JPH08269044A - 新規チオフェン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規チオフェン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH08269044A JPH08269044A JP8057227A JP5722796A JPH08269044A JP H08269044 A JPH08269044 A JP H08269044A JP 8057227 A JP8057227 A JP 8057227A JP 5722796 A JP5722796 A JP 5722796A JP H08269044 A JPH08269044 A JP H08269044A
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- carbon atoms
- methylphenyl
- butyryl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 骨の吸収亢進に対する阻害活性を有するた
め、有用な薬理学的及び治療特性を有し、特に閉経後骨
粗鬆症、パジェット病及び悪性新生物由来の高カルシウ
ム血症などの吸収機能亢進による骨欠失を特徴とする疾
患に使用することのできる化合物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）： で示されるチオフェン化合物、又は存在するのであれ
ば、その対応する鏡像異性体、あるいはその生理学的に
許容しうる酸による付加塩、その製造方法、及びそれを
含有する医薬組成物。化合物の具体的一例を示すと、５
−〔４−（４−メチルフェニル）ブチル〕−２−｛３，
３−ジメチル−４−〔Ｎ′−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリ
ル｝チオフェン及びその塩酸塩になる。
め、有用な薬理学的及び治療特性を有し、特に閉経後骨
粗鬆症、パジェット病及び悪性新生物由来の高カルシウ
ム血症などの吸収機能亢進による骨欠失を特徴とする疾
患に使用することのできる化合物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）： で示されるチオフェン化合物、又は存在するのであれ
ば、その対応する鏡像異性体、あるいはその生理学的に
許容しうる酸による付加塩、その製造方法、及びそれを
含有する医薬組成物。化合物の具体的一例を示すと、５
−〔４−（４−メチルフェニル）ブチル〕−２−｛３，
３−ジメチル−４−〔Ｎ′−（２，３，４−トリメトキ
シベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリ
ル｝チオフェン及びその塩酸塩になる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規チオフェン化
合物、それを製造する方法、及びそれらを含有する医薬
組成物に関する。
合物、それを製造する方法、及びそれらを含有する医薬
組成物に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明は、より詳細には、式（Ｉ）：
の手段】本発明は、より詳細には、式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
【０００４】（式中、Ｘ及びＹは、それぞれ同一か又は
異なって、水素原子、ハロゲン原子、それぞれ１〜５個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルも
しくはアルコキシ基、又はジアルキルアミノ基（ここ
で、そのアルキル基は、それぞれ１〜５個の炭素原子を
有し、直鎖もしくは分岐鎖状である）を示し；ｎは、２
〜５までの整数を示し；ｍは、０、１又は２を示し；Ｒ
は、水素原子、又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分岐鎖状のアルキル基を示し；そしてＲ’は、１
〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアル
キル基、又は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基を示し；あるいはＲ及びＲ’は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、場合により酸素原子もし
くは第二の窒素原子を含む５員又は６員の複素環基（こ
の複素環基は、非置換であるか、又は１〜５個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はア
リールアルキル基（ここで、アルキル基は、１〜５個の
炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐鎖状であり、アリー
ル基（好ましくは、フェニルである）は、非置換である
か、又はハロゲン原子、それぞれ１〜５個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル及びアルコキシ
基、ならびに３〜５個の炭素原子を有するシクロアルコ
キシ基から選択される一つ以上の同一又は異なる置換基
により置換されている）により置換されている）を形成
する）で示されるチオフェン化合物、又は存在するので
あれば、その対応する鏡像異性体、あるいはその生理学
的に許容しうる酸による付加塩に関する。
異なって、水素原子、ハロゲン原子、それぞれ１〜５個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルも
しくはアルコキシ基、又はジアルキルアミノ基（ここ
で、そのアルキル基は、それぞれ１〜５個の炭素原子を
有し、直鎖もしくは分岐鎖状である）を示し；ｎは、２
〜５までの整数を示し；ｍは、０、１又は２を示し；Ｒ
は、水素原子、又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分岐鎖状のアルキル基を示し；そしてＲ’は、１
〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアル
