HU195767B - Process for producing new benzoquinone derivatives and pharmaceutics comprising such active ingredient - Google Patents

Process for producing new benzoquinone derivatives and pharmaceutics comprising such active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU195767B
HU195767B HU831275A HU127583A HU195767B HU 195767 B HU195767 B HU 195767B HU 831275 A HU831275 A HU 831275A HU 127583 A HU127583 A HU 127583A HU 195767 B HU195767 B HU 195767B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
methyl
compound
dimethoxy
Prior art date
Application number
HU831275A
Other languages
English (en)
Inventor
Shinji Terao
Hisayoshi Okazaki
Isuke Imada
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU195767B publication Critical patent/HU195767B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/08—Lactic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C66/00—Quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új benső kínon-származékok előállítására, amelyek a protokollagén-prolin-hidroxilázzal, a kollagén bioszintézisével és az 5-lipoxigenázzal szemben inhibáló hatásúak. 5
A protokollagén-prolin-hidroxiláz olyan enzim, amely specifikusan hidroxilezi az állati sejtekben a riboszómák által szintetizált protokollagén prolincsoportjét. Eddig ismert ilyen irányú enzimaktivitással rendelkező in- 10 hibitorok a vas(II)- és a vas(III)-kelátképző anyagok (például oc,oc'-dipiridil), az SH-enzim inhibitorok (például a p-klór-higany-benzoát) és bizonyos nehézfémek (például Cu**, Zn‘4).
Ezek az anyagok azonban nagymértékben 15 idéznek elő mellékhatásokat, mivel mindig nem-specifikusan gátolják a kollagén és a nem-kollagén proteinek bioszintézisét és így ezek nem alkalmazhatók a gyógyászati készítményekben. így tehát szükség van olyan 20 anyagra, amely specifikusan gátolja a kollagén bioszintézisét, anélkül, hogy az egyéb nem kollagén proteinek bioszintézisét gátolnák. Az ilyen anyag alkalmazható a szervi fibrózis és egyéb olyan betegségek ellen, 25 amelyeket a kollagén feleslegben történő felhalmozódása okoz, így például az érelmeszesedés, a májzsugorodás, a szkrelodermia, a kelőid, a rhéumatoíd arthristis és a tüdőfibrózis esetén. 30
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gátolják a protokollagén-prolin-hidroxiláz aktivitását. Az (1) általános képletben . 35
Rí és R2 jelentése azonos vagy különböző es metil- vagy metoxic söpör tót jelentenek, n jelentése 0 és 11 közötti szám, m jelentése 0 vagy 1,
Z jelentése az (a) általános képletű csoport - ahol
R3 és R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt, morfolinocsoportot alkotnak (b) általános képletű csoport - a képletben Rs jelentése a glicin, prolin, alanin, fenil-alanin, glutamínsav, tirozin, arginin, metionin, triptofán, lizin, hisztidin, glükózamin, izoglutamin vagy tioprolin aminocsoportjából egy hidrogénatom eltávolításával kapott csoport, vagy az N-acetil-muraminsav egyik hidroxilcsoportjából egy hidrogénatom eltávolításával kapott csoport -, (c) általános képletű csoport - a képletben Rs jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomos alkeníléncsoport (d) általános képletű csoport - a képletben Rs jelentése 1-4 szénatmos alkiléncsoport(c) általános képletű csoport - a képletben R- jelentése hidroxil-, metil- vagy metoxicsoport és értéke 1 és 5 közötti szám-.
Ezek a vegyületek visszaszorítják az araflaxia lassan reagáló anyagjainak (SRS-A) a termelését is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben Rí, R2, n, m és Z jelentése a már megadott - farmakológiai tulajdonságait a következőkben ismertetjük.
1. A protokollagén-prolin-hidroxiláz inhibitor aktivitása.
Az inhibitor aktivitást R. E. Rhoads at al. (Methods in Enzymolgy XVII B, 306 /1971/) szerint határozzuk meg.
K.I. Kivirriko et al. és J. Halme et al. (J. Bioi, Chem. 242, 4007 /1967/) és Biochim. Biophys. Acta 198, 460 /1967/) szerint csirkeembrióból nyert részlegesen tisztított enzimkészítményt alkalmazunk, a szubsztrátum (Pro-Pro-Gly)5.4H20 (gyártó Protein Research Foundation Oszaka). Az eljárásban a részlegesen tisztított enzimet 100 ug mennyiségben alkalmazzuk proteinként.
I. táblázat (Γ, képletű vegyület
Koncentráció (üM)
Gátlás (X)
m : : 0, n : : 2, Z : : CO-Gly 20 46
m ; : 0, n : ; 2, Z : ; CO-Pro 20 35
m : : 0, n : : 2, Z : ; CO-Ala 20 32
ni ; : 0, n : ! 9, Z : : CO-Phe 20 35
m : : 0, n : : 9, Z : : CO-Glu 20 37
m ; : 0, n : i 9, Z : : CO-MurNAc 20 32
m : : 0, n : : 9, Z : : CO-GlcN 20 52
m ; : 0, n : : 2, Z : : CO-Glu 20 20
ni : : 0, n : : 2, Z : : CO-Tyr 20 35
m : : 0, n : : 2, Z : : CO-Arg 20 56
(ecetsavsó)
m : 0, n ; : 9, Z : letű (f) képcsoport 20 35
m : 0, n : : 9, Z : CO-Arg 20 52
(ecetsavsó)
115767
11') képletű vegyület Koncentráció (PM) Gátlás (%)
m : 0, n : 9, Z : CO-Met 20 38
m : 0, n : ; 9, Z : CO-Trp 20 15
m : 0, n : : 9, Z : CO-Lys 20 25
in : 0, n ; : 9, Z : CO-His 20 52
m : 0, n : : 0, Z : (g) kép- 20 78
letű csoport 30
m : 0, n : : 9, Z : (g) kép- 25
letű csoport (sósavsó)
m : 0, n : 3, Z : (h) képletű csoport 25 70
(olxálsavsó) m : 0, n : 0, Z : : (h) képletű cső- 20 82
port (sósavsó)
m ; : Q, n : 3, 50 94
Z : (i) képletű csoport 20 55
10 39
m : : 1, η : 1 50 83
Z : (i) képletű csoport 20 52
10 43
m ; : 0, n : 1, 50 100
Z : (i) képletű csoport 20 100
10 99.94
5 72
2.5 62
m : 1, n : 1, 50 92
Z : (j) képletű csoport 20 48
10 34
m : 0, n : 1, 50 100
Z : (j) képletű csoport 20 100
10 100.82
5 74
2.5 64
m : 0, n : 0, 50 100
z : (k) képletű csoport 20 100
10 100.92
5 75
2.5 70
m : 0, n : 0, 50 76
Z : ; (m, képletű csoport 20 67
10 38
m : 0, n : 0, 50 84
Z : : (n) képletű csoport 20 76
10 54
m : 0, n : 0, 50 68
Z : (o, képletű csoport 20 46
10 37
5 22
2.5 0
m : 0, n : 0, 50 92
Z : (p) képletű csoport 20 92
10 85
5 72
2.5 51
A táblázatban a következő jelöléseket al-
kalmaztuk:
Gly glicil-csoport
Alá alanil-csoport
Glu glutamil-csoport
Arg arginil-csoport
Lys lizil-csoport
Met metionil-csoport
GlcN glükózamin, csoport, (q) képletű csoport
Pro propil-csoport
Phe fenil-alanil-csoport
Thr tirozil-csoport
His hisztidil-csoport
MurNAc - N-acetil-muraminsav-csoport, (r) képletű csoport
2. A kollagén bioszintézisének inhibitor aktivitása
R.A. Savador et al. (Arch. Biochem. Biophys. 174, 382 /1976/) módszere szerint SD-patkányoknak (3 hetes nőstényeknek, 6 na10 pcn át naponta egyszer 0,2 mg/kg testtömeg mennyiségben intraperitoneálisan adagoljuk a vizsgálati vegyületeket. Ezután a meghatározzuk a méh kollagéntartalmát és összehasonlítjuk az eredményeket a kontrollvizsgálat eredményeivel.
II. táblázat.
(I) képletű vegyület A patkány testtömege (g) X A méh kollagéntartalma (mg) A gátlás foka xx (%,
(A, Kontroll 73í6 1.64+0.3 -
(B) 17ű-ösztradiol 178-ösztradiol 73±3 3.45±0,ll
+ (I”) képletű ve- gyület (n : 9, Z : CONH-Arg, 17/3-ösztradiol 71±5 2.86±0.75 33
(C) + (I”) képletű ve- gyület (n : 0, Z : (o) képletű csoport) 17/3-ösztradiol +(Γ) képletű vegyület 68 ±3 2.53+0.28 51
(n : 0, Z : (p, képletű csoport) 17/3-ösztradiol 69+6 2.98±0.15 26
+ (I”) képletű ve- gyület (n : 0, Z : (i) képletű csoport) 67+3 2.77t0.25 38
x 3 patkányból álló csoportokat vizsgálunk; a kiindulási testtömeg 41+2-42±4 g. (B)-(C) xx A gátlás foka (%) = - x 100 (B)-(A,
3. 5-lipogenáz aktivitás gátlása RBL-1 sejtekben
10’ RBR-1 sejtet (patkány bazofil leukémia sejtek) 0,5 ml MCM-ben (hízósejt /fehérvérsejt közeg/) szuszpendálunk, majd hozzáadjuk a vizsgálati oldatot (0,5 ml MCM, 50 ug arahidonsav, 10 ug A-23 187 és 1 pm vagy 10 um vagy 10 um kinonszármazék). A reakciót 20 percig folytatjuk 37 °C hőmérsékleten. A reakció befejeződése után 1,4-dimetoxi-2-inetil- 3- (3-metoxi-propil)-naftalint tartalmazó 4 ml etanolt adagolunk (0,5 ug/ml, belső referenciaként. A reakcióelegyet alaposan összerázzuk és szobahőmérsékleten hagyjuk állni 10 percig. A kapott reakcióelegyet centrifugáljuk (2000 ford/perc) 10 percig és a felülúszót elválasztjuk. A felülúszót csökkentett nyomáson mintegy 200 pl térfogatra pároljuk be. A kon centrátumhoz nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás oldószert (CH3CN/1500/ : CH30H/500/ : víz /1100/ : ecetsav(2); pH = 5,6 /vizes ammóniuin-hidroxid-oldattal állítjuk be/) adunk úgy, hogy az össztérfogat 1 ml legyen. A kapott oldat 200 μί-ében meghatározzuk az 5-HETE (5-hidroxi-ejkoza-tetránsav) mennyiségét nagy teljesítményű folyadékkromatográfiásán. Az 5-HETE termelés gátlásának fokát (IE) az b
(1— —) x 100 képlet alapján határozzuk meg, a ahol a jelentése a terület magassága a belső referencia csúcsával való korrekció után kinonszármazék jelenléte nélkül és b jelentése a terület magassága a belső referencia csúcsával való korrekció után kinonszármazék jelenlétében.
