JPS61251640A - リポキシゲナ−ゼ阻害化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明はりポキシゲナーゼ酵素を阻害する新規な有機化
合物に関する。本発明はかかる化合物の製法および当該
処置を必要とする人または動物宿主でのりボキシゲナー
ゼ酵素を阻害する方法に関する。

リポキシゲナーゼはアラキドン酸の醸化に接触作用なす
る一群の酵素である。酵素５−リポキシゲナーゼはアラ
キドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸
（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。これは５−ヒドロキシ
エイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）およびロイコト
リエン（ＬＴ！Ｉ）を生成する代謝経路の第一工程であ
る０同掛に、１２−および１５−リポキシゲナーゼはそ
れぞれアラキドン酸を１２−および１５−ＨＰｇＴＥに
変換する。１２−ＨＰＥＴＥの生化学的還元に↓す１２
−ＨＥＴＥに導かれ、一方１５−Ｉ（ＥＴＥはりホキシ
ンとして知られている化合物群の先駆体である。

糧々の生物学的効果がリポキシゲナーゼ活性のこれらの
生成物に組合されておシ、そして多くのものは種々の疾
病状態での仲介体として示唆されている。Ｃ４およびＤ
４ＬＴｓは試験管内で人の気管支平滑筋の強力な収縮体
であり、そして非喘息性人ボランティアにエアゾル剤と
して投与すると気管支狭さくを誘起する。ＬＴＢ４およ
び５−ＲＥＴＥは炎症細胞例えば多形核白血球のための
強力な走化性因子である。これらは１ｆｃ関節リウマチ
の患者の滑液中にも見られる。ＬＴｓの生物学的活性は
、サミュエルソン（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ　）　ｓ　　
７ンケフ・ヘム・インド・ニド・エング（Ａｎｇｅｖ　
　Ｃｈａｒｎ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇ、）、２１
巻、９０２頁（１９８２年）およびグリーン（Ｇｒｅｅ
ｎ　）　　およびラムペス（Ｌａｍｂｓ　ｔｈ　）　、
テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３９巻、１
６８７負（１９８３年）によシ検討されていた。

これらの記述を参考として本文中に挿入する。

生成物１２−ＭＥＴＥは乾鮮患者の表皮組織中に高濃度
で見つかっている。リボキシンはリソソーム酵素および
好中球からのスーパーオキシドイオン放出を促進するこ
とがわかっている。

すなわち、リポキシゲナーゼ酵素は喘息、アレルギー、
関節炎、乾癖および炎症の仲介体の生合成に重要な役割
を果している。これらの酵素をブロックするとこれらの
疾病状態に包含される生化学経路が遮断される。

（従来技術） 先行技術からは、リポキシゲナーゼ酵素の阻害剤である
化合物は比較的少ししか知られていない。当該技術分野
で既知のりポキシゲナーゼ阻害剤のうちには次のものが
あげられる。寺尾等に１９８３年７月１２日付けで付与
された米国特許第４，３９３，０７５号に開示されてい
るＡＡ−８６１，５−リポキシゲナーゼ阻害剤：１９８
４年１０月１７日に公開された順番１２１，８０６の入
金等のヨーロッパ特許出願に開示されている５−リポキ
シゲナーゼ阻害剤であるピラゾロピリミジン；Ｊ、アム
、ケム、ツク（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ８ｏｅ、）１０６巻
、１５０３員（１９８４年）、Ｅ、Ｊ、：ｒレイ（Ｃｏ
ｒｅｙ　）等および１９８４年４月４日に公開された順
番１０４，４６８のＰ、Ｈ，ネルソン（Ｎｅ１ｓｏｎ　
）のヨーロッパ特許出願に開示されている５−リポキシ
ゲナーゼ阻害剤、アラキトニルヒドロキサム酸；ラドマ
ーク（Ｒａｄｍ紅ｋ）等、ＦＥＢＳ　Ｌａ１ｔ、　　１
１０巻、２１３頁（１９８０年）に開示されている５−
および１２−リポキシゲナーゼの阻害剤、ＢＷ７５５Ｃ
：モリス（Ｍｏｒｒｉｇ）等、プロスタグランジンズ（
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　）、１９巻、３７１頁
（１９８０年）に開示されている５−および１５−リポ
キシゲナーゼ阻害剤、ノルジヒドログアイアレチン酸；
クツ　　ツ（Ｃｏｕｔｔｓ　）、ミーティング・アブス
トラクト（ＭｅｅｔｉｎｇＡｂ＋５ｔｒａｃｔ）　７０
、プロスタグランジンズ・アンド・ロイコトリエンズ’
８４　（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ　Ｌｅ
ｕｋｏｔｒｉ＠ｎ＠ｓ′８４）に開示されている５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤、ＲＩＶ−５９０１：ダウエント
・アブストラクト（ＤｅｒｗｅｎｔＡｂｓｔｒａｃｔ）
　８８４−２８９７０５／　４７に抄録され、気管支喘
息、過敏性皮膚炎、炎症、浮腫、高血圧、虚血性脳疾患
および動脈硬化症の治療に有用であると記述されている
協和醗酵工業■の西独出願に開示されているアルキルキ
ノリンＮ−オキサイド；およびＪ、ウォーカー（Ｗａｌ
ｋｅｒ）、ファルム・ファルマコル（Ｐｈａｒｍ、　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、）　、３１巻、７７８頁（１９７９
年）に開示されているベンズオキサプロフェン。