キル基、又は３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基を示し；あるいはＲ及びＲ’は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって、場合により酸素原子もし
くは第二の窒素原子を含む５員又は６員の複素環基（こ
の複素環基は、非置換であるか、又は１〜５個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はア
リールアルキル基（ここで、アルキル基は、１〜５個の
炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐鎖状であり、アリー
ル基（好ましくは、フェニルである）は、非置換である
か、又はハロゲン原子、それぞれ１〜５個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル及びアルコキシ
基、ならびに３〜５個の炭素原子を有するシクロアルコ
キシ基から選択される一つ以上の同一又は異なる置換基
により置換されている）により置換されている）を形成
する）で示されるチオフェン化合物、又は存在するので
あれば、その対応する鏡像異性体、あるいはその生理学
的に許容しうる酸による付加塩に関する。
【０００５】ｍが１である場合、式（Ｉ）の化合物は、
不斉炭素原子を有するため、鏡像異性体として存在し、
これらは、そのまま、本発明の一部を形成する。
不斉炭素原子を有するため、鏡像異性体として存在し、
これらは、そのまま、本発明の一部を形成する。
【０００６】遊離アミン官能基（つまり、カルボニル基
と結合したものを除く）を含有する式（Ｉ）の化合物
は、生理学的に許容しうる酸と塩を形成し、この塩も同
様にそのまま本発明に包含される。
と結合したものを除く）を含有する式（Ｉ）の化合物
は、生理学的に許容しうる酸と塩を形成し、この塩も同
様にそのまま本発明に包含される。
【０００７】本発明に最も近い先行技術は、ヨーロッパ
特許0 429 370 号の明細書に記載されており、それは、
特に、抗骨吸収活性を有する、式：
特許0 429 370 号の明細書に記載されており、それは、
特に、抗骨吸収活性を有する、式：
【０００８】
【化５】
【０００９】で示される５−フェニルアルキル−２−ア
ミノアルキルチオフェンに関する。
ミノアルキルチオフェンに関する。
【００１０】該公知化合物から出発して、構造を修飾
し、特にアミノアルキル鎖に二つのカルボニル基を導入
することによって、本発明の化合物が得られ、これら
は、先行技術の化合物の関連新規化合物であると共に、
これらの化合物を超えるかなりの薬理学的効果、より詳
細には、水溶解性の向上と抗吸収作用の増大を示したた
め、本発明化合物を、より低いリスク（本化合物の親水
性のため、特に胃腸領域における副作用が軽減される）
及びより低いコスト（投与量を低下させるため）で使用
して、同じ治療効果を得ることができる。
し、特にアミノアルキル鎖に二つのカルボニル基を導入
することによって、本発明の化合物が得られ、これら
は、先行技術の化合物の関連新規化合物であると共に、
これらの化合物を超えるかなりの薬理学的効果、より詳
細には、水溶解性の向上と抗吸収作用の増大を示したた
め、本発明化合物を、より低いリスク（本化合物の親水
性のため、特に胃腸領域における副作用が軽減される）
及びより低いコスト（投与量を低下させるため）で使用
して、同じ治療効果を得ることができる。
【００１１】本発明は、また式（Ｉ）の化合物を製造す
る方法であって、式（II）：
る方法であって、式（II）：
【００１２】
【化６】
【００１３】（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ及びｍは、上記におい
て定義した通りである）で示される酸、及び式（III)：
て定義した通りである）で示される酸、及び式（III)：
【００１４】
【化７】
【００１５】（式中、Ｒ及びＲ’は、上記において定義
した通りである）で示されるアミンを、適当な溶媒中、
カップリング剤を用いて、カップリングさせ、そして所
望であれば、このようにして得られた、遊離アミン官能
基を有する化合物を、その生理学的に許容しうる酸との
付加塩に変換することからなる方法に関する。
した通りである）で示されるアミンを、適当な溶媒中、
カップリング剤を用いて、カップリングさせ、そして所
望であれば、このようにして得られた、遊離アミン官能
基を有する化合物を、その生理学的に許容しうる酸との
付加塩に変換することからなる方法に関する。
【００１６】カップリング剤としてカルボニルジイミダ
ゾールを使用し、メチレンクロリド中で本反応を行うの
が、特に適当である。
ゾールを使用し、メチレンクロリド中で本反応を行うの
が、特に適当である。
【００１７】出発物質として使用する式（III)のアミン
は、公知化合物である。
は、公知化合物である。
【００１８】出発物質として使用する式（II）の酸は、
公知であるか、又は以下に記載する実施例に示すよう
に、類似した酸の合成のために使用する方法に従って、
公知の物質から調製する。
公知であるか、又は以下に記載する実施例に示すよう
に、類似した酸の合成のために使用する方法に従って、
公知の物質から調製する。
【００１９】本発明化合物は、特に骨代謝に対して、有
用な薬理学的及び治療特性を有する。
用な薬理学的及び治療特性を有する。
【００２０】正常状態では、骨の再構築により骨格の解
剖学的及び構造学的完全さが保持される。骨の再構築
は、周期的に機能し、主に２種類の細胞集団、つまり破
骨細胞と骨芽細胞に依存する。破骨細胞は、活性化され
た後、酸性化そして酵素による消化によって、古い骨の
吸収を引き起こし、続いて骨芽細胞に引き継がれ、骨芽
細胞は、新しい骨組織を形成し、次にこの骨組織にカル
シウム沈着が起こる。この二つの代謝相、つまり吸収と
形成は、生理学的状態において互いに緊密に関連してい
る。病的な状態では、この二つの相の間に不均衡が生
じ、特に吸収の機能亢進が生じ、このため過剰な骨欠失
が起き、これは骨の新たな形成相によっては十分に代償
されない。閉経後骨粗鬆症、パジェット病及び悪性新生
物由来の高カルシウム血症などが、特にこの場合であ
る。
剖学的及び構造学的完全さが保持される。骨の再構築
は、周期的に機能し、主に２種類の細胞集団、つまり破
骨細胞と骨芽細胞に依存する。破骨細胞は、活性化され
た後、酸性化そして酵素による消化によって、古い骨の
吸収を引き起こし、続いて骨芽細胞に引き継がれ、骨芽
細胞は、新しい骨組織を形成し、次にこの骨組織にカル