Mint már említettük a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek - a képletben Ri, R2, n, m és Z jelentése a mér megadott - gátolják a protokollagén-prolin-hidroxiláz hatását, a kollagén bioszintézisét és az 5-hidroxigenáz hatását, igy ezek a vegyületek alkalmazhatók gyógyszerként emlősök szervi fibrózisa esetén például nyulakriál, patkányoknál, egereknél, kutyáknál, macskáknál és embereknél, a tüdőfibrózis, a májzsugorodás, a vesezsugorodás, az érelmeszesedés, a szklerodermia, a csontvelőfibrózis és krónikus arthitis kezelésére, valamint antiallergiás gyógyszerekként az asztma, az allergiás nátha, a csalánkiütés és egyéb betegségek megelőzésére és kezelésére.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket - a képletben Ri, Rí, n, m és Z jelentése a már megadott - adagolhatjuk orálisan vagy más módon önmagukban vagy megfelelő farmakológiailag elfogadható hordo5 zóanyagokkal, kötőanyagokkal és/vagy higí— tóanyagokkal együtt. Az adagolási forma lehet por, granulátum, tabletta, kapszula vagy egyéb más alak. Az adagolás a betegség fajtájától, a tünetektől, a kezelendő személytől, az adagolás módjától és az adagolási formától függ. Parenterális adagolás, például injekció esetén az (I) általános képletű vegyület - a képletben Ri, R2, n, m és Z jelentése a már megadott - napi adagja 25-500 mg (0,5-10 mg/kg) előnyösen 50-250 mg (1,0-5 mg/kg) felnőtteknél. Orális adagolásnál a napi adag mintegy 100-1000 mg (ΙΙΟ mg/kg), előnyösen 250-500 mg (50-10 mg/kg) felnőtteknél.
A találmány szerinti készítmény a gyógyszert adagolási egységben tartalmazza. Az adagolási egységben tartalmazza. Az adagolási egység az (I) általános képletű hatóanyagnak egy napi adagját, ennek többszörösét (legfeljebb négyszeresét) vagy törtrészét (legfeljebb 1/40 részét) tartalmazza, amelyek az adagolás céljára egymástól fizikailag el • vannak választva. Az adagolási egység áltagg Iában 0,3-250 mg 1,1) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, n, m és Z jelentése a már megadott - tartalmaz. Az injekciós ampulla előnyösen 0,3-30 mg hatóanyagot, az egyéb adagolási formák előnyö35 sen 10-250 mg hatóanyagot tartalmaznak. ·
III. táblázat (Γ) képletű vegyület
Az 5-HETE-termelés gátlása (%)
A vizsgálati vegyület koncentrációja
1 μΜ 10 μΜ
Ri : CH3O, R2 : CH3O, m : 0, n : 3, Z : (i) képletű csoport 72.0 83.1
Ri : CH3O, R2 : CH3O, m : 1, n : 1, Z : (i) képletű csoport 76.6 85.8
Ri : CH3O, Rz : CH3O, m : 0, n : 0, Z : (i) képletű csoport Ri : CH3O, R2 : CH3O, m : 1, 73.9 83.5
n : 1, Z : (j) képletű csoport 72.2 83.3
Ri : CH3O, R2 : CH3, m : 0, n : 0, Z : (j) képletű csoport 70.1 81.5
Ri : CH3, R2 : CH3, m : 0, n : 0, Z : (n) képletű csoport 63.5 79.2
Kontroll (A) képletű vegyület (BW755C) 21.8 39.1
Kontroll ETYA* 35.9 39.4
x ETYA: ejkozatetránsav
-6II
Az (I) általános képletű vegyületeket. - a képletben Rí, R2, n, m és Z jelentése a mar megadott - úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (II) általános képletű vegyületet - a képletben
Rl, R2, n, m és Z jelentése a már megadott, X jelentése hidrogénatom vagy adott esetben védett, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett hidroxilcsoport,
Y jelentése adott esetben védett, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett hidroxilcsoport - vagy közvetlenül vagy a védócsoport(ok) eltávolítása után oxidálunk.
A (II) általános képletű vegyületek - a képletben Rí, R2, n, m, Z, X és Y jelentése a már megadott - X és Y szubsztituensének jelentésében a hidroxilcsoport védőcsoportja bármilyen könnyen lehasitható csoport lehet. Ilyen például az 1-4 szénatomos alkilcsoport, így a metil-, etil-, az η-propil-, az izopropil-, az n-butil- és az izobutilcsoport, az aralkilcsoport, így a benzílesoport, az acilcsoport, így az acetil-, a benzoil- vagy a benzil-karbonil-csoport, az acetátcsoport, így az oc-tetrahidropiranil- vagy a metoxi-metilcsoport, továbbá a szililcsoport, így a trimetil-szilil-csoport. Az X és Y szubsztituensek hidroxilcsoportjának védőcsoportjait a következőképpen távolíthatjuk el. Az aralkilcsoportot úgy távolíthatjuk el, hogy a (II) általános képletű vegyület - a képletben Rí, R2, n, m, Z, X és Y jelentése a mór megadott katalizátor, igy palládium, palládium/C, platina jelenlétében hidrogenanolízisnek vetjük alá. Az acilcsoportot a (II) általános képletű vegyületnek - a képletben Rí, R2, n, m, Z, X és Y jelentése a már megadott - bázis, így kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát jelenlétében végzett hidrolízisével távolíthatjuk el. Az acetál- és a szililcsoportot a (II) általános képletű vegyületnek - a képletben Rí, R2, n, m, Z, X és Y jelentése a mór megadott - sav, így sósav, kénsav, toluolszulfonsav, kámforszulfonsav jelenlétében végzett hidrolízisével távolíthatjuk el. Ha az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X és Y jelentése alkilcsoporttal védett hidroxilcsoport, ezüst-oxiddal vagy ammónium-cérium(IV)-nitráttal oxidatív alkilezünk, a védőcsoport lehasad és a (II) általános képletű vegyület - a képletben Rí, R2, n, m, Z, X és
Y jelentése a már megadott - pedig az (I) általános képletű vegyületté oxidálódik.
Az oxidációs rekció bármilyen olyan reakció lehet, amely a fenolt kinonná alakítja anélkül, hogy az alkoholos hidroxilcsoportot támadás érné vagy a védőcsoport lehasadna. Az oxidálószer például vas(III)-klorid, ezüst-oxid, nitrozo-diszulfonót vagy amn>ónium-cérium{IV)-nitrát lehet. Az oxidálószert általában a (II) általános képletű vegyületre - a képletben Rí, R2, n, m, Z, X és Y jelentése a mér megadott - számítva 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk.
Az oxidációs reakciót általában megfelelő oldószer jelenlétében folytatjuk le. Az oldószer akkor alkalmazható, ha nem érzékeny az oxidációs reakcióra. Ilyen oldószer például a víz, a híg savak vagy lúgok, az aceton, az etanol, a dioxán, az acetcnitril, az éter, az ecetsav, a dimetil-formamid és tetrahidrofurán. A reakcióhömérséklet és az oxidációs reakció sebessége az alkalmazott oxidálószer minőségétől függ. A reakciót általában -10 °C és 25 °C hőmérsékleten 0,5-5 órán át folytatjuk le.
A kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rl, R2, n, m és Z jelentése a már megadott - ismert módon izoláljuk, tisztítjuk és választjuk el, így például betöményitéssel, csökkentett nyomóson végzett bepórlással, desztillással, csökkentett nyomáson végzett desztillással, frakcionált desztillálássa', a pH beállításával, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatográfiásan.
Az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében m jelentése 0 és Z jelentése a (b) általános képletű csoport, azaz az (la) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, n és Rs jelentése a már megadott - úgy is előállíthatjuk, hogy valamilyen (III) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, n jelentése a már megadott vagy ennek a karboxilcsoporton képzett reakcióképes észter-származékát adott esetben védett κ-aminosa.vval vagy adott esetben helyettesített glükózaminnal reagáltatjuk. Az aktív észter lehet például cinno-metanol-észter, tioglikolsav-észter, pnit.ro-fenil-észter, 2,4,5-triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, pentafluor-fenil-észter, pivalo-hidroxánsav-észter, N-hidroxi-ffálimid-észter, N-hidroxi-szukcinimid-észter, N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximid-észter, 8-hidroxi-kinolil-észter, 2-hidroxi-1,2-dihdro-l-karbetoxi-kinolil-észter, 2-hidroxi fenil-észter, 2-hidroxi-4,5-diklór-fenil-észter, 2-hidroxi-piridil-észter, 2-piridil-tí 01-észter, 1-hidroxi-benzotriazol-észter, amely adott esetben halogénezett metil- vagy metoxilcsoporttal lehet helyettesítve, aktív észterek, így az N,N’-diciklohexil-karbodimiiből vagy az N-etil-5-fenil-izoxazolium-3szalfonátból kapott enol-észterek.
Ha az cc-aminosav például hidroxil- vagy guanil-csoportot tartalmaz, ezeket a csoportokat védhetjük. Ha az aminosav kettő vagy több aminocsoport(ot) tartalmaz, az(oka)t az aminocsoport(oka)t, amelyek nem regálnak a (III) általános képletű vegyület - a képletben Rí, R2 és n jelentése a már megadott reakcióképes származékával, általában védjük. Az oc-aminosav védőcsoportjai a peptidés a glükózkémiából ismert és általánosan alkalmazott védöcsoportok lehetnek.
-713
A glükózamin szuhsztituense lehet például hidroxil- vagy aminocsoport. Ezek a csoportok adott esetben alkilcsoporttai (például metil-, etil-, propilcsoporttal) vagy acilcsoporttal (példul acetilcsoportt.al) lehetnek védve.
A (III) általános képletű vegyület - a képletben Rí, R2 és n jelentése a már megadott - reakcióképes származéka és az adott esetben védett oc-aminosav vagy az adott esetben helyettesített glükózamin között végbemenő reakciót adott esetben helyettesített glükózamin között végbemenő reakciót kívánt esetben szerves bázis jelenlétében folytatjuk le. A reakcióban 1 mól (III) általános képletű vegyületre - a képletben Rí, R2 és n jelentése a már megadott - számítva mintegy 0,8-1,2 mól oc-aminosavakat alkalmazunk. A bázis lehet például trietil-amin, N-metil-morfolin, N-etil-morfolin vagy 1-hidroxi-benzotriazol. A bázist 1 mól (III) általános képletű vegyületre - a képletben Rí, R2 és n jelentése a már megadott - számítva 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót általában mintegy 0-80 °C, előnyösen 5-50 °C hőmérsékleten folytatjuk le, mintegy 1-2 napig. A reakciót kívánt esetben a megadott határokon kívül eső hőmérsékleten is lefolytathatjuk. A reakciót általánosan valamilyen oldószerben folytatjuk le. Ilyen oldószerek például az éterek, így a tetrehidrofurán és a dioxán, az észterek, így az etil-acetát, az izoamil-acetát, az N-alkil-amidok, így a dimetil-acetamid és egyéb oldószerek, igy a dimetil-szulfoxid és a hexametil-foszfor-amid.
A reakció befejeződése után a védőcsoportot önmagában ismert módon távolíthatjuk el, így például fémkatalizátor segítségével végzett katalitikus redukcióval vagy savval végzett hidrolitikus eliminációval.
