JPH01272576A - ヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘導体 - Google Patents

ヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘導体

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JPH01272576A JP62169683A JP16968387A JPH01272576A JP H01272576 A JPH01272576 A JP H01272576A JP 62169683 A JP62169683 A JP 62169683A JP 16968387 A JP16968387 A JP 16968387A JP H01272576 A JPH01272576 A JP H01272576A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式（１） （式中、Ｒ１が１換されていてもよい芳香族基又は異項
環基を示し、Ｒ２は水素原子、低級アルキルカルボニル
基、置換されていてもよい芳香族カルボニル基又は異項
環カルボニル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示
す）で表わされるヒドロキノニルフヱニル酪酸アミド誘
導体及びそれを有効成分として含む脳機能改善作用を有
する医薬組成物に関するものである。
これらの化合物は脳内における器質性障害および精神機
能障害にもとすく病状の改善・治療に有効な化合物で幅
広い有用性を持つ化合物である。
ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味し、また「精神機能障害」とは繰病、うつ病、神
経症、パーキンソン病、分裂病および分裂病様障害、ｎ
踏病並びに薬物やアルコールに由来する精神性機能疾患
を意味する。
〔従来技術〕
脳細胞は、その周辺の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持し乍ら生きている
が、そのためには絶えずエネルギーを産生じ供給し続け
なければならない。脳の神経細胞が必要とするエネルギ
ーの大部分は酸素とブドウ糖により供給されており、こ
れらのエネルギー源は脳内にはほとんど貯蔵されていな
いため、常時血液から補給しなければならない。
仮りに脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供給が杜絶
したとすると、−殻内にはエネルギー代謝障害は段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなるのである。
このために脳Ｕ織のエネルギー源を安定供給し、脳神経
細胞の外部環境を一定に保つために、脳血管自身の脳血
流を調整する機構がよく発達している。
脳血管障害を内科的に治療する場合、これまで各種の脳
循環改善剤、脳血管拡張剤、脳代謝改善剤などが使用さ
れてきた。しかしながら、これらの薬剤は自覚症状の改
善は認められるものの、神経症状および神経症状の改善
はほとんど認められないのが現状である。
一方、特開昭６１−４４８４０号公報には、種々のベン
ゾキノニル脂肪酸誘導体及びそれらの抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤または脳循環器系改善剤としての有用性が開示
されている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
前記特許公開公報等に脳循環器系改善作用を有するいく
つかのベンゾキノン系化合物が報告されているが、経口
投与に対しては脳内に於ける器質性障害および精神機能
障害に有効な化合物が未だ見つかっていないのが現状で
ある。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、経口的投与に於いて脳内の器質的障害の
改善・治療薬として有効な医薬を開発すべく鋭意研究を
重ねた結果、前記−数式（１）で表わされる新規ヒドロ
キシフェニル酪酸アミド誘導体は、低用量で実験モデル
動物の脳アノキシアに対して極めて有効であるという知
見を得、本発明を完成した。
本発明による前記−数式（１）中、Ｒ１で示される芳香
族基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等のアリ
ール基を、又異項環基としては、例えばピリジル基（２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ジヒドロ
ピリジル基、Ｎ−メチルジヒドロピリジル基、チエニル
基、フリール基などを挙げることができ、これらの基は
水酸基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン原子等で
置換されていてもよい。又Ｒ２で示される低級アルキル
カルボニル基としては、例えばアセチル基、プロピオニ
ル基、ブチリル基などの低級脂肪酸アシル基を、芳香族
カルボニル基としてはベンゾイル基、ナフトイル基等を
、異項環カルボニル基としてはフロイル基、テノイル基
、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、ピリジン−２
−カルボニル基、ジヒドロピリジンカルボニル基等を挙
げることができ、これらはいずれもアルキル基、水酸基
、アルコキシ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよ
い。
前記−数式（１）で表わされる本発明化合物は例えば以
