CN1141920A - 新噻吩化合物，它们的制备方法，以及含这类化合物的药物组合物 - Google Patents

新噻吩化合物，它们的制备方法，以及含这类化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

下面通式的药物组合物，其中X，Y，n，m，R，R1的定义见说明书，而且它们可以以对应的对映异构体存在，和以它们的生理上可以耐受的盐存在。本发明的产品可用于治疗，尤其是用于治疗包括骨再吸收亢进的病理状态。

Description

新噻吩化合物，它们的制备方法，以及含这类化合物的药物组合物
本发明涉及新噻吩化合物，涉及它们的制备方法，涉及含这类化合物的药物组合物。
本发明特别涉及通式(I)的噻吩化合物：
Figure A9610426800051
其中：X和Y相同或不同，为氢、卤素、直链或支链(C1-C5)烷基或烷氧基或二烷基氨基，其中烷基为(C1-C5)直链或支链烷基；n为2至5的整数；m为0、1或2；R为氢、(C1-C5)直链或支链烷基；R1为(C1-C5)直链或支链烷基；R和R1与相连的氮原子共同形成五元或六元杂环基，该杂环基随意含一个氧原子或第二个氮原子，该杂环基可以是未取代的，也可以被1个(C1-C5)直链或支链烷基取代或被1个芳烷基取代，芳烷基中的烷基为(C1-C5)直链或支链烷基，芳基(最好是苯基)可以是未取代的，也可以被1个或多个相同或不同的基团取代，取代基为卤素，或(C1-C5)直链或支链烷氧基和烷基。
m为1时，通式(I)的化合物含1个不对称碳原子，于是出现对映异构体，并成为本发明的一部分。
含游离氨基的通式(I)的化合物(即不与羰基键合的氨基化合物)与生理上可以耐受的酸成盐，类似地，这类盐也包含在本发明之中。
与本发明最接近的先有技术有欧洲专利说明书0429370，该说明书特别涉及5-苯烷基-2-氨基烷基噻吩：这类化合物具有抗骨再吸收活性。
对所述文献化合物的已知结构进行修饰，尤其是在氨烷基链上引入2个羰基，导致了本发明的化合物，与文献化合物相比，本发明的化合物除是新化合物外，药理作用也明显比文献化合物优越，特别是增大了水溶度，增强了抗骨再吸收活性，这样一来，使得它们被使用后在可以获得相同的疗效时还可避免风险(产品的亲水性降低了副作用，特别是减小胃肠系统副作用)和降低花费(低剂量导致低花费)。
本发明还涉及通式(I)的化合物的制备方法，其特征是：通式(II)的酸，其中x，y，n和m的定义同上，与
Figure A9610426800071
通式(III)的胺，其中R和R1的定义同上，在适宜
Figure A9610426800072
的溶剂中用偶联剂偶联。最好是用羰基二咪唑为偶联剂，在二氯甲烷中进行反应。
用作原料的通式(III)的胺是已知产品。
用作原料的通式(II)的酸或者为已知产品，或者如后面的实施例指出的那样，按照合成类似酸的方法从已知的化合物制备。
本发明的化合物尤其是对骨代谢具有有价值的药理性质和治疗作用。
正常状态下，骨重建使骨架可以保持解剖学和结构的完整性。骨重建在循环中起作用，并依赖于碎骨细胞和成骨细胞两大类细胞群。碎骨细胞活化后使旧骨通过酸化和酶降解被再吸收，该过程连续进行，再吸收到成骨细胞上，形成新的类骨组织，然后被钙化。生理状态下，这两种代谢状态，即再吸和形成，相互紧密相连。病理状态下，两种过程失衡，尤其是再吸收活性亢进，导致过量的骨丢失，该过量骨丢失不足以被新骨形成补偿。这尤其是绝经后骨质疏松及佩吉特氏病和恶性高血钙症的状况。
本发明的化合物由于对骨再吸收亢进的抑制活性而产生有价值的药理和治疗性质，如同实施例27表明的，这种活性已由体外和体内实验证实。
这类药理作用使本发明的化合物可用于因再吸收亢进造成的骨丢失的病理特征的治疗，例如特别是用于治疗绝经后骨质疏松、佩吉特氏病和恶性高血钙症。
本发明还涉及以通式(I)的化合物或它的生理上可以耐受的盐类为活性成分，与适宜的药用赋型剂混合，例如与葡萄糖、乳糖、淀粉、滑石粉、乙基纤维素、硬脂酸镁或可可油混合的药物组合物。这样制得的药物组合物一般制成单位剂量的剂型，剂型可以有片剂，糖衣丸、明胶胶囊、栓剂、注射液或口服液，可以口服，直肠给药，或注射给药。
剂量按患者的年龄和体重，给药方式和治疗的病情而变化。
下面的实施例用于阐述本发明。实施例1：5-[4-(4-甲基本基)丁基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基]丁酰基}噻吩
Figure A9610426800081
4.3g(0.116mol)5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-3，3-二甲基-4-{5-[4-(4-甲基苯基)丁基]噻吩-2-基羰基}丁酸(按欧洲专利说明书0429370的方法制得)溶于200ml二氯甲烷。溶液冷至10℃，往里缓慢加26g(0.16mol)羰基二咪唑，混合物升至室温，搅拌一直进行到反应完全且不再释放气体。
