FI91399B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten keteeniditioasetaalijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten keteeniditioasetaalijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91399B FI91399B FI890178A FI890178A FI91399B FI 91399 B FI91399 B FI 91399B FI 890178 A FI890178 A FI 890178A FI 890178 A FI890178 A FI 890178A FI 91399 B FI91399 B FI 91399B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ylidene
- prepared
- process according
- dithiane
- ethan
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- LLPOBYGXVLYIJR-UHFFFAOYSA-N 5-methylidene-1,4,2,3-dioxadithiolane Chemical class C=C1OSSO1 LLPOBYGXVLYIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 nitroxy Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CIIICPQTXWHRPO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]phenol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=C(O)C=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 CIIICPQTXWHRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SUTVTVCSFLPIIA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]-2,6-dimethylphenol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=C(C)C(O)=C(C)C=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 SUTVTVCSFLPIIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXSQJEJAVWXOOT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]-2-methylphenol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=C(C)C(O)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 FXSQJEJAVWXOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006826 (C2-C7) alkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMYACDRTJDCQAF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(3-methoxyphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C=CC(=CC=2)C(C)=C2SCCCS2)=C1 UMYACDRTJDCQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DFEXPHKAEDVAEI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]phenoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(OCC(O)=O)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 DFEXPHKAEDVAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDZRFEDPKSVOJY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 PDZRFEDPKSVOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDQRSDDTCOJHBL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenoxy]phenol Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(O)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 XDQRSDDTCOJHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZALZKJRGLFDUNR-UHFFFAOYSA-N chloro(triphenyl)phosphanium Chemical group C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 ZALZKJRGLFDUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- CDZKWVDPKVNXLI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 CDZKWVDPKVNXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 claims 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- HVFHIEOYKWNVSJ-UHFFFAOYSA-N 2-diethylphosphoryl-1,3-dithiane Chemical compound CCP(=O)(CC)C1SCCCS1 HVFHIEOYKWNVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dithiane Natural products C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFDZCBGGPZINEI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NFDZCBGGPZINEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFEGDOAJOCXVGZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenoxyphenyl)propylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CC)=C1SCCCS1 OFEGDOAJOCXVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQRSRZQAYIGNOR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(3,4-dimethoxyphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=C2SCCCS2)C=C1 SQRSRZQAYIGNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGXBJZCFBVTFFP-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-1,3-dithiane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1SCCCS1 BGXBJZCFBVTFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYMWPDSBVVKZSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1,1-bis(methylsulfanyl)but-1-en-2-yl]-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(C(=C(SC)SC)CC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SYMWPDSBVVKZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAFZNDBZBOKMQK-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-methylsulfinylphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(=CC=2)S(C)=O)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 IAFZNDBZBOKMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHXPTGEHLHZJV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1,3-dithian-2-ylidene)-4-(4-phenoxyphenyl)butanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CCC(=O)OC)=C1SCCCS1 CIHXPTGEHLHZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTUMVHWIAXYPJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithian-2-yl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C1SCCCS1 BTTUMVHWIAXYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- ICXPZMQQZWKKMN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 ICXPZMQQZWKKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVKVSXXMJMMQQL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-benzylphenyl)propylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CC)=C1SCCCS1 UVKVSXXMJMMQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSYAZDJAGACJGH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenoxyphenyl)ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 CSYAZDJAGACJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBLGOQLXPIJSAD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-phenoxyphenyl)propylidene]-1,3-dithiolane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CC)=C1SCCS1 SBLGOQLXPIJSAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQNLITGIEXPQOL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-hexoxyphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=C2SCCCS2)C=C1 SQNLITGIEXPQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKDFMIALCVBZLC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=C2SCCCS2)C=C1 MKDFMIALCVBZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVCABTJTHCKTLU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-methoxyphenoxy)phenyl]ethylidene]-1,3-dithiane 1-oxide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C(C)=C2S(CCCS2)=O)C=C1 CVCABTJTHCKTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- DFTBATIXXPXLMR-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-1,3-dithiolane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1SCCS1 DFTBATIXXPXLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHAQXSKTYUGWOA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dithian-2-ylidene)-4-(4-phenoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CCC(=O)O)=C1SCCCS1 IHAQXSKTYUGWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISUFGMTVUOMQN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[1-(1,3-dithian-2-ylidene)ethyl]phenyl]sulfanylphenol Chemical compound C=1C=C(SC=2C=CC(O)=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SCCCS1 OISUFGMTVUOMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDIUFKCBZTRIM-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-(4-phenoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MXDIUFKCBZTRIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWSBGCIPZEDPP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,5-dithiazinane Chemical compound CN1CSCSC1 QMWSBGCIPZEDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKKIERCQMONJQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[1-(4-phenoxyphenyl)propylidene]-1,3,5-dithiazinane Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(CC)=C1SCN(C)CS1 DZKKIERCQMONJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QEPMPXAUMUWNNO-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methyl-trimethylsilane Chemical compound CSC(SC)[Si](C)(C)C QEPMPXAUMUWNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000287 tissue oxygenation Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
91399
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten keteeniditio-asetaalijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat keteenidi-5 tioasetaalijohdannaiset, joiden yleinen kaava on (I): (0) ^ (R2) r4s^ \ (I> I R1 (0,n 15 jossa R^ on C^-C^-alkyyli, C2~C7-alkoksikarbonyyli-C1-Cg- alkyyli, di-(C^-C^-alkyyliJ-amino-C^-Cg-alkyyli tai karb- oksi-C^-Cg-alkyyli tai karboksi-C^-Cg-alkyyli; R2~ryhmät, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat toisistaan riippumatta vety- tai halogeeniatomeja, C^-Cg-alkyyliryh- 20 miä (jotka ovat mahdollisesti C2~C7-alkoksikarbonyyli-, C^-C^-alkyylisulfinyyli- tai karboksyylisubstituoituja), hydroksiryhmiä, C^-C^g-alkoksiryhmiä (joiden alkyyli on mahdollisesti substituoitu C^-Cg-alkoksikarbonyyli-, karb- oksyyli-, di-C^-C^-alkyyliamino-, N-C^-C^-alkyylisubsti- 25 tuoidulla piperatsino-, hydroksi- tai nitroksiryhmällä), C2~C7-alkyylikarbonyylioksi-, metyleenidioksi-, C2-C7~alk- oksikarbonyyli-, karboksyyli-, syaani-, C.-C,-alkyylitio- 3 1 4 4 tai C^-C^-alkyylisulfinyyliryhmiä; R ja R jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat toisistaan riippumatta C.- 3 4 1 30 Cg-alkyyliryhmiä tai R ja R muodostavat yhdessä C^-C^- alkyleeniryhmän, jonka ketjuun voi mahdollisesti sisältyä typpiatomi; X on happi- tai rikkiatomi tai metyleeniryhmä; 1 on kokonaisluku 1-3; m ja n ovat 0 tai 1. Keksinnön kohteena ovat myös menetelmät keteeniditioasetaalijohdannais-35 ten valmistamiseksi ja farmaseuttiset koostumukset, jotka t 2 sisältävät niitä aktiivisena aineosana, erityisesti veren runsasrasvaisuuden ja valtimonkovetustaudin vastaiset koostumukset.
Keteeniditioasetaaleja, joiden kaava on: 5 {0)n i t n >-<> 10 1 2 (jossa R on aryyli tai heteroaryyli; R on vety, mahdollisesti substituoitu hiilivetyryhmä, heteroaryyli, asyyli tai sulfo, jonka kaava on -S(0)mRa (jossa m on 0, 1 tai 2 ja R& on mahdollisesti substituoitu hiilivetyryhmä) tai 15 mahdollisesti funktionaalisesti modifioitu sulfo; A on kaksiarvoinen alifaattinen, mahdollisesti substituoitu hiilivetyryhmä; ja n on 0 tai 1), on kuvattu JP-hakemus-julkaisussa 59-16887; tässä julkaisussa on myös mainittu, että nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia antikolesteroli-20 aineita. Erityisiä koetuloksia ei kuitenkaan ole esitetty. Patenttivaatimuksiin perustuvia erilaisia substituenttien yhdistelmiä on ehdotettu, mutta esillä olevan keksinnön mukaista substituenttiyhdistelmää ei ole ehdotettu.
Laajojen tutkimusten tuloksena on todettu, että 25 yleisen kaavan (I) mukaisilla keteeniditioasetaalijohdannaisilla on vahvemmat veren runsasrasvaisuutta ja vaiti-monkovetustautia vastustavat vaikutukset kuin JP-hakemus-julkaisussa s59-16887 kuvatuilla yhdisteillä ja tähän keksintö perustuu.
30 Esillä olevan keksinnön kohteena ovat keteenidi- tioasetaalijohdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joilla on vahvaa hypolipideemistä ja an-tiarterioskleroottista aktiivisuutta.
Keksinnön toisena kohteena ovat menetelmät hypoli-35 pideemisina ja antiarterioskleroottisina aineina käytet- • 91399 3 tavien keteeniditioasetaalijohdannaisten valmistamiseksi.
Vielä eräänä keksinnön kohteena on keteeniditioase-taalijohdannaisia aktiivisena aineosana sisältävien sellaisten hypolipideemisten ja antiarterioskleroottisten 5 koostumusten valmistaminen, joiden myrkyllisyys on vähäinen ja jotka ovat tehokkaita hyperlipemian ja arterioskleroosin ennaltaehkäisyyn ja käsittelyyn.
Keksinnön mukaisesti nämä kohteet saavutetaan edellä kuvatun yleisen kaavan (I) mukaisilla keteeniditioase-10 taalijohdannaisilla.
Edellä olevassa yleisessä kaavassa (I) on edullisesti 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, kuten metyyli, 2 etyyli, isopropyyli, n-butyyli jne; R on edullisesti halogeeni, kuten fluori, kloori, bromi jne; 1-4 hiiliatomia 15 sisältävä alkyyli, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, tert-butyyli jne; hydroksi tai alkoksi, kuten metoksi, etoksi, n-propoksi, isopropoksi, n-heksyylioksi, n-oktyy-lioksi, n-dodekyylioksi, karboksimetoksi, 3-karboksiprop-oksi, 4-karboksi-4-metyylipentyylioksi, 2-karboksi-2-prop-20 oksi, 2-dimetyyliaminoetoksi, 3-dimetyyliaminopropoksi tai 4-metyylimorfolinopropoksi, jossa on mahdollisesti karb- oksyylisubstituentti, alkoksikarbonyyli, substituoitu ami- 3 4 noryhmä tai syklinen aminoryhmä. R ja R muodostavat yhdessä edullisesti 2 tai 3 hiiliatomia sisältävän alkylee-25 niryhmän. 1 on edullisesti kokonaisluku 1 ja m ja n ovat edullisesti 0.
