JPH0414101B2

JPH0414101B2 -

Info

Publication number: JPH0414101B2
Application number: JP58249547A
Authority: JP
Inventors: Denichi Momose
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-12-30
Filing date: 1983-12-30
Publication date: 1992-03-11
Also published as: JPS60146856A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なα−ハロ芳香族アミドカルボン
酸誘導体及びこの化合物より成る抗アレルギー剤
に関し、さらに詳しくは、一般式（式中のＹは互いに同じでも異なつていてもよ
く、それぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低
級アルコキシル基、R¹は水酸基、低級アシルオ
キシ基又は低級アルコキシル基、R²は水素原子
又は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子である）で表わされるα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘
導体又はその医薬として許容されうる塩、及び前
記のα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又は
その医薬として許容されうる塩より成る抗アレル
ギー剤に関するものである。近年、アレルギーや炎症の分野において、ヒス
タミンやセロトニンと同様に重要なケミカルメデ
イエーター（chemical mediator）であるとし
て、SRS−Ａ（Slow reacting substance of
anaphylaxis）の存在が注目されている。この
SRS−Ａは感作したモルモツトの肺や喘息患者の
肺などで遊離され、気管支や膓管などの平滑筋を
強く収縮させる物質であり、アトピー型喘息や即
時型アレルギー反応などにおいて重要な役割を果
たすものと考えられている。前記SRS−Ａは生体内において、アラキドン酸
が５−リポキシゲナーゼによつて５−ヒドロペル
オキシエイコサテトラエン酸（５−HPETE）に
変換され、これがさらに代謝されて生成する。ところで、５−HPETEが代謝されて生成する
物質であつて、三連の共役二重結合を有する一連
の代謝物をロイコトリエン（leuko triens、
LTs）と言い、SRS−Ａは、このLTsの数種の混
合物であることが確認されている。さらに、SRS
−Ａ以外のLTsには血管透過性の亢進をもたらす
物質があることが報告されている。５−リポキシゲナーゼの阻害剤はアラキドン酸
から５−HPETEへの変換を阻害し、その代謝物
であるLTsの遊離を抑制する。したがつて、５−
リポキシゲナーゼの阻害剤は、SRS−Ａその他
LTsに起因する種々の疾患、例えば、アレルギー
疾患による気管支喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎
あるいは炎症などの治療薬として有用である。この５−リポキシゲナーゼの阻害剤は従来にな
い全く新しい抗アレルギー剤又は抗炎症剤である
として注目され、多くの研究がなされているが、
未だ実用に供されうるものが見出されていない。本発明者は、このような事情に鑑み、抗アレル
ギー作用を有する一連の芳香族アミドカルボン酸
誘導体について鋭意研究を重ねた結果、そのα−
位にハロゲンを導入することによつて、５−リポ
キシゲナーゼ阻害活性が増大することを見出し、
この知見に基づいて本発明をなすに至つた。すなわち、本発明は、一般式（式中のＹ、R¹、R²及びＸは前記と同じ意味を
もつ）で表わされる、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を
有する新規なα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘
導体又はその医薬として許容されうる塩、及び前
記のα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又は
その医薬として許容されうる塩より成る抗アレル
ギー剤を提供するものである。本発明の一般式(1)で表わされるα−ハロ芳香族
アミドカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、
以下のようにして製造することができる。例えば、一般式（式中のＹ及びR²は前記と同じ意味をもつ）で表わされる芳香族アミドカルボン酸誘導体に臭