58.81g(0.22mol)N-[2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪与200ml二氯甲烷的溶液缓慢加到反应混合物中。整个反应保持室温并搅拌24小时，然后加入500ml水。分出有机层，有机层依次用200ml水洗和2×200ml 0.1N盐酸水溶液洗。有机层减压浓缩至干。残留物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷洗脱。合并馏份，蒸去溶剂，得到油状的预期产物。
这样得到的碱溶到100ml无水乙醚中，然后加30ml 4N氯化氢的乙醚溶液。滤出生成的沉淀，并溶到极小体积乙酸乙酯中。溶液在微孔漏斗上过滤，滤液蒸发至干。残留物用无水异丙醇重结晶。按此方式得50.5g 5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩盐酸盐，m.p.96℃。实施例2至26
按实施例1的方法，制得下述实施例的化合物：2)5-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油状物)，其盐酸盐的溶点为70℃。
3)5-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-{4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油状物)，其盐酸盐的溶点为138℃。
4)5-[3-(4-异丙基苯基)丙基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油状物)，其盐酸盐的溶点为94℃。
5)5-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油状物)，其盐酸盐的溶点为107℃。
6)5-[3-(2，5-二甲基苯基)丙基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油状物)，其盐酸盐的溶点为89℃。
7)5-[5-(4-甲基苯基)苯基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油状物)，其盐酸盐的溶点为99-100℃。
8)5-[3-(2，4-二甲基苯基)丙基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油状物)，其盐酸盐的溶点为118℃。
9)5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油状物)，其盐酸盐的溶点为135℃。
10)5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油状物)，其盐酸盐的溶点为138-140℃。
11)5-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-{3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基}噻吩(油状物)，其盐酸盐的溶点为118℃。
12)5-[3-(4-异丙基苯基)丙基]-2-{3，3-二甲基-4-二乙基氨基羰基)丁酰基噻吩(油状物)，υc＝o：1643cm-1。
13)5-[3-(2，5-二甲基苯基)丙基]-2-(3，3-二甲基-4-吗啉代羰基丁酰基)噻吩(油状物)，υc＝o：1644cm-1。
14)5-[5-(4-甲基苯基)戊基]-2-(3，3-二甲基-4-哌啶子基羰基丁酰基)噻吩(油状物)，υc＝o：1644cm-1。
15)5-[3-(4-异丙基苯基)丙基]-2-(4-吗啉代羰基丁酰基)噻吩(油状物)，υc＝o：1652cm-1。
16)5-[2-(4-甲基苯基)乙基]-2-{3，3-二甲基-4-[N’-(2-环戊氧基-3，4-二甲氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基)噻吩(油状物)，盐酸盐的υc＝o：1645cm-1，N-(2-环戊氧基-3，4-二甲氧基苄基)哌嗪制备，后者本身由N-苄基-N′-(2-羟基-3，4-二甲氧基苄基)哌嗪用溴代环戊烷烷基化制备，然后催化脱苄。
17)5-[3-(4-甲基苯基)丙基]-2-{(3，3-二甲基-4-二乙基氨基羰基丁酰基)噻吩(油状物)，υc＝o：1642cm-1。
18)5-[3-(4-异丙基苯基)丙基]-2-[3，3-二甲基-4-(N-甲基-N-环己基氨基羰基丁酰基)噻吩(油状物)，υc＝o：1643cm-1。
19)5-[3-(2，5-二甲基苯基)丙基]-2-(3，3-二甲基-4-(N′-甲基-N-哌嗪基羰基)丁酰基]噻吩(油状物)，其盐酸盐的熔点为120℃。
20)5-[5-(4-甲基苯基)戊基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，4-二甲氧基-3-丙氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基)噻吩(油状物)，其盐酸盐的υc＝o：1646cm-1，其是由作为胺的N-(2，4-二甲氧基-3-正丙氧基苄基)哌嗪制备，后者自身由N-苄基-N′-(2，4-二甲基-3-羟基苄基)哌嗪烷基化，然后催化氢化制备的。