これらの酵素のよシ強カカ阻害剤である化合物を有する
のが有益であるう更に、若干のりポキシゲナーゼ阻害活
性を有すると確定された数多くの化合物は、アラキト２
酸の誘導体である高度に不飽和の脂質化合物を構造上基
にしている。このような化合物は試験管内で酸化を非常
に受は易く、また生体内で脂質代謝の通常の経路によシ
分解を受は易い＠それで、所望の効能を有すると比較的
構造が簡単でらシ、かつ醸化および代謝に対して比較的
抵抗性を有する薬剤を有することが望ましい。

本発明の目的はりポキシゲナーゼ酵素の非常に強力な阻
害剤である化合物を提供するにある。

本発明の他の目的は脂質様構造を有する先行技術の化合
物よシも簡単でかつ安定な構造を有する化合物を提供す
るにある。

本発明の更に他の目的は生体内でリポキシゲナーゼ活性
を阻害する化合物を提供するにある。

本発明の上述した目的および他の目的は以下の記載から
明らかとなろう。

（発明の要旨） 本発明によれば、式 〔式中、 Ｘは水素、自−ｃ２ｇアルキルまたはアルケニルおるい
は電子求引性基から選択され； ｎ　＝　０または１、そしてｍ＝０．１．２または３．
但しｎおよびｍは同時に０ではない； Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ凰−Ｃ−アルキル、
電子求引性基あるいはＲ４でであシ； Ｒ３はＨｓ　Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキル
あるいはＲ４であシ；そしてＲ４は存在する毎に独立し
て式（Ｙは水素または電子求引性基である）を有し；そ
してＭＦｉ製薬上許容し得る陽イオンである〕を有する
化合物が提供される。

本文で使用される「電子求引性基」なる用語は、水素よ
シも電気陳性である基を称し、限定されるものではない
がＮＯ，、ＣＮ、ＣＦｓ、Ｃ０ＯＨ，Ｆ、ＣＬ、Ｂｒ、
Ｉ、Ｃ０ＯＲ。

５ＯＯＲ等を包含する。

本文で使用される「アルキル」、「シクロアルキル」お
よび「アルケニルｊ々る用語はそれぞれ直鎖および有枝
鎖、飽和、環状および不飽和の基を意味し、限定される
ものではないが、メチル、エチル、エチニル、ｎ−プロ
ピル１イソプロピル、２−７’ロペニル、ｎ−ブチル、
　　ｓ＠ｅ　−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、１−１２−または３−ブテニル、シクロプロピル、シ
クロヘキシル、エチルシクロヘキシル等を包含する。

本文で使用される「製薬上許容される陽イオン」なる用
語は、水素力らぴにアルカリおよびアルカリ土類金属に
基く無毒性陽イオン例えばナトリウム、リチウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム等ならびに無毒性アン
モニウム、４級アンモニウムおよびアミン陽イオンに基
く該陽イオンを意味し、限定されるものではないがアン
モニウム、ナト２メチルアンモニウム、ナト２エチルア
ンモニウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、トリメチ
ルアミノ、トリエチルアミノおよびエチルアミノ陽イオ
ン等を包含する。

処置の方法 本発明によれば、かかる処置を必要とする人またはより
低級な動物宿主での５−１１２−および（または）１５
−リポキシゲナーゼ活性を阻害する方法もまた提供され
、本発明の方法は、人または低級動物宿主に宿主でのり
ポキシゲナーゼ活性を阻害するのに有効な本発明の化合
物の量を投与することからなる。本発明の化合物は、通
常の無毒性の製薬上許容し得る担体、佐剤およびビヒク
ルを所望によ多含有する投与量単位処方物で経口、非経
口または局所投与することができる。

本文で用いられる非経口なる用語け、制約なしに皮下、
静脈内、筋肉内、包膜内、関節内、硬膜外および静脈内
注射もしくは注入技術を包含する。「局所」なる用語は
、経＆投与および吸入スプレーならびに皮膚および口腔
および鼻腔の粘膜の更に普通のルートによる投与を包含
している。

単一または分割投与量で宿主に投与される本発明の化合
物の１日投与量の小計は１例えば０．００１−１００Ｎ
９／Ｋｆ体重７日、更に普通には０．０１−１０岬／Ｋ
Ｉ２体重７日の量であシ得る。単位投与量組成物はかか
る量あるいはその割シ切れる量を一日量を構成するよう
に使用し得るように含有していてよい。しかし、任意の
特別な患者に対する特定の用量レベルは、使用される特
定の化合物、年令、体重、一般健康状態、性別、食事、
投与時間および経路、吸収、排泄の率、他の薬剤との併
用および処置される特別の疾患の程度を包含する極々の
要因によって左右される。

製薬組成物の処方 本発明によれば、かかる処置を必要とする人またはよジ
低級の動物宿主での５−１１２−および（または）１５
−リポキシゲナーゼ活性阻害のための単一投与量形態の
組成物もまた提供さね、−該組成物は本発明の化合物お
よび無毒性製薬上許容し得る相体、佐剤もしくはビヒク
ルの−Ｓまたはそれ以上から表る。単独投与量形態を生
じるかかる物質と組合せ得る活性成分の量は上述したと
おシの種々の要因に基いて変シ得る。