Az igy kapott (la) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, n és Rs jelentése a mar megadott - önmagában ismert módon izolálhatjuk, tisztíthatjuk és választhatjuk el, igy például bepárlással, csökkentett nyomáson végzett bepárlással, desztillálással, csökkentett nyomáson végzett desztillálással frakciónak desztillással, pH-beállitással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristélyositással, fázis átvitellel és kromatográfiásan.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Z jelentése a (c) általános képletű csoport, azaz a (IIa) általános képletű vegyületeket - a képletben Rí, R2, n, m, Re, Re, X és Y jelentése a már megadott - úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (IV) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, X, Y, n és m jelentése a már megadott és
A jelentése halogénatom valamilyen (V) általános képletű vegyülettel a képletben fó és Rs jelentése a már megadott - reagáltatunk bázis jelenlétében. A (IV) általános képletű vegyületben A jelenté8 seben a halogénatom például klór-, brómvagy jódatom lehet, Bázisként például nátrium-hidridet vagy kálium-terc-butoxidot alkalmazunk. A bázist a (IV) általános képletű vegyület - a képletben Rl, R2, n, m, X, Y és A jelentése a már megadott - 1 móljára számítva 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk. Az (V) általános képletű vegyületet - a képletben Rs és Re jelentése a már megadott - 1 mól (IV) általános képletű vegyületre - a képletben Rí, R2, n, m, X, Y és A jelentése a már megadott - számítva 0,8-1,2 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót általában megfelelő oldószer, így péládul dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy tetrahidrofurán jelenlétében folytatjuk le mintegy 0-100 °C hőmérsékleten 30 perc és 3 óra közötti ideig.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Z jelentése a (d) általános képletű csoport, azaz a (Ilb) általános képletű vegyületeket - a képletben Rí, R2, n, m, Re, X és Y jelentése a már megadott - úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, n, m, R6, Re, X és Y jelentése a már megadott - dehidratációs kondenzációnak vetünk alá. A dehidratációs kondenzációs reakcióban dehidratálószerként előnyösen foszfor-oxi-kloridot vagy foszfor-pentakloridot alkalmazunk. A dehidratálószert 1 mól (VI) általános képletű vegyületre - a képletben Rí, R2, n, m, R6, Rs, X és Y jelentése a már megadott - számítva 2-5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót oldószer nélkül vagy oldószer jelenlétében folytatjuk le. Az oldószer lehet például halogénezett szénhidrogén, így kloroform, diklór-etán vagy tetraklór-etán, vagy aromás szénhidrogén, így benzol, toluol vagy xilol. A reakciót általában mintegy 60-150 °C hőmérsékleten 1-5 órán át folytatjuk le.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Z jelentése az (e) általános képletű csoport, azaz a (IIc) általános képletű vegyületeket - a képletben Rí, Rí, n, m, 1, R7, X és Y jelentése a már megadott - úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (VII) általános képletű aldehidet - a képletben Rí, R2, n, m, X és Y jelentése a már megadott - Wittig-reakciónak vetünk alá. Eszerint először a foszfóniumsót bázissal reagáltatjuk és így előállítjuk a foszforánt, majd a foszforént reagáltatjuk a (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben Rl, R2, n, m, X és Y jelentése a már megadott és így állítjuk elő a (IIc) általános képletű vegyületet. A foszfóriiumsó például karboxi-metil-trifenil-foszfónium-bromid, karboxi-metil-trifenil-foszfónium-klorid, formil-metil-trifenil-foszfónium-klorid. A bázis például nátrium-hidroxíd vagy kálium-hidroxid, továbbá kálium-terc-butoxid lehet. A bázist 1 mól foszfóniumsóra számítva általában 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A második lépésben 1 mól (VII) általános képletű vegyületre
-815
- a képletben Ri, R2, n, ni, X és Y jelentése a már megadott - számítva 1-1,5 mól foszforánt alkalmazunk. A Wittig-reakciót általában oldószer, igy dietil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében folytatjuk le. A reakeióliőmérséklet 0 °C-tól az oldószer forráspontjáig terjedhet.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Z jelentése az (a) általános képletű csoport, azaz a Híd) általános képletű vegyületeket - a képletben Ri, R2, n, m, R3, R4, X és Y jelentése a már megadott - úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, n, m, X és Y jelentése a már megadott - és valmilyen (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben R3 és Ra jelentése a már megadott - Leuckart-Wallach-reakciónak vetünk alá. Eszerint: a (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, n, m, X és Y jelentése a már megadott (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és Ra jelentése a már megadott reagáltatjuk hangyasav jelenlétében és így állítjuk elő a (Ild) általános képletű vegyületeket. A reakciót oldószer nélkül vagy valamilyen megfelelő oldószer jelenlétében folytatjuk le. Megfelelő oldószerek például az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol és a butanol. A reakcióhömérséklet általában 50-100 °C előnyösen 60-80 °C. A reakcióidő általában 2-5 óra. Ebben a reakcióban 1 mól (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, n, m, X és Y jelentése a már megadott - mintegy 0,8-1,2 mól (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és , R4 jelentése a már megadott - reagáltatunk mintegy 0,8-1,2 mól hangyasav jelenlétében.
A (Ild) általános képletű vegyületeket a képletben Ri, Rz, n, m, R3, R4, X és Y jelentése a már megadott - úgy is előállíthatjuk, hogy valamilyen (Ile) általános képletű vegyületet- a képletben Ri, R2, n, m, R3, R4,
X és Y jelentése a már megadott - redukálunk, például litium-alimínium-hidriddel. 1 mól (Ile) általános képletű vegyületre - a képletben Ri, R2, n, m, R3, Ra, X és Y jelentése a már megadott - mintegy 2/3-2 mól litium-aluminium-hidridet alkalmazunk. A redukciós reakciót általában oldószer jelenlétében folytatjuk le. Az oldószer lehet például dietil-éter vagy tetrahidrofurán. A reakcióhőmérséklet 0 °C és az oldószer forráspontja közötti.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Z jelentése az (a) általános képletű csoport, azaz az (lb) általános képletű vegyületeket - a képletben Ri, R2, n és m jelentése a már megadott úgy is előállíthatjuk, hogy valamilyen (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Rl, R2, n és m jelentése a már megadott - és valamilyen (VIII) általános képletű vegyületet
- a képletben R3 és R4 jelentése a már megadott - Leuckart-Wallach-reakciónak vetünk alá. Eszerint a (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, n és m jelentése a már megadott - a (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és R4 jelentése ε már megadott - reagáltatjuk hangyasav jelenlétében és így állítjuk elő az (lb) általáros képletű vegyületeket, A reakciót oldószer nélkül vagy megfelelő oldószer jelenlétében folytatjuk le. Megfelelő oldószerek az alkoholok, igy a metanol, az etanol, a proparol és a butanol. A reakcióhömérséklet általában 50-100 °C, előnyösen 60-80 °C. A reakcióidő általában 2-5 óra. A reakcióban 1 mól ( IX) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, n és m jelentése a már megadott - mintegy 0,8-1,2 mól (Vili) általános képletű vegyülettel- a képletben R3 és Ra jelentése a már megadott - reagáltatunk mintegy 0,8-1.2 mól hangyasav jelenlétében.
Az így kapott (lb, általános képletű vegyületeket - a képletben Ri, R2, n, m, R3 és Ri jelentése a már megadott - önmagában ismert módon izolálhatjuk^ tisztíthatjuk és választhatjuk el, így például bepárlással, csökkentett nyomáson történő bepárlással, desztiilálással, csökkentett nyomáson végzett desztillálással, frakcionált desztillálással, pH-beállítással, oldószeres extrakcióval, kristályosítással, átkristályositással,- fázis átvitellel és kromatográfiásan.
A (IX) általános képletű vegyületeket - a képletben Ri, R2, n és m jelentése a már megadott - ügy állítjuk elő, hogy valamilyen (VII) általános képletű vegyületet - a képletben Ri, R2, n, m, X és Y jelentése a már megadott - oxidálunk. Ezt a reakciót a (II) általános képletű vegyületek - a képletben Rl. R2, n, m, Z, X és Y jelentése a már megadott - oxidációjához hasonló módon végezzük.
1. példa p-Nitro-fenil-3-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-propionát (187 mg,
0,5 mmól) és glicin (37 mg, 0,5 nmól) Ν,Ν-dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához hozzáadunk N-etil-moríolint (128 pl.
1.0 mmól). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 napon át, A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot Sephadex LH20-oszlopon (1,5 x 90 cm, eluálószer: etanol) kromatografáljuk. Az; eluátumot bepároljuk és a visszamaradó anyagot etil- éterből kristályosítjuk. így kapjuk a 3-(2,3-dimet oxi-5-metil-1,4-benzokinon-6-il)-propionil-glicint (11 mg), amelynek olvadáspontja 128-130 °C. Rf = 0,34 (kloroform/metanol/ecetsav=18 : 2 : 1, szilikagéllemez) (röviden Rf1) Rf = 0,52 (etil-acetát/piridin/ecetsav/víz = 60 : 20 : 6 : 10 v/v, szilikagéllemez) (röviden Rf2)
-917
Elemanalízis a C14H17NO7O.5H2O összegképlet
alapján C% 11% N%
számított: 52.50 5.66 4.37
kapott: 52.75 5.34 4.29
2. példa
p-Nitro-fenil-3-(2,3-dimetoxi-5-metil-l ,4-benzokinon-6-il)-propíonát (187 mg,
0,5 mmól) és L-alanin (45 mg, 0,5 mmól) N,N-dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához hozzádunk N-etil-mordolint (128 jul, 1,0 mmól). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 napon át. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot Sephadex LH20-oszlopon kromatografáljuk az előbb megadott feltételek mellett. Az eluátumot bepároljuk, így kapjuk a 3-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-propionil-L-alanint (23 mg).
[cc]21d - -5,5 ° (c = 0,5 metanol)
Rf1 = 0,48, Rf2 = 0,66
Elemanalizis a C15H19NO7 összegképlet alap-
ján C% H% N%
számított: 56.42 6.00 4.39
kapott: 56.52 6.17 4.11
3. példa p-Nitro-fenil-3-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-propionát (187 mg,
0,5 mmól) és L-prolin (57 mg, 0,5 mmól) N,N-dimetil-formamidban (5 ml) készített oldatához hozzáadunk N-etil-morfolint (128 pl, 1,0 mmól). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 napon át. A kapott reakcióelegyet az 1. példában megadottak szerint kezeljük tovább, így 3-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-propionil-L-prolint (81 mg) kapunk, amelynek olvadáspontja 131 °C.
[cc]21d = -38,1° (c = 0,5 metanol)
Rf1 = 0,61 Rf2 = 0,58
Elemanalizis a C17H21NO7 összegképlet alap-
ján
C% H% N%
számított: 58.11 6.02 3.99
kapott: 57.88 6.10 4.24
4. példa p-Nitro-fenil-3-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-propionát (187 mg,
0,5 mmól) és N-nitro-L-arginin, benzil-észter-di-p-toluolszulfonét (327 mg, 0,5 mmól) N,N-dimetilformamidban (5 ml) készített oldatához hozzáadunk trietil-amint (0,25 ml, 1,7 mmól). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 órán át. A reakció befejeződése után az oldószert bepároljuk és a vifizszamaradó anyagot szilikagéloszlopon (5 g) kromatografáljuk, eluálószerként metanol/kloroform (1 : 19 v/v) elegyét alkalmazzuk. Az eluátumot bepároljuk és a viszamaradó anyagot feloldjuk ecetsavban (2 ml). A kapott oldatot szobahőmérsékleten 10 órán át palládium-szivacs katalizátorral (30 mg, hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort eltávolítjuk és a oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz metanolt (5 ml) adunk és a kapott oldatot jéggel hütjük. Az így kapott oldathoz vas(III)-klorid (324 mg, 2 mmól, vízben (1 ml) készített oldatát adjuk és a reakcióelegyet 15 percig keverjük. A kapott reakcióelegyet vízzel Amberlite XAD-2-oszlopon (3 g) vezetjük át a szervetlen anyagok eltávolítása céljából. Metanollal történő eluálással a nyers terméket kapjuk, amelyet bepárolunk. A visszamaradó anyagot Sephadex LH20-oszlopon (1,5 X 45 cm, eluálószer: etanol) (0,1 m ecetsav = 3:2 v/v) kromatografáljuk. Az eluátumot ledesztilláljuk, így 3-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-propionil-L-arginint (37 mg) kapunk.