21)5-[3-(2，5-二甲基苯基)丙基]-2-{3-甲基-4-[N′-(3，4-二甲氧基-2-戊氧基苄基)-N-哌嗪基羰基]丁酰基)噻吩(油状物)，其盐酸盐的υc＝o：1651cm-1，其是由作为胺的N-(2-正戊氧基-3，4-二甲氧基苄基)哌嗪制备，后者本身由N-苄基-N′-(2-羟基-3，4-二甲氧基苄基)哌嗪烷基化，接着催化脱苄制备。
22)5-[3-(4-异丙基苯基)丙基]-2-(4-(N′-甲基-N-哌嗪基羰基)丁酰基]噻吩(油状物)，其盐酸盐的熔点为162℃。
23)5-[3-(2，5-二甲基苯基)丙基]-2-(3-甲基-4-(N-甲基-N-环己基氨基羰基)丁酰基]噻吩(油状物)，υc＝o：1642cm-1。
24)5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-(3-甲基-4-(二乙基氨基羰基)丁酰基]噻吩(油状物)，υc＝o：1644cm-1。
25)(R)-5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-(3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪羰基]丁酰基}噻吩(油状物)，其盐酸盐的熔点为127℃。
26)(S)-5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-(3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪羰基]丁酰基}噻吩(油状物)，其盐酸盐的熔点为127℃。
上述实施例描述的产物合成中使用的原料，即通式(II)的酸，制备如下：1.其中m为0或2的通式(II)的酸按照欧洲专利说明书中制备通式(c)的化合物的方法制备。2.其中m为1的通式(II)的酸是不对称酸，该酸按照下面制备(R)-5-[4-(4-甲基苯基)丁基]噻吩-2-基}-5-氧代-3-甲基戊酸的方法制备
3.45g(0.015mol)2-[4-(4-甲基苯基)丁基噻吩溶于20ml四氢呋喃中。得到的溶液冷至-70℃，然后往里滴加12ml 1.6M丁基锂的四氢呋喃溶液。混合物升温至0℃，并在0℃下将该溶液缓慢加到由4.18g(0.0194mol)溴化锰和30ml四氢呋喃配成的溶液中。混合物升温至20℃，并保持该温度30分钟，然后冷至10℃，然后加到下面通式的酰氯与10ml乙醚配成的溶液中(该酰氯的制备方法是：往2.4g(0.015mol)(R)-(t)-3-甲基戊二酸单甲酯与2ml氯仿的溶液中加2ml草酰氯，室温搅拌2小时后除去挥发性组分)。
反应混合物保持-10℃15分钟，然后于20℃放置12小时。用40ml冰水和20ml常规的盐酸水解。分离出乙醚层，先用水洗，再用10％NaHCO3水溶液洗，乙醚层用无水硫酸镁干燥。减压蒸去乙醚，残留物用硅胶色谱纯化，用己烷/二氯甲烷(80/20)洗脱，得到4.2g(R)-5-[5-[4-(4-甲基苯基)丁基]噻吩-2-基]-5-氧代-3-甲基戊酸甲酯纯品。
将4.2g这样制得的酯溶解到15ml常规氢氧化钠水溶液和15ml乙醇中。溶液加热至沸并回流30分钟，然后减压除去乙醇。水相冷至0℃后用15ml当量浓度的盐酸溶液酸化。滤出生成的沉淀并干燥。按照这样操作，得3.6g(R)-5-{5-[4-(4-甲基苯基)丁基]噻吩-2-基}-5-氧代-3-甲基-戊酸，该产品用于后面的合成(分析样品，m.p.94℃)。
由(S)-(-)-3-甲基戊二酸单甲酯制得对应的(S)-酸。实施例27：药理实验
本发明的化合物对骨吸收亢进的抑制活性已经证实如下：1.体外试验
按照J.J.Reynolds et al.，Calc.Tiss.Res.4，339-349(1970)的方法用小鼠(calvaria)颅骨的骨组织进行再吸收亢进试验，评价活性。被测化合物对不同试剂，例如视黄酸和乙内酰苯硫脲引起的再吸收亢进均有很强的抑制作用。
作为例证，下表给出一组有代表性的化合物对视黄酸引起的再吸收亢进的试验结果：
化合物     视黄酸引起的再吸收亢进在1μM剂量下对再吸收亢进的％抑制率
    实施例1     74.2±2.3％
    实施例3     28.3±7.3％
    实施例4     14.3±10.4％
    实施例7     67.6±5.1％
    实施例9     81.5±2.2％
    实施例10     75.1±3.6％
实施例1，7和9的化合物的IC50值分别是0.50、0.37和0.27μM。实施例25和26的化合物的数量级与实施例9化合物的相同。2.体内试验
按照U.Treschel et al.，J.Clin.Invest.80，1679-1686(1987)报道的方法，用强有力的诱发剂arotinoid-Ro 13-6298使小鼠处于骨再吸收亢进状态，评价活性。例如连续口服给药5天，剂量为0.5和1mg/kg，实施例1、7和9的本发明的化合物阻断由arotinoic再吸收亢进引起的高血钙症。
顺理成章，本发明的化合物可用于治疗由于再吸收亢进引起的骨丢失的病理特征，尤其是用于治疗绝经后骨质疏松，佩吉特斯病和恶性高血钙症。