下の様にして合成することができる。
即ち、既知化合物Ｔ−フェニルーＴ−ブチロラクトンと
２．３−ジメトキシ−５−メチル−１゜４−ヒドロキノ
ンとを酸、例えばポリリン酸、硫酸などの存在下に、反
応させることにより得られる８、９−ジメトキシ−７−
ヒドロキシ−６−メチル−５−フェニル−２−オキソ−
２，３，４゜５−テトラヒドロベンズオキセピンに、−
数式％式％（） （式中、Ｒ１は前記定義の通りである）で表わされるカ
ルボン酸又はその酸無水物又は酸ハライドとを通常のエ
ステル化の方法により反応させると、−数式（Ｉ［［） （式中、Ｒ１は前記定義の通りである）で表わされるベ
ンズオキセピン誘導体を得ることができる。
この様にして得られる化合物（ＩＩ［）とモルホリン又
はチオモルホリンとを、不活性溶媒、例えばベンゼン、
トルエン等中で加熱し、反応せしめるか、生成物を、更
に一般式（ＩＶ） Ｒ’Ｃ０ＯＨ（ＩＶ　） （式中、Ｒ３は置換されてもよい低級アルキル基、芳香
族基、又は異項環基を示す）で表わされるカルボン酸又
はその酸無水物又は酸ハライドと反応せしめることによ
り一般式（１）で表わされる本発明のヒドロキノニルフ
ェニル酪酸アミド誘導体得ることができる。
本発明の前記−数式（１）で表わされる新規なヒドロキ
ノニルフェニル酪酸アミド誘導体は、投与に際して、そ
れ自体単独で投与してもよいが、必要又は所望により、
他の通常の薬理学的に許容される担体、賦形剤又は／及
び希釈剤と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等
の形態で投与することができる。
本発明化合物の投与量は、種々の要因、例えば患者の年
令、投与回数、症状などにより異なるが、通常成人１人
当り０．１〜１０００■、好ましくは１０〜５００■の
範囲内で投与することができる。
〔実施例〕
以下、実施例をもって本発明をより詳しく説明するが、
本発明は実施例に限定されるものではない。
１　（ム　　ＬＬＬ：　４−　＜３．４−ジメトキシ−
２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニコチノイルオキシ
）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１−
オキソブタン 後に説明する参考例２で得た８、９−ジメトキシ−６−
メチル−７−ニコチノイルオキシ−５−フェニル−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン３４０　ｍｇ　（０，７８５ｎ＋ｍｏ　ｌｅ）
を２０−のトルエンに溶解し、チオモルホリン８９　ａ
ｘ　（０，８６４ｍｍｏｌｅ）を加えて１００℃で１時
間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２
）に付すことにより標記化合物３５２■（８４％）を得
た。
１隻に↓ ８．９−ジメトキシ−６−メチル−７−ニコチノイルオ
キシ−５−フェニル−２−オキソ−２゜３．４．５−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピンに代え、後に説明す
る参考例３．４．及び５で得た相当する化合物を用い、
実施例１と同様にして以下の実施例２〜４の化合物を得
た。
２（人　　ｅ′２）：　４−　（３、４−シ／トキシー
２−ヒドロキシー５−イソニコチノイルオキシ−６−メ
チル）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−
１−オキソブタン収率：６６％ ３　　人　　′：′３：　４−　　（３、４−ジメトキ
シ−２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ピコリノイルオ
キシ）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−
１−オキソブタン 収率：８３％ ４　　人　　０４１：　４−　（５−ベンゾイルオキシ
−３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）
フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１−オ
キソブタン 収率：９４％ 、　　５（入　　　５）：４−（３，４−ジメトキシ−
２−ヒドロキシ−６−メチル−５−ニコチノイルオキシ
）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オキ
ソブタン 後で説明する参考例２で得た８、９−ジメトキシ−６−
メチル−７−ニコチノイルオキシ−５−フェニル−２−
オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン２９７ｇ　（０，６８６ｍｍｏｌｅ）を２０艷
のトルエンに溶解し、モルホリン６６■（０，７５９ｍ
１Ｉｏｌｅ）を加えて１００℃で１時間攪拌した。
以下実施例１と同様に処理して標記化合物２７６　ｍｇ
（７７％）を得た。
１隻侃立二工 ８．９−ジメトキシ−６−メチル−７−ニコチノイルオ
キシ−５−フェニル−２−オキソ−２゜３．４．５−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピンに代えて、後で説明
する参考例３．４及び５でそれぞれ得た相当する化合物
を用い、実施例５と同様に反応して実施例６〜８の化合
物を得た。
６　　人　　ｃ′６）：４−　（３，４−ジメトキシ−
２−ヒドロキシ−５−イソニコチノイルオキシ−６−メ
チル）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−