[ocJ21d = +7,3° (c = 0,5 metanol)
Rf1 = 0,02, Rf2 = 0,21
Elemanalizis a C18H26N4O7.CH3COOH összegképlet alapján
C% H% N%
számított: 51.06 6.43 11.91
kapott: 51.22 6.39 11.74
5. példa
A 4. példában megadott módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként p-nitro-fenil-3-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-propionátot (187 mg,
0,5 mmól) és dibenzil-L-glutaraát-p-toluolszulfonátot (250 mg, 0,5 mmól) alkalmazunk, így kapjuk a 3-(2,3-dimetoxi-5-metil-benzokinon-6-il)-propionil-L-glutaminsavat (49 mg,.
(oc]21D = -l,7o (c = 0,5, metanol)
Rf1 = 0,22, Rf2 = 0,49
Elemanalízis a C17H21NO9 összegképlet alap-
ján
CK H% N%
számított: 53.26 5.52 3.65
kapott: 53.46 5.51 3.50
6. példa
A 4. példában megadott módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként p-nitro-fenil-3-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-propionátot (187 mg,
0,5 mmól) és O-benzil-L-tirozint (136 mg, 0,5 mmól) alkalmazunk. így kapjuk a 3-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4--benzokinon-6-il)-propionil-L-tirozint (43 mg), amelynek olvadáspontja 170 °C.
-1019
k]21D = +20,7° (c = 0,5 , metanol)
Rf1 = 0,37, Rf2 = 0,68
Elemanalizis a C21H23NO6 összegképlet alap-
ján
C% 11% N%
számított: 60.42 5.55 3.36
kapott: 60.33 5.69 3.47
7. példa
til-1,4-benzokinon-6-il )-de kanoil-L-arginint (920 mg).
l <]21d = +6,4° (c = 0,5, metanol), Rf1 = 0,03
Rf2 = 0,27
Elemanalizis a C25H40N4O7.CH3COOH összeg-
képlet alapján
C% H% N%
számított: 57.03 7.80 9.85
kapott: 56.84 8.05 9.62
10-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-dekánsav-N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboxiimid-észter (1,54 g 3 mmól) és L-hisztidin (0,47 g, 3 mmól) N,N-dimetil~formamid- 15 bán (10 ml) készített oldatához trietil-amint (0,42 ml, 3 mmól). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 napon át. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamradó anyagot Sephadex LH20- 20 -oszlopon (1,5 x 90 cm, eluálószer: etanol) kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk, így kapjuk a 10-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-dekanoil-L-hisztidint(136 mg).
[c<]2id = -5,4° (c = 0,5 metanol) Rf2 = 0,61
Elemanalízis a C25H35N3O7 összegképlet alap-
ján C% H% N%
számított: 61.33 7.21 8.58
kapott: 61.41 7.17 8.65
S. példa 35
10-(2,3-dimetoxi-5-metíl-l,4-benzokinon-6-il)-dekánsav-N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboxiimid-észter (1,54 g, 3 mmól) és Nc-nitro-L-arginin-benzil-észter-dí-p-toluolszulfonát (1,97 g, 3 mmól) N,N-dimetil-formamidban (10 ml) készlett oldatához trietil-amint adunk (0,84 ml, 6 mmól). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 órán át. A reakció befejeződése után a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon (20 g, eluálószer: metanol/kloroform = 1 : 19 v/v) kromatografáljuk és az eluátumot bepéroljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk ecetsavban (5 ml) és a kapott oldatot palládium-szivacs- gg csal (100 mg) hidrogénezzük szobahömérséklétén 10 órán át. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk metanolban (5 ml). Az oldatot vizes vas(XII)-klorid-oldattal (1,95 g gg 12 mmól) oxidáljuk jéghütés közben 15 percig. A kapott reakcióelegyet Amberlite XAD-2-oszlopon (9 g) vezetjük ét vízzel a szervetlen anyagok eltávolítása céljából. Metanolos eluálással a nyers vegyületet kapjuk. Az θθ oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot Sephadex LH20-oszlopon (1,5 x 4,5 cm, eluálószer: etanol/0,1 m ecetsav = 3:2 v/v) kromatografáljuk. Az eluáturaot bepároljuk, igy 10-(2,3-dimetoxi-5-me- ¢5
9. példa
A 8. példában megadottak szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 10-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il,-dekánsav-N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximid-észtert (1,54 g, 3 mmól) és L-triptofán-benzil-észter-p-toluolszulfonátot (1,40 g, 3 mmól) alkalmazunk. így kapjuk a 10- (2,3-dimetoxi-5-metil-1,4-benzokinon-6-il)~
-iekanoil-L-triptofánt (682 mg)
[c-]21d = +4,9° (c = 0,5, metanol), Rf1 = 0,87,
Rf2 = 0,85
Eíemanalízis a C30H38N2O7.1/2H2O összegkép-
let alapján
C% H% N%
számított: 65.80 7.18 5.12
kapott: 66.00 7.29 5.17
10. példa
A 8. példában leírtak szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 10-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-dekánsav-N-hidroxi-l5-norbornén-2,3-dikarboxiimid-észtert (1,54 g, 3 mmól) és N'“-karbobenzoxi-L-lizin-benzil-észtert (1,63 g, 3 mmól) alkalmazunk. így kapjuk a 10- (2,3- dimetoxi- 5-metil-1,4- benzokinon- 6—il }— -dekanoil-L-lizint (794 mg), amelynek olvadáspontja 107 °C.
[«]21d = -5,8° (c = 0,5, metanol), Rf1 = 0,03, Rf2 = 0,19
Elemanalízis a C25H40N2O7.CH3COOH.H2O ösz-
szegképlet alapján
C% H% N%
számított: 58.05 8.30 5.01
kalpott: 57.78 8.29 5.33
11. példa
Glükózamin-hidrokloridot (863 mg, mmól) Ν,Ν-dimetil-formaniid (30 ml) és viz (2 ml) elegyében szuszpendálunk, majd hozzáadunk trietil-amit (0,56 ml, 4 mmól). A kapctt reakcióelegyhez 10-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-dekénsav-N-hidroxi-5~norbornén-2,3-dikarboxiimid-észtert (3,08 g, 6 mmól) adunk és az így kapott reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anya11
-1121 got etil-acetát/etil-étei- elegyével megszilárdítjuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízben (100 ml), szuszpendáljuk szűréssel összegyűjtjük és ismét feloldjuk kis mennyiségű metanolban. A kapott oldathoz vizet adunk és a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, igy kapjuk az N-[ 10-(2,3-di-metoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-dekanoil-glükózainint (1,76 g)
Rf = 0,78 (viz/etil-acetát/n-butanol/ecet-
sav =1:1: 1 : 1 v/v, szilikagéllemez)
[oc]z2d = +64.0° (c = 0,5, N,N-dimetil-forma-
mid)
Elemanalízis a C25H39NO10 összegképlet alap-
ján
C% H% N%
számított: 58.46 7.66 2.73
kapott: 58.58 7.58 2.77
12. példa p-Nitro-fenil-10-(2,3-dimetoxi-5-metil-1,4-benzokinon-6-il)-dekanoát (4,73 g, 10 mmól) és D-fenil-alanin (4,65 g, 10 mmól) N,N-dimetil-formamidban (30 ml) készített oldatához trietil-amint (1,4 ml, 10 mmól) adunk. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten keverjük, ezalatt az oldhatatlan anyag nagyrészt eltűnik. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon (100 g) kromatografáljuk. Az oszlopot alaposan mossuk kloroformmal. Klorofor m/metanol/ecetsav (18 : 2 : 1 v/v) elegyével végzett eluálás után kapjuk a 10-(2,3-dimetoxi-5-metil-l, 4-benzokinon-6-il)-dekanoil-D-alanint (2,56 g), amely 96-98 °C hőmérsékleten olvad a szokásos módon végzett mosás után.
[k]25d = -8,8° (c = 0,5 metanol), Rf = 0,18 (kloroform/aceton/metanol = 10 : 3 :2 v/v szilikagéllemez) (a következőkben röviden Rf3-nak nevezzük).
Elemanalízis C28H37NO7 összegképlet alapján C% H% N% számított: 67.31 7.47 2.80 kapott: 67.17 7.48 2.83
13. példa p-Nitro-fenil-10-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4benzokinon-6-il)-dekanoat (237 mg, 0,5 mmól) és L-metionin (149 mg, 1 mmól), N,N-dimetil-formamidban (1 ml) készített oldatához trietil-amint (0,21 ml, 1,5 mmól) adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer eltávolítása után a viszszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban (10 ml) és az oldatot 1 n sósav-oldattal (5 ml x 3) és telített vizes nátrium-klorid-oldattal (5 ml x 3) mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk és a viszszamaradó anyagot szilikagéloszlopon (7 g) kromatografáljuk. Az eluálást metanol/ecetsav (4 : 1 v/v), majd kloroform/metanol/ecetsav (32 : 8 : 1 v/v) eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. igy kapjuk a 10-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-dekanoil-L-metionint (150 mg), amelynek olvadáspontja 83-85 °C. [oc]25d = -6,6° (c = 0,5, metanol),
Rf1 = 0,79
Elemanalízis a C24II37NO7S.O.5H2O összegképlet alapján
C% H% N% S%
számított: 58.51 7.78 2.84 6.51
kapott: 58.79 7.88 2.90 6.41
14. példa
A 13. példában leírtak szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként p-nitro-fenil-10-(2,3-dimetox-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-dekanoátot (474 mg, 1 mmól) és L-tio-prolint (266 mg, 2 mmól) alkalmazunk. így kapjuk a 10-(2,3-dimetoxi-5- metil-1,4-benzokinon- 6—il )-dekanoil-L-tio-prolint (150 mg), amely olaj.