製薬技術で利用可能なとおり、本発明の組成物において
種々の物質を担体、佐剤およびビヒクルとして使用する
ことができる。注射可能な製剤例えば無菌の注射可能な
水性または油脂性溶液、懸濁剤また乳剤は必要に応じて
適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて既知の
技術に従って処方することができる。無菌の注射可能な
製剤は無毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒例
えば無菌、非発熱性水または１，３−ブタンジオールを
使用し得る。使用し得る他の許容し得るビヒクルおよび
溶媒のうちには、５チブドウ糖注射液、リンゲル注射液
および等優性塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ／ＮＦに記
載のとおシ）があげられる。更に、無菌の不揮発性油も
溶媒または懸濁媒質として通常使用される。この目的の
ために、いずれの口あたりのやわらかい不揮発性油を使
用することができ、合成モノ−、ジーまたはトリグリセ
ライドが包含される◇脂肪酸例えばオレイン酸もまた注
射可能な組成物の調製に使用することができる。

本発明の化合物の経腸投与のための半開は、薬物を常温
では固体であるが体温では液体であり、それ故直腸で溶
融し、薬物を放出する適当な非刺戟性賦形剤例えばカカ
オ脂およびポリエチレングリコールと混和するととによ
って製造することができる。

経口投与のための固形投与量形態にはカプセル剤、錠剤
、先側、トローチ、散剤および顆粒剤が包含される。こ
のような固形投与量形態では、活性化合物を少くとも１
種の不活性希釈剤例えばショ糖、乳糖またはでんぷんと
混合することができる。このような投与量形態はまた常
套の如く製薬佐剤物質例えばステアリン酸塩滑沢剤を包
含している。

カプセル剤、錠剤および先側の場合、投与量形態はまた
緩衝剤を包含し得る。固形経口製剤は、活性成分の放出
を調節する腸溶または他の剤皮を伴って製造することも
できる。

経口投与のための液体投４量形態は、当該分野で通常に
使用されている不活性無毒性希釈剤例えは水およびアル
コールを含有する製薬上許容し得る乳剤、溶液、懸濁液
、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。このよう
な組成物はまた佐剤例えば湿潤剤、乳化、懸濁、甘味、
着香および芳香の各側を包含していてもよい。

化合物の合成 ｍがＯであり、そしてｎが１である本発明の化合物は次
の反応式に従って製造することができる。この反応式は
Ｒ１、Ｂ、およびＲ３が水素である本発明の化合物を例
示しているが、本発明の他の化合物を適切々出発物質を
用いて同じように製造し得ることが図式の例示から明白
である。

ナフチルアクリル酸（２）は、ピリジン中２−ナフトア
ルデヒド（１）とマロン酸とのデーブナ−（Ｉ）ｏｅｂ
ｎｅｒ　）縮合で製造される。この酸を、まず（２］を
メチレンクロライド中で塩化チオニルまたは塩化オキサ
リルおよびジメチルポルムアミドで処理し、次いでトリ
エチルアミンの存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩と反
応させることによって、ヒドロキサム酸（３）に変換す
る。後者の反応のための溶媒としてテトラヒドロフラン
と水との混合物（２：　Ｉ　Ｖ４ｖ）を用いる。

上記の方法に加えて、ｍが０であり、ｎが１であり、そ
してＲ３がＲ４である本発明の化合物は次の代替反応式
に従って製造することができる。

フェニル酢酸を無水酢酸およびトリエチルアミンの存在
下に２−ナツトアルデヒド（１）と縮合させるとアクリ
ル酸（４）が得られる。次に、このものを上述の如くヒ
ドロキサム酸（５）に変換する。

上記の方法に加えて、ｍが０であり、ｎが１であシそし
てＲ１がｃｔ　　Ｃ，アルキルである本発明の化合物は
次の反応式に従って製造することができる。

ブロム酢酸エチルと２−アセチルナフタレン（６）との
間のレフオルマドスキー（Ｒｅｆｏｒｍａｔａｋｙ　）
反応によりヒドロ午ジエステル（７）が得られる。オキ
シ塩化シんによる脱水および水酸化リチウムによる加水
分解後に、アクリル酸（８）をと述の如くヒドロキサム
酸（９）に変換する。

ｎが１であり、セしてｍが１．２または３である本発明
の化合物は次の方法で製造することができる。

α力 ナフトアルデヒド１）を５−（）リフェニルホスフイノ
）ペンタ／酸によるウイツチヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応で
カルボン酸叫に変換し、次に上述の如くヒドロキサム酸
に変換する。

前述の反応式に従って製造された化合物を以下の反応式
によりｎが０であり、そしてｍが２または３である化合
物に変換するっ １曾 、（２） （至） 不飽和の酸（２）を５−パラジウム付き炭素で接触水添
する。

得られた飽和酸（ロ）を上述の如くヒドロキサム酸（２
）に変換する０ 次に実施例をあけて本発明による化合物の合成および使
用を更に具体的に説明する０ 実施例　１ マロン酸Ｃ７，５ｆ、７　ｍ１ｍモル（ｍｎｏｌｅ　）
　：ｌおよび２−ナフトアルデヒド（５，Ｏｆ、３ＺＯ
ｍモル）をピリジン（２０ｙ）に溶解し、そして１時間
還流させた。室温に冷却後、反応混合物を２ＮＨＣ／、
溶液（２００ｄ）に注入した０生成物が直ちに沈殿した
。このものをＰ集し、水性エタノール（２００−エタノ
ール１５〇−水）から再結晶すると無色針状晶（５，２
Ｆ、８２％）が得られた。

融点：２０７−２０８℃。

ＮＭＲ（３００ＭＨ２％ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：　６．
６８　（ｄ、　ＩＨ，ビニル）　；　　７．５０−８．
２０　（ｍ、　８Ｈ，芳香族）：　　１１５（ｂｒｓ、
ＩＨ，Ｃ００Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３９００（Ｖｂｒ、ＯＨ）、　１７０
０（ａ。