オキソブタン 収率ニア５％ ７　（ム　　　？）：４−（３，４−ジメトキシ−２−
ヒドロキシ−６−メチル−５−ピコリノイルオキシ）フ
ェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オキソブ
タン 収率ニア５％ ８　　（”　　　”８）：４−　（５−べ７ゾイルオキ
シ−３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル
）フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オキ
ソブタン 収率ニア５％ ９　（Ａ　　　９）：４−　（２，５−ジベンゾイルオ
キシ−３，４−ジメトキシ−６−メチル）フェニル−４
−フェニル−１−チオモルホリノ−１−オキソブタン 実施例１で得た４−（５−ベンゾイルオキシ−３，４−
ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フェニル−
４−フェニル−１−チオモルホリノ−１−オキソブタン
１１３ｍｇ　（０，２１１ｍｍｏｌｅ）をｌＱ＠ｌの塩
化メチレンに溶解し、安息香酸３９ｍｇ（０，２１１ｍ
輪ｏｌｅ）　、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩６１■（０，３１８ｍ
ｍｏｌｅ）及び４−ジメチルアミノピリジン３■を加え
、室温にて５時間攪拌した０反応液を実施例１と同様に
処理して標記化合物１１２■（８３％）を得た。
１０（ム　　　１０）：４−　（２，５−ジベンゾイル
オキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチル）フェニル−
４−フェニル−１−モルホリノ−１−オキソブタン 実施例９に於いて、４−（５−ベンゾイルオキシ−３，
４−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フェニ
ル−４−フェニル−１−チオモルホリン−１−オキソブ
タンに代え、実施例５の４−（５−ベンゾイルオキシ−
３，４−ジ・メトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）
フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オキソ
ブタンを用い同様に処理することにより標記化合物１４
３■（７３％）を得た。
１１　　　Ａ　　”１１）：４−　（２−７セトキシー
５−ベンゾイルオキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチ
ル）フェニル−４−フェニル−１−チオモルホリノ−１
−オキツブタン 実施例１の４−（５−ベンゾイルオキシ−３゜４−ジメ
トキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フェニル−４−
フェニル−１−チオモルホリン−１−オキソブタン２４
８■（０，４６４ａ＋５ｏｌｅ）を無水酢酸５−、ピリ
ジン５−および４−ジメチルアミノピリジン５■に溶解
し、室温で５時間攪拌した。
反応液を実施例１と同様に処理することにより標記化合
物２３２■（８７％）を得た。
１２　　ム　　　１２）：４−（２−アセトキシ−５−
ベンゾイルオキシ−３，４−ジメトキシ−６−メチル）
フェニル−４−フェニル−１−モルホリノ−１−オキソ
ブタン 実施例５の４−（５−ベンゾイルオキシ−３゜４−ジメ
トキシ−２−ヒドロキシ−６−メチル）フェニル−４−
フェニル−１−モルホリノ−１−オキソブタン２８３Ｎ
　（０，５４５＋＊ｏｌｅ）を用い実施例１１と同様に
処理することにより標記化合物２８０■（９２％）を得
た。
１３〜１７　　　　人　　　ｅ′１３〜７実施例１．２
及び５の化合物を用い、実施例９又は１１と同様に処理
して化合物番号１３〜１７の化合物を合成した。
以上実施例１〜１７で得た化合物の物理化学的性質を第
１表に示す。
以下余日 １考握土：　８．９−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−６
−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２゜３．４．５
−テトラヒドロベンズオキセピン２．３−ジメトキシ−
５−メチルヒドロキノン１８．４ｇとＴ−フェニル−Ｔ
−ブチロラクトン１６．２ｇを１５０−のポリリン酸中
室温で５時間攪拌した。
得られた反応液を氷水にあけてエーテルで抽出し、エー
テル抽出液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー／
ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で精製して標題化合物
６．１０ｇ　（１８，６％）を得た。
蚤考阻２：８．９−ジメトキシ−６−メチル−７−ニコ
チノイルオキシ−５−フェニル−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１，−ベンズオキセピン 参考例１で得た８、９−ジメトキシ−７−ヒドロキシ−
６−メチル−２−オキソ−２，３，４゜５−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン７００■（２，１３４ｍｍｏ
ｌｅ）を５０−の塩化メチレンに溶解し、ニコチン酸３
４２ｍｇ　（２，７７８ｍ＋＋＋ｏｌｅ）　、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩６１４■（３，２０３＋ａｍｏｌｅ）及び４−
ジメチルアミノピリジン１０■を加え室温にて５時間攪