素や塩素などのハロゲン化剤を反応させて、一般
式（式中のX′はハロゲン原子であり、Ｘ、Ｙ及び
R²は前記と同じ意味をもつ）で表わされるα，β−ジハロ芳香族アミドカルボ
ン酸誘導体を製し、次いでこれを適当な溶媒中に
おいて、あるいは直接水又はメタノール、エタノ
ールなどのアルコール類又は酢酸ナトリウムなど
のカルボン酸塩類などで、室温ないし加熱下に処
理してβ位のハロゲン原子を水酸基、低級アシル
オキシ基又は低級アルコキシル基に置換すること
によつて製造することができる。この製造方法において出発原料として用いられ
る前記一般式(2)で表わされる化合物は公知化合物
であり、文献記載の方法（特公昭50−40710号公
報、同50−40711号公報、同57−47906号公報）に
従つて容易に製造することができる。前記製造方法を好適に実施するには、まず一般
式(2)で表わされる化合物を適当な溶媒、例えばク
ロロホルムに溶解し、これに冷却下かきまぜなが
ら等モルのハロゲン化剤、例えば臭素のクロロホ
ルム溶液を滴下し、滴下後さらに冷却下ないしは
加温下に暫時かきまぜる。反応後減圧下に濃縮
し、得られた残留物を適当な溶媒で再結晶して一
般式(3)で表わされるα，β−ジハロ芳香族アミド
カルボン酸誘導体を得る。次いでこの化合物を適
当な溶媒中において、あるいは直接水、アルコー
ル類又はカルボン酸塩で処理する。例えば該化合
物をジオキサンやジメチルスルホキシドに溶解
し、これに水又はメタノールを加え、あるいは酢
酸に溶解し、これに酢酸ナトリウムを加えて室温
ないし加温下に１時間〜一夜かきまぜる。反応終
了後減圧下に濃縮し、得られた残留物に水を加え
て析出結晶をろ取するか、又は溶液を適当な溶媒
で抽出して水洗、乾燥したのち、該溶媒を減圧下
で留去し、この残留物を適当な溶媒で再結晶して
目的物を得る。本発明の一般式(1)で表わされる化合物は、前記
一般式(2)の化合物に、水又はアルコールなどの極
性溶媒の存在下にハロゲン化剤、例えば臭素、塩
素、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（NBS）、Ｎ−ク
ロルコハク酸イミド（NCS）などを反応させる
ことによつても製造することができる。例えば、
一般式(2)の化合物をメタノールとクロロホルムの
混液に溶解し、冷却下に臭素のクロロホルム溶液
を滴下し、滴下後室温で１〜数時間かきまぜ、常
法に従つて処理することによつて、対応する一般
式(1)の化合物でR¹がメトキシ基、Ｘが臭素原子
である化合物が得られ、また一般式(2)の化合物を
ジメチルスルホキシドに溶解し、これに適量の水
とNBSを加えて室温で１〜数時間かきまぜ、常
法に従つて処理することによつて、対応する一般
式(1)の化合物でR¹が水酸基、Ｘが臭素原子であ
る化合物が得られる。本発明の一般式(1)で表わされる化合物でR²が
水素原子であるカルボン酸類は、対応するR²が
低級アルキル基であるエステル類を常法に従い加
水分解することによつても製造することができ
る。またこれらのカルボン酸類は常法に従い医薬
品として許容されうる塩とすることができる。こ
のような塩としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩などの無機塩、エタノール
アミン、モルホリン、ジメチルアミノエタノール
などの有機塩基との塩を挙げることができる。本発明の一般式(1)で表わされる化合物は構造上
いくつかの異性体が存在する。例えば置換基R¹
及びＸの立体配置の相互関係によるトレオ、エリ
トロの二種の立体異性体などがある。このような
異性体は、出発原料、製造方法、反応条件などに
よつて生成比が異なり、それぞれの異性体が単独
で又は混合物として得られる。本発明の一般式(1)で表わされるα−ハロ芳香族
アミドカルボン酸誘導体には、特に記載した場合
を除き、これらの異性体のいずれもが含まれる。本発明の一般式(1)で表わされるα−ハロ芳香族
アミドカルボン酸誘導体としては、例えば２−ブ
ロム−Ｎ−（２−カルボキシフエニル）−３−（３，
４−ジメトキシフエニル）−３−ヒドロキシプロ
ピオンアミド、３−アセトキシ−２−ブロム−Ｎ
−（２−カルボキシフエニル）−３−（３，４−ジ
メトキシフエニル）プロピオンアミド、２−ブロ
ム−Ｎ−（２−カルボキシフエニル）−３−（３，
４−ジメトキシフエニル）−３−メトキシプロピ
オンアミド、２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキシ
フエニル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フエニル）−３−メトキシプロピオンアミド、２
−ブロム−３−（３，４−ジメトキシフエニル）−