Ｃ＝Ｏ）。

質量スペクトル：１９８（Ｍ”）、　１８１（Ｍ”−０
Ｈ）、１５３（Ｍ”−ＣＯＯＨ）、　１２７（Ｎａｐｈ
”）。

（珠　３−（２−ナフチル）アクリロヒドロキサム酸塩
化オキサリル（６，４ｆ、５０．４ｍモル）を０℃で窒
素下に上記（ａ）部分のカルボン酸（４，Ｏｆ、２０．
１ｍモル）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）　
（１，４７ｆ、　２０．１ｍモル）のメチレンクロライ
ド（１００ｄ）中の溶液に加えた。床机なガス発生が認
められた。この溶液を２０分間かくはんし、そして０℃
でＴａｐ（２ｏｏ）および水（１〇−）中のヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（５，６Ｆ、８０．７ｍモル）およびト
リエチルアミン（１７−１１２１ｍモル）の混合物に加
えた。１時間かくはんした後、混合物を２ＮＨＣ２溶液
（５０ｍ）に注入し、そしてメチレンクロライド（５０
ｍ）に抽出した。有機相を再び２ＮＨＣ／、（５０−）
で洗い、プラインおよびＭｇ５Ｏａ　　で乾燥し、そし
て溶媒を蒸発させた。得られた生成物をメタノール／水
から再結晶すると白色結晶が得られた。

融点：１４５−１４６℃（分解）。

ＮＭ、Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｇ）：　５６．
６（ｄ、ＩＨ。

ビニ＃）　；　　７．３−＆０　（ｍ、８Ｈ，芳香族＋
ビニル）；９，４（ｂｒｓ、ＩＨ，ＯＨ）：　　１０．
５（ｂｒａ、ＩＨ，ＮＨ）。

ｒＲ（ＫＢｒ）：　３２５０（ｂｒ、ＯＨ）、　１６７
５（ｓ。

Ｃ＝０）。

質量スペクトル：２１３（Ｍ”）、　１９６　（Ｍ”−
０Ｈ）、１８１　（Ｍ”−ＮＨＯＨ）、　１５３（Ｍ”
−ＣＯＮＨＯＨ）。

実施例　２ Ｎ−メチル　３−（２−ナフチル）アクリロヒドロキサ
ム！ Ｎ−メチル　ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる以外は
実施例１、（ＩＬ）部分の操作を用いて、所望の化合物
が得られた。

融点：１３８−１４０℃。

ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｇ）：　４．９２（
ａ、３Ｈ。

ＮＣＨ３）　；　　７．２−８．０　（ｍ、９Ｈ１芳香
族＋ビニル）：９．６（ｂｒｓ、１１’Ｉ、ＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３０００−３３００（ｖｂｒ、ＯＨ
）、　１６９０（Ｓ、Ｃ＝Ｏ）。

質量スペクトル：２２７（Ｍ”）、　１８１　（Ｍ”−
ＮＣＨ３０Ｈ）、１５２（Ｍ”−ＣＯＮＣＨ，０Ｈ−Ｈ
）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（２２，５ＭＨｚ、　ＣＤ３０Ｄ）　：
　３６．８　（Ｓ　）、１１７．６（ｄ）、　１２４．
６（ｄ）、　１２７．７（ｄ）、　１２＆１（ｄ）、　
１２＆７（ｄ）、　１２９．５（ｄ）、　１３０．５（
ｄ）、１３４．０（８）、　２３４．９（！ｌ）、　１
３５．５（ａ）、　２４３．５（ｄ）、　１６８．４（
ｓ）。

実施例　３ キサム酸 Ｎ−イソプロピル　ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる
以外は実施例１、（ｂ）部分の操作を用いて所望の化合
物が得られた。

融点：１８４−１８５℃。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−４５）：　１．１５
（ｄ、６Ｈ１（Ｃ＆）ｔ　）　：　　４．７２　（ｍ、
　ＬＨ，ＣＨ）　；　　７．３３−８．１５　（ｍ。

９Ｈ１芳香族＋ビニル）　；　　９．６５　（ｂｒｓ、
　Ｉ　ＨｌＯＨ）　。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３１７０（ｂｒ、ＯＨ）、　１６
８５（Ｂ。

Ｃ＝０）。

質量スペクト／１／：　　２５５（Ｍ”）、　１　ａ　
１　（Ｍ”−Ｎｔｐｒｏｎ）、１５３（Ｍ”−ＣＯＮｉ
ＰｒＯＨ）。

実施例　４ Ｎ−シクロヘキシル　３−（２−ナフチル）アクリロヒ
ドロキサム酸 Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる
以外は実施例１、申）部分の操作を用いて所望の化合物
が得られた。

融点：１８７−１８８℃。。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　　１．０
−１．８５（ｍ。

１０Ｈ％ｃｙｃｌｏｈｅｘ）、　４．３０　（ｍ、　Ｉ
Ｈｌ−ＣＭ−）、７．３３−Ｌ８５　（Ｉｆｆ、　９Ｈ
，芳香族＋ビニル）、　９．７（ｂｒａ、ＩＨ，ＯＨ）
。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３１４０（ｂｒ、ＯＨ）、　１６
７５（ｓ。

Ｃ＝０）。

質量スペクトル：　　２９５（Ｍ”）、　１８１（Ｍ”
−ＮＲＯＨ）、１５３（Ｍ”−ＣＯＮＲＯＨ）。

実施例　５ Ｎ−フェニル　３−（２−ナフチル）アクリロヒドロキ
サム酸 Ｎ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる以外は
実施例１、（ｂ）部分の操作を用いて所望の化合物が得
られた。