Erityisiä ja edullisia esimerkkejä keteeniditioase-taalijohdannaisista ovat: 2-[1-[4-(4-metoksifenoksifenyyli)]etan-l-ylideeni]-1,3-30 ditiaani, 2- [1- [4( 4-n-propoksifenoksifenyyli ) ] -etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani, 2-[1-[4-(4-isopropoksifenoksifenyyli)]etan-l-ylideeni]- 1,3-ditiaani, 35 2-[l-[4-(4-(3-dimetyyliaminopropoksi)fenoksifenyyli)etan- 4 1- ylideeni]-1,3-ditiaani, 2- [1-(4-fenoksi fenyyli)]propan-1-ylideeni]-1,3-ditiaani, 2-[1-[4-(4-asetoksifenoksifenyyli)]-propan-l-ylideeni]- 1.3- ditiaani, 5 2-[1-[4-( 4-n-propoksifenoksifenyyli) ] propan-1-ylideeni] - 1.3- ditiaani, 2- [ 1- [4-(3 -metyy 1 i - 4 - hydroks i f enoksi) fenyyli ] etan- 1-ylideeni] -1,3-ditiaani, 2-[1-[4-(3, 5-dimetyyli-4-hydroksifenoksi)fenyyli]etan-Ι-ΙΟ ylideeni]-1,3-ditiaani, 4- [4- [1-( 1,3-ditian-2-ylideeni)etan-1-yyli]fenoksi]-fenok-sietikkahappo, 4- [4- [1- (1,3-ditian-2-ylideeni )etan-l-yyli] f enoksi ] -fenyy-1ietikkahappo, 15 2- [1- [4-( 4-hydroksifenoksi ) f enyyli] etan- 1-ylideeni] -1,3- ditiaani, 2- [l-[ 4-( 3-hydroksif enoksi) fenyyli ]etan-l-ylideeni] -1,3-ditiaani, 2- [1- [4-( 3-hydroksif enoksi ) fenyyli] etan-l-ylideeni] -1,3-20 ditiaani, 2 - [1- [4-( 3-hydroksif enoksi )fenyyli]etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani, 2-[1-[4-(3-metoksifenoksi)fenyyli]etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani, 25 etyyli-4- [ 4- [ 1- (1,3-ditian-2-ylideeni )etan-l-yyli] fenok-si]bentsoaatti, etyyli-4- [4-[1-( 1,3-ditian-2-ylideeni )etan-l-yyli] fenok-si]fenyyliasetaatti, 2- [1- [4-( 3-metyyli-4-hydroksif enoksi) fenyyli ]etan-l-yli-30 deeni]-1,3-ditiaani, 2- [1- [4-( 3,5-dimetyyli-4-hydroksifenoksi)fenyyli]etan-l-ylideeni] -1,3-ditiaani, 4-[4-[1-(1,3-ditian-2-ylideeni)etan-l-yyli)fenoksi]fenok-si voihappo ja 91399 5 2-[1-[4-(4-fluorifenoksi)fenyyli]etan-l-ylideeni]-1,3-di-tiaani.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmällä A tai menetelmällä B.
5 Menetelmä A: o x_/^(r2);! \ emäs v. H1 ^ - C ^ io^s>z -> R«s X z -^-» (II) tm) (IV) R1 (Ia) 20 2 3 jossa Rl, R , R , R4, X ja 1 merkitsevät samaa kuin edellä; M on alkalimetalliatomi ja Z on trimetyylisilyyliryh-mä, trifenyylisilyyliryhmä, dialkoksifosforyyliryhmä, tri-butyylistannyyliryhmä tai klooritrifenyylifosfoniumryhmä.
25 Yleisen kaavan (Ia) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan emäksen kanssa vedettömässä jäähdytetyssä iner-tissä liuottimessa, esim. lämpötilassa -78-0°C, yleisen kaavan (III) mukaiseksi alkalimetallisuolaksi, senjälkeen 30 lisäämällä yleisen kaavan (IV) mukaisa yhdistettä samalla jäähdyttäen esimerkiksi -78°C:ssa, ja antamalla sitten seoksen reagoida lievissä olosuhteissa, esimerkiksi 0-50°C:ssa.
Tässä reaktiossa vedettömänä inerttinä liuottimena 35 käytetään edullisesti esimerkiksi hiilivetyjä, kuten 6 n-heksaania, sykloheksanaia, iso-oktaania, bentseeniä jne., eettereitä, kuten dietyylieetteriä, dioksaania,tet-rahydrofuraania, dimetoksietania jne.
Emäksenä sopii käytettäväksi n-butyylilitium, sek-5 butyylilitium, fenyylilitium, litiumdi-isopropyyliamidi, litiumdisykloheksyyliamidi, litiumheksametyylidisilatsaa-ni, natriumhydridi ja kaliumhyhdridi. Emästä käytetään yleensä ekvimolaarinen määrä yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen suhteen.
10 Reaktantteja voidaan reaktiossa käyttää ekvimolaa- risessa suhteessa, koska reaktio on ekvimolaarinen, mutta jompaakumpaa reaktanteista voidaan myös käyttää ylimäärin.
Reaktioaika vaihtelee riippuen reaktiolämpötilasta 15 ja reagoivien aineiden määrästä, se on kuitenkin yleensä noin 0,5-48 tuntia.
Menetelmä B: 20 *3S> = R1 (Ia) ' “ * -@r'*'* R4S^ \ t (Ib) I R‘ (°)v 30 12 3 4 jossa R, R, R, R, Xjal merkitsevät samaa kuin edel-• lä; m' ja n' ovat 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että m’ ja n* eivät samanaikaisesti ole 0.
Yleisen kaavan (Ib) mukaisia yhdisteitä saadaan 35 hapettamalla yleisen kaavan (Ia) mukainen yhdiste sopival- 91399 7 la hapettimella, esimerkiksi oksonilla, inertissä liuot-timessa.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, joka ei vaikuta reaktioon? esimerkkejä ovat vesi; 5 alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli jne; eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetoksime-taani jne.
Reaktio suoritetaan lämpötilavälillä 0-40DC; reaktioaika vaihtelee riippuen reaktiolämpötilasta ja reaktion 10 mittakaavasta ja se on yleensä 1-48 tuntia. Reaktanttien moolisuhde on ekvimolaarisesta kaksinkertaiseen riippuen tarkoituksesta, sillä systeemi sisältää kaksi rikkiatomia, jotka voivat hapettua.
Menetelmällä A tai menetelmällä B saatu tuote voi-15 daan eristää tavanomaisin menetelmin ja edelleen puhdistaa kiteyttämällä uudestaan tai pyiväskromatografiällä jne.
Lisäksi yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste reagoimaan sopivan orgaanisen tai epäor-20 gaanisen hapon, kuten sitruunahapon, maleiinihapon, kloo-rivetyhapon tms kanssa.
Seuraavaan taulukkoon (I) on koottu yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden edustavia esimerkkejä joiden ei kuitenkaan katsota rajoittavan keksinnön suojapiiriä.
25 Yleinen kaava (1): R S ^ ,
I R
(0)n 8 .h cj u u u Q o o o o o un o in l u m iH i— ud m v ud p* co oo r-~
<1)00 III I
-p +-· +J ^ ia «j ^ ^ ° 10 'S
oi a; -h ^ c c ··'*' ** c, m Ό «β · £ £ σι ^ £ 00 3 •H 3 4, ^ UD CO 00 r- * -H 3 4J +J % « “TirC m -ro fQ ·Η ioo ^ 03 4J U vn “ -ä S4 ' Cm Cu Ct a >o 6 tn Q K tntfltn ω
Cu O G
c oooooo o
£ OOOOOO O
[m In Jro jm ro [m lm /Γ^ .-r s <f s /p» »Ps
(N *(N CN *(N CS !CN ICN
KMH MH HfH >*4 MH MH
»-M t-M MH M-4 MH MH
u O o u o cj u „ rrrtrr r κ
i~H
O ot M Jp
M CM
M “ SP ” SP
3 , ro 3H m K
Hj V-\ Ή K ffi CJ CJ U
EH fVO h u U O O o ° V 'φ oooooo o
I I I I i I I
,. ΤΓ TT TT rr TT
n ro n ro ro ro ro PS KffiKKffiffi te 03 uuuuuu u -1---- w
•H
35 ^mm^inuo -C 0)
>i -P
9 91399 CJ u o u cj cj
O O O O O O
o o o o in o « · *»»*►· h
ps. ^ ΐΓϊ Ο CO VO
CO LO VO vo vo o o\
I I I I I <N I
o o O in O <N O
«*. +*· vo ^ VO CO 00 co ·* in co m vo in vo γη c\ o •n a a a a Ca rp Cj w w » tn tn G w o o o o o o o 0 o o o o o o
Jr Jr Jr Jr Jr Jr Jr
1 CM I CM 'CM 'cm 'CM 'CM 'CM
a: « a w κ k a u u u o u u u I r rrrrrr
P
rd •ΓΊ -----_--—_ I—I 0
Π « »r «? S KCM
3 G cj u ϋ g (Ο) φ φ (O) (O) to} 0 o o o o o o
1 I I I I I I
tj« r}· ^ Ό· ΤΓ tj* m
K
u
r- σι O
in in in i£ S3 CJ =0 M CC S3 iC n * cm
" IN IN IN CJ CJ JE
u a cj u I t cj
•H C CM
S3 cj 00 «λ 2 2 2 2
r—I rH f—I rH rH
10 υ o
00 M
CJ o o U u CJ
o *v ·. o 0 o o in in o 0 in . m m ·* 10 >—1 1—1 m f" -3- -3- I I 00 Y cr» I m o 1 (C 1 1 in ·» ·> o G 0 in -31 m ·» x: **·»—.