拌した。反応液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥、濾過
後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）に付し、標
記化合物７３８■（８０％）を得た。
物理化学的性質を表２に示す。
蓑考拠主二ｌ 参考例１のニコチン酸に代え、イソニコチン酸、ピコリ
ン酸、安息香酸を用い、同様に反応して参考例３〜５の
化合物を得た。得られた化合物の物理化学的性質を第２
表に示す。
１考貫ユニ　８．９−ジメトキシ−７−イソニコチノイ
ルオキシ−６−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 収率７６％ 皇考拠土：８．９−ジメトキシ−６−メチル−７−ニコ
チノイルオキシ−５−フェニル−２−オキソー２．３，
４．５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 収率：４３％ 皇支医工：　７−ペンゾイルオキシー８，９−ジメトキ
シ−６−メチル−５−フェニル−２−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 収率ニア４％ 以下倉臼 −ＩＩ　　１１　（カプセル） （１）化合物番号１の化合物　　　　５０■（２）乳糖
　　　　　　　　　　　　　５９．５■（３）トウモロ
コシ澱粉　　　　　　　４０■（４）軽質無水ケイ酸　
　　　　　　　０．５計１５０■ 上記をよく混合して常法によりゼラチンカプセルに充填
した。
１済■１Ｌ」１」リ− （１）化合物番号ｌの化合物　　　　５０■（２）乳糖
　　　　　　　　　　　　　４８■（３）トウモロコシ
澱粉　　　　　　　５０■（４）ポリビニルピロリドン
　　　　　１．５■（５）ステアリン酸マグネシウム　
　　、０．５計１５０■ 上記を常法により混合・打錠して錠剤とした。
〔発明の効果〕
本発明化合物は、経口投与に於いて優れた脳保護作用を
示すことより、脳機能改善薬として有用である。以下に
その試験方法及び効果を記す。
・　ハイホキシア　　（減圧低酸素下に対する脳保護作
用） 体重２２〜３０　ｇ　ｄｄＹ系雄性マウスを１群７〜１
０匹使用した。被験薬は１％アラビアゴム溶液に懸濁し
、５０■／ｋｇを経口投与した。被験薬投与３０分後に
マウスをデシケータ−（容積：約１１）内に入れ、真空
ポンプで吸引し、デシケータ内を１８０ｆｌＨｇに調節
した。減圧開始より吸収停止までの時間を生存時間とし
、ハイホキシア負荷１５分後経過しても生存していた場
合は、１５分として計算し、溶媒投与群と比較した。
風下余白 猪−来 化合物番号　　　　　生存延長効果（比率４））１　　
　　　　　　　１．３８゜ ２　　　　　　　　　１．２８　” ４　　　　　　　　　１．３０　” ８　　　　　　　　　１．４２　” ９　　　　　　　　　１．５４　” １１　　　　　　　　　　１．３２　”１２　　　　　
　　　　１．６７　” １５　　　　　　　　　１．５６゜ １６　　　　　　　　　１．８０　” １７　　　　　　　　　１．４６゜ 比較例１１）・”　　　　　　　１．２５比較例２２）
・”　　　　　　　１．０３１）比較例１：２．３−ジ
メトキシ−６−（１０−ヒドロキシデカニル）−５−メ チル−１，４−ベンゾキノン〔イ デベノン〕 ２）比較例２：４−（３，４−ジメトキシ−６−メチル
−２，５−ベンゾキノニル） −１−チオモルホリノ−１−オキ ソブタン（特願昭６１−６９７７１号明細書） ３）投与量・　１００■／ｋｇ ４）生存延長時間（分）のコントロール（無投与）に対
する比率 本Ｐ＜０．０５（危険率５％以下）の有意差をもって有
効

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は置換されていてもよい芳香族基又は異
    項環基を示し、Ｒ＾２は水素原子、低級アルキルカルボ
    ニル基、置換されていてもよい芳香族カルボニル基又は
    異項環カルボニル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子
    を示す）で表わされるヒドロキノニルフェニル酪酸アミ
    ド誘導体。 ２、一般式（ I ）中、Ｒ＾２が水素原子であり、Ｒ＾
    １がフェニル基又はピリジル基である特許請求の範囲第
    １項記載のヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘導体。 ３、一般式（ I ）中、Ｒ＾２がアセチル基であり、Ｒ
    ＾１がフェニル基又はピリジル基である特許請求の範囲
    第１項記載のヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘導体
    。 ４、一般式（ I ）中、Ｒ＾２がベンゾイル基又はニコ
    チノイル基であり、Ｒ＾１がフェニル基又はピリジル基
    である特許請求の範囲第１項記載のヒドロキノニルフェ
    ニル酪酸アミド誘導体。 ５、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１が置換されていてもよい芳香族基又は異
    項環基を示し、Ｒ＾２は水素原子、低級アルキルカルボ
    ニル基、置換されていてもよい芳香族カルボニル基又は
    異項環カルボニル基を示し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子
    を示す）で表わされるヒドロキノニルフェニル酪酸アミ
    ド誘導体を有効成分として含む脳機能改善作用を有する
    医薬組成物。
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