シウム沈着が起こる。この二つの代謝相、つまり吸収と
形成は、生理学的状態において互いに緊密に関連してい
る。病的な状態では、この二つの相の間に不均衡が生
じ、特に吸収の機能亢進が生じ、このため過剰な骨欠失
が起き、これは骨の新たな形成相によっては十分に代償
されない。閉経後骨粗鬆症、パジェット病及び悪性新生
物由来の高カルシウム血症などが、特にこの場合であ
る。
【００２１】本発明化合物は、骨の吸収亢進に対する阻
害活性を有するため、特に有用な薬理学的及び治療特性
を有し、以下の実施例２７に記載する薬理学的研究によ
り示されるように、この阻害活性は、in vitro及びin v
ivo の両方で証明されている。
害活性を有するため、特に有用な薬理学的及び治療特性
を有し、以下の実施例２７に記載する薬理学的研究によ
り示されるように、この阻害活性は、in vitro及びin v
ivo の両方で証明されている。
【００２２】本発明化合物は、その薬理学的特性のた
め、特に閉経後骨粗鬆症、パジェット病及び悪性新生物
由来の高カルシウム血症などの吸収機能亢進による骨欠
失を特徴とする疾患に使用することができる。
め、特に閉経後骨粗鬆症、パジェット病及び悪性新生物
由来の高カルシウム血症などの吸収機能亢進による骨欠
失を特徴とする疾患に使用することができる。
【００２３】本発明は、有効成分として式（Ｉ）の化合
物又はその生理学的に許容しうる酸による付加塩を、例
えばグルコース、乳糖、デンプン、タルク、エチルセル
ロース、ステアリン酸マグネシウムもしくはココアバタ
ーなどの適当な医薬賦形剤と混合又は関連させて含む医
薬組成物に関する。このようにして得る医薬組成物は、
一般的には、単位投与剤型の形であり、例えば錠剤、ド
ラジェ、ゼラチンカプセル、座剤、又は注射用もしくは
飲用溶液の形であってよく、経口、直腸又は非経口的に
適宜投与することができる。
物又はその生理学的に許容しうる酸による付加塩を、例
えばグルコース、乳糖、デンプン、タルク、エチルセル
ロース、ステアリン酸マグネシウムもしくはココアバタ
ーなどの適当な医薬賦形剤と混合又は関連させて含む医
薬組成物に関する。このようにして得る医薬組成物は、
一般的には、単位投与剤型の形であり、例えば錠剤、ド
ラジェ、ゼラチンカプセル、座剤、又は注射用もしくは
飲用溶液の形であってよく、経口、直腸又は非経口的に
適宜投与することができる。
【００２４】投与量は、患者の年齢及び体重、投与形
態、ならびに関連処置に応じて変化させることができ
る。
態、ならびに関連処置に応じて変化させることができ
る。
【００２５】
【実施例】以下に記載する実施例により、本発明を説明
する。 実施例１：５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチル〕
−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４
−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニ
ル〕ブチリル｝チオフェン
する。 実施例１：５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチル〕
−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４
−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニ
ル〕ブチリル｝チオフェン
【００２６】
【化８】
【００２７】３，３−ジメチル−４−｛５−〔４−（４
−メチルフェニル）ブチル〕チエン−２−イルカルボニ
ル｝酪酸（ヨーロッパ特許0 429 370 号明細書に記載の
方法で調製）４３．３ｇ（０．１１６mol)を、メチレン
クロリド２００mlに溶解した。次に、１０℃に冷却した
本溶液に、カルボニルジイミダゾール２６ｇ（０．１６
mol)を緩徐に加え、混合物を室温に戻し、反応が終了
し、気体の発生が終了するまで、撹拌した。
−メチルフェニル）ブチル〕チエン−２−イルカルボニ
ル｝酪酸（ヨーロッパ特許0 429 370 号明細書に記載の
方法で調製）４３．３ｇ（０．１１６mol)を、メチレン
クロリド２００mlに溶解した。次に、１０℃に冷却した
本溶液に、カルボニルジイミダゾール２６ｇ（０．１６
mol)を緩徐に加え、混合物を室温に戻し、反応が終了
し、気体の発生が終了するまで、撹拌した。
【００２８】メチレンクロリド２００mlに溶解したＮ−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン５
８．８１ｇ（０．２２mol)を、反応混合物に緩徐に加え
た。全体を、撹拌しながら２４時間、室温で保持し、次
に水５００mlを加えた。分離後、有機相を、水２００ml
により洗浄し、連続して０．１N ＨＣｌ溶液２００mlに
より２回洗浄した。
（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラジン５
８．８１ｇ（０．２２mol)を、反応混合物に緩徐に加え
た。全体を、撹拌しながら２４時間、室温で保持し、次
に水５００mlを加えた。分離後、有機相を、水２００ml
により洗浄し、連続して０．１N ＨＣｌ溶液２００mlに
より２回洗浄した。
【００２９】次に有機相を、蒸留により乾固させた。溶
離剤としてメチレンクロリドを用い、残渣をシリカクロ
マトグラフィーにより精製した。分画を合わせ、溶媒の
除去後、目標生成物を、油状物の形で得た。
離剤としてメチレンクロリドを用い、残渣をシリカクロ
マトグラフィーにより精製した。分画を合わせ、溶媒の
除去後、目標生成物を、油状物の形で得た。
【００３０】このようにして得た塩基を、無水エーテル
１００mlに溶解し、エーテル中ＨＣｌの４N 溶液３０ml
を加えた。生成した沈殿物をろ過し、最少量の酢酸エチ
ルにとった。溶液を、ミリポアを用いてろ過し、ろ液を
乾固させた。残渣を、無水イソプロパノールから再結晶
させた。このようにして、５−〔４−（４−メチルフェ
ニル）ブチル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’
−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラ
ジニルカルボニル〕ブチリル｝チオフェン塩酸塩を得
た。融点：９６℃。
１００mlに溶解し、エーテル中ＨＣｌの４N 溶液３０ml