m in cm -r G m 3 >3* rH rH CO -P CT» 3 λ;
-M
G
Oi 04 cu o. Οι a -o o> 00 10 tn tn w o 000000 o 000000
lm m lm Icm lm Icm K
Tm 1¾ V4 ’’n "im "lm /? u w w w k ta w 0-¾ u uuuua'-'^' rrrrrr y <t c •o G ----- r~
rH
O
^ m m n _ % K KW £ 3, u u O g el loi Co] φ (oj (o) Φ (O) 0 o o o o L o 1 1 1 1 1 Y 1 -3- -3· -3- «3· -3" ' -3· -3* m
K
U KK
0 00 u = ° υ = o υ = o n «
N (N CS M *T* M
►»H *t« MH ro MH MH
S S 5 u o o u
(N (N (N
..WWW
u u u
1 I I
in m Γ' CD CT» O rH
rH rH rH rH 1—I CM (N
11 91399 u o U uuo o o o »· m o o co «v. ·» m KO oo ro i—i en -^r 'S' l in I rH i l o o „ o in m o «»- m3 V ID ^ ID ID 3 io -»mom (ΰ-νΛ
CTl i——1 CrH-P
„ Λ (¾
Dj di Oli (Q ·|—I
tn o en tn tn .μ m — m o
(NQ i-Η Q
C C
O O O O O Ή O
O O O O I—I O O
„ g1 Jc Jr> Jr1 Jr Jr lm ►£P y Λν "m 'm *<n (N 'cm
Ft - z ta k ta ta « ta
uaT1u o u u o G
v r r r r r r <c 1 e
M
4-> 3 - •n ? V V V ? o o in — in in _ w _ V m fn m n ^ te “ * a a m u o S £ o u o m m Tr in id co
CN CN <N CN (N (N <N
12
O
o o tn τι* h in vo o oo o cm en -*r l en cm en n o oo o cm cn en vo vo m · vo vo tn *- k **r ·· ·- —-
i—1 i—1 i—I VO t—I i—I »H
3
M
in m o o o m jj o rH «r *-’> m m in -p-, ι-t Q hQ cm q 03 cmq cm q cmq ^ C C C C e e o o o o o o o o o o o o o o jr jr jr Jr Jr Jr jr CM 'cm cm cm 'cm 'cm cm a k m cd a a a u u u u u u u « rrrr f r τ o
M
3' - ( . I £
’“•i C C I MJ
•h i i m i O I en r- cm in en •n r^HrHac ena a •5 a a a cm k cm rr
P envoooi-MCJO O
d y u y y o=u o = u o = u
jj O O O O O O O
Φ φ (o) φ) φ) φ φ 0 o o o o o o
1 I I I II I
^ ^ 53« TJ* m m ro ro ro ro m a a a a a a a u u u u u o u en o i—i cm m ·η· m cm en m m m m en 91399 13 u o
O O
tn in 4 « •n m σι n rn r- Γ"
TT i—I -H Γ" M
rH I I VO O _ VO CTV LO LO VO 3 CM <N ·— *-3 i—i i—i rt ή ή '-'a;
C -P
o rt CU ^ ® ·* cT O * “ ^
H Q [Γ fN Q (N O
C *“ CC
o o o o o o o o o o o o lp lp lp lp lp lp /j s ^p ^p ^p ^p
»CN <CN CNJ CNJ (N CM
Wp-H pH pH pH pH
*-*H M4 MH MH MH
CJ CJ CJ o cj cj rt o Λί -P| _ _ JE _ X m O m g m - ^ W R S CJ f0, m phK uu_y_u ffi
H U O ΓΝ CJ
_ o o g Sk — 9 o o o Sn cj z a: CJ (N n o m Λ (n m
X γη W K CJ K S K K
3< k CJ CJ _ cj _ o Si cj o -H CJ O O K ^ ™
3 O I , M K K
8 Φ ί φ Φ ig) I
· | -hJ· «3· O A L
l t - _ _2!_se_ m n n nm n
K K K KK K
CJ CJ U CJ u u • ·
VO Γ" 00 σι O rH
n m n n rr 14
CJ
o
U O
o co o
CO CN
I—I I—I '—- cm σ\ l i f~~ 3
O VO O O VO P
iH O - *3 o 5 ·* vo vo r-'jj00!] ms c-p 00 H ί *- -S'0 M 1-1 ^ ro ^ m ^ π Γ ro <0 m m a; p m
*-> ·, lH
np 00 flj ·Η *?P
CM Q CM Q Q.E Oi 111 CM Q
C C 0) ' 05 ·— C
o o o o o o o O o o o o
Jr Jr Jr Jr Jr Jr
'CM 'CM 'CM 'CM CM 'CM
K ffi ffi S3 X X
u u u u o u r r r r r t rd
C
CN
1 > *"“'*“ ro n ro -JE κ1 5 5 5 ^
^ ~ [Z] C2] ^ BJ
Hi =¾ 4. l^J =¾ $ ° 0! ® w w x w m
Si u u o u o g o' «WWW Sou
^ U u U U CJ M
H CM cm (N (N CM
2 S X « W « g S 8 8 8 8 8 8 (O) (o) Jo) (O) (Oj (O)
: ? I I I I I
rr tt ΤΓ μ· m co rn en m m W#T« *T« Η"« HH ^Ti
M-l M-< »-M M4 HH
U U U U u u (N m ^ in vo r- ^p «<3* TJ» ^p • ♦ · 91399 15 cj ο O o
CJ O O O
o ·> o «* o in m m ·* in *. oo en <—i ^ <—t ,—.
CM 00 I ID OM I -H
VO | O I 00 o +J
.h o v. o en ~ +j —* vo ·» n - in Ό1 ® 3 •-C0 in n ·- 00 (03 r—I 00 |H VO rH <D Λ3
rH +J
° αα a a ε *- ιηω ω « — ·— m oo
CM Q OM Q
C C
o O o o o o 0 o o o o o o Jr Jr Jr Jr Jr Jr λ; 'dj 'cm CM '<N 'cm 'cm +J S3 CC S3 S3 te S3 <0 o cj o cj cj cj 'ΓΊ 'p γ -ρ *ρ γ
IH
0 mm M\ - - - 1 EC EC - λ; cj cj
1 jr O O
10 cm 4? ™
* us SS
e O O CM CM
1 O O te £C
f~ CJ U m O U
S3 CM CM S3 CM CM
m X X U S3 S3
CJ CJ CJ O = CJ O CJ
o o o o o o (o) (o) (o) [o] (o) (o)
? I I I I I
^ in m tn m m in
EC EC EC EC EC EC
(N {N (N IN <N IN
CJ U CJ O CJ u • · co en © iH cm m •a· *c in in in in 16 u u
o O O
O 0 ID
«. o -
CM ». CM
rH O O
ιΗ O iH
I rH I rH O 00 0- ^l O CM CTl v-H o ·«- ^ in n
O +·> -. r-H VO VO VO
H+JOO O - - —
1— liOOV r-1 I—I ,H rH
(C 3
1.J
4J ID lo r- £ •H *- *" (0
Cl, w cu c- ^ _ °° ^ Λ T-v w ~ w a ^CQ MCQ - 0 o o o o o o o o o o o
In jn In In In In «r's *Γν
1 CM CN CM 1(N 'CM *CM
K*T« »-rl t-H HH Hrt
»-M H-4 hM MH MH
U U (J u u u r t t r t r ϊϋ o * j? Ä -1-
- V
o « 5 CJ ffi a 4? cc a a o S U 0 0 V 0\ 0 v ’ φ Φ i? ^ ^ ^ I JxJ ^ ·Ί· τΤ τΓ ·. O ^ u in in in £C a n n jr< n <n <n a a cm a u u u u u u V · vr in vo co cn in ID ID ID ID in 91399 17 u o in co
(N
Γ-H
Γ" I n oo co CN O CO rH n
Tj CO in CO
vo in vo in v. (N ·- *- _ iH I—t r—1 iH J-J rH ^ Λ 3 tn m o rt m -¾
v ..*_+> - -P
in r~ m r» <0 IN Q “j iH Q (N Q HQ Ή C rt c c c ~ o o o o o o o o o o o o
Jr Jr Jr Jr jr1 J?
^ I (N (N (N (N (N CN
P *-r» hm hr· *τ* ·ίρ· hr* p* M-l MH >-M MH HM μΜ 5 u u u o u u s r r t r f r d 1—11 - °| 3
r-H
3 3 jj
Eh n | ffi ffi 47 n o ® n O «O» «O? 5?CJ? rr v ^ ^ ^ o o o ? ? ? 4· Λ 4· ^ ^ ^ in _ ^ _ _ m m ro mm m ^ k k kk m
u u U U U CJ
o «h γμ ro tn vo vo vo vo vo vo 18
U
o
CJ U O
o o _ o o o .. - Γ-
Γ- VD t—I
o σ\ in r- l mi n l o o o (N in «.