３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシカルボニル
フエニル）プロピオンアミド、３−アセトキシ−
２−ブロム−３−（３，４−ジメトキシフエニル）
−Ｎ−（２−メトキシカルボニルフエニル）プロ
ピオンアミドなどを挙げることができる。本発明の一般式(1)で表わされるα−ハロ芳香族
アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容
されうる塩は５−リポキシゲナーゼによるアラキ
ドン酸から５−HPETEへの変換を強く阻害し、
５−HPETEの代謝産物であるSRS−Ａなどの
LTsの遊離を抑制する。したがつて、本発明の一
般式(1)の化合物又はその医薬として許容されうる
塩はSRS−Ａを始めLTsに起因する疾患、例えば
アレルギー疾患による気管支喘息、鼻炎、アトピ
ー性皮膚炎あるいは炎症などの治療薬として有用
である。本発明の一般式(1)で表わされる化合物又はその
医薬として許容されうる塩の５−リポキシゲナー
ゼに対する阻害活性は、アラキドン酸の５−リポ
キシゲナーゼによる代謝産物の５−HPETEがき
わめて不安定で検定されにくいため、５−
HPETEがペルオキシターゼによつて分解されて
生成する５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸
（５−HETE）を指標とすることによつて確認さ
れ、通常10^-5〜10^-3Mの濃度において用量依存性
の効果がみられる。例えば３−アセトキシ−２−
プロム−Ｎ−（２−カルボキシフエニル）−３−
（３，４−ジメトキシフエニル）プロピオンアミ
ドでは10^-4M濃度で41.5±7.3％の阻害活性を示
す。本発明の一般式(1)で表わされるα−ハロ芳香族
アミドカルボン酸誘導体又はその医薬として許容
されうる塩より成る抗アレルギー剤は人間を含む
哺乳動物に対し、経口、非経口、筋肉内、皮下又
は静脈内投与のような適当な投与方法によつて投
与することができる。投与に際しては通常用いら
れる種々の剤型、例えば散剤、顆粒剤、錠剤、カ
プセル剤などの固体製剤、溶液剤、懸濁剤、シロ
ツプ剤などの液体製剤あるいは注射剤などによつ
て投与される。このような製剤は、製剤学の分野で通常行われ
る手法によつて調剤される。例えば散剤は、主薬
に適当な賦形剤、安定剤、溶解補助剤などを加え
て均一に混和し、一定量ずつ分量することによつ
て得られる。顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤
などを加えて練合し、造粒、乾燥、整粒して得ら
れる。錠剤は賦形剤、結合剤、崩壊剤などを加え
て均一に混和し、あるいは顆粒を一たん製したの
ち、滑沢剤などを加え、一定量の主薬を含有する
ように打錠することによつて得られる。この錠剤
をさらに種々の被覆剤を用いてコーテイングする
ことによつて、糖衣錠、フイルムコーテイング
錠、エンテリツクコーテイング錠などにすること
ができる。カプセル剤は主薬をそのまゝあるいは
適当な濃度に希釈した倍散又は顆粒などを製した
のち、ゼラチンなどのカプセルに一定量ずつ充て
んすることによつて得られる。溶液剤及び懸濁剤
は、溶解補助剤、懸濁化剤及び必要に応じて安定
剤、保存剤などを加えて精製水に溶解又は懸濁さ
せて製する。シロツプ剤は主薬を白糖溶液あるい
は単シロツプなどに溶解又は懸濁させることによ
つて得られる。これらの製剤には必要に応じて甘
味料、着色料などの添加物を加えることもでき
る。注射用液剤は、無菌環境下に溶解補助剤、懸濁
化剤、乳化剤などを用いて溶液、懸濁液、乳液と
し、さらに必要に応じて安定剤、緩衝剤、保存
剤、等張化剤などを加え一定量ずつ容器に充てん
して得られる。溶液の場合は調製後ろ過又は加熱
滅菌することによつて無菌化することもできる。
注射用固型製剤は無菌操作によつて粉末状の製剤
を製造して一定量ずつ容器に充てんするか、又は
精製水などの溶剤に溶解して一定量ずつ容器に充
てんしたのち、凍結乾燥することによつて得られ
る。これらの製剤中における抗アレルギー剤の含量
は所望の抗アレルギー作用が発現し、しかも好ま
しくない副作用が現われないような投与量にする
に適当な量であることが必要である。通常経口的
に投与する錠剤、カプセル剤の場合、１錠又は１
カプセル当り１〜50mg程度が便利であり、注射用
製剤の場合、１アンプル又は１パイアル当り0.1
〜10mg程度含ませることが便利である。このような製剤を用いて実際に投与する場合、
患者の疾患の種類、重症度、さらに患者の年令、
性別、体重などによつて投与量が異なるので、患
者の個々の状態によつて変える必要がある。通造
常人１人当り１日経口投与の場合１〜1000mgの範
囲で、また非経口投与の場合0.1〜100mgの範囲で