融点：１７５−１７７℃。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｌｌ）：　　７．
１５−８．２５（ｍ。

１４Ｈ１芳香族＋ビニＡ’）　；　　１０．９３　（ｓ
、　ＩＨ，ＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３１３０（ｖｂｒ、ＯＨ）；　　
１６９０（Ｃ＝０）。

質量スペクトル：　　２８９（Ｍ”）：　　１８１（Ｍ
”−ＮＲＯＨ）：１５３（Ｍ”−ＣＯＮＲＯＨ）。

実施例　６ ２−メチル−３−（２−ナフチル）アクリロヒドロキサ
ムＮ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる以外
は実施例１、（ｂ）部分の操作を用いて所望の化合物が
得られた。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）：　　１４（８，
３Ｈ。

ＣＨ３）　；　　７．３４−７：９０　（ｍ、　８Ｈ，
芳香族＋ビニル）０質量スペクトル：　２２７０１”）
、　２１０（Ｍ”−０Ｈ）、１９５　（Ｍ”−ＮＨＯＨ
）、　１６５　（Ｍ＋−Ｃ０ＮＨＯＨ）　。

実施例　７ ２、Ｎ−ジメチル−３−（２−ナフチル）アクリロヒド
ロキサム酸 マロン酸メチルおよびＮ−メチルヒドロキシルアミン塩
酸塩を用いる以外は実施例１の操作を用いて所望の化合
物が得られた。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）：　Ｚ２０（ｓ、
３Ｈ，ＣＨ３）；３．３５　（Ｌ　３Ｈ−ＮＣＨ３）　
；　　６．９２　（ｓ、ＩＨ，ビニル）；７．４７−７
．９０　（ｍ、　７Ｈ，芳香族）。

質量スペクトル：２４１（Ｍ”）、　１９５　（Ｍ”−
ＮＣＨ，ＯＨ）、１６５　（Ｍ”　−ＣＯＮ、ＯＲｊ　
ＯＥ　）　ｅ実施例　８ ２−す７トアルデヒド（５９，３２ｍモル）、フェニル
酢酸（４，４ｆ、３２ｍモル）、トリエチルアミン（５
−）および無水酢酸（１（ｌｄ）の混合物を５時間還流
した。溶液を２ＮＨＣｔ（１５０ｍ）に注入し、そして
沈殿が直ちに形成した。これを５ｏｑｂ水性エタノール
から再結晶すると白色粉末７．８９（収率８９％）が得
られた。

質量スペクトル：　２７４　（Ｍ”）。

上記の（ａ）部分からの物質を、Ｎ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１、（ｂＪ部分の
操作を用いて、所望の化合物に変換したＯ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトｙ−ｄ、Ｂ）　　：　ａ
、３３　（１１，３Ｒ１ＮＣＨｓ）；　　７．０４（ｓ
、ＩＨ，ビニル）　；　　７．１３−７．８４　（ｍ。

１２Ｈ，芳香族）：　　＆９７（ｂｒｓ、ＩＩ（、ＯＨ
）。

質量スペクトル：　　３０３（Ｍ”）、　２５７　（Ｍ
”−ＮＣ＆ＯＨ）、２２９（Ｍ”−ＣＯＮＣＨａＯＨ）
。

実施例　９ ４−フルオロフェニル酢酸を用いる以外は実施例８の操
作を用いて所望の化合物が得られた。

融点：１３２−１３４℃。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄｓ）　　：　３．
３４　（ｓ、３Ｈ１ＮＣＨｓ）　；　　７．０５−７．
８５　（ｍ、　１２Ｈ，芳香族＋ビニル）。

質量スペクトル：　３２１　（Ｍ”）　＊　　２７５　
（Ｍ−ＮＣＨｓＯＨ）　；２４７（Ｍ＋−ｃｏＮｃＨ，
ｏＨ）。

実施例　１０ ４−クロロフェニル酢酸を用いる以外は実施例８の操作
を用いて所望の化合物が得られた。

融点：１４０−１４２℃。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセト７−ｄ４１　）　　：　
３．３５　（Ｌ　３　ＨｓＮＣＨ３）　；　　７．１−
７．８５　（ｍ％１２Ｈ，芳香族＋ビニル）。

質量スペクトル：３３７（Ｍ”）；　　２９１．２６３
．２２８゜実施例　１１ ４−ブロモフェニル酢酸を用いる以外は実施例８の操作
を用いて所望の化合物が得られた。

融点：１１８−１２０℃。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセト７−ｄＱ　　：　　３．
３２　（ｓ、　３Ｈ。

ＮＣＨｓ）　：　　７．０９−７．８５　（ｍ、　１２
．Ｈ，芳香族＋ビニル）０質量スペクトル：　　３８１
．３８３（Ｍ”）；　　３３７．３３９（Ｍ”−ＮＣＨ
８０Ｈ）；　　３０９（Ｍ”−ＣＯＮＣＨ，ＯＨ）。

実施例　１２ ＆Ｎ−ジメチルー３−（２−ナフチル）アクリロヒドロ
キサム酸 （ＩＬ）　　３−メチル−３−（２−ナフチル）アクリ
ル酸ｏ−−ｖｙ　（Ｒｏｈｍａｎ　）およびガスタミン
ザ（Ｇａｓｔａｍｉｎｚａ）、レクートラプ・キＡ　（
Ｒｏｅ、　Ｔｒａｖ、　Ｃｈｉｎ、）、第８１巻、第６
４５頁、１９６２年の方法を用いて、所望の化合物を製
造した。