lO VO v CTi - io *. m vo Λ •h en <—i i—i rj 3 o o £ in* * in Ω-: Cj ίΰ S Q g- Sq 05 « Γ e w e o o o o o o o o o o _ lm lm lm Jm Jm g ^ +ΪΜ ^ *fci v KK K te a 5 u u u au * rt r r r
•H
0 -
M
3
i—I
3 m
5 K
^ a
m I
te o <-in n EC ro n K n n O n __- fN m
te o te te o te te o κ ο*Λ te S
Y Y Y Ψ 1*
I I I I I
^ ry m 1C ro ro m te * te te te a Qj a au io n~ oo en o vo ίο ίο ίο r~ 91399 19 0 u o o
in tn O CJ CJ
.. o o o en to o o in o in - - - r—i .h r~ oo —* 1 l «n in o 3 o o l I <N 3 .. - o o I Ai σι in - *· m +j O ΙΠ VO t'' O (0 nH rH en in <n -n < '· · · A Cu Co G, a ^ k m w « o o o o o 0 o o o o 1 Jr Jr j? b I? X '(N <N '«N 'ΓΜ ΓΜ t! a te ® kk a u a u u
-TT T TT
* e M _
M
3
t-H
d
(C
E-< m Y m V Y Y CJ ffi
n K n M ^ S a* ffi a" O O
a o a % o * u u
CJ I CJ CJ I O CJ I CJ I I
^ Ψ ^ H
co oo a o o
1 I CJ I I
i rr ry «=r n m m m aa aa m cj cj
(N CM K
CJ CJ fN
CJ
r—i cn n ^ in t"· Γ' r' r- r- 20 cj cj u o o o in in cj in . *· o «* 0 in m in CN cn - n «“I I—l *—l i—l 1 o I r- I cn o o o I in a’ ^ • (n in v oo 3 σι ίο 'd* κ ι-h \o a
rH fN Ο Γ0 ·. X
Ή rH I—1 Γ"* rH i—l 4J
<0 CU I- Dj Qj CU τη m U1 cn in in —- ·*«, I—I 00
CN Q rH Q
C C
O O O O O O
O O O O O O
p In Jrn In In In *rvj !(N cm rvj ‘cm *<n Κ*ίγ· »ίγ* fr* hC hr·
KM KM KM KM KM
u u u u u u r r r r r r (0 o
AC
+1 1C - •ΓΊ in I—I ffi
CN
0 UK
M O O
M O O /? 3 O u cn X n
. cn cn ffi CJ W
3 z cc sc cj i u CJ CJ CJ WO^-W o (o)lo)(o)(o)(o) φ O O O O O w
I I I I I I
»3· t3" TJ" 'T 'S’ "3" m JP m m m m ta ® a as a a ο u u a cj u
ID ("* CO cn O rH
r- r~ r> r' oo oo 91399 21 u u u o o o o o in
r3> O O
.H m <n
Γ-t rH rH
I O I I n 0 «h o m 10 ^ Γ' »- *- O' g n vo σ» σ' mg
Ή ^ -Η — S
ι-Η rH ι—I Ή >-Η "LZ
Π3 Ο. Οι Λ -η W Ο CO W θ'— · η η
(N Q 04 Q
C C
ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο 1 η In In In In 04 * 04 04 ‘θ4 04 a a a a a u u u u u to o λ; 4J - (0 •n
rH
0 _
M 4J 4J -U S , , 4-> JJ
-¾ I I I g Y I I
P σ* -, σ* σ> ^Λ L *h ι—I tn nCGrotEffiwhrtCJO £ 55 ffi * so) ύ ύ v v a w a a a
II I I V
Tj* ι ro ^ ro m m a a a a a
O o u U CJ
04 n m vd co co co oo oo 22 υ o
U U O O
o o o * m o o
* CM
o ro in >H
r-~ en vo cm in i l I i (N en o ^ m o o vo i · “n .. v in in ui n
CO (N ’S’ *· * (N
10 en vo m i—i i—i _jj e <0 •Ei ° ^ ά Ό
fl) · ~ CL rT
+* O, S' en ro cm '
K · CM Q CM Q
e e o o o o o o o o o o o o o o in se
Jr I? Jr Jr Jr Jr u
Icm Icm 'cm 'cm cm cm -
K K K w W K
U U U U U u in rrrrr r * CO u o -P _ (0 •m
i—I
O
Λί -P -P
mm I * p o-1 t1 _, en _ en h 5 = et o XKOKO ttUtj, 5 φφφφνΦ'Φ' 0 0 0 0 ^0? III I 4 I Λ m
W ffi CM
u o N — o o ™ «? 0 U m ®.
u ™ κ r.
w δ r. Z K
V, ffi 2 a ϊΤ aT u g V. a Vi ^ “cm cn a y w u u
ffi U 1 CJ
U I I
Γ" 00 en O rH CM ro co oo co en en en cn 91399 23 o co oo σ> in q m .h co n o p. i—t r- ro σι o co o in vo m vo m ^ vo
- ·- - · — rH rH «H »H Ή rH C
2 m m m m m ^
·-..... · ·- •'TL
en σ σ r- in m en
,H Q H Q r-tQ (N Q <NQ <N Q (N P
C C C C C e C
O O O O O O O
O O O O O O O
σι σι tn m * “ «
te te % * V V M
O U O U 'c e U
in in ►S' m
n m Jr* JC W tC
K W n> m _T m <ύ ucjouVV'-’ o li cc +J ____ Π3 •ΓΊ
H
O
* •Ji ro te
3 O tC
(?) ($) ($) (f) l$) l§) φ
0 O O O O O O
1 I I I I I i «ς}· m tn m in tn a te te te SP a te
tr CN rs <N te <N <N
u CJ U U O C_> CJ
vr tn id r"· co σ ° σ σ σ σ σ σ ι 24 oo tn o σ» m c co co co tn in tn »> ^ «>.
i—I I—I pH
m o in m ro cn
CN Q <N O CN Q
c c c
O O O
O O O
in m in ne ffl as
CN (N (N
u u u in in in Ä ffi
^ CN CM CN
g (JUO
V* *! - q
Hi
G C -H
Λί I I
</ in r- r~ s cc m cc i <n m n
3 U U U
S o o o (f) φ Φ 0 o o
1 I I
'd' ·<τ t}" in m in
CC CC CC
(N (N (N
u O O
i—i cn m o o o
i—I i—I rH
91399 25
Seuraavassa on niiden yhdisteiden NMR-spektrit, joiden taulukon 1 sarakkeessa fysikaaliset ominaisuudet on merkintä "tahna".
5 Yhdiste NMR δ CDC^3 nro TMS (ppM) 2 1,9-2,3 (2H, m), 2,2 (3H, s), 2,7-3,15 10 (4H, m), 6,7-7,35 (8H, m) 3 1,8-2,3 (2H, m), 2,2 {3H, s), 2,7~3,2 (4H, m), 6,8-7,45 (8H, m) 20 1,00 (3H, t), 2,50 (2H, d), 3,20-3,50 15 (4H, m), 6,67-7,50 (9H, m) 27 1,7-2,13 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,3-3,6 (5H, m), 3,8 (3H, s), 6,6-7,33 (8H, m) 38 1,58 (6H, s), 2,17 (3H, s), 1,90-2,28 (2H, 20 m), 2,58-3,11 (4H, m), 6,48 (1H, br), 6,73-7,27 (8H, m) 47 1,6-3,3 (2H, br) , 1,95-2,4 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2.6-3,2 (4H, m), 3,5-4,4 (5H, m), 25 6,7-7,3 (8Hr m) 64 1,83-2,37 (2H, m), 2,2 (6H, s), 2,63-3,13 (4H, m), 3,8 (3H, s), 6,6-7,27 (7H, m) 30 87 1,3-1,9 {2H, m), 1,95-2,55 (4H, m), 2,6-3,17 (6H, m), 3,63 (3H, s), 6,75-7,57 (9H, m) 26
Yleisen kaavan (I) mukaisten keteeniditioasetaali-johdannaisen myrkyllisyys on niin alhainen, ettei rotissa, jotka saavat näitä yhdisteitä annoksen 300 mg/kg/vrk kahden peräkkäisen viikon ajan, esiinny myrkytysoireita eikä 5 kuolemantapauksia.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttö-kelpoisialääkeaineita käytettäviksi valtimonkovetustaudin ja veren runsasrasvaisuuden hoitoon. Esimerkiksi tiedetään, että veren runsasrasvaisuus voidaan aiheuttaa koe-10 eläimelle syöttämällä runsaasti kolesterolia, neutraalia rasvaa jne sisältävää ravintoa, ja on voitu osoittaa, että joillakin yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta annostettuna huomattava kolesterolia ja triglyseridejä alentava vaiku-15 tus kokeellisesta hyperlipidemiasta kärsivissä eläimissä. Siten nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia hypolipideemisia aineita. Lisäksi nämä yhdisteet ovat farmakologisten vaikutustensa johdosta käyttökelpoisia myös hyperlipidemian aiheuttaman aivohalvauksen ja sydäninfarktin ehkäisyyn.
20 Valtimonkovetustauti, erityisesti valtimonhauraus- kovetustauti aiheutuu lipidien saostumisesta valtimoseinä-miin, mistä on seurauksena hyperplasia ja kovettuminen.
Valtimonkovetustuti ehkäisee verivirtaa ja estää kudosten hapensaantia. Erityisesti aivoissa tai sydämessä 25 tämä tunnetaan niin sanottuna "verettömänä sairaustilana", joka on yleinen vaarallinen tekijä aivohalvauksen ja sydäninfarktin synnyssä. Lisäksi valtimonkovetustauti vähentää valtimoiden joustavuutta ja aiheuttaa aivoverenvuotoja. Siten keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky alentaa 30 verenn lipidipitoisuutta estää myös tehokkaasti valtimon-kovetustautia ja täten aivohalvausta.
Lisäksi keksinnön mukaisten yhdisteiden havaittiin vaikuttavan veren kolesterolia alentavasti ehkäisemällä kolesterolin absorptiota suolistossa ja vähentämällä ko— 91399 27 lesterolisynteesiä ja edistämällä kolesterolin erittymistä maksassa.
Siten tässä käytettynä ilmaisulla "lääkeaineet veren runsasrasvaisuuden parantamiseen" tarkoitetaan lääke-5 aineita veren runsasrasvaisuuden parantamiseen ja erilaisten siitä johtuvien tautien ehkäisemiseen ja/tai parantamiseen edellä kuvattuja farmakologisia vaikutuksia hyväksikäyttäen.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan 10 käyttää sellaisenaan lääkkeinä veren runsasrasvaisuuden ja valtimonkovetustaudin parantamiseen. On myös mahdollista muodostaa niistä seoksia farmaseuttisesti hyväksyttävien laimennusaineiden ja/tai muiden farmakologisesti aktiivisten aineosien kanssa noudattaen farmakologista käy-15 täntöä. Lisäksi ne voidaan muodostaa annosyksikkömuotoon. Sopivia lääkemuotoja ovat esimerkiksi jauheet, rakeet, tagletit, drageet, kapselit, pillerit, suspensiot, liuokset, emulsiot, ampullit, injektiovalmisteet, isotoniset liuokset jne.
20 Keksinnön mukaisen yhdisteen formulointi lääkekoos- tumukseksi käsittää yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen sisällyttämisen koostumukseen seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien laimennusaineiden kanssa. Tässä käytettynä ilmaisulla "laimennusaine" tarkoitetaan muita aineita 25 paitsi yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä. Laimennus-aineet voivat olla kiinteitä, puolikiinteitä, nesteitä ja syötäviä kapseleita, ja ne käsittävät erilaisia materiaaleja, esimerkiksi täyteaineita, lisäaineita, sideaineita, kostutusaineita, hajoamista edistäviä aineita, pinta-ak-30 tiivisia aineita, puskureita, makua parantavia aineita, hajua vähentäviä aineita, värejä, hajusteita, säilytysai-neita, liukenemista edistäviä aineita, liuottimia, pääl-lysteaineita, kuorrutusaineita jne. Laimennusaineet eivät kuitenkaan rajoitu näihin. Näitä aineita käytetään sellai-35 senaan tai seoksina. Tällaisia farmaseuttisesti hyväksyt- 28 täviä laimennusaineita käytetään joissakin tapauksissa seoksina muiden farmaseuttisesti aktiivisten aineiden kanssa.