Claims (10)

1.通式(I)的噻吩化合物，它们的相应对映异构体和它们与生理耐受酸的酸加成盐：
Figure A9610426800021
其中：X和Y相同或不同，为氢，卤素，(C1-C5)直链或支链烷基或烷氧基或二烷基氨基，其中烷基为(C1-C5)直链或支链烷基；n为2至5的整数；m为0、1或2；R为氢、(C1-C5)直链或支链烷基；R′为(C1-C5)直链或支链烷基；R和R′与相连的氮原子共同形成五元或六元杂环基，该杂环基随意含一个氧原子或第二个氮原子，该杂环基为非取代或被1个(C1-C5)直链或支链烷基取代或被1个芳烷基取代，芳烷基中的烷基为(C1-C5)直链或支链烷基，芳基(最好是苯基)可以是未取代的，也可以被1个或多个相同或不同的基团取代，取代基选自(C1-C5)直链或支链烷氧基和烷基。
2.权利要求1的化合物，该化合物选自5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪基]丁酰基}噻吩和它的盐酸盐。
3.权利要求1的化合物，该化合物选自5-[5-(4-甲基苯基)戊基]-2-{3，3-二甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪羧基]丁酰基}噻吩和它的盐酸盐。
4.权利要求1的化合物，该化合物选自5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪羰基]丁酰基}噻吩和它的盐酸盐。
5.权利要求1的化合物，该化合物选自5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪羰基]丁酰基}噻吩和它的盐酸盐。
6.权利要求1的化合物，该化合物选自(R)5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪羰基]丁酰基}噻吩和它的盐酸盐。
7.权利要求1的化合物，该化合物选自(S)5-[4-(4-甲基苯基)丁基]-2-{3-甲基-4-[N′-(2，3，4-三甲氧基苄基)-N-哌嗪羰基]丁酰基}噻吩和它的盐酸盐。
8.权利要求1的化合物的制备方法，该方法的特征是：通式(I)的酸，其中X，Y，n和m的定义同权利要
Figure A9610426800031
求1，和通式(III)的胺，其中R和R′的定义同
Figure A9610426800041
权利要求1，在适宜的溶剂中用偶联剂偶联；希望的话，这样制得的含游离氨基的化合物与生理上可以耐受的酸转化为加成盐。
9.权利要求1至7的任一化合物作为药物。
10.用于治疗由于再吸收亢进造成的骨丢失的病理状态的药物组合物，该组合物含至少1种单独的权利要求1至7的任何化合物为活性成分，或还含有1种或多种适宜的药用赋型剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6179998A (en) * 1997-02-24 1998-09-09 Zymogenetics Inc. Calcitonin mimetics
US6268367B1 (en) * 1998-02-23 2001-07-31 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions
WO2002070456A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-12 Technological Resources Pty Limited Benzene-1 2-diol mannich bases ligands polymers and method of selective metal ions removal

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3560525A (en) * 1967-10-13 1971-02-02 Parke Davis & Co 5-phenyl-2-furanacetic acids,5-phenyl-2-thiopheneacetic acids,and their derivatives
US3960893A (en) * 1968-04-16 1976-06-01 Imperial Chemical Industries Limited Phenyl-thienyl-alkanoic acid derivatives and phenyl-furyl-alkanoic acid derivatives
DE3407510A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln (omega)-aryl-alkylthienylalk(a,e)nsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2655043B1 (fr) * 1989-11-24 1992-02-07 Adir Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.

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