を加えた。生成した沈殿物をろ過し、最少量の酢酸エチ
ルにとった。溶液を、ミリポアを用いてろ過し、ろ液を
乾固させた。残渣を、無水イソプロパノールから再結晶
させた。このようにして、５−〔４−（４−メチルフェ
ニル）ブチル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’
−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラ
ジニルカルボニル〕ブチリル｝チオフェン塩酸塩を得
た。融点：９６℃。
【００３１】実施例２〜２６ 実施例１に記載の方法により、以下の実施例化合物を調
製した。 ２） ５−〔３−（４−メチルフェニル）プロピル〕−
２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニ
ル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。その塩酸塩は、
７０℃で融解した。 ３） ５−〔３−（４−メチルフェニル）プロピル〕−
２−｛４−〔Ｎ’−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリル｝チオフ
ェン（油状物）。その塩酸塩は、１３８℃で融解した。 ４） ５−〔３−（４−イソプロピルフェニル）プロピ
ル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカ
ルボニル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。その塩酸
塩は、９４℃で融解した。 ５） ５−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕−２
−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４−ト
リメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕
ブチリル｝チオフェン（油状物）。その塩酸塩は、１０
７℃で融解した。
製した。 ２） ５−〔３−（４−メチルフェニル）プロピル〕−
２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニ
ル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。その塩酸塩は、
７０℃で融解した。 ３） ５−〔３−（４−メチルフェニル）プロピル〕−
２−｛４−〔Ｎ’−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリル｝チオフ
ェン（油状物）。その塩酸塩は、１３８℃で融解した。 ４） ５−〔３−（４−イソプロピルフェニル）プロピ
ル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカ
ルボニル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。その塩酸
塩は、９４℃で融解した。 ５） ５−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕−２
−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４−ト
リメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕
ブチリル｝チオフェン（油状物）。その塩酸塩は、１０
７℃で融解した。
【００３２】６） ５−〔３−（２，５−ジメチルフェ
ニル）プロピル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−
〔Ｎ’−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−
ピペラジニルカルボニル〕ブチリル｝チオフェン（油状
物）。その塩酸塩は、８９℃で融解した。 ７） ５−〔５−（４−メチルフェニル）ペンチル〕−
２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニ
ル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。その塩酸塩は、
９９〜１００℃で融解した。 ８） ５−〔３−（２，４−ジメチルフェニル）プロピ
ル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカ
ルボニル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。その塩酸
塩は、１１８℃で融解した。 ９） ５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチル〕−２
−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４−トリメト
キシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリ
ル｝チオフェン（油状物）。その塩酸塩は、１３５℃で
融解した。 １０）５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチル〕−２
−｛４−〔Ｎ’−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリル｝チオフ
ェン（油状物）。その塩酸塩は、１３８〜１４０℃で融
解した。
ニル）プロピル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−
〔Ｎ’−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−
ピペラジニルカルボニル〕ブチリル｝チオフェン（油状
物）。その塩酸塩は、８９℃で融解した。 ７） ５−〔５−（４−メチルフェニル）ペンチル〕−
２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニ
ル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。その塩酸塩は、
９９〜１００℃で融解した。 ８） ５−〔３−（２，４−ジメチルフェニル）プロピ