Lääkekoostumus käyttäen keksinnön mukaista yhdis-5 tettä voidaan valmistaa millä tahansa tunnetulla menetelmällä. Esimerkiksi aktiivinen aineosa sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävään laimennusaineeseen ja muodostetaan esimerkiksi rakeiksi, ja näin saatu koostumus puristetaan esimerkiksi tableteiksi. Kun lääkekoostumusta 10 käytetään ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, se tulisi steriloida. Tarvittaessa se tulisi tehdä isotoniseksi veren suhteen.
Tässä keksinnössä yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ollessa sellaisenaan sopivia lääkekäyttöön veren 15 runsasrasvaisuuden ja valtimonkovetustaudin hoitoon, aktiivinen aine sisällytetään yleensä koostumukseen määränä 0,01-100 paino-%.
Kun yhdiste muodostetaan annosyksikön muodossa olevaksi valmisteeksi, yksittäiset farmaseuttiset annokset, 20 jotka muodostavat tämän valmisteen, voivat olla eri muotoisia tai samanmuotoisia; usein käytetään esimerkiksi tabletteja, rakeita, pillereitä, jauheita, drageita, kapseleita ja ampulleja.
Keksinnön mukaisesti veren runsasrasvaisuuden ja 25 valtimonkovetustaudin hoitoon lääkkeitä voidaan antaa ihmisille ja eläimille veren runsasrasvaisuuden ja valtimonkovetustaudin ehkäisyyn ja parantamiseen tällaisessa eh-käisyhoidossa ja lääkinnässä tavallisesti käytetyin menetelmin. Niitä voidaan annostaa suun kautta tai ruuansula-30 tuskanavan ulkopuolisesti. Suun kautta annostukseen sisältyy myös lääkeanto kielen alle. Ruuansulatuskanavan ulkopuolinen annostus käsittää injektion (esim. ihonalainen, lihaksensisäinen, suonensisäinen injektio ja tiputus).
Keksinnön mukaisen lääkeaineen annos vaihtelee 35 riippuen erilaisista tekijöistä, kuten kohteena olevista 29 91399 eläimistä tai ihmisistä, niiden herkkyydestä, iästä, kehon painosta, lääkkeen annostustavasta, annoksen antoajasta ja aikavälistä, kohteen taudin tilasta ja fysikaalisesta kunnosta, farmaseuttisen valmisteen ominaisuuksista, val-5 mistelaadusta ja aktiivisen aikaan laadusta jne.
Siten joissakin tapauksissa riittää seuraavassa kuvattua minimiannosta pienempi annos ja toisissa tapauksissa seuraavassa kuvattu maksimiannos on ylitettävä.
Suurten annosten ollessa kysymyksessä ne annetaan 10 edullisesti useina osa-annoksina vuorokaudessa.
Jotta saataisiin vaikuttavia tuloksia eläimillä, aktiivisen aineen annos eläimillä on edullisesti 0,1-500 mg, edullisemmin 0,1-30 mg/kehonpaino-kg vuorokaudessa, kun kysymyksessä on suun kautta annostus, ja ruuansulatus-15 kanavan ulkopuolisessa annostuksessa vastaavasti annos on edullisesti 0,01-250 mg, edullisemmin 0,1-25 mg/kg/vrk.
Tehokkaiden tulosten saamiseksi, kun otetaan huomioon herkkyyserot, turvallisuus jne eläinten vaikuttavan annoksen pohjalta, ihmisten annos näyttää edullisesti ole-20 van esimerkiksi seuraava: suun kautta otettaessa 0,1-200 mg, edullisesti 0,5-50 mg/kehonpaino-kg vrkrssa, ja ruuansulatuskanavan ulkopuolisessa annostuksessa 0,01-100 mg, edullisesti 0,1-25 mg/kg/vrk.
Seuraavassa esitetään useita keksintöä valaisevia 25 esimerkkejä, jotka eivät rajoita keksintöä.
Esimerkki 1 2-[1-(4 - fenoksifenyyli)etan-l-ylideeni]-1,3- ditiaani (yhdiste 1) 1,92 g 2-trimetyylisilyyli-l,3-ditiaania liuotet-30 tiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin tipoittain argonkehässä jäillä jäähdyttäen 6,3 ml 1,6-m ·' n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten siihen lisättiin tipoittain jäillä jäähdyttäen 4-fenoksiasetofenoksifenonin 35 (2,33 g) liuos 10 mlrssa tetrahydrofuraania ja seosta se- « 30 koitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seokseen lisättiin kyllästettyä NaCl-vesiliuosta ja seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuo-5 tin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatografoimalla (etyy-liasetaatti-heksaani, 1:10), jolloin saatiin 2,7 g (85,9 %) öljymäistä tuotetta, n^'^ 1,6486.
Esimerkki 2 10 2-[1-[4-(4-hydroksifenoksi)fenyyli]etan-l-yli- deeni]-1,3-ditiaani (yhdiste 5) 2,05 g 2-dietoksifosforyyli-l,3-ditiaania liuotettiin 35 ml:n tetrahydrofuraania, ja liuokseen lisättiin argonkehässä -65°C:ssa tipoittain 5 ml 1,6-m n-butyylili-15 tiumin heksanailiuosta. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Sitten seokseen lisättiin samassa lämpötilassa tipoittain 4,4 ml 1,6-m n-butyylilitiumin-heksaaniliuosta ja 4-(4-hydroksifenoksi)asetonia 15 ml:ssa terehydrofuraania. Reaktioseos sai vähitellen lämmetä yön 20 ylihuoneen lämpötilaan. Suspensio kaadettiin veteen. Seos tehtiin happameksi pH-arvoon 2 väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin etyylisetaatilla. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelikolon-25 nissa kromatografoimalla (etyyliasetaatti-heksaani, 1:3), jolloin saatiin 0,98 g (42 %) tuotetta, sp 84,5-87,5°C.
« » 91399 31
Esimerkki 3 2-[1-(4fenoksifenyyli)propan-l-ylideeni]-1,3-diti-aani (yhdiste 9) 5 4,18 g 2-dietoksifosforyyli-l,3-ditiaania liuotet tiin 40 ml:aan tetrahydrofuraania ja 1 liuokseen lisättiin tipoittain argonkehässä -65°C:ssa 10,6 ml 1,6-m n-butyyli-litium heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Sitten siihen lisättiin tipoittain 10 samasa lämpötilassa 4-fenoksipropiofenonin (36,2 g) liuos 15 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos sai vähitellen lämmetä huoneen lämpötilaan yön aikana. Saatu suspensio kaadettiin kyllästettyyn NaCl-vesiliuokseen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsul-15 faatilla, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa kromato-grafoimalla (kloroformi-heksaani, 1:1),jolloin saatiin 4,15 g (79 %) tuotetta, sp 53,0-54,0°C.
Eimerkki 4 20 2-[1- ( 4-fenoksifenyyli)propan-l-ylideeni]-1,3-di- tiolaani (yhdiste 19) 3,0 g 2-dietoksifosforyyli-l,3-ditiolaania liuotettiin 30 ml:aan tetraahydrofuraania ja liuokseen lisättiin tipoittain argonkehässä -65°C:ssa 7,75 ml 1,6-m n-butyy-25 lilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Sitten lisättiin tipoittain samassa lämpötilassa 4-fenoksipropiofenonin (2,55 g) liuos 9 ml:ssa tetrahyhdrofuraania. Reaktioseos sai lämmetä vähitellen yön yli huoneen lämpötilaan. Saatu suspensio kaa-30 dettiin kyllästettyyn NaCl-vesiliuokseen ja seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatografoi-malla (kloroformi-heksaani, 1:1), jolloin saatiin 2,60 g 35 (73 %) tuotetta tahnana.
32
Esimerkki 5
Metyyli-4-(1,3-ditian-2-ylideeni)-4-(4-fenoksifenyyli )butyraatti (yhdiste 14) 2.28 g 2-dietoksifosforyyli-l,3-ditiaania liuotet-5 tiin 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin tipoittain argonkehässä -65°C:ssa 1,6-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seota sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Sitten seokseen lisättiin samassa lämpötilassa tipoittain 4-(4-fenoksifenyyli)-4-oksobutyraatin 10 (2,8 g) liuos 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos sai lämmetä vähitellen yön aikana huoneen lämpötilaan. Saatu suspensio kaadettiin kyllästettyyn NaCl-vesiliuok-seen ja seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislattiin pois 15 alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin silikageeli-kolonnissa kromatografoimalla (kloroformi-heksaani, 1:1), jolloin saatiin 2,33 g (61 %) tuotetta, sp 95-96°C.
Esimerkki 6 4-(1,3-ditian-2-ylideeni)-4-(4-fenoksifenyyli)voi-20 happo (yhdiste 16) 1.29 g metyyli-4-(1,3-ditian-2-ylideeni)-4-(4-fen-oksifenyyli )butyraattia liuotettiin tetrahydrofuraanin (30 ml) ja etanolin (30 ml) seokseen ja liuokseen lisättiin 10 ml 1-n NaOH-vesiliuosta, sitten sekoitettiin huoneen 25 lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä. Seos pestiin etyyliasetaatilla, sitten vesifaasi tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi kuivattiin magnesium-sulfaatilla, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa 30 ja jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin
1,21 g (97,0 %) valkeita kiteitä, sp 154,5-155°C
Esimerkki 7 2-[1—(4-fenoksifenyyli)propan-l-ylideeni]-5-metyy- li-1,3,5-ditiatsiini (yhdiste 22) 35 2,7 g 5-metyyli-l,3,5-ditiatsiinia liuotettiin 20 91399 33 ml:aan tetrahydrofuraania, ja liuokseen lisättiin tipoit-tain argonkehässä -73eC:ssa 14 ml 1,6-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan. Sitten seokseen lisättiin tipoittain samassa 5 lämpötilassa 2,4 g trimetyylisilyylikloridia. Sitten seokseen lisättiin tipoittain samassa lämpötilassa tunnin ajan. Sitten seokseen lisättiin tipoittain samassa lämpötilassa 2,4 g trimetyylisilyylikloridial. Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen lämpötila kohotettiin vähitellen 10 0°C:seen ja seosta sekoitettiin 90 minuuttia, jolloin saatiin epäpuhdasta 2-trimetyylisilyyli-5-metyyli-l,3,5-di-atsiinia. Puhdistamattomaan raakatuotteeseen lisättiin tipoittain -10°C:ssa 14 ml 1,6-m n-butyylilitiumin heksaa-niliuosta ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Seos jääh-15 dytettiin -73°C:seen, ja siihen lisättiin tipoittain 4-fenoksipropiofenonin (4,5 g) liuos 10 ml:ssa tetrahydro-furaania. Lisäyksen päätyttyä lämpötila kohotettiin vähitellen huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin 14 tuntia. Seokseen lisättiin kyllästettyä NaCl-vesiliuosta 20 ja seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageeliko-lonnissa kromatografoimalla (kloroformi-heksaani, 2:1), jolloin saatiin 5,5 g (80,5 %) tuotetta, sp 96,0-96,5°C.