投与されることが好ましい。本発明を以下参考例及び実施例を用いてさらに
詳細に説明する。なお各参考例及び実施例におけ
る化合物の融点はすべて未補正である。参考例１ (E)−Ｎ−（２−カルボキシフエニル）−３−（３，
４−ジメトキシフエニル）プロペン酸アミド32.7
ｇをメタノール40mlとクロロホルム700mlとの混
液に溶かし、氷冷下にかきまぜながら、臭素16.0
ｇを含むクロロホルム溶液を滴下した。滴下後、
室温で１時間かきまぜたのち、反応液を減圧下に
濃縮した。得られた残留結晶をクロロホルム−ヘ
キサンより再結晶して、融点198〜201℃のエリト
ロ−２，３−ジブロム−Ｎ−（２−カルボキシフ
エニル）−３−（３，４−ジメトキシフエニル）プ
ロピオンアミド29.9ｇを得た。元素分析値（C₁₈H₁₇Br₂NO₅として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 44.38 3.52 2.88 実測値 44.74 3.41 2.75 赤外線吸収スペクトル（KBr） νNH：3300cm^-1 νCO：1675cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−アセトン） δ：3.89（3H、ｓ）、3.91（3H、ｓ）、5.66（2H、
ｓ）、6.9〜8.9（7H、ｍ）参考例２ (E)−３−（３，４−ジメトキシフエニル）−Ｎ−
（２−メトキシカルボニルフエニル）プロペン酸
アミド12.7ｇをクロロホルム200mlに溶かし、こ
の溶液に氷冷下かきまぜながら、臭素6.0ｇを含
むクロロホルム溶液40mlを30分かけて滴下し、滴
下後さらに１時間かきまぜた。次いで反応溶液を
減圧下に濃縮し、残留物にヘキサンを加えて結晶
化させた。この結晶をベンゼンに溶かし、活性炭
で処理したのち、ヘキサンを加えて再結晶して、
融点129.5〜131℃（着色）のエリトロ−２，３−
ジブロム−３−（３，４−ジメトキシフエニル）−
Ｎ−（２−メトキシカルボニルフエニル）プロピ
オンアミド11.5ｇを得た。元素分析値（C₁₉H₁₉Br₂NO₅として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 45.53 3.82 2.79 実測値 45.70 3.74 2.67 赤外線吸収スペクトル（KBr） νNH：3260cm^-1 νCO：1710cm^-1、1690cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、CDCl₃） δ：3.83（3H、ｓ）、3.87（3H、ｓ）、3.90（3H、
ｓ）、4.85（1H、ｄ）、5.46（1H、ｄ）、6.7〜7.8
（5H、ｍ）、8.05（1H、dd）、8.74（1H、dd）、
11.53（1H、ｓ）実施例１エリトロ−２，３−ジブロム−３−（３，４−
ジメトキシフエニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボ
ニルフエニル）プロピオンアミド2.0ｇをジメチ
ルスルホキシド10mlに溶かし、室温下に16時間か
きまぜたのち、水80mlを加え２時間かきまぜた。
次いで析出した粘性結晶をろ取したのち、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄して、融点122〜125℃の
エリトロ−２−ブロム−３−（３，４−ジメトキ
シフエニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキ
シカルボニルフエニル）プロピオンアミド1.7ｇ
を得た。元素分析値（C₁₉H₂₀BrNO₆として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 52.07 4.60 3.20 実測値 51.70 4.65 2.96 赤外線吸収スペクトル（KBr） νOH：3440cm^-1 νCO：1680cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、CDCl₃） δ：3.76（3H、ｓ）、3.79（3H、ｓ）、3.87（3H、
ｓ）、4.48（1H、ｄ）、5.08（1H、ｄ）、6.6〜7.7
（5H、ｍ）、8.00（1H、dd）、8.58（1H、dd）、
11.45（1H、ｓ）実施例２エリトロ−２，３−ジブロム−Ｎ−（２−カル
ボキシフエニル）−３−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）プロピオンアミド487mgを、ジオキサン50
mlと無水メタノール50mlとの混液に溶かし、室温
で一夜かきまぜた。次いで反応液を減圧下に濃縮