[oc]25d = -61,2° (c = 0,5, metanol), Rf1 = 0,74 Elemanalízis a C24H33O7NS.O.5H2O összegképlet alapján
C% H% N% S%
számított: 58.99 7.01 2.87 6.56
kapott: 58.65 7.21 2.77 6.54
15. példa (i) terc-Butiloxi-D-izoglutamin-benzil-észtert (3,70 g, 11 mmól) feloldunk trifluor-ecetsavban (20 ml) és az oldatot 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk, étert adunk hozzá és az oldószert ismét ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A visszamaradó anyaghoz kristályosítás céljából petrolétert adunk, majd a kristályokat nátrium-hidroxid jelenlétében exszikkátoron szárítjuk, igy a D-izoglutamin-benzil-észter-trifluor-acetátot kapjuk. A kapott terméket feloldjuk acetonitrilben (10 ml) és jéghűtés közben az oldatot trietil-aminnal semlegesítjük. A reakcióelegyhez p-nitro-fenil-10-(2,3-dimetoxi-5-metil-l, 4-benzokinon-6-il)-dekanoátot (4,74 g, 10 mmól) adunk. Az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban (70 ml). A kapott oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (30 ml x 3), 1 n sósav-oldattal (30 ml x 3) és telített .vizes nátrium-klorid-oldattal (30 ml x 3) mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetát/etil-éter elegyéből gél formájában ki12
-1223 csapjuk. Ezt még kétszer ismételjük, igy kapjuk a 10-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-dekanoil-D-izoglutamin-benzil-észlert (3,74 g), amelynek olvadáspontja 83-85 °C.
[cc]25» = +4,4° (c = 0,5, metanol),
Rf3 = 0,68, Rf = 0,33 (kloroform/metanol = 19 : 1 v/v, szilikagéllemez) (röviden Rf4)
Elemanalizis a C31H42N2O6 összegképlet alap-
ján
C% H% N%
számított: 65.24 7.42 4.91
kapott: 65.29 7.36 ' 4.97
(ii) 10-(2,3-Dimetoxi- 5-metil-l,4-benzoki-
non-6-il)-dekanoil-D-izoglutamin-benzil-észtert (3,42 g, 6 mmöl) feloldunk metanolban (12 ml) és az oldatot palládium-szivaccsal hidrogénezzük szobahőmérsékleten 3 órán át. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk metanolban (25 ml). Az oldathoz vas(III)-klorid (2,43 g, 15 mmól) vízben (5 ml) készített oldatát adjuk és a reakcióelegyet 10 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban (30 ml), vízzel (15 ml x 4) mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Kloroform/metanol (9 : 1 v/v), kloroform/aceton/metanol (10 : 3 : 2 v/v) és kloroform/metanol ecetsav (18 : 2 : 1 v/v) elegyével végzett eluálás után a nyers terméket kapjuk. A terméket etanol/etil-éter/petroléter elegyéből átkristályositjuk, igy kapjuk a 10-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-de-kanoil-D-izoglutaniint (1,65 g), amely 136-137 °C-on olvad.
[cc]d = +7,0° (c = 0,5, metanol)
Rf1 = 0,47, Rf4 = 0,09
Elemanalizis a C24H36N2O8 összegképlet alap-
ján C% H% N%
számított: 59.98 7.55 . 5.83
kapott: 59.74 7.57 5.95
16. példa
10-(2,3-Diraetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-6-il)-dekánsav (176 mg, 0,5 mmól), difenil-metil-N-acetil-l-O-benzil-oc-muraminát (275 mg, 0,5 mmól) és toluolszulfonsav (10-mg) vízmentes piridinben (1 ml) készített oldatához hozzáadunk N,N-diciklohexil-karbodiimidet (206 mg, 1 mmól). A reakciót szobahőmérsékleten 90 percig folytatjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk, oldószerként kloroform/metanol (49 : 1 v/v) elegyét alkalmazva, igy kapjuk a difenil-metil-N-acetil-l-0-benzil-6-0-[10-(2,3-dimetoxi-5-rretil-l,4-benzokinon-6-íl)- dekanoil]-oc-muraminátot (142 mg) olajként. Rf4 = 0,88. A kapott olajat (142 mg) palládium-szivacs jelenlétében ecetsavban (5 ml) hidrogénezzük szobahőmérsékleten 8 órán át. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk dioxánban (5 ml), hozzáadjuk vas(III)-klorid (400 mg) vízben (0,5 ml) készített oldatát és a reakcioelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet vizzel (20 ml) és etil-acetáttal (20 ml) extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen preparatív vékonyrétegkromatográfiásan (eluálószer: az Ri!l-re megadott oldcszerrendszer) tisztítjuk. Eluálás után a kívánt terméket tartalmazó részletet metanollal extraháljuk. A metanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, igy kapjuk az N-acetil-6-0-[ 10-(2,3dinetoxi-5-metil-1,4-benzokinon-6-il)-dekanoil]-muraminsavat (104 mg).
[űc|16 * * * * 21d = +34,4° (c = 0,5, etanol), Rf1 = 0,26
Elemanalizis a C30H45NO13.O.5H2O összegkép-
let alapján C% H% N%
számított: 56.59 7.28 2.20
kapott: 56.52 7.40 2.25
17. példa
Az 1. összehasonlító példa szerinti 10 számú vegyüietet (1,72 g, 4 mmól) és 2,6-dikarboxi-piridin-N-oxidot {2,20 g, 21 mmól) feloldunk 30%-os vizes acetonitrilben (50 ml) és a kapott oldatot jéghúzés közben keverjük. A reakcióelegyhez 30 perc alatt hozzácsepegtetjük ammónium-cérium (IV )-nitrát (6,58 g, 12 mmól) 50%-os vizes acetonitrilben (30 ml) készített jéggel hütött oldatát. A kapott reakcióelegyet ugyanilyen körülmények között 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten keverjük 30 percen át. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagot leszűrjük és alaposan mossuk etil-acetáttal (100 ml). A szűrletet és mosófolyadékokat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal (150 ml) és vízzel (5 ml) kezeljük és igy extraháljuk ki belőle a kívánt terméket. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgSCM), a szerves oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk és etil-acetát./izopropil-éter (1 : 1) elegyével eluáljuk. így kapjuk a 4-[4-(6-/2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinonil/)-butoxi]-fahéjsavat (1 számú vegyület, 1,05 g).
-1325
Az 1., 6. és 7. összehasonlító példában kapott 12, 14, 16, 18, 19, 20 és 21 számú vegyületeket felhasználva a következő 2-8 számú vegyületeket állítjuk elő.
számú vegyület
4—[4— (6-/2,3-dimetoxi-5-metil/-1,4-benzolt inonil)-2-metil-2-butenoxi]-fahéjsav számú vegyület
4-[6-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinonil) ]-metoxi-fahé jsav számú vegyület
4-[4-(6-/2,3-dimetoxi-5-metil/-1,4-benzokinonil)-2-metil-2-butenoxi]-fenil-ecetsav számú vegyület.
4-( 4-(6-/2,3-dimetoxi-5-metil/-l,4-benzokinonil)]-metoxi-fenil-ecetsav
6 számú vegyület
2-[4-(6-/2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinonil/)-metoxi-fenil]-propionsav számú vegyület ; 0 3-(6-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinonil) ]-akrilsav számú vegyület
1-(6-(2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzo15 kinonil)]-3-oxo-l-bután
A következő IV. táblázatban megadjuk az 1-8 vegyületek fizikai jellemzőit és állandóit.
IV. táblázat
A vegyület SZ&ITlcl Összegképlet (molekulasúly) Elemanalízis Olvadáspont (°C) EM-39ONMR (belső standard TMS)' 5-érték
1 C22H24O7 (400,43) Számított: C% 65.99; Kapott: 65.92; H% 6.4 5.84 153-155 °C (de-DMSO) 2,46 (2H), (IH), 6,93 1,4-2,0 (4H), 3,88 (6H), 4,01 1,95 (2H), 7,58 (3H), 6,30 (2H).
(2H), 7,53 (IH),
C23H24O7 (412,45) 141-144 °C (CDCla) 1, ,86 (3H), 2,01 (3H), 3,27
2 Számított: C% 66.98; H% 5.87 (2H), 3,98 (6H), 4,40 (2H), 5,39 (IH),
Kapott: 66.93; 5.86 6.29 (IH), 6,88 (2H), 7,48 (2H), 7,74
(IH),
C19H18O7 (358,35) 190-192 °C (de-DMSO) 2,05 (3H), 3,93 (6H), 4,93
3 Számított: C% 63.68; 11% 5.06 (2H), 6,34 (IH), 7,02 (2H),
Kapott: 63.30 5.27 7,56 (IH), 7.63 (2H).
4 C22H24O7 (400,43) Számított: C% 65.99; Kapott: 66.08 H% 6.04 6.15 92-94 °C (CDCI3) 1,84 3,26 (2H), 3,54 (2H), 3,98 (IH), 6,82 (2H) (3H), (6H), 4,3 , 7,16 (2H 2,00 4 (2H), ), 7,71 (3H), 5,36 (IH).
C18H16O7 (346,34) 107-110 °C (CDCla) 2,13 (3H), 3,57 (2H), 3,99
δ Számított: C% 62.42; H% 5.24 (3H), 4,01 (3H), 4,92 (2H), 6,89
Kapott: 62.10 5.08 (2H), 7,22 (2H).
C19H20O7 (360,37) olajos (CDCI3) 1,47 (3H), 2,14 (3H), 3,67
6 Számított: C% 63.33; H% 5.59 anyag (IH), 4.02 (6H), 4,93 (2H),
Kapott: 63.43; 5.68 6,8-7,4 (4H).
C12H12O6 (252,23) 113-116 °C (CDCI3) 2,20 (3H), 4,02 (6H), 6,78
7 Számított: C% 57.14; H% 4.80 (IH), 7,66 (IH).
Kapott: 56.85; 4.84
C13H14O5 (250,26) 85-86 °C (CDCI3) 2,17 (3H), 2,35 (3H), 4,01
8 Számított: C% 62.39; 11% 5.64 (6H), 6,93 (IH), 7,40 (IH).
Kapott: 62.19; 5.77
-1427
18. példa ,
A 4. összehasonlító példa szerint kapott
2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-biszl mutoxi-niel.il-oxi)-6-(8-metoxi-karbonii-l,3,5,7-ok l.at.etraeiiil)benzolt (0,43 g, 1 mmól) feloldjuk acetonban (5 ml), majd hozzáadunk 2 n kénsav-oldat. (1 ml). A reakciói. visszafolyatás közben 70 °C hőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. Az acetont csökkentett, nyomáson lepároljuk es a visszamaradó anyagot etil-acetáttal (25 ml) és vízzel (10 ml) extraháljuk. Az etil-acetátos fázist csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk t.etruhidrofuránban (5 ml). A kapott reakcióelegyhez 1 m-os vizes vasflIIJ-klorid-oldatot (2,0 ml) adunk és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakció befejeződése után a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal (50 ml) és vízzel (30 ml) extraháljuk és igy kinyerjük a terméket. A szerves fázist vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szólítjuk (MgSCü) és bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/izopropil-éter (1 : 1) elegyéből átkristályosítjuk, igy kapjuk a metil a 9-[6-(2,3-dimetoxi- 5-metil-1,4-benzokinonil) j-2,4,6,8- nonatetraenonátot (0,21 g).
Op. 155-156 °C 6 2,13 (3H), 3,74 (3H), 3,99 (3H), 4,01 (3H), 5,92 (IH),
6,4-6,7 (5H), 7,2-7,5 (2H).