ル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカ
ルボニル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。その塩酸
塩は、１１８℃で融解した。 ９） ５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチル〕−２
−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４−トリメト
キシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリ
ル｝チオフェン（油状物）。その塩酸塩は、１３５℃で
融解した。 １０）５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチル〕−２
−｛４−〔Ｎ’−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリル｝チオフ
ェン（油状物）。その塩酸塩は、１３８〜１４０℃で融
解した。
【００３３】１１） ５−〔３−（４−メチルフェニ
ル）プロピル〕−２−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジ
ニルカルボニル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。そ
の塩酸塩は、１１８℃で融解した。 １２） ５−〔３−（４−イソプロピルフェニル）プロ
ピル〕−２−（３，３−ジメチル−４−ジエチルアミノ
カルボニルブチリル）チオフェン（油状物）。νＣＯ：
１６４３cm-1。 １３） ５−〔３−（２，５−ジメチルフェニル）プロ
ピル〕−２−（３，３−ジメチル−４−モルホリノカル
ボニルブチリル）チオフェン（油状物）。νＣＯ：１６
４４cm-1。 １４） ５−〔５−（４−メチルフェニル）ペンチル〕
−２−（３，３−ジメチル−４−ピペリジノカルボニル
ブチリル）チオフェン（油状物）。νＣＯ：１６４４cm
-1。 １５） ５−〔３−（４−イソプロピルフェニル）プロ
ピル〕−２−（４−モルホリノカルボニルブチリル）チ
オフェン（油状物）。νＣＯ：１６５２cm-1。
ル）プロピル〕−２−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジ
ニルカルボニル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。そ
の塩酸塩は、１１８℃で融解した。 １２） ５−〔３−（４−イソプロピルフェニル）プロ
ピル〕−２−（３，３−ジメチル−４−ジエチルアミノ
カルボニルブチリル）チオフェン（油状物）。νＣＯ：
１６４３cm-1。 １３） ５−〔３−（２，５−ジメチルフェニル）プロ
ピル〕−２−（３，３−ジメチル−４−モルホリノカル
ボニルブチリル）チオフェン（油状物）。νＣＯ：１６
４４cm-1。 １４） ５−〔５−（４−メチルフェニル）ペンチル〕
−２−（３，３−ジメチル−４−ピペリジノカルボニル
ブチリル）チオフェン（油状物）。νＣＯ：１６４４cm
-1。 １５） ５−〔３−（４−イソプロピルフェニル）プロ
ピル〕−２−（４−モルホリノカルボニルブチリル）チ
オフェン（油状物）。νＣＯ：１６５２cm-1。
【００３４】１６） ５−〔２−（４−メチルフェニ
ル）エチル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−
（２−シクロペンチルオキシ−３，４−ジメトキシベン
ジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリル｝チオ
フェン（油状物）。塩酸塩のνＣＯ：１６４５cm-1。ア
ミンとしてＮ−（２−シクロペンチルオキシ−３，４−
ジメトキシベンジル）ピペラジンを用いて、調製した。
本アミン自体は、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキ
シ−３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジンを、ブロ
モシクロペンタンによりアルキル化し、接触脱ベンジル
化することによって調製した。 １７） ５−〔３−（４−メチルフェニル）プロピル〕
−２−（３，３−ジメチル−４−ジエチルアミノカルボ
ニルブチリル）チオフェン（油状物）。νＣＯ：１６４
２cm-1。 １８） ５−〔３−（４−イソプロピルフェニル）プロ
ピル〕−２−〔３，３−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）ブチリル〕チオ
フェン（油状物）。νＣＯ：１６４３cm-1。 １９） ５−〔３−（２，５−ジメチルフェニル）プロ
ピル〕−２−〔３，３−ジメチル−４−（Ｎ’−メチル
−Ｎ−ピペラジニルカルボニル）ブチリル〕チオフェン
（油状物）。その塩酸塩は、１２０℃で融解した。
ル）エチル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−
（２−シクロペンチルオキシ−３，４−ジメトキシベン
ジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリル｝チオ
フェン（油状物）。塩酸塩のνＣＯ：１６４５cm-1。ア
ミンとしてＮ−（２−シクロペンチルオキシ−３，４−
ジメトキシベンジル）ピペラジンを用いて、調製した。
本アミン自体は、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキ
シ−３，４−ジメトキシベンジル）ピペラジンを、ブロ
モシクロペンタンによりアルキル化し、接触脱ベンジル
化することによって調製した。 １７） ５−〔３−（４−メチルフェニル）プロピル〕
−２−（３，３−ジメチル−４−ジエチルアミノカルボ
ニルブチリル）チオフェン（油状物）。νＣＯ：１６４
２cm-1。 １８） ５−〔３−（４−イソプロピルフェニル）プロ
ピル〕−２−〔３，３−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）ブチリル〕チオ
フェン（油状物）。νＣＯ：１６４３cm-1。 １９） ５−〔３−（２，５−ジメチルフェニル）プロ
ピル〕−２−〔３，３−ジメチル−４−（Ｎ’−メチル
−Ｎ−ピペラジニルカルボニル）ブチリル〕チオフェン