φ）３．Ｎ−ジメチル−３−（２−ナフチル）アクリロ
ヒドロキサム酸 上記（５ｋ）部分からの物質を、Ｎ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１．０）部分の操
作を用いて、所望の化合物に変換した。

融点：１２９−１３１℃Ｏ ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｔｓ）：　Ｚ５５（ｓ、
３Ｈ，ＣＨ，）　；３．４５　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）
　：　　６．３５　（ｓ、　ＩＨｌ　ビニル）；７．４
７−７．９２　（ｍ、　７Ｈ，芳香族）ＯＩＲ（ＣＤＣ
ｔｓ）：３２００（ＯＨ）；　　１５９０．１６２０（
ｓ、Ｃ＝Ｏ）。

質量スペクトル：２４１（Ｍ”）；　　２２５（Ｍ”−
０）；１９５（Ｍ”−ＣＯＮＣＨｓＯＨ）０ 実施例　１３ Ｎ−メチル−３−（３−ニトロ−２−ナフチル）アクリ
ロヒドロキサム酸 −３−ニトロ−２−ナツトアルデヒドおよびＮ−メチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例１の操
作を用いて、所望の化合物が得られた。

融点：１６３−１６４℃（分解）。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ４）：　３．３４
（ｓ、３Ｈ。

ＣＨａ）　：　　７．３３　（ｄ、　ＩＨ，ビニル）　
：　　７．７−７．９　（ｓ、　３Ｈ。

ビニル＋芳香族）　；　　８．１５−８．２５　（ｎｉ
、　２Ｈ，芳香族）：＆４７（１、ＩＨ１芳香族）　＝
　　ａｓ　１　（ａｓ　ＩＨ，芳香族）；１０．２３（
ａ、ＩＨ，ＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３１７０（ＯＨ）；　　１６５０，
１５９０（Ｃ＝Ｏ）。

質量スペクトル：　　２７２（Ｍ”）；　　２２６．２
０９．１９６．１８０．１５２゜ 実施例　１４ ７−（１−へブテニル）−２−ナンドアルデヒドおよび
Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる以外は実
施例１の操作を用いて所望の化合物が得られた。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｏ）：　０．８８
（ｔ、３Ｈ。

ＣＨｓ）　：　　１．３０　（ｍ、　４Ｈ，ＣＨｌＣＨ
ｔＣＨｓ）　；　　１．４Ｂ　（ｍ。

２Ｈ，ＣＨｚ）　；　　１２５　（ｑ、　２Ｈ％Ｂ　　
ＣＨｓ　）　；　　Ｚ３８　（ｑ−２Ｈ−Ｚ−ＣＨｚ　
）　；　　１３５　（ｓ−３Ｈ％ＮＣＨｓ）　；　　Ｓ
−７７（ｄｔ。

ＩＨ，Ｚ−＝ＣＨＣＨ１）：　　６．４７（ｄｔ、ＬＨ
％Ｅ：＝ＣＨＣＨ１）：６．５７　（ｄ、　２Ｈ％Ｎｐ
−ＣＨ＝）　；　　７．３０−＆１５　（鶴８Ｈ。

芳香族生ビニル）　；　　１０．１５　（ｓｔ、　ＩＨ
ｌＯＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３１７０（ＯＨ）；　　１６５０．
１５９０（Ｃ＝Ｏ）。

質量スペクトル：　３２３　（Ｍ”）　；　　２７７　
（Ｍ”　Ｃ）（ＩＮＯＲ）Ｑ実施例　１５ １−ナツトアルデヒドおよびＮ−メチルヒドロキシ次ア
ミン塩酸塩を用いる以外は実施例１の操作を用いて、所
望の化合物が得られた。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ％　ＤＭＳＯ−ｄ４　）　　：　
　＆３３　（ｓ、　　３ＬＮＣＨ３）　；　　７．ＢＯ
−８，３０（ｍ、　９Ｈ，芳香族＋ビニル）；１０．１
？　（ａ、　ＩＨ，ＯＲ）　。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３１３０（ＯＲ）、　１６４０（Ｃ
＝Ｏ）　。

質量スペクトル：２２７（虻）、　１８１　（Ｍ”−Ｎ
ＨＯ）ｆ）、１５３（Ｍ”−ＣＯＮＨＯＨ）。

実施例　１６ Ｎ−メチル−３−（４−ニトロ−１−ナフチル）アクリ
ロヒドロキサム酸 ４−ニトロ−１−ナンドアルデヒドおよびＮ−メチルヒ
ドロキシルアミンを用い実施例１の操作を用いて、所望
の化合物が得られた。

融点：１６４−１６６℃（分解）。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：　３．２５
（！ｌ、３Ｈ。

ＮＣＨ３）　：　　７．４　（ｄ、　ＩＨ、ビニル）　
：　　７．８０−８．０５　（ｍ。

３Ｈ，芳香族）　；　　８．２３−１３．４５　（ｍ、
　３Ｈ１芳香族）；１０．３０　（ｂｒｓ、ＩＨ，ＯＨ
）　。

ＩＲ（ｘｎｒ）：　３１００（ＯＲ）、　１６５０．１
５９０（Ｃ＝Ｏ）。

質量スペクトル：　２７２（Ｍ”）、　２５５．２４３
．２２６．１８０゜ 実施例　１７ アシド トリフェニル（５−カルボキシペンチル）ホスホニウム
ブロマイド（９３７Ｎ９．１１ｍモル）および２−す７
トアルデヒド（３０ＯＮ９．１．９２ｍモル）をＤＭＳ
　Ｏ（５０−。