34
Esimerkki 8 1,1-bis(metyylitio)-2-(4-fenoksifenyyli)-1-buteeni (yhdiste 96) 2,6 g trimetyylisilyyli-bis(metyylitio)metaania 5 liuotettiin 15 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin tipoittain argonkehässä jäillä jäähdyttäen 7 ml 1,6-m n-butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilasas 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin -73°C:seen ja siihen lisättiin tipoittain 4-fenoksipropio-10 fenonin (2,26 g) liuos 5 mlrssa tetrahydrofuraania. Sitten lämpötila kohotettiin vähitellen huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin 16 tuntia. Seokseen lisättiin kyllästettyä NaCl-vesiliuosta ja seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiiumsulfaatilla, 15 liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatografoimalla (kloroformiheksaani, 1:1), jolloin saatiin 3,04 g (96,2 %) öljymäistä tuotetta n^'f 1,5988.
Esimerkki 9 20 2- [1- [4-( 4-metoksifenoksi)fenyyli]etan-l-ylideeni]- 1,3-ditiaani-l-oksidi (yhdiste 26) 5 g 2-[l-[4-(4-metoksifenoksi)fenyyli]etan-l-yli-deeni]-1,3-ditiaania liuotettiin tetrahydrofuraanin (100 ml) ja metanolin (50 ml) seokseen ja jäillä jäähdytettyyn 25 seokseen lisättiin tipoittain 15 g vesiliuosta, joka sisälsi 2,45 g oksonia. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa tunnin ajan, sitten seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin natriumtiosulfaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatil-30 la, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatografoimalla (metyleenikloridi), jolloin saatiin 0,85 g (16,2 %) valkeita kiteitä, sp 136-138,0°C.
91399 35
Esimerkki 10 2-[l-[4-(4-n-heksyylioksifenoksi)fenyyli]etan-l-ylideeni]-l,3-ditiaani (yhdiste 30) 2,82 g 2-dietyylifosforyyli-l,3-ditiaania liuotet-5 tiin 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin tipoittain argonkehässä -73°C:ssa 7,0 ml 1,6-m n-butyyli-litiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja sitten siihen lisättiin samassa lämpötilassa tipoittain 4-(4-n-heksyylioksifenoksi)asetofenonin (2,9 g) liuos 10 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos sai vähitellen lämmetä yön aikana huoneen lämpötilaan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja saatu seos uutettiin kloroformilla. Klo-roformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistet-15 tiin silikageelikolonnissa kromatografoimalla (asetoni-heksaani, 1:3), jolloin saatiin 3,41 g (88,7 %) öljymäistä tuotetta, n^'^ 1,6091 (ks. s. 12 yhdiste nro 30).
Esimerkki 11 2-[1-[4-(3-N-metyylipiperatsinopropyylioksi- feno-20 ksi]fenyyli]etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani (yhdiste 43) 3,16 g 2-dietyylifosforyyli-l,3-ditiaania liuotettiin 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin tipoittain argonkehässä -73°C:ssa 7,0 ml 1,6-m n- 25 butyylilitiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja sitten siihen lisättiin tipoittain samassa lämpötilassa 4- [4- (3-N-metyylipiperatsinopropyylioksi) f enoksi ]asetofenonin (2,72 g) liuos 10 ml:ssa tetrahydro-furaania. Reaktioseos sai sitten lämmetä vähitellen yön 30 aikana huoneen lämpötilaan. Sitten reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatografoimalla (kloroformi-metanoii, 35 2:3), jolloin saatiin 2,50 g (86,0 %) öljymäistä tuotetta, n28,5 16069 (ks. s. 14 yhdiste nro 43).
36
Esimerkki 12 2-[l-[4-(3-N-metyylipiperatsinopropyylioksi)- fenoksi ] fenyyli ] etan-1 -ylideeni ] -1,3-ditiaanin sitruu-nahapposuola (yhdiste 44) 5 0,50 g 2-[l-[4-(3-N-metyylipiperatsinopropyyliok- si) f enoksi ] f enyyli ] et an- 1-ylideeni ] -1,3-di t iaania liuotettiin 20 ml:aan eetteriä ja liuokseen lisättiin tipoittain vedellä jäähdyttäen sitruunahapon (0,21 g) liuos 20 ml:ssa eetteriä. Saostuneet kiteet suodatettiin ja pestiin eet-10 terillä, jolloin saatiin 0,54 g (77,0 %) haluttuatuotetta, sp 187,0-188°C.
Esimerkki 13
Etyyli-4-[4-[l-(l,3-ditiän-2-ylideeni)etan-l-yyli]fenoksi]bentsoaatti (yhdiste 74) 15 1,90 g 2-dietyylifosforyyli-l,3-ditiaania liuotet tiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin tipoittain argonkehässä -73°C:ssä 4,5 ml 1,6-m n-butyyli-litiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten siihen lisättiin tipoittain samassa lämpötilassa 20 etyyli-4-(4-asetyylifenoksi)bentsoaatin (2,9 g) liuos 10 ml:ssa tetrahydrofuranaia. Reaktioseos sdai vähitellen lämmetä yön aikana huoneen lämpötilaan. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin 25 tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatografoimalla (asetoni-heksaani, 1:4), jolloin saatiin 1,95 g (88,7 %) valkeita kiteitä, sp 57,0-58,0°C.
Esimerkki 14 30 2-[1(4-bentsyylifenyyli)propan-l-ylideeni]-1,3-di- tiaani (yhdiste 24) 2,28 g 2-dietyylifosforyyli-l,3-ditiaania liuotettiin 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin 91399 37 tipoittain argonkehässä -73°C:ssa 7,0 ml 1,6-m n-butyyli-litiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten seokseen lisättiin tipoittain samassa lämpötilassa 4-bentsyyliasetofenonin (2,9 g) liuos 10 ml:ssa tetrahyd-5 rofuranaissa. Reaktioseos sai vähitellen lämmetä yön aikana huoneen lämpötilaan. Sitten reaktioseos kaadettiin jääveteen ja saatu seos uutettiin kloroformilla. Klorofor-mifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin 10 silikageelikolonnissa kromatografoimalla (kloroformi-hek-saani, 1:3), jollkoin saatiin 2,22 g (68,0 %) valkeita kiteitä, sp 46,5-48,0eC.
Esimerkki 15 2-[1-[4-(4-n-fluorifenoksi)fenyyli]etan-l-15 ylideeni]-1,3-ditiaani (yhdiste 2) 1,2 g 2-dietyylifosforyyli-l,3-ditiaania liuotettiin 15 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lissättiin tipoittain argonkehässä -73°C:ssa 3,0 ml 1,6-m n-butyyli-litiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 20 ja sitten lisättiin tipoittain samassa lämpötilassa 4-(4-fluorifenoksi)asetofenonin (0,9 g) liuos 5 ml:ssa tetrahydrof uraania. Reaktioseos sai lämmetä vähitellen yön aikana huoneen lämpötilaan. Sitten seos kaadettiin jääveteen ja saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi 25 kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois • alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikagee likolonnissa kromatografoimalla (kloroformiheksaani, 1:1), jolloin saatiin 1,20 g (92,1 %) tahnamaista tuotetta. Esimerkki 16 30 l-dimetyyliamino-2-[1-[4-(4-n-fluorifenoksi)fenyy- li]etan-l-ylideeni]-l,3-ditiaani (yhdiste 89) 1,20 g 2-trimetyylisilyyli-l,3-ditiaania liuotettiin 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin tipoittain argonkehässä -10eC:ssa 3,0 ml 1,6-m n-butyyli-35 litiumin heksaaniliuosta. Sitten seos jäähdytettiin- 38 73°C:seen ja siihen lisättiin tipoittain tässä lämpötilassa 4-(4-metoksifenoksi)asetofenonin (0,93 g) liuos 10 mlrssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos sdai vähitellen lämmetä yön aikana huoneen lämpötilaan. Sitten reaktioseos 5 kaadettiin jääveteen ja saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasdi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatografoimalla (etyyliasetaatti-heksaani, 3:2), jolloin saatiin 0,60 g 10 (47,7 %) valkeita kiteitä, sp 92,0-93,0°C.
Esimerkki 17 2—[1—[4—(4-metyylisulfinyylifenoksi)fenyyli]etan- 1- ylideeni]-1,3-ditiaani (yhdiste 80) 2,05 g 2-dietyylifosforyyli-l,3-ditiaania liuotet-15 tiin 25 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin tipoittain argonkehässä -73°C:ssa 5,0 ml 1,6-m n-butyyli-litiumin heksaaniliuosa. Seosta sekoitettiin tunnin ajan. Sitten seokseen lisättiin samassa lämpötilassa tipoittain 4-(4-metyylisulfinyylifenoksi)asetofenonin (1,79 g) liuos 20 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos sai lämmetä vä hitellen yön aikana huoneen lämpötilaan. Sitten reaktio-seos kaadettiin jääveteen ja seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdis-25 tettiin silikageelikolonnissa kromatografoimalla (kloro-formi-heksaani, 2:1), jolloin sdaatiin 2,07 g (83,0 %) valkeita kiteitä, sp 131,5-132,5°C.
Esimerkki 18 2- [l-[4-(4-hydroksifenyylitio)fenyyli]etan-l-yli- 30 deeni]-1,3-ditiaani (yhdiste 82) 3,80 g 2-dietyylifosforyyli-l,3-ditiaania liuotettiin 30 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin tipoittain argonkehässä -73°C:ssa 9,2 ml 1,6-m n-butyyli-litiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin tunnin ajan, 35 sitten siihen lisättiin samassa lämpötilassa 4-(4-hydrok- 91399 39 sifenyylitio)asetofenonin (0,90 g) liuos 10 mlrssa tetra-hydrofuraania. Reaktioseos sai vähitellen lämmetä yön aikana huoneen lämpötilaan. Sitten reaktioseos kaadettiin jääveteen ja saatu seos uutettiin kloroformilla. Klorofor-5 mifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatograafoimalla (etyyliasetaat-ti-heksaani, 2:1), jolloin saatiin 0,94 g (74,0 %) öljy-mäistä tuotetta, sp 113,0-114,0eC.