（油状物）。その塩酸塩は、１２０℃で融解した。
【００３５】２０） ５−〔５−（４−メチルフェニ
ル）ペンチル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’
−（２，４−ジメトキシ−３−ｎ−プロポキシベンジ
ル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリル｝チオフ
ェン（油状物）。塩酸塩のνＣＯ：１６４６cm-1。アミ
ンとしてＮ−（２，４−ジメトキシ−３−ｎ−プロポキ
シベンジル）ピペラジンを用いて、調製した。本アミン
自体は、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，４−ジメトキシ−
３−ヒドロキシベンジル）ピペラジンを、アルキル化
し、接触水素化することによって調製した。 ２１） ５−〔３−（２，５−ジメチルフェニル）プロ
ピル〕−２−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−（３，４−ジ
メトキシ−２−ｎ−ペンチルオキシベンジル）−Ｎ−ピ
ペラジニルカルボニル〕ブチリル｝チオフェン（油状
物）。塩酸塩のνＣＯ：１６５１cm-1。アミンとしてＮ
−（２−ｎ−ペンチルオキシ−３，４−ジメトキシベン
ジル）ピペラジンを用いて、調製した。本アミン自体
は、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３，４−
ジメトキシベンジル）ピペラジンを、１−ブロモペンタ
ンによりアルキル化し、接触脱ベンジル化することによ
って調製した。 ２２） ５−〔３−（４−イソプロピルフェニル）プロ
ピル〕−２−〔４−（Ｎ’−メチル−Ｎ−ピペラジニル
カルボニル）ブチリル〕チオフェン（油状物）。その塩
酸塩は、１６２℃で融解した。 ２３） ５−〔３−（２，５−ジメチルフェニル）プロ
ピル〕−２−〔３−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノカルボニル）ブチリル〕チオフェン
（油状物）。νＣＯ：１６４２cm-1。 ２４） ５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチル〕−
２−〔３−メチル−４−（ジエチルアミノカルボニル）
ブチリル〕チオフェン（油状物）。νＣＯ：１６４４cm
-1。
ル）ペンチル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’
−（２，４−ジメトキシ−３−ｎ−プロポキシベンジ
ル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリル｝チオフ
ェン（油状物）。塩酸塩のνＣＯ：１６４６cm-1。アミ
ンとしてＮ−（２，４−ジメトキシ−３−ｎ−プロポキ
シベンジル）ピペラジンを用いて、調製した。本アミン
自体は、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２，４−ジメトキシ−
３−ヒドロキシベンジル）ピペラジンを、アルキル化
し、接触水素化することによって調製した。 ２１） ５−〔３−（２，５−ジメチルフェニル）プロ
ピル〕−２−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−（３，４−ジ
メトキシ−２−ｎ−ペンチルオキシベンジル）−Ｎ−ピ
ペラジニルカルボニル〕ブチリル｝チオフェン（油状
物）。塩酸塩のνＣＯ：１６５１cm-1。アミンとしてＮ
−（２−ｎ−ペンチルオキシ−３，４−ジメトキシベン
ジル）ピペラジンを用いて、調製した。本アミン自体
は、Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−３，４−
ジメトキシベンジル）ピペラジンを、１−ブロモペンタ
ンによりアルキル化し、接触脱ベンジル化することによ
って調製した。 ２２） ５−〔３−（４−イソプロピルフェニル）プロ
ピル〕−２−〔４−（Ｎ’−メチル−Ｎ−ピペラジニル
カルボニル）ブチリル〕チオフェン（油状物）。その塩
酸塩は、１６２℃で融解した。 ２３） ５−〔３−（２，５−ジメチルフェニル）プロ
ピル〕−２−〔３−メチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シ
クロヘキシルアミノカルボニル）ブチリル〕チオフェン
（油状物）。νＣＯ：１６４２cm-1。 ２４） ５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチル〕−
２−〔３−メチル−４−（ジエチルアミノカルボニル）
ブチリル〕チオフェン（油状物）。νＣＯ：１６４４cm
-1。
【００３６】２５） （Ｒ）−５−〔４−（４−メチル
フェニル）ブチル〕−２−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジ
ニルカルボニル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。そ
の塩酸塩は、１２７℃で融解した。 ２６） （Ｓ）−５−〔４−（４−メチルフェニル）ブ
チル〕−２−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４
−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニ
ル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。その塩酸塩は、
１２７℃で融解した。
フェニル）ブチル〕−２−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジ
ニルカルボニル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。そ
の塩酸塩は、１２７℃で融解した。 ２６） （Ｓ）−５−〔４−（４−メチルフェニル）ブ
チル〕−２−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４
−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニ
ル〕ブチリル｝チオフェン（油状物）。その塩酸塩は、
１２７℃で融解した。
【００３７】上記の実施例に記載した生成物の合成に出
発物質として用いた式（II）の酸は、以下のように調製