Elemanalizis a C19H20O6 (molekulatömege 344,37) összegképlet alapján
C% H%
számított: 66.27 5.85
kapott: 65.98 5.85
19. példa
Az 5. összehasonlító példa szerint kapott 2-[2-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-benzoxanol-5-il]-propionsavat (0,90 g, 2,44 mmól) és ezüst-oxidot (AgO, 1,21 g, 9,76 mmól) dioxánban (25 ml) szuszpendálunk és a szuszpenziót lehűtjük 10 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez 10 perc alatt 6 n salétromsav-oldatot (2,44 ml) csepegtetünk. Az igy kapott reakcióelegyet azonos körülmények között keverjük 30 percig, majd a dioxánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot (50 ml) és vizet (30 ml) adunk és Celite segítségével szűrjük, így az oldhatatlan anyagokat eltávolítjuk. Az etil-acetátos fázis vízzel mossuk és szárítjuk (MgSCM), majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk. így kapjuk a 2-[2-(6-/3,4,G-trimetil-l,4-benzokinonil-2/)-benzoxazol-5-il]-propionsavat (0,40 g).
é 1,58 (3H), 2,10 (6H), 2,21 (3H), 3,89 (IH), 7,39 (IH), 7,57 (IH), 7,82 (IH)..,
Elemanalízis a C19H17NO5 (molekulatömeg:
339,35) össze gképlet alapján
C% H% N%
sz; mítoft: 67.25 5.05 4.13
kapott: 67.14 5.22 4.01
20. példa
A 8. összehasonlító példa szerinti 2,3-dimetoxi-5-metil-6-morfolino-m.etil-hidrokinon (9 g) éter/dioxén (5 : 2, 70 ml) elegyében készített oldatához ezüst-oxidot (15 g) adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át. A szürletet a szokásos módon kezeljük és a visszamaradó anyagot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 2,3-dimetoxi--5-metil-6-morfoli-
no -metil-1,4- benzokinont (4,5 g), amelynek
olvadáspontja 60-62 °C. Elemanalízis a C14H19O5N összegképlet alap-
ján C% H% N%
számított: 59.77 6.81 4.98
kapott: 59.87 6.75 4.80
A kapott termékhez (1,2 g) 1%-os metanolos sósav-oldatot (15 ml) adunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot metanol/éter elegyéből átkristályositjuk. így kapjuk a hidrokioridot (4,19 g), amelynek olvadáspontja 155-165 °C.
Elemanalizis a C14H19O5N.HCI összegképlet
alapján C% H% N%
számított: 52.91 6.34 4.41
kapott: 52.80 6.48 4.35
21. példa
A 9. összehasonlító példa szerinti 6—(9—
-formil-nonil)-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont (0,9 g) részletekben hozzáadjuk mórfolin-formát (0,43 g) metanolban (5 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 1 órán ét 60-80 °C hőmérséleten melegítjük. A reakcióelegyhez további morfolin-formátot (0,2 g) adunk és az így kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten melegítjük 1 órán át. A kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten melegítjük 1 órán át. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és etil-acetáltal extrahaljuk. Az extraktumot a szokásos módon kezeljük és a visszamaradó anyagot szlikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán/etil-acetát (4 : 1) elegyét alkalmazzuk. Az eluátumot szárazra pároljuk és a visszamaradó anyaghoz ekvimoláris mennyiségű metanolos sósav-oldatot adunk. A metanolt lepároljuk és a visszamaradó anyagot metanol/éter elegyéből átkristályositjuk. igy kapjuk a 6-morfolino-decil- 2.3- d ime toxi- 5- metil-1,4-ben zokinon-hid rokloridot, amelynek olvadáspontja 101-103 °C.
-1529
Elemanalízis a C23H37O5N.HCI összegképlet
alapján 1
C% 1!% N%
számított: 62.22 8.13 3.16
kapott: 61.98 8.33 3.03
22. példa
A 9. összehasonlító példa szerinti 6-(9-
-formil- nonil)-2,3-dímetoxi-5-metil-l,4-benzokinont (0,4 g) részletekben hozzáadjuk dimetil-amin-formát (0,12 g) metanolban (1 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 3,5 órán át melegítjük 60-80 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez további dimetil-amin-formátot (0,05 g) adunk és a kapott reakcióelegyet a
21. példában megadottak szerint kezeljük tovább. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil— -acetátban és oxálsavnak etil-acetátban készített oldatát adjuk hozzá. A kiváló kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és metanol/éter elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk a 6-dimetil-amino-decil-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon-oxálsav-sót.
Op. 112-115 °C
Elemanalízis a C21H35O4N.C2H2O4 összegképlet
alapján C% H% n’%
számított: 60.63 8.19 3.08
kapott: 60.43 8.03 3.34
23. példa
A 20. példában megadottak szerint dolgozunk és kiindulási anyagként a 10. összehasonlító példa szerinti 6-(4-dimetil-amino-butil)-2,3-dimetoxi-5-metil-hidrokinont alkalmazzuk. igy kapjuk a 6-dimetil-amino-butil-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont.
A kapott terméket feloldjuk metanolban és a kapott oldathoz oxálsavnak (mólekvivalensnyi mennyiségű) metanolban készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a terméket metanol/éter elegyéből átkristályositjuk. így kapjuk a 6-dimetil-amino-butil-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzikonon oxélsav-észterét.
é 1,33-1,90 (4H>, 2,00 (3H), 2,50 (2H), 2,85 (6H)> 3,00-3,20 (2H), 3,95 (6H).
24. példa
A 20. példában megadottak szerint a 11, összehasonlító példa szerinti 2,3-dimetoxi-ö-metil-6-dimetil-amino-metil-hidrokinont (2 g) ezüst-oxiddal oxidáljuk. A kapott kinon-származékot feloldjuk éterben (20 ml) és a kapott oldathoz metanolos sósav-oldatot adunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot metanol/éter elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 2,3-dimetoxi-5-metil-6-d íme til- amino- me til-1,4-ben zo kinő n-
-hidrok loridot (1,45 g), amelynek olvadás-
pontja 139-145 °C.
Elemanalízis a C12H17O4N.HCI összegképlet
alapján
C% H% N%
számított: 52.27 6.58 5.08
kapott: 52.06 6.58 4.93
1. összehasonlító példa
1,2,3,4-Tetrametoxi-5-metil-6- (4-jód-butíl)-benzol-(3,94 g, 10 mmól) dimetil-formamidban (10 ml) készített oldatát hozzáadjuk etil-p-hidroxi-cinnamét (1,92 g, 10 mmól) és 60%-os olajos nátrium-hidrid (0,42 g, 10,5 mmól) dimetil-formamidban (18 ml) készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 30 percig keverjük. A reakció befejeződése után 2%-os vizes foszforsav-oldattal (50 ml) és izopropil-éterrel (50 ml) extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk eluálószerként izopropil-étert alkalmazva, igy kapjuk az etil-4-[4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-nietil-fenil)-butoxi]-cinnamátot (9 számú vegyület, 4,51 g). Az etil-észtert (2,00 g, 4,30 mmól, vizes tetrahidrofurán-roetanol-oldatban (25 rnl) oldjuk és nátrium-hidroxiddal (0,35 g, 8,75 mmól) hidrolizáljuk. A kapott oldatot 50 °C hőmérsékleten hagyjuk állni 1 éjszakán át. A reakcióelegyet híg foszforsav-oldattal megsavanyítjuk és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSCU) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/lzopropil-éter elegyéből átkristályositjuk, így kapjuk 4-(4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)-butoxi]-fahéjsavat (10 számú vegyület, 1,78 g).
b) Az előbb leirt eljárás szerint 1,2,3,4-tetrametoxi-5-metil-6-(4-klór-3-metil-2-butenil>-benzolból és metil-p-hidroxicinnamátból metil-4- [ 4—(2,3,4,5-te trametoxi-6-metil-fenil -2-metil-2-butenil-oxi]-cinnamátot (11 számú vegyület) és 4-(4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)-2-metil-2-buteml-oxi]-fahéjsavat (12 számú vegyület) kapunk.
c) Az előbb leirt eljárás szerint 1,2,3,4-tetrametoxi-5-metil-6-bróm-metil-benzolból és metil-p-hidroxi-cinnamtból 4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-benzil-oxi)-cinnamátot (13 számú vegyület) és 4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-benzil-oxi)-fahéjsavat (14 számú vegyület) kapunk.
d) Az előbb leirt eljárás szerint 1,2,3,4-tetrametoxi-5-metil-6-(4-klór-3-metil-2-buteníl,-benzolból és metil-p-hidroxi-fenil-acetátból 4-(4-( 2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)-2-metil-2-butenil-oxi]-fenil-acetátot (15 számú vegyület) és 4-(4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-fenil)-2-metil-2-butenil-oxi]-fenil-ecetsavat (16 számú vegyület, kapunk.
e) Az előbb leírt eljárás szerint 1,2,3,4-tetran»etoxi-5-metil-6-bróm-benzolböl és me16
-1631 til-p-hidi’oxi-fenil-acetátból 4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metil-benzil-oxi)-fenil-acetátot 117 számú vegyület) és 4-(2,314,5-tetrahidro.\i-6metil-benzil-oxi)-fenil-ecetsavat (18 számú vegyület) kapunk.
Az V. táblázatban bemutatjuk a 9-18 számú vegyületek fizikai έε. spektroszkópiai jellemzőit.
V. táblázét
A vegyület szánta összegképlet (molekulatömeg) Elemanalízis Olvadáspont (°C) EM-39ONMR (belső standard é-érték TMS)
C26H34O7 (458,56) olajos (CDCb) 1,32 (3H), 1,5-2,0 (4H),
9 Számított: C% 68.10; H% 7.47 anyag 2,17 (3H), 2,66 (2H), 3,77 (3H),
Kapott: 68.05; 7.53 3,81 (3H), 3,89 (6H), 4,03 (2H),
4,25 (2H), 6,29 (1H), 6,89 (2H),
7,48 (2H), 7,66 (1H).
C24H30O7 (430,50) 152-4 °C (de-DMSO) 1,4-2,0 (4H), 2,11 (3H),
10 Számított: C% 66.99; H% 7.02 2,59 (2H), 3,69 (3H), 3,73 (3H),
Kapott: 66.99; 7.08 3,80 (6H), 4,04 (2H), 6,30 (1H),
6,94 (2H), 7,54 (1H), 7,57 (2H).
C26H32O7 (456,54) olajos (CDCb) 1,87 (3H>, 2,11 (3H), 3,39
11 Számított: C% 68.40; H% 7.06 anyag (2H), 3,77 (9H), 3,88 (6H), 4,40
Kapott: 68.57; 7.18 (2H), 5,47 CLH), 6,27 (1H), 6,88
(2H), 7,43 (2H), 7,64 (1H).
C25H30O7 (442,52) 117-8 °C (CDCb) 1,89 (3H), 2,13 (3H), 3,40
12 Számított: C% 67.86: 11% 6.83 (2H), 3,78 (6H), 3,90 (6H), 4,43
Kapott: 68.01; 6.84 (2H), 5,49 CLH), 6,30 (1H), 6,90
(2H), 7,47 (2H), 7,75 (1H).