し、残留物に酢酸エチルを加え、水で洗つたのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去した。得られた残留結晶をクロロホルム−ヘ
キサンより再結晶して、融点179〜181℃のエリト
ロ−２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキシフエニル）
−３−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−メト
キシプロピオンアミド297mgを得た。元素分析値（C₁₉H₂₀BrNO₆として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 52.07 4.60 3.20 実測値 52.13 4.60 2.96 赤外線吸収スペクトル（KBr） νCO：1685cm^-1、1660cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、CDCl₃） δ：3.31（3H、ｓ）、3.76（3H、ｓ）、3.83（3H、
ｓ）、4.69（2H、ｓ）、6.7〜7.3（4H、ｍ）、7.45
〜7.25（1H、ｍ）、8.10（1H、dd）、8.74（1H、
ｄ）、8.95（1H、brs）、11.41（1H、ｓ）実施例３エリトロ−２，３−ジブロム−Ｎ−（２−カル
ボキシフエニル）−３−（３，４−ジメトキシフエ
ニル）プロピオンアミド4.87ｇ、酢酸ナトリウム
0.86ｇ及び酢酸500mlの混合物をかきまぜながら
50℃で２時間加熱した。次いで反応液を減圧下に
濃縮し、残留物に水を加えて結晶化させたのち、
結晶をろ取、水洗し、クロロホルム−ヘキサンよ
り再結晶して、融点140〜142℃（分解）のエリト
ロ−３−アセトキシ−２−ブロム−Ｎ−（２−カ
ルボキシフエニル）−３−（３，４−ジメトキシフ
エニル）プロピオンアミド3.76ｇを得た。元素分析値（C₂₀H₂₀BrNO₇として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 51.51 4.32 3.00 実測値 51.27 4.24 2.86 赤外線吸収スペクトル（KBr） νNH：3280cm^-1 νCO：1730cm^-1、1670cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：2.00（3H、ｓ）、3.68（3H、ｓ）、3.71（3H、
ｓ）、5.12（1H、ｄ）、6.03（Ｈ、ｄ）、6.85〜8.4
（7H、ｍ）、11.40（1H、ｓ）実施例４エリトロ−２，３−ジブロム−３−（３，４−
ジメトキシフエニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボ
ニルフエニル）プロピオンアミド2.0ｇを用い、
実施例３に記載した方法と同様な操作により、融
点156〜157℃のエリトロ−３−アセトキシ−２−
ブロム−３−（３，４−ジメトキシフエニル）−Ｎ
−（２−メトキシカルボニルフエニル）プロピオ
ンアミド1.7ｇを得た。元素分析値（C₂₁H₂₂BrNO₇として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 52.51 4.62 2.92 実測値 52.42 4.54 2.76 赤外線吸収スペクトル（KBr） νNH：3250cm^-1 νCO：1720cm^-1、1690cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、CDCl₃） δ：2.05（3H、ｓ）、3.71（3H、ｓ）、3.76（3H、
ｓ）、3.84（3H、ｓ）、4.61（1H、ｄ）、6.17（1H、
ｄ）、6.6〜7.8（5H、ｍ）、8.05（1H、dd）、8.66
（1H、dd）、11.50（1H、ｓ）実施例５ (E)−Ｎ−（２−カルボキシフエニル）−３−（３，
４−ジメトキシフエニル）プロペン酸アミド6.55
ｇを無水ジオキサン250mlに溶かし、氷冷下にか
きまぜながら、臭素1.03mlを含む無水ジオキサン
溶液50mlを滴下した。滴下後室温で１時間かきま
ぜたのち、水300mlを加え、さらに１時間かきま
ぜた。次いで反応液を減圧下に濃縮し、残留物に
酢酸エチルを加え、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物に
塩化メチレンを加えて結晶化させ、融点165〜167
℃のエリトロ−２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキ
シフエニル）−３−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド7.51ｇを