した。 １．ｍが０又は２である式（II）の酸は、ヨーロッパ特
許0 429 370 号明細書記載の、同明細書の式（Ｃ）の化
合物合成のための方法により、調製した。
発物質として用いた式（II）の酸は、以下のように調製
した。 １．ｍが０又は２である式（II）の酸は、ヨーロッパ特
許0 429 370 号明細書記載の、同明細書の式（Ｃ）の化
合物合成のための方法により、調製した。
【００３８】２．ｍが１である式（II）の酸は、不斉の
酸であり、式：
酸であり、式：
【００３９】
【化９】
【００４０】で示される（Ｒ）−５−｛５−〔４−（４
−メチルフェニル）ブチル〕チエン−２−イル｝−５−
オキソ−３−メチル−吉草酸の調製に関して以下に記載
する方法で調製した。
−メチルフェニル）ブチル〕チエン−２−イル｝−５−
オキソ−３−メチル−吉草酸の調製に関して以下に記載
する方法で調製した。
【００４１】２−〔４−（４−メチルフェニル）ブチ
ル〕チオフェン３．４５ｇ（０．０１５mol)を、テトラ
ヒドロフラン２０mlに溶解した。得られた溶液を、−７
０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン中ＢｕＬｉの
１．６M 溶液１２mlを滴下して加えた。混合物を、０℃
に戻し、０℃で、テトラヒドロフラン３０mlに溶解した
臭化マンガン４．１８g （０．０１９４mol)に緩徐に加
えた。混合物を、２０℃に戻し、この温度で３０分間保
持し、次に−１０℃に冷却し、ジエチルエーテル１０ml
に溶解した式：
ル〕チオフェン３．４５ｇ（０．０１５mol)を、テトラ
ヒドロフラン２０mlに溶解した。得られた溶液を、−７
０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン中ＢｕＬｉの
１．６M 溶液１２mlを滴下して加えた。混合物を、０℃
に戻し、０℃で、テトラヒドロフラン３０mlに溶解した
臭化マンガン４．１８g （０．０１９４mol)に緩徐に加
えた。混合物を、２０℃に戻し、この温度で３０分間保
持し、次に−１０℃に冷却し、ジエチルエーテル１０ml
に溶解した式：
【００４２】
【化１０】
【００４３】で示される酸クロリドに加えた（この酸ク
ロリドは、塩化オキサリル２mlを、クロロホルム２mlに
溶解したメチル（Ｒ）−（＋）−３−メチルモノグルタ
レート２．４g （０．０１５mol)に加え、室温で２時間
撹拌し、次に揮発性分画を除去することによって調製し
た）。
ロリドは、塩化オキサリル２mlを、クロロホルム２mlに
溶解したメチル（Ｒ）−（＋）−３−メチルモノグルタ
レート２．４g （０．０１５mol)に加え、室温で２時間
撹拌し、次に揮発性分画を除去することによって調製し
た）。
【００４４】反応混合物を、−１０℃で１５分間保持
し、次に２０℃で１２時間保持した。これを、氷水４０
ml及び１N ＨＣｌ ２０mlにより加水分解した。分離、
並びに水及び１０％ＮａＨＣＯ3 溶液による洗浄後、エ
ーテル相を、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下、エ
ーテルを留去し、残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン
／メチレンクロリド（８０／２０）を用いたシリカクロ
マトグラフィーに付して、メチル（Ｒ）−５−｛５−
〔４−（４−メチルフェニル）ブチル〕チエン−２−イ
ル｝−５−オキソ−３−メチルペンタノエート４．２g
を得た。
し、次に２０℃で１２時間保持した。これを、氷水４０
ml及び１N ＨＣｌ ２０mlにより加水分解した。分離、
並びに水及び１０％ＮａＨＣＯ3 溶液による洗浄後、エ
ーテル相を、硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下、エ
ーテルを留去し、残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン
／メチレンクロリド（８０／２０）を用いたシリカクロ
マトグラフィーに付して、メチル（Ｒ）−５−｛５−
〔４−（４−メチルフェニル）ブチル〕チエン−２−イ
ル｝−５−オキソ−３−メチルペンタノエート４．２g
を得た。
【００４５】このようにして得たエステル４．２g を、
１N 水酸化ナトリウム溶液１５ml及びエタノール１５ml
の混合物に溶解した。溶液を還流するまで加熱し、３０
分間還流させ、減圧下、エタノールを留去した。水相を
０℃まで冷却し、１N ＨＣｌ溶液１５mlで酸性化した。
生じた沈殿をろ過及び乾燥した。このようにして、
（Ｒ）−５−｛５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチ
ル〕チエン−２−イル｝−５−オキソ−３−メチル−吉
草酸３．６g を得、これをそのまま以降の合成に使用し
た（分析用試料、融点：９４℃）。
１N 水酸化ナトリウム溶液１５ml及びエタノール１５ml
の混合物に溶解した。溶液を還流するまで加熱し、３０
分間還流させ、減圧下、エタノールを留去した。水相を
０℃まで冷却し、１N ＨＣｌ溶液１５mlで酸性化した。
生じた沈殿をろ過及び乾燥した。このようにして、
（Ｒ）−５−｛５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチ
ル〕チエン−２−イル｝−５−オキソ−３−メチル−吉
草酸３．６g を得、これをそのまま以降の合成に使用し
た（分析用試料、融点：９４℃）。
【００４６】対応する（Ｓ）酸を、メチル（Ｓ）−
（−）−３−メチルモノグルタレートから出発して、同
様にして調製した。
（−）−３−メチルモノグルタレートから出発して、同
様にして調製した。
【００４７】実施例２７：薬理学的研究 本発明化合物が骨吸収亢進に対して阻害活性を有するこ
とを、以下のように証明した。 １．In vitro 本活性は、J.J. Reynolds et al., Calc. Tiss. Res.
4, 339-349 (1970)の方法に基づく技術により、マウス
より得た骨組織培養物（頭蓋冠）を用いて行った吸収亢
進試験により証明された。試験を行った化合物は、各種
物質、レチノイン酸、ＰＴＨにより誘発された吸収亢進
に対して、強力な阻害効果を示した。
とを、以下のように証明した。 １．In vitro 本活性は、J.J. Reynolds et al., Calc. Tiss. Res.