10 Esimerkki 19 2-[1-[4-(3,4-dimetoksifenoksi)fenyyli]etan-l-yli-deeni]-1,3-ditiaani (yhdiste 7) 2,05 g 2-dietyylifosforyyli-l,3-ditiaania liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin 15 tipoittain argonkehässä -73eC:ssa 5,0 ml 1,6-m n-butyyli-litiumin heksaaniliuosta. Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja sitten siihen lisättiin tipoittain samassa lämpötilassa 4-(3,4-dimetoksifenoksi)asetofenonin (1,91 g) liuos 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseos sai vähitellen läm-20 metä yön aikana huoneen lämpötilaan. Sitten reaktioseos kaadettiin jääveteen ja saatu seos uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuotin tislattiin pois alennetussa paineessa ja jäännös puhdistettiin silikageelikolonnissa kromatografoimalla 25 (kloroformi-heksaani, 1:1), jolloin saatiin 1,81 g (69,0 %) valkeita kiteitä, sp 73,5-75,5°C.
Seuraavissa esimerkeissä kaikki osat ovat paino-osia. Aineosien laatua ja suhteita voidaan vaihdella laajoissa rajoissa.
30 Esimerkki 20
Valmistettiin jauhe- tai hienoraevalmiste sekoittamalla tasaiseksi seokseksi ja hienontamalla tai hienorakeistamalla seuraavat aineosat:
Yhdiste 2 10 osaa 35 Jauhettu magnesiumoksidi 10 osa
Laktoosi 80 osaa 40
Esimerkki 21
Esimerkin 20 mukaisesti valmistettiin jauhe seuraa- vista aineosista:
Yhdiste 6 10 osaa 5 Synteettinen aluminiumsilikaatti 10 osaa
Kalsiumvetyfosfaatti 5 osaa
Laktoosi 75 osaa
Esimerkki 22
Valmistettiin rakeita hiertämällä yhteen tasaiseksi 10 seokseksi, jauhamalla, rakeistamalla seuraavat ai neosat, kuivaamalla rakeet ja sitten seulomalla: Yhdiste 11 50 osaa Tärkkelys 10 osaa
Laktoosi 15 osaa 15 Kiteinen selluloosa 20 osaa
Polyvinyylialkoholi 5 osaa
Vesi 30 osaa
Esimerkki 23 10 mm läpimittaisia tabletteja valmistettiin 20 sekoittamalla 99 osaa esimerkissä 22 valmistettuja rakeita kalsiumstearaatin (1 osa) kanssa ja muottipuristamalla saatu seos.
Esimerkki 24
Rakeita valmistettiin samalla tavalla kuin esimer-25 kissä 22 käyttäen kuitenkin seuraavia aineosia:
Yhdiste 20 78 osaa
Polyvinyylialkoholi 2 osaa
Laktoosi 20 osaa
Vesi 30 osaa 30 90 osaan saatuja rakeita lisättiin 10 osaa kiteistä selluloosaa ja saatu seos puristettiin 8 mm läpimittaisiksi tableteiksi. Tabletit tehtiin sitten drageiksi käyttäen sopivista määristä siirappia, gelatiinia ja seostettua kalsiumkarbonaattia ja väriaineesta koostuvaa suspen-35 siota.
Esimerkki 25
Injektiovalmiste valmistettiin sekoittamalla, kuu- 91399 41 raentamalla ja steriloimalla seuraavat aineosat:
Yhdiste 98 0,5 osaa
Ei-ioninen pinta-aktiivinen aine 2,5 osaa
Fysiologinen suolaliuos 97 osaa 5 Esimerkki 26
Kapseleita valmistettiin pakkaamalla esimerkissä 21 valmistettua jauhetta kaupallisesti saatavissa oleviin kapselipakkauksiin.
Seuraavassa esitetään keksinnön mukaisten yhdistei-10 den testausesimerkkejä.
Testausesimerkki:
Seerumin lipidiä alentava vaikutus (koe-eläimenä rotta)
Koemenetelmä: 15 4 viikon vanhoille urospuolisille Wistar-kannan rotille annettiin 7 vuorokauden ajan korkeakolesterolista ravintoa (HCD). Neljäntenä päivänä tämän ruokinnan alkamisesta rotista otettiin verta silmänpohjan laskimopunok-sesta kapillaariputkella (hepariinikäsitelty, 75 mm, 20 Drummond Scientific) ilman paastoamista ja plasma erotettiin verestä. Plasman kokonaiskolesterolikonsentraatio (p-TC) ennen kokeiltavan yhdisteen antamista mitattiin ja eläimet jaettiin ryhmiin siten, että kunkin ryhmän p-TC-arvojen hajonta tuli mahdollisimman pieneksi. Jokainen 25 kokeiltava yhdiste ja vertailuyhdiste suspendoitiin erikseen 2-%:seen (paino/tilavuus) arabikumin vesiliuokseen 0,6-%:seksi tai 6,0-%:seksi (paino/tilavuus) suspensioksi, ja jokaista näin valmistettua suspensiota annettiin joka päivä 5 ml/kg/vrk edellä mainittujen 7 vuorokauden jäljel-30 lä olevina 4:nä päivänä. Kontrolliryhmälle annettiin suun kautta kaupallista normaalia ravintoa 7 vuorokauden ajan ja 4:nä viimeisenä päivänä näistä 7:stä lisäksi samoin 2-%:sta arabikumin vesiliuosta. Kun kokeiltavan yhdisteen antamisesta oli kulunut 8 tuntia, eläimistä otettiin 16 35 tunnin paaston jälkeen verinäyte päänvaaltimosta eetteri-nukutuksessa ja seerumi erotettiin verestä ja siitä analy-. soitiin lipidit. Plasman ja seerumin kokonaiskolesteroli- 42 konsentraatiot (p-TC ja s-TC) mitattiin automaattianaly-saattorilla entsymaattisesti ja yhdisteen kolesterolia alentava vaikutus laskettiin seuraavan yhtälön mukaan TC-alenemis-%:na: 5
TC - TC
TC-alenemis-% = -— x 100 TCU - TC b a 10 jossa TCa = kontrolliryhmän kokonaiskolesterolikonsentraatio, TC^ = korkeakolesterolipitoista ravintoa saaneen ryhmän kokonaiskolesterolikonsentraatio, TCc = kokonaiskolesterolikonsentraatio ryhmässä, joka sai 15 keksinnön mukaista yhdistettä.
Tulokset nähdään taulukossa 2.
91399 43
Taulukko 2
Yhdiste Kolesterolin Yhdiste nro Kolesterolin nro aleneminen aleneminen _% : teinä_____%; teinä __ 5 : 1 18 J 46 Γ 30 ' -j 2 70 | 50 51 4 34 51 58 5 i 52 i 52 20 ' 6 ] 75 | 54 29 10 10 j 59 | 55 53 11 ! 65 1 56 6 13 ; 23 j 57 91 14 ! 36 j 58 15 j 20 I 55 i 59 80 j 15 24 38 61 15 ! 25 48 63 29 : !i 26 , 17 li 64 54 28 64 j 66 13 29 78 67 *31 20 30 78 ; 69 31 31 [ 60 70 11 32 40 74 50 33 55 75 9 : 34 34 76 32 | 25 35 | 28 77 | 81 36 ) 68 78 ; 84 37 ; 84 80 32 i ' 38 I 73 81 47 40 1 64 87 29 30 : 41 I 27 88 I 47 • 42 | 64 ! 90 j 26 43 ! 29 94 8 44 i 5 ! 98 51 ί 55 (jatkuu) 44
Taulukko 2 (jatkoa)
Yhdiste Kolestero- Vertailu- Kolesterolin nro Iin alenem. yhdiste aleneminen %:teinä %:teinä 5 - 101 37 A -60 102 40 B 1 *) 100 mg:n annos 10
Huom: Vertailuyhdiste A: (kaupallisesti saatavissa) (ch3)2-c-o-^O^cä 15 cooc2h5
Vertailuyhdiste B: 20 Cqj S \h3 « 91399 45
Kuten taulukosta 2 Ilmenee, keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kolesterolia alentavaa vaikutusta ja hypo-lipeemista aktiivisuutta.
Joillakin keksinnön mukaisilla yhdisteillä, kuten 5 yhdisteillä 63, 67 ja 84 osoittautui olevan vahvaa hape-tuksenestovaikutusta. Kuten tunnettua, seerumilipidien hapettumismuuttuminen on eräs valtimonkovetustaudin aiheuttajista, joten keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää valtimonkovetustaudin ehkäisemiseen.
10 Keksintöä on kuvattu yksityiskohtaisesti viitaten sen erityisiin toteutusmuotoihin. Alan asiantuntijalle on kuitenkin selvää, että erilaisia muutoksia ja muunnoksia niihin voidaan tehdä poikkeamatta keksinnön hengestä ja suojapiiristä.
Claims (21)
1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten keteeniditioasetaalijohdannaisten ja niiden farmaseut-5 tisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): »>. (r2,« «•k 10 4 > = C (I) R'S ' , I R1 (0)n jossa R1 on Cj-Cg-alkyyli, C^-C^-alkoksikarbonyyli-C^-Cg-al-15 kyyli, di-fC^-C^-alkyyli J-amino-C^-Cg-alkyyli tai karboksi- Cj-Cg-alkyyli; R2-ryhmät, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat toisistaan riippumatta vety- tai halogeeni-atomeja, C1-C6-alkyyliryhmiä (jotka ovat mahdollisesti C2-C7-alkoksikarbonyyli-, C^-C^-alkyylisulfinyyli- tai kar-20 boksyylisubstituoituja), hydroksiryhmiä, C1-C16-alkoksiryh- miä (joiden alkyyli on mahdollisesti substituoitu Ci-Cg-alkoksikarbonyyli-, karboksyyli-, di-C^-C^-alkyyliamino-, N-C1-C4-alkyylisubstituoidulla piperatsino-, hydroksi- tai nitroksiryhmällä), C2-C7-alkyylikarbonyylioksi-, metyleeni-25 dioksi-, C2-C7-alkoksikarbonyyli-, karboksyyli-, syaani-, Cj-Cg-alkyylitio- tai C1-C4-alkyylisulfinyyliryhmiä; R3 ja R4, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat toisistaan riippumatta C^-Cg-alkyyliryhmiä tai R3 ja R4 muodostavat yhdessä C2-C4-alkyleeniryhmän, jonka ketjuun voi mahdolli-30 sesti sisältyä typpiatomi; X on happi- tai rikkiatomi tai metyleeniryhmä; 1 on kokonaisluku 1 - 3; m ja n ovat 0 tai ’· 1, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka yleinen kaava on (II):
35 R3S -z (II) r4s^^ 91399 47 jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, jolloin muodostuu yhdiste, jonka yleinen kaava on (III):
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-[4-(4-me-- toksifenoksifenyyli)]etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-[4(4-n-pro-35 poksifenoksifenyyli)]-etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani. 48
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[1-[4 — (4-iso-propoksifenoksifenyyli)]etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-[4-(4-(3-dimetyyliaminopropoksi)fenoksifenyyli)etan-l-ylideeni]- 1,3-ditiaani.