得た。元素分析値（C₁₈H₁₈BrNO₆として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 50.96 4.28 3.30 実測値 50.78 4.27 3.12 赤外線吸収スペクトル（KBr） νOH：3450cm^-1 νCO：1670cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：3.67（3H、ｓ）、3.70（3H、ｓ）、4.61（1H、
ｄ）、4.92（1H、ｄ）、6.85〜8.55（7H、ｍ）、
11.47（1H、ｓ）実施例６ (E)−Ｎ−（２−カルボキシフエニル）−３−（３，
４−ジメトキシフエニル）プロペン酸アミド3.0
ｇをジメチルスルホキシド15mlに溶かし、これに
Ｎ−ブロムコハク酸イミド1.3ｇと水２mlとを加
えたのち、室温で３時間かきまぜた。次いで反応
液に水を加えたのち酢酸エチルで抽出し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
下に留去した。得られた残留物に塩化メチレンを
加えて結晶化させ、融点165〜167℃のエリトロ−
２−ブロム−Ｎ−（２−カルボキシフエニル）−３
−（３，４−ジメトキシフエニル）−３−ヒドロキ
シプロピオンアミド38ｇを得た。このものの赤外
線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルは実施
例５で得られた化合物のものと同一であつた。実施例７ (E)−Ｎ−（２−カルボキシフエニル）−３−（４
−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）プロペン
酸アミド1.50ｇをメタノール５mlとクロロホルム
100mlとの混液に溶かし、氷冷下にかきまぜなが
ら、臭素0.80ｇを含むクロロホルム溶液を滴下し
た。滴下後室温で１時間かきまぜたのち、反応液
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去した。得られた残留結晶をクロロ
ホルム−ヘキサンより再結晶して、融点150〜153
℃（分解）のエリトロ−２−ブロム−Ｎ−（２−
カルボキシフエニル）−３−（４−ヒドロメトキシ
フエニル）−３−メトキシプロピオンアミド1.61
ｇを得た。元素分析値（C₁₈H₁₈BrNO₆として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 50.96 4.28 3.30 実測値 50.54 4.51 3.21 赤外線吸収スペクトル（KBr） νOH：3400cm^-1 νNH：3225cm^-1 νCO：1665cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz、d₆−DMSO） δ：3.12（3H、ｓ）、3.69（3H、ｓ）、4.48、4.65
（2H、AB−ｑ）、6.7〜8.5（7H、ｍ）、11.40
（1H、ｓ）実施例８５−リポキシゲナーゼ阻害活性５−リポキシゲナーゼの分離調製 RBL−１（大日本製薬）をMEM−Eargle培地
を用いて、37℃、５％CO₂下で培養後、遠心分離
により細胞を集めた。この細胞を、リン酸緩衝液
（50ｍＭ−リン酸水素カリウム、１ｍＭ−
EDTA、10％−エチレングリコール、PH7.4）中
に2.0×10⁷個／mlになるように懸濁し、超音波に
より細胞を破壊した。超音波処理後、超高速冷却
遠心器を用いて、４℃にて、100000XGで60分間
遠心し、その上澄みを５−リポキシゲナーゼ酵素
液として用いた。５−リポキシゲナーゼによる５−HETEの生
成及び薬物による阻害活性 50ｍＭ−リン酸カリウム緩衝液（PH7.4）中に、
CaCl、GSH、ATPをそれぞれ最終濃度１ｍＭ、
１ｍＭ、２ｍＭになるように加え反応液とした。
これに５−リポキシゲナーゼ酵素液を加え、30℃
で５分間保温後、〔１− ¹⁴C〕アラキドン酸エタ
ノール溶液を0.1μCi加え、30℃で５分間反応させ
た。反応後、氷冷したジエチルエーテル：メタノ
ール：0.2M−クエン酸（30：４：１）混液0.3ml
を加え、アラキドン酸及び生成した５−HETE
を抽出した。遠心後上層を薄層クロマトグラフイ
ー（展開溶媒；石油エーテル：ジエチルエーテ
ル：酢酸＝15：85：0.1）に付し、アラキドン酸
と５−HETEを分離した。オートラジオグラフ
イーにより両化合物の展開位置を確認した上で、
それぞれの部分をかき取り、液体シンチレーシヨ
ンカウンターにより放射活性を測定した。５−
HETEの生成率（％）は次式により求めた。Ａ／Ａ＋Ｂ×100 Ａ：５−HETE放射活性Ｂ：アラキドン酸放射活性各薬物の５−リポキシゲナーゼ阻害活性は、各