4, 339-349 (1970)の方法に基づく技術により、マウス
より得た骨組織培養物（頭蓋冠）を用いて行った吸収亢
進試験により証明された。試験を行った化合物は、各種
物質、レチノイン酸、ＰＴＨにより誘発された吸収亢進
に対して、強力な阻害効果を示した。
【００４８】レチノイン酸による吸収亢進に対して、本
発明を代表する化合物群によって得られた効果を、以下
の表１に示す。
発明を代表する化合物群によって得られた効果を、以下
の表１に示す。
【００４９】
【表１】
【００５０】実施例１、７及び９の化合物のＩＣ50は、
それぞれ０．５０、０．３７及び０．２７μM であっ
た。実施例２５及び２６の化合物の活性は、実施例９の
化合物のそれと同程度であった。
それぞれ０．５０、０．３７及び０．２７μM であっ
た。実施例２５及び２６の化合物の活性は、実施例９の
化合物のそれと同程度であった。
【００５１】２．In vivo 本活性を、U. Treschel et al., J. Clin. Invest. 80,
1679-1686 (1987) 記載の研究に基づく方法により、強
力なアロチノイド（arotinoid ）であるRo 13-6298によ
り誘発される骨吸収亢進状態にあるマウスにおいて証明
した。例えば、実施例１、７及び９の本発明化合物０．
５又は１mg/kg を、毎日５日間にわたって経口投与した
ところ、アロチノイドによる吸収亢進後の高カルシウム
血症が妨げられた。
1679-1686 (1987) 記載の研究に基づく方法により、強
力なアロチノイド（arotinoid ）であるRo 13-6298によ
り誘発される骨吸収亢進状態にあるマウスにおいて証明
した。例えば、実施例１、７及び９の本発明化合物０．
５又は１mg/kg を、毎日５日間にわたって経口投与した
ところ、アロチノイドによる吸収亢進後の高カルシウム
血症が妨げられた。
【００５２】したがって、本発明化合物は、特に閉経後
骨粗鬆症、パジェット病及び悪性新生物由来の高カルシ
ウム血症などの、吸収機能亢進による骨欠失を特徴とす
る疾患の治療に用いることができる。
骨粗鬆症、パジェット病及び悪性新生物由来の高カルシ
ウム血症などの、吸収機能亢進による骨欠失を特徴とす
る疾患の治療に用いることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャクリン・ボンネ フランス国、75013 パリ、リュ・シャル コット、19 (72)発明者 マッシーモ・サバティーニ フランス国、92380 ガルグ、リュ・デ ュ・ルガール、６ (72)発明者 フィリップ・パストゥロ フランス国、92310 セーヴル、グラン ド・リュ、40
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘ及びＹは、それぞれ同一か又は異なって、水
素原子、ハロゲン原子、それぞれ１〜５個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルもしくはアルコ
キシ基、又はジアルキルアミノ基（ここで、そのアルキ
ル基は、それぞれ１〜５個の炭素原子を有し、直鎖もし
くは分岐鎖状である）を示し；ｎは、２〜５までの整数
を示し；ｍは、０、１又は２を示し；Ｒは、水素原子、
又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状
のアルキル基を示し；そしてＲ’は、１〜５個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、又は３
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示し；あ
るいはＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と
一緒になって、場合により酸素原子もしくは第二の窒素
原子を含む５員又は６員の複素環基（この複素環基は、
非置換であるか、又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分岐鎖状のアルキル基、又はアリールアルキル
基（ここで、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有
し、直鎖もしくは分岐鎖状であり、アリール基は、非置
換であるか、又はハロゲン原子、それぞれ１〜５個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル及びア
ルコキシ基、ならびに３〜５個の炭素原子を有するシク
ロアルコキシ基から選択される一つ以上の同一又は異な
る置換基により置換されている）により置換されてい
る）を形成する）で示されるチオフェン化合物、又は存
在するのであれば、その対応する鏡像異性体、あるいは
その生理学的に許容しうる酸による付加塩。 - 【請求項２】 ５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチ
ル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカ
ルボニル〕ブチリル｝チオフェン及びその塩酸塩から選
択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ５−〔５−（４−メチルフェニル）ペン
チル〕−２−｛３，３−ジメチル−４−〔Ｎ’−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカ
ルボニル〕ブチリル｝チオフェン及びその塩酸塩から選
択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチ
ル〕−２−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニ
ル〕ブチリル｝チオフェン及びその塩酸塩から選択され
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ５−〔４−（４−メチルフェニル）ブチ
ル〕−２−｛４−〔Ｎ’−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカルボニル〕ブチリル｝
チオフェン及びその塩酸塩から選択される請求項１記載
の化合物。 - 【請求項６】 （Ｒ）−５−〔４−（４−メチルフェニ
ル）ブチル〕−２−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカ
ルボニル〕ブチリル｝チオフェン及びその塩酸塩から選
択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 （Ｓ）−５−〔４−（４−メチルフェニ
ル）ブチル〕−２−｛３−メチル−４−〔Ｎ’−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）−Ｎ−ピペラジニルカ
ルボニル〕ブチリル｝チオフェン及びその塩酸塩から選
択される請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物を製造する方法で
あって、式（II）： 【化２】 （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ及びｍは、請求項１において定義し
た通りである）で示される酸、及び式（III)： 【化３】 （式中、Ｒ及びＲ’は、請求項１において定義した通り
である）で示されるアミンを、適当な溶媒中、カップリ
ング剤を用いて、カップリングさせ、そして所望であれ
ば、このようにして得られた、遊離アミン官能基を有す
る化合物を、その生理学的に許容しうる酸との付加塩に
変換することからなる方法。 - 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合
物を含有する医薬組成物。 - 【請求項１０】 請求項１〜７のいずれか１項記載の化
合物の少なくとも一つを有効成分として、単独に、又は
一つ以上の適当な医薬賦形剤と組み合わせて含有する、
吸収機能亢進による骨欠失を特徴とする疾患の治療のた
めの請求項９記載の医薬組成物。
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