13 C22H26O7 (402,45) Számított: C% 65.66; Kapott: 65.65; 11% 6.51 6.42 98-99 °C (CDCb) 2,23 (3H), 3,78 (3H), 3,83 (3H), 3,90 (3H), 5,07 (2H), 6,31 (1H), 7,51 (2H), 7,69 (1H). (3H), 3,93 7,03 3,80 (3H), (2H),
C21H24O7 (388,42) 179-181 aC (CDCb) 2,26 (3H), 3,81 (3H), 3,83
14 Számított: C% 64.94; H% 6.23 (3H), 3,91 (3H), 3,94 (3H), 5,08 (2H),
Kapott: 64.89; 6.31 6,33 (1H), 7,05 (2H), 7,55 (1H). (2H), 7,79
C25H32O7 (444,53) olajos (CDCb) 1,87 (3H), 2,12 (3H), 3,39
15 Számított: C% 67.55; H% 7.26 anyag (2H) 3,52 (2H), 3,66 (3H), 3,77 (6H),
Kapott: 67.32; 7.18 3,89 (6H), 4,38 (2H), 5,47 (2H), 7,16 (2H). (1H), 6,83
C24H30O7 (430,50) olajos (CDCb) 1,87 (3H), 2,10 (3H), 3,38
16 Számított: C% 66.96; H% 7.02 anyag (2H), 3,53 (2H), 3,77 (6H), 3,89 (6H),
Kapott: 66.83; 7.21 4,37 (2H), 5,45 (1H), 6,83 (2H) (2H). , 7,16
C21H26O7 (390,44) olajos (CDCb) 2,23 (3H), 3,56 (2H), 3,68
17 Számított: C% 64.60; H% 6.71 anyag (3H), 3,80 (3H), 3,82 (3H), 3,90 (3H),
Kapott: 64.38; 6.65 3,93 (3H), 5,0C (2H), 6,98 (2H). (2H), 7,23
C20H24O7 (376,41) olajos (CDCb) 2,24 (3H), 3,59 (2H), 3,81
18 Számított: C% 63.82; H% 6.43 anyag (3H), 3,83 (3H), 3,91 (3H), 3,94
Kapott: 63.84; 6.57 (3H), 5,02 (2H), 7,00 (2H). (2H), 7,25
-1733
2. összehasonlító példa
4-(2,3,4,5-Tetrametoxi-C-mf-i.il- b<nzil-oxi)-fenil-ecetsavat (2,07 g, 5,5 mmól) feloldunk -Letrahidrof u rán/hexametil-f ősz fór-amid (10 : 1, 11 ml) elegyében. Liliuni-diizopiOpil-amid tetrahidrofurán/hexán elegyében készíteti -20 °C hőmérsékletre hűtött oldatát (20 ml, 2 ekvivalens) hozzáadjuk a fentiek szerint kapott oldathoz. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, hozzáadunk metil-jodidot (0,85 g 60 mmól) és a reakcióelegyet másfél órán át keverjük, ami alatt a reakcióhőmérsékleten fokozatosan emelkedik -20 °C-ról 0 °C hőmérsékletre. A reakció befejeződése után az extrakciót és az izolálást a szokásos módon végezzük, igy kapjuk a 2-)4-(2,3,4,5-tetrametoxi-5-metil-ben zil-oxi |-fenil J-propionsavat (19 számú vegyület), amely olajos anyag.
* 1,49 (3H1, 2,23 (311), 3,69 (IH), 3,80 (3H), 3,82 (3H), 3,89 (3li), 3,92 (311), 5,00 (2H), 6,99 (211), 7,28 1211).
3. összehasonlító példa
2,3-Dimetoxi-5-nietil-l,4-bisz(metoxi-meLil-oxi)-6-bróm-benzol (olajos anyag, i 2,34 (3H), 3,57 (311), 3,64 (3H), 3,84 (611), 5,01 (2H), 5,09 (211) (9,00 g, 25,6 mmól) abszolút éterben (90 ml) készített hideg oldatához hozzáadjuk n-butil-litium-hexánban készített 15%-os oldatát (17,6 ml). A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk dimetil-formamidot (9,36 g, 128 mmól) és a reakciót a megadott feltételek mellett folytatjuk tovább 30 percig. A szokásos módon végzett feldolgozás után 2,3-dinietoxi-5-metil-l ,4-bisz( metoxi-metil-oxi)-6-formil-benzolt kapunk, amely olajos anyag. Kitermelés 80%. ó 2,48 (3H), 3,55 (3H), 3,58 (3H), 3,85 (3H), 3,95 (3H>, 4,99 (211), 5,13 <2H).
4. összehasonlító példa
Trimetil-foszfono-krotonátot (3,82 g,
18,4 mmól) feloldunk tetrahidrofuránban (20 ml). Litium-diizopropil-amidot (tetrahidrofurán/hexán elegye, 1,15 ekvivialens) lehűtünk -20 °C hőmérsékletre és az előzőéi; szerint készített oldathoz adunk. Az így kapott foszfonoilid-oldathoz hozzáadjuk a 3. összehasonlító példában kapott formil-vegyület (6,00 g, 16,7 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatát és a reakciót a megadott körülmények között folytatjuk 15 percen át, majd 30 percen át -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, így 2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-bisz(nietoxi-metil-oxi)-6-(4-metoxi-karbonil-l,3-butadienil)-benzolt kapunk, amely olajos anyag. Kitermelés 90%. (ή
2,27 (3H), 3,49 (3H), 3,58 (3H), 3,76 (3H), 3,86 (3HI, 3,88 (3H), 5,04 (4H), 5,95 (III), 6,90 (lHi, G,96 (IH), 7,3-7,6 (IH).
A kapott metil-észtert (5,74 g, 15,0 mmól) diizobutil-aluminium-hidriddel (hexánban készített oldat, 34,1 ml, 60 mmól) redukáljuk abszolút, éterben -70 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, így kapjuk a 2,3-dimetoxi-5-metil-l,4- bisz( metoxi-metíl-oxi )-6-( 5-hidroxi-l, 3-pentadienil(-benzolt, amely olajos anyag. Kitermelés 97%. o 1,62 (IH), 2,24 (3H), 3,50 (311) 3,57 (3H), 3,87 (611), 4,24 (2H), 5,00 (2H), 5,04 (2H), 5,8-6,1 (1HJ, 6,45 (IH), 6,5-6,7 (IH).
A kapott alkoholszármazékot (4,85 g, 13,7 mmól) feloldjuk metilén-kloridban és a reakcióelegyet aktív mangan-dioxiddal (14,6 g) oxidáljuk szobahőmérsékleten 2 órán át. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, igy kapjuk az 2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-bisz(metoxi-metil-oxi)-6-(4-formil-l,3-butadienil)-benzolt, amely olajos anyag. Kitermelés 93%. 6 2,30 (3H), 3,49 (3H), 3,58 (3H), 3,89 (3H), 5,06 (4H1, 6,23 (IH), 7,0-7,4 (3H), 9,65 (lil).
A kapott dién-aldehid-származékot (4,50 g 12,8 mmól) trimetil-foszfono-kroto'nétoiliddel reagáltatjuk a már megadott körülmények között. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, igy kapjuk a 2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-bísz(metoxi-metil-oxi)-6-(8-metoxi-l;arbonil-l,3,5,7-oktatetraenil)-benzolt, amelynek olvadáspontja 51-51 °C. Kitermelés 48%. 6 2,27 (3H), 3,50 (3H), 3,58 (3H), 3,73 (3H), 3,88 (6H), 5,03 (2H), 5,05 (2H), 5,88 (IH), 6,2-6,9 (6H, 7,2-7,4 (IH).
5. összehasonlító példa
2,5-Dimetoxi-3,4,6-trimetil-benzoesavat (op. 98-100 °C) metil-3-amino-4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észterrel reagáltatunk, így kapjuk a metil-4-hidroxi-3-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-benzoil-amino)-fenil-acetátot, amelynek olvadáspontja 159-160 °C.
& 2,14 (3H), 2,20 (3H), 2,32 (3H), 3,48 (211), 3,65 (6H), 3,70 (3H), 8,30 (IH), 8,87 (IH).
A kapott vegyületet (11 g, 28,4 mmól) foszfor-oxi-kloriddal (13,1 g) dehidratáljuk, igy kapjuk a metil-2-(2-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-benzoxazol-5-il]-acetátot, amelynek olvadáspontja 68-69 °C. £ 2,22 (3H),
2,27 (3H), 3,58 (3H), 3,70 (3H), 3,72 (3H), 3,76 (2H1, 7,32 (IH), 7,55 (IH), 7,76 (IH).
Tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát (3,40 g, 10 mmól) és nátrium-hidroxid (0,80 g, 20 mól) vízben (10 ml) készített oldatához hozzáadjuk a fentiek szerint kapott benzoxazol-szárma.zék (1,85 g, 5,0 mmól) diklór-metánban (10 ml) készített oldatát és metil-jodidot (5,68 g, 40 mmól). A reakcióelegyet erélyesen keverjük szobahőmérsékleten 4 órán át. A reakció befejeződése után a diklór-metános fázist elválasztjuk és a diklór-metánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz izopropil-étert (100 ml) adunk és az oldhatatlan anyagokat
-1835 leszűrjük. Az izopropil-étert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromalografáljuk, eluálószerként izopropil-éter/hexán elegyet alkalmazunk. igy kapjuk a megfelelő metil-2-(2-(2,5-dimeloxj-3,4,6-trimetil-fenil)-benzoxazol-S-ilJ-propionátot, amely' olajos anyag (0,86 g).
δ 1,57 (3H), 2,20 (6H), 2,27 (311), 3,58 (3H),3,69 (6H), 3,86 (IH), 7,32 (IH), 7,54 (IH), 7,76 (IH).
A kapott metil-2-[2-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-benzoxazol-5-il]-propionátot nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk ismert módon és így kapjuk a 2-[2-(2,5-dimetoxi-3,4,6- trimetil-fenil)-benzoxa zol-5-ilj-propionsavat.
ó 1,59 (3H), 2,19 (3H), 2,21 (311), 2,27 (3H), 3,57 <3H>, 3,68 (311), 3,89 (IH), 7,34 (1H>, 7,55 (IH), 10,09 (111).
6. összehasonlító példa
2.3.4.5- Tetrametoxi-6-metil-l>enzaldehidet (17,3 g, 72,1 mmól), malonsavat (22,5 g, 216 mmól) és piperidint (1,7 ml) feloldunk piridinben (50 ml). A reakciót 5 órán át folytatjuk, mialatt a hőmérsékletet fokozatosan 50 °C-ról 100 °C-ra emeljük. Az oldószert, csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 2 n sósav-oldattal niegsavanyitjuk, extraháljuk és bepároljuk. A kapott terméket etil-acetát/izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. így kapjuk az 1,2,3,4-telrametoxi-5-metil-fahéjsavat (20. számú vegyület, 14,3 g, 70%), op.: 117-118 °C, δ 2,31 (3H), 3,78 (3H), 3,83 (311), 3,90 (3H), 3,96 (3H), 6,59 (IH), 7,94 (111), 11,2 (1H).
7. összehasonlító példa
2.3.4.5- Tetrametoxi-6-metil-benzaldehid (1,56 g, 6,5 mmól) és aceton (1,13 g, 19,5 mmól) metanolban (15 ml) készített oldatához hozzáadunk 28%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot (1,88 g). A reakcióelegyet másfél órán át forraljuk viszafolyatés közben. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként izopropil-étert alkalmazunk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk, igy kapjuk az 1,2,3,4-tetrametoxi-5-metil-6-( 3-oxo-l-butenil)-henzolt (21 számú vegyület, 1,09 g 605, olajos anyag), á 2,28 (3H), 2,36 (3H), 3,77 (3)1), 3,79 (3H), 3,89 Í3H), 3,95 (3H), 6,70 (111), 7,57 (1H).