5 R3S M aX, jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä; Z on trime-10 tyylisilyyliryhmä, trifenyylisilyyliryhmä, dialkoksifosfo-ryyliryhmä, tributyylistannyyliryhmä tai klooritrifenyyli-fosfoniumryhmä ja M on alkalimetalliatomi; ja sitten kaavan (III) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (IV): 15 r1 “ c ~(&f '"T^" (r2)£ (IV) 0 20 jossa R1, R2, X ja 1 merkitsevät samaa kuin edellä, tai b) hapetetaan saatu kaavan (Ia) mukainen yhdiste a> - Hgr1,Λ' ·< 'r1 jossa R1, R2, R3, R4, X ja 1 merkitsevät samaa kuin edellä inertissä liuottimessa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-(4-fenoksi- 10 fenyyli)]propan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-[4-(4-ase-toksifenoksifenyyli)]-propan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-[4-(4-n- propoksifenoksifenyyli)]propan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-[4-(3-me-tyyli-4-hydroksif enoksi )fenyyli]etan-l-ylideeni] -1,3-diti- 20 aani.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-[4-(3,5-dimetyyli-4-hydroksifenoksi)fenyyli]etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4—[4—[1—(1,3-ditian-2-ylideeni)etan-l-yyli]fenoksi]fenoksietikkahappo.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4—[4—[1—(1,3- 30 ditian-2-ylideeni)etan-l-yyli]fenoksi]fenyylietikkahappo.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-[4-(4-hyd-roksifenoksi)fenyyli]etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-[4-(3-hyd- roksifenoksi)fenyyli]etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani. 91399 49
15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[1-[4-(3-me-toksifenoksi)fenyyli]etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani.
16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-4-[4-[1-(1,3-ditian-2-ylideeni)etan-l-yyli]fenoksi]bentsoaatti.
17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-4-[4-[1-(1,3-ditian-2-ylideeni )etan-l-yyli] f enoksi] fenyyliasetaat- 10 ti.
18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-[4-(3-me-tyyli-4-hydroksifenoksi)fenyyli]etan-l-ylideeni] -1,3-ditiaani .
19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-[4-(3,5-dimetyyli-4-hydroksifenoksi)fenyyli]etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani.
20. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-[4-[l-(1,3- ditian-2-ylideeni)etan-l-yyli)fenoksi]fenoksivoihappo.
21. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[l-[4-(4-fluo-rifenoksi)fenyyli]etan-l-ylideeni]-1,3-ditiaani. 50
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP630388 | 1988-01-14 | ||
| JP630388 | 1988-01-14 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890178A0 FI890178A0 (fi) | 1989-01-13 |
| FI890178A FI890178A (fi) | 1989-07-15 |
| FI91399B true FI91399B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91399C FI91399C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=11634608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890178A FI91399C (fi) | 1988-01-14 | 1989-01-13 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten keteeniditioasetaalijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098928A (fi) |
| EP (1) | EP0324472B1 (fi) |
| JP (1) | JPH02770A (fi) |
| KR (1) | KR970011008B1 (fi) |
| AT (1) | ATE80161T1 (fi) |
| CA (1) | CA1327361C (fi) |
| DE (1) | DE68902644T2 (fi) |
| DK (1) | DK13789A (fi) |
| ES (1) | ES2046334T3 (fi) |
| FI (1) | FI91399C (fi) |
| GR (1) | GR3006410T3 (fi) |
| HU (1) | HU203868B (fi) |
| IE (1) | IE62237B1 (fi) |
| IL (1) | IL88914A0 (fi) |
| NO (1) | NO169892C (fi) |
| NZ (1) | NZ227576A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000069628A (ko) * | 1996-12-20 | 2000-11-25 | 브라이언 디어 | 세척 방법 |
| DE69823845T2 (de) * | 1997-09-12 | 2005-04-28 | Lumigen, Inc., Southfield | Neue verbindungen zur erzeugung von chemilumineszenz mit hilfe einer peroxidase |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3525751A (en) * | 1967-03-27 | 1970-08-25 | Syntex Corp | Hormonal diphenyl methylol and benzhydrylidene derivatives |
| US4144248A (en) * | 1976-03-04 | 1979-03-13 | Sagami Chemical Research Center | Aromatic acetic acid derivatives having sulfur atom at alpha-position and process for their preparation |
| JPS52106815A (en) * | 1976-03-04 | 1977-09-07 | Sagami Chem Res Center | Preparation of alpha-alkylthioacetic acid derivatives |
| JPS5382749A (en) * | 1976-12-27 | 1978-07-21 | Sagami Chem Res Center | Alpha-thio(m-phenoxyphenyl)acetic acid derivs. |
| JPS6051463B2 (ja) * | 1978-05-12 | 1985-11-14 | 財団法人相模中央化学研究所 | （２−フルオロ−４−ビフェニリル）ケテンメルカプタ−ルｓ−オキシド類 |
| US4348529A (en) * | 1981-08-19 | 1982-09-07 | Polaroid Corporation | Synthesis of cyclic disulfone compounds |
| GB2124211B (en) * | 1982-06-25 | 1985-12-24 | Zyma Sa | Dithio compounds pharmaceutical preparations containing them and their use |
-
1989
- 1989-01-03 CA CA000587377A patent/CA1327361C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-03 IE IE689A patent/IE62237B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 IL IL88914A patent/IL88914A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-01-10 NZ NZ227576A patent/NZ227576A/en unknown
- 1989-01-12 DE DE8989100480T patent/DE68902644T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-12 ES ES198989100480T patent/ES2046334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-12 AT AT89100480T patent/ATE80161T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-12 EP EP89100480A patent/EP0324472B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-12 NO NO890141A patent/NO169892C/no unknown
- 1989-01-13 DK DK013789A patent/DK13789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-13 HU HU89120A patent/HU203868B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-13 FI FI890178A patent/FI91399C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-13 KR KR1019890000293A patent/KR970011008B1/ko active IP Right Grant
- 1989-01-14 JP JP1006286A patent/JPH02770A/ja active Pending
-
1990
- 1990-10-25 US US07/602,932 patent/US5098928A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-02 GR GR920402774T patent/GR3006410T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO890141L (no) | 1989-07-17 |
| FI890178A (fi) | 1989-07-15 |
| US5098928A (en) | 1992-03-24 |
| GR3006410T3 (fi) | 1993-06-21 |
| EP0324472A3 (en) | 1989-08-23 |
| EP0324472A2 (en) | 1989-07-19 |
| FI890178A0 (fi) | 1989-01-13 |
| DE68902644D1 (de) | 1992-10-08 |
| DK13789D0 (da) | 1989-01-13 |
| NO169892B (no) | 1992-05-11 |
| KR970011008B1 (ko) | 1997-07-05 |
| AU2836989A (en) | 1989-07-20 |
| ATE80161T1 (de) | 1992-09-15 |
| IE62237B1 (en) | 1995-01-11 |
| DE68902644T2 (de) | 1993-01-21 |
| FI91399C (fi) | 1994-06-27 |
| NO890141D0 (no) | 1989-01-12 |
| DK13789A (da) | 1989-07-15 |
| EP0324472B1 (en) | 1992-09-02 |
| KR890011836A (ko) | 1989-08-22 |
| IE890006L (en) | 1989-07-14 |
| IL88914A0 (en) | 1989-08-15 |
| ES2046334T3 (es) | 1994-02-01 |
| NZ227576A (en) | 1990-10-26 |
| HU203868B (en) | 1991-10-28 |
| NO169892C (no) | 1992-08-19 |
| JPH02770A (ja) | 1990-01-05 |
| CA1327361C (en) | 1994-03-01 |
| AU608401B2 (en) | 1991-03-28 |
| HUT49849A (en) | 1989-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2960164B2 (ja) | 抗ウイルス特性を有する置換１，３−オキサチオラン類および置換１，３−ジチオラン類 | |
| TWI309980B (en) | C-glycoside derivatives or salts thereof | |
| RU2383536C2 (ru) | Производное триазола | |
| JP4090070B2 (ja) | Ｍｅｋ阻害物質としての５−置換−２−フェニルアミノ−ベンズアミド類 | |
| US7897776B2 (en) | Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders | |
| WO2006017257A2 (en) | Azetidinone derivatives | |
| JPH05507093A (ja) | 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物 | |
| CH674368A5 (fi) | ||
| EP0106565B1 (en) | Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them | |
| EP2590961A1 (en) | Piperidinyl pyrimidine amides as kv7 potassium channel openers | |
| FI91399B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten keteeniditioasetaalijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0099329A1 (en) | Dithio compounds, pharmaceutical preparations containing them and their use | |
| TW209863B (fi) | ||
| US4027025A (en) | 8-Azapurine derivatives | |
| EP0421365A2 (en) | Tetrazoleacetic acid derivatives having aldose reductase inhibitory activity | |
| US4117131A (en) | Method of inhibiting gastric acid secretions with 2-(4-pyrimidinyl)thioacetamides | |
| US20100113556A1 (en) | Novel crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives | |
| JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
| IE62011B1 (en) | Piperazine derivatives | |
| AU596434B2 (en) | 1,3,5-trithiane derivatives | |
| BG107219A (bg) | Терапевтично приложими нови соли на сск инхибитори, методи за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат | |
| HU207331B (en) | Process for producing pyrrolo/2,1-b/thiazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO2012104538A1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1, 5 - dihydropyrrol - 2 - one utiles pour le traitement paludisme ou d'autres maladies parasitaires et fongiques | |
| KR840001937B1 (ko) | 치환된 4-아미노-2,6-디아릴-테트라하이드로티오피란의 제조방법 | |
| JPH04221386A (ja) | ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NIHON NOHYAKU CO., LTD. |