ＣＩｋＨｚから新たに蒸留）に溶解しそしてカリウムｔ
−ブトキサイド（５４０ｖ、４．８ｍモル）を加えた。

３０分間かくはんした後、反応を飽和ＮＨａＣ／、溶液
（２５０ｍｊ）で急冷し、そしてエーテル中に注加した
。エーテル層を飽和ＮａＣ２およびＭｇ　Ｓ　０４　で
乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。得られたＥ／Ｚ異性
体１：１混合物をエーテル／ヘキサン／ギ酸（１０：８
９：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで分
離したＯ ＮＭＲ（ＣＤＣＡ！、３００ＭＨｚ）：　　７．３５−
７．８５（ｍ。

７Ｈ，芳香族）　；　　６．６　（ｄ、ＩＨｌＡｒ　　
ＣＨｚ）　；　　５．７２（ｄ　ｔ　、Ｉ　Ｈｓ　＝Ｃ
Ｈ−Ｃｕｓ　）　；　　Ｚ　７　？　（ｑ　ｕ　ａ　ｒ
　ｓ　２　Ｈｓ＝ＣＨ−Ｃｕｔ）；　　λ４０（ｔ、２
Ｈ，ＣＨｚ−ＣＯＯＨ）：１．８３　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ
Ｉ−Ｃ＆−ＣＨｔ　）。

質量スペクトル：２４０（Ｍ＋）、　１６７　（Ｍ”　
　ＣＨ＊ＣＨ＊ｃｏｏＨ）。

（ｂ）Ｚ−６−（２−ナフチル）−ヘキサ−５エノヒド
ロキサム酸 前記パラグラフのＺ−６−（２−ナフチル）ヘキサ−５
−エノイツクアミドを実施例１、（ｂ）部分の操作を用
いて相当するヒドロキサム酸に変換した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、３００ＭＨｚ）：　　１０．
３５（ｓ、ＩＨ−ＯＨ）：　　８．６８（ｓ、ＩＨｌ−
ＮＨ）：　　７．４−８．０（ｍ。

７Ｈ，芳香族）　；　　６．６　（ｄ、ＩＨｌＡｒ　　
ＣＨ＝）　；　　５．７４（ｄ　ｔ、　Ｉ　Ｈ，＝ＣＨ
ＣＨ鵞）　；　　Ｚ３７　（ｑ、２Ｈ１＝ＣＨ−ＣＨｓ
）　；ＺＯ２（ｔ、２Ｈ％ＣＨＩＣＯＯＨ）；　　１．
７０（ｑｕｉｎｔ、２Ｈ。

ＣＨ意−ＣＨ鵞−ＣＨ宜）。

質量スペクトル：　２５５（Ｍ”）、　１８１（Ｍ−Ｃ
ＨＩＣＯＮＨｏＨ）、１６７（Ｍ”　　ＣＨｘ−ＣＨ２
Ｃ０ＮＨＯＨ）　。

実施例　１８ 実施例１、（ａ）部分で製造された化合物を５チパラジ
ウム付き炭素を用いて接触水添した。

質量スペクトル：２００（Ｍ”）、１５５　（Ｍ”−Ｃ
ＯＯＨ）　。

φ）３−（２−ナフチル）プロピオヒドロキサム酸上記
（ＩＬ）部分からの物質を実施例１、（ｂ）部分の操作
を用いて所望の化合物に変換した。

融点：１５８−１５９℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　１０．３７（ａ、ＩＨ
，ＯＨ）；８．７０　（ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）　；　　７
．７７　（２Ｈ，ｄｄ）　；　　７．６０　（ｓ。

２Ｈ）：　　７．３８（ｄ、２Ｈ）；　　２．９１（ｔ
、２Ｈ）：　　λ３５（ｔ、２Ｈ）。

質量スペクトル：　２１５（Ｍ”）。

実施例　１９ ３−（７−メチル−２−ナフタレン）プロピオヒドロキ
サム酸 この化合物は実施例１８の方法によシ製造された。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳ　０−ｄｓ、３００ＭＨｚ）：　　
１０．３７（ｓ、ＩＨ。

ＯＨ）；　　＆７０（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）；　　７．７７
（２Ｈ，ｄｄ）；７．６０　（２Ｈ１ｓＪ　：　　７．
３８　（２Ｈ１ｄ、芳香族）；２９１（２Ｈ，ｔ％ＣＨ
ｔ）　；　　２４６　（３Ｈ，Ｂ、ＣＨｓ）　：　　１
３５（２Ｈ，ｔ、ＣＨ，ＣＯ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　３２００　（ｖｂｒ）、　１６
８０゜質量スペクトル：　２２９（Ｍ”）、　１９７（
Ｍ”−ＮＨＯＨ）、１６９　（Ｍ”−ＣＯＮＨＯＨ）、
１５５　（Ｍ”−ＣＨＩＣｏＮＨＯＨ）。

実施例　２０ ５−リポキシゲナーゼＩ　Ｃｓｏ測定 本発明の化合物は強力な５−１１２−および１５−　Ｉ
Ｊポキシゲナーゼの阻害剤である。５−リポキシゲナー
ゼ活性の測定のための検定法は、種々の濃度の供試化合
物および７．５Ｘ１０８ホモジナイズし九ＲＢＩ、−１
細胞からの２０．０ＯＯＸＧ上澄液を含む培養で行われ
た。反応は放射標識したアラキドン酸の添加によって開
始し、酸性化およびエーテル抽出によって終了させた。