薬物を最終濃度10^-3、10^-4Mとなるように反応液
中に加え、コントロールにおける５−HETE生
成率を100として、各薬物の反応阻害率（％）を
計算した。試験結果は次の表に示すとおりである。

【表】

【表】前記試験結果から明らかなように、本発明の化
合物は、５−リポキシゲナーゼに対する強い阻害
活性を有する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中のＹは互いに同じでも異なつていてもよ
く、それぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低
級アルコキシル基、R¹は水酸基、低級アシルオ
キシ基又は低級アルコキシル基、R²は水素原子
又は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子である）で表わされるα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘
導体又はその医薬として許容されうる塩。２一般式（式中のＹは互いに同じでも異なつていてもよ
く、それぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低
級アルコキシル基、R¹は水酸基、低級アシルオ
キシ基又は低級アルコキシル基、Ｘはハロゲン原
子である）で表わされる特許請求の範囲第１項記載のα−ハ
ロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬と
して許容されうる塩。３一般式（式中のＹは互いに同じでも異なつていてもよ
く、それぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低
級アルコキシル基、R¹は水酸基、低級アシルオ
キシ基又は低級アルコキシル基、R²′は低級アル
キル基、Ｘはハロゲン原子である）で表わされる特許請求の範囲第１項記載のα−ハ
ロ芳香族アミドカルボン酸誘導体。４式で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハ
ロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬と
して許容されうる塩。５式で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハ
ロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬と
して許容されうる塩。６式で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハ
ロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬と
して許容されうる塩。７式で表わされる特許請求の範囲第２項記載のα−ハ
ロ芳香族アミドカルボン酸誘導体又はその医薬と
して許容されうる塩。８式で表わされる特許請求の範囲第３項記載のα−ハ
ロ芳香族アミドカルボン酸誘導体。９式で表わされる特許請求の範囲第３項記載のα−ハ
ロ芳香族アミドカルボン酸誘導体。１０一般式（式中のＹは互いに同じでも異なつていてもよ
く、それぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低
級アルコキシル基、R¹は水酸基、低級アシルオ
キシ基又は低級アルコキシル基、R²は水素原子
又は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子である）で表わされるα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘
導体又はその医薬として許容されうる塩より成る
抗アレルギー剤。１１一般式（式中のＹは互いに同じでも異なつていてもよ
く、それぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低
級アルコキシル基、R¹は水酸基、低級アシルオ
キシ基又は低級アルコキシル基、Ｘはハロゲン原
子である）で表わされるα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘
導体又はその医薬として許容されうる塩より成る
特許請求の範囲第１０項記載の抗アレルギー剤。１２一般式（式中のＹは互いに同じでも異なつていてもよ
く、それぞれ水酸基、低級アシルオキシ基又は低
級アルコキシル基、R¹は水酸基、低級アシルオ
キシ基又は低級アルコキシル基、R²′は低級アル
キル基、Ｘはハロゲン原子である）で表わされるα−ハロ芳香族アミドカルボン酸誘
導体より成る特許請求の範囲第１０項記載の抗ア
レルギー剤。