反応生成物を薄層クロマトグラフィーにより非変換基質
から分離し、そして液体シ／チレーション分光法で測定
した。５−リポキシゲナーゼ活性の阻害は、阻害剤の存
在下および不存在下に形成される生成物の量の比として
算出した。Ｉ　ｃｓｏ値は、阻害率一対対数濃度プロッ
トの直線回帰分析からの５０−切片（インターセプト）
として算定した。前記実施例の化合物についての結果を
以下の表１に示す。

上記一般構造弐に関する構造変形を示す。ナフチル基は
各化合物の２−位に置換され、但し実施例１５および１
６の化合物は例外であり、これらの化合物ではナフチル
は１−置換されている０各例でＭは水素である。

表　　１ 例　　ｎ　　　ｍ　　　ＲＩ　　　Ｒ１Ｒ１Ｘ　　　Ｙ
　　ＩＣｌＣ５６ｕ　１０ＨＨＨＨ−０，ｇ５ ２１０　ＨＨＣＨｓ　Ｈ−０，２６ ３１０ＨＨ１−Ｐｒ　Ｈ＋　０．１５ ４１０　ＨＨｃ−Ｈｅｘ　Ｈ−０，２６５１０ＨＨＲａ
　ＨＨ□、２０ ６１０　ＨＣＨｓ　ＨＨ＋　１．８ ７１０　ＨＣＨｓ　ＣＨｓ　Ｈ−Ｑ、４７８１０　ＨＲ
４ＣＨＩ　ＨＨ□、５１ ９１０　ＨＲ４ＣＨｓ　ＨＦ　Ｏ，９５１０１０ＨＲ４
ＣＨｓ　ＨＣｔｌ、５ １１１０　ＨＲ４ＣＨｓ　ＨＢｒ　’１．８１２１０　
ＣＨＩ　ＨＣＨＩ　Ｈ−０，１２１３１０ＨＨＣＨ３３
−Ｎｏ雪−０，３０１６１０ＨＨＣＨｓ　４”Ｎｏ鵞−
〇、１３１７１３　ＨＨＨＨ＋　１．６ １８０２　ＨＨＨＨ＋　９．７ １９０２−−　Ｈ７−ＣＨ３＋　ｚｇ 本発明の化合物の１２−および１５−リポキシゲナーゼ
に対する阻害活性は、人血小板から得られる１２−リポ
キシゲナーゼおよび大豆から得られる１５−リポキシゲ
ナーゼを５−リポキシゲナーゼ含有細胞上澄液フラクシ
ョンと置換して上述の検定法で測定することができる。

程々の前記化合物についてのこれらの試験結果を表２に
示す０表　　２ ＩＱ　　　　　　−９８ 前述したものは本発明を例示するためにのみ示したもの
であり、本発明は開示された化合物に限定されることを
企図していない。画業者に自明の変形、変化は本発明の
範囲内にあることが企図されている。

特許出願人　　アボット　ラボラトリーズ、、ｔ゛、。

代理人　弁理士　斉藤武彦・４． ■）、：’、：′’、、、、ｆ＋ −二／

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｘは水素、Ｃ＿１−Ｃ＿２＿２アルキルまたはアルケニ
   ルあるいは電子求引性基から選択され； ｎ＝０または１、そしてｍ＝０、１、２または３、但し
   ｎおよびｍは同時に０ではない； Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル、電子求引性基あるいはＲ＿４であり； Ｒ＿３はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルまたはシクロアル
   キルあるいはＲ＿４であり； そしてＲ＿４は存在する毎に独立して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｙは水素または電子求引性基である）を有し；そして Ｍは製薬上許容し得る陽イオンである〕 を有する化合物。 ２、ｎが１であり、そしてｍが０である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿３がＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＿３がＲ＿４である特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ５、Ｒ＿１およびＲ＿３がＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであ
   り、そしてＲ＿２がＨである特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ６、Ｒ＿２およびＲ＿３がＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであ
   り、そしてＲ＿１がＨである特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。 ７、ｎが０であり、そしてｍが３である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ８、製薬上許容し得る陽イオンが水素、アルカリ金属陽
   イオン、アルカリ土類金属陽イオンならびにアンモニウ
   ム、４級アンモニウムおよびアミン陽イオンからなる群
   から選択される無毒性陽イオンである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ９、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｘは水素、Ｃ＿１−Ｃ＿２＿２アルキルまたはアルケニ
   ルあるいは電子求引性基から選択され； ｎ＝０または１、そしてｍ＝０、１、２または３、但し
   ｎおよびｍは同時に０ではない； Ｒ＿１およびＲ＿２は独立して水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６ア
   ルキル、電子求引性基あるいはＲ＿４であり； Ｒ＿３はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルまたはシクロアル
   キルあるいはＲ＿４であり； そしてＲ＿４は存在する毎に独立して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｙは水素または電子求引性基である）を有していてＭ
   は製薬上許容しうる陽イオンである〕 を有する化合物を有効成分とするリポキシゲナーゼ活性
   を阻害するための治療剤。 １０、経口、非経口または局所投与する特許請求の範囲
   第９項記載の治療剤。 １１、０．００１−１００ｍｇ／Ｋｇ体重／日の投与量
   で投与する特許請求の範囲第１０項記載の治療剤。 １２、０．０１−１０ｍｇ／Ｋｇ体重／日の投与量で投
   与する特許請求の範囲第１１項記載の治療剤。 １３、製薬担体物質を含有する単位投与量形態の特許請
   求の範囲第９項記載の治療剤。