8. összehasonlító példa
2,3-Dimetoxi-5-metil-l ,4-benzobidrokinon (2,2 gj, 37%-os formaldehid-oldat (2,4 ml) és morfolin (2,4 ml) dioxánban (11 ml) készített, oldatát 100 °C hőmérsékleten 2 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot vízben szuszpendáljuk. A szuszpenziói kloroformmal extraháljuk és az extraktumot a szokásos módon kezeljük. A visszamaradó anyagot éter/hexán elegyéből átkristályositjuk, igy' kapjuk a 2,3-dimetoxi-5-metil-C-morfolino-metil-hidrokinont (2,23 g), op. 127-130 °C.
Elemanalízis í ϊ C14H21O5N összegképlet alap-
ján C% H% 14%
számított: 59.35 7.47 4.94
kapott: 59.66 7.44 5.00
9. összehasonlító példa
Piridinium-klór-kromátot (3,3 g) és nátrium-acetátot (0,5 g) diklór-metánban (2,5 ml, szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 6-(10-hidroxi-decil)-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon (3,38 g) diklór-metánban (20 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd .további piridinium-klór-kromátot (1 g) és nátrii m-acetétot (0,5 g) adunk hozzá és a kapott reakcióelegyet további másfél órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet jeges vizbe öntjük és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot a szokásos mólon kezeljük és a visszamaradó anyagot os:-lopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélt alkalmazva. Az eluálást diklór-etán/etil-acetát (9:1) elegyével végezzük. Az eluétumot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk a 6-(9-formil-nonil)-2,3-dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinont (1,3 g, op. 44,5-46,5 °C).
Elemanalízis a CieHzsOs összegképlet alapján C% H% számított: 67.83 8.39 kapott: 67.73 8.27
10. összehasonlító példa
6-(3-Karboxi-propil)-2,3-dimetoxi-5-metiI-1,4-benzokinon (1 g), cinkpor (1,22 g), piridin (1 ml) és ecetsavanhidrid (1 ml) szuszpenzióját 12 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vízben (20 ml) szuszpendáljuk és a szuszpenziót 12 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot a szokásos módon kezeljük. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként szén-tetraklorid/etil-acetát (3:2) elegyét alkalmazzuk. Az eluátumot etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így kapjuk színtelen tükristályok alakjában a 4-(2,5-diacetoxi-3,4-dimetoxi-6-metil-fenil)vajsavat (0,5 g), op. 125-127 °C.
Elemanalízis a CnHzzOs összegképlet alapján
-1937
C% 11% számított: 57.62 6.26 kapott: 57.59 6.21
A kapott termékhez (0,323 g| t.ioiiil-kloridot (2 ml) adunk és a reakciót 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 80 °C hőmérsékleten folytatjuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra . pároljuk, igy kapjuk a 16-13-klói—fonnil-propil)-2,3-dimetoxi-5-nietil-bidrokirion]-diacetátot. Az így kapott termék benzolban (4 ml) készített oldatához hozzáadjuk dimetil-amin (0,214 g) benzolban (1 ml) készített oldatát és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot a szokásos módon kezeljük, igy kapjuk a 6-(3-dimetil-karbamoil-propil)-2,3-dimetoxÍ-5-metil-hidrokinon-diacetátot. A kapott termék (0,1 g) éterben (2,5 ml) készített oldatához lítium-alumínium-hidridet (31 mg) adunk és a reakcióelegyet másfél órán át keverjük jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyhez híg sósav-oldatot adunk etil-acetáttal mossuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal enyhén meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot a szokásos módon kezeljük, így kapjuk a 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(4-dimetil-amino-butil)-hidrokinont.
11, összehasonlító példa
2,3-Dimetoxi-5-metil-l,4-benzokinon (7 g) kloroformban készített oldatához 10%-os vizes natrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk. A redukciós reakció befejeződése után a kloroformos fázist a szokásos módon kezeljük, igy a hidrokinon-származékot. (6,36 g) kapjuk. A kapott termék (1,84 g) dioxánban készített oldatához 80-90 °C hőmérsékleten 40% dimetil-amin (1,2 ml) és 10% formaldehid-(3,3 ml) elegyét adjuk és a reakcióelegyet 3 órán át melegítjük. Ezután további 0,5 ml dimetil-amint és formaldehidet adunk a reakcióelegyhez és további 1 órán át melegítjük. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, kloroformmal extraháljuk és a kloroformos fázist a szokásos módon kezeljük, igy kapjuk 2,3-dimetoxi-5-metil-6-dimetil-amino-metil-bidrokinont.

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rl és R2 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük metil- vagy metoxiesoport, n értéke 0 és 11 közötti szám, m értéke 0 vagy 1
Z jelentése (a) állalános képletű csoport - a képletben
1Í3 és Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a kőzbezárt nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot alkotnak - vagy (b) általános képletű csoport a. képletben
Rs jelentése a glicin, prolin,
c.lanin, fenil-alanin, glutaninsav, tirozin, arginin, netionin, triptofán, lizin, hisztidin, glükózamin, izoglutamin vagy tioprolin aminocsoportjából egy hidrogénatom eltávolításával kapott csoport, vagy az N-acetil-muraminsav egyik hidroxílcsoportjából egy hidrogénatom eltávolításéval kapott csoport -, vagy (c) általános képletű csoport a képletben
Re jelentése a 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport - vagy (d) általános képletű csoport a. képletben
Re jelentése 1-4 szénatomos
a.lkiléncsoport - vagy (e) általános képletű csoport ε. képletben
R7 jelentése hidroxil-, metilvagy metoxiesoport és
1 értéke 1 és 5 közötti szám-, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (II) általános: képletű vegyületet - a képletben Ri, R2 és Z jelentése és m és n értéke a tárgyi körben megadott, X jelentése vagy adott esetben védett, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett hidroxilcsoport,
Y jelentése adott esetben védett, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal védett hidroxilcsoport - oxidáljuk, vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállításéra - a képletben Ri, R2, Rs jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott - a H-Rs általános képletű vegyületet - a képletben Rs jelentése a tárgyi körben megadott -, amely adott esetben védett lehet, előnyösen nitro-, benzil-, difenil-metil- vagy karbobenzoxi-csoporttal, a (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Ri, R2 jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott - vagy ennek reakcióképee észterszármazékával reagáltatjuk majd a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
c) az (I) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben Ri,
-2039
R2, R3, Ré jelentése és n és ni értéket a tárgyi körben megadott - a (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Rl, liz jelentése és n és ni értéke a tárgyi körben megadott - a (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Rs és R-i jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk hangyasav jelenlétében, és kívánt esetben bármely fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává, előnyösen oxálsav sójává alakítjuk.
2. Eljárás protokollagén-prolin-hidroxiláz gátló hatású, a kollagén bioszintézisét gátló és 5-lipoxigenáz gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletében Rt, R2, n, m, Z, Re, R3 és Ré jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyászatban szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készitménynyá alakítunk.
HU831275A 1982-04-13 1983-04-12 Process for producing new benzoquinone derivatives and pharmaceutics comprising such active ingredient HU195767B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57062224A JPS58177934A (ja) 1982-04-13 1982-04-13 ベンゾキノン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU195767B true HU195767B (en) 1988-07-28

Family

ID=13193962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831275A HU195767B (en) 1982-04-13 1983-04-12 Process for producing new benzoquinone derivatives and pharmaceutics comprising such active ingredient

Country Status (8)

Country Link
US (4) US4526719A (hu)
EP (1) EP0092136B1 (hu)
JP (1) JPS58177934A (hu)
KR (1) KR900008110B1 (hu)
AT (1) ATE15182T1 (hu)
CA (1) CA1242708A (hu)
DE (1) DE3360655D1 (hu)
HU (1) HU195767B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
EP0464859A1 (en) * 1984-05-23 1992-01-08 Green Cross Corporation A lipoxygenase inhibitor
JPS60255749A (ja) * 1984-05-31 1985-12-17 Univ Nagoya キノン誘導体
US4939169A (en) * 1985-09-20 1990-07-03 The Upjohn Company 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives
US4851586A (en) * 1985-09-20 1989-07-25 The Upjohn Company 1,4-naphthalenediol and 1,4-hydroquinone derivatives
US4686220A (en) * 1985-12-19 1987-08-11 American Cyanamid Company Substituted 2-[b-substituted-amino)-ethylamino]-1,4-naphthalenediones for treating asthma, allergic diseases and inflammation in warm-blooded animals
ES2037077T3 (es) * 1986-01-28 1993-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Metodo para preparar quinona-amidas.
IL81264A (en) * 1986-01-30 1990-11-05 Takeda Chemical Industries Ltd Quinone derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US5229385A (en) * 1986-01-30 1993-07-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives, their production and use
JPH062755B2 (ja) * 1987-07-09 1994-01-12 サントリー株式会社 ヒドロキノニルフェニル酪酸アミド誘導体
ATE74269T1 (de) * 1987-07-29 1992-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zellproliferationsinhibitor.
US5191108A (en) * 1987-10-01 1993-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Catechol carboxylic acids
DE3842014A1 (de) * 1988-12-14 1990-06-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von sulfogruppenfreien triphenylmethanfarbstoffen
FI102273B1 (fi) * 1989-09-11 1998-11-13 Eisai Co Ltd Kinonijohdannaiset, niiden valmistaminen ja niiden farmakologinen käyttö
JPH0729998B2 (ja) * 1990-01-22 1995-04-05 ファイザー製薬株式会社 新規ベンゾキノン化合物およびその組成物
IE920595A1 (en) * 1991-03-11 1992-09-23 Eisai Co Ltd Quinone derivatives
US5318993A (en) * 1993-04-16 1994-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Antihyperlipidemic benzoquinones
ES2119086T3 (es) * 1993-09-21 1998-10-01 Takeda Chemical Industries Ltd Uso de quinonas para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y prevencion de una rinitis alergica.
US5456913A (en) * 1993-10-25 1995-10-10 Safety Pet Products Inc. Method for treating animals infested with ectoparasites
JP2947503B2 (ja) * 1994-03-02 1999-09-13 エーザイ株式会社 アリルキノン誘導体の製造方法および中間体
CA2227985A1 (en) * 1995-08-21 1997-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compound, its production and use
GB9805866D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Zeneca Ltd Anti-tumour agents
GB9805868D0 (en) 1998-03-20 1998-05-13 Zeneca Ltd Anti-tumour agents
CN1212861C (zh) 1999-09-17 2005-08-03 第一三得利制药株式会社 以NF－κB抑制剂为有效成分的心肌炎、扩张型心肌病和心衰的预防或治疗药
ES2555031T3 (es) 2003-09-19 2015-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Ácidos y análogos 4-((fenoxialquilo)tio)-fenoxiacéticos
EA012241B1 (ru) 2003-09-19 2009-08-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. 4-((феноксиалкил)тио)феноксиуксусные кислоты и их аналоги
KR20070020197A (ko) * 2003-12-05 2007-02-20 자임스, 엘엘씨 유비퀴논의 실용적, 비용-효율적 합성
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
PE20080188A1 (es) 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
EP2203162B1 (en) * 2007-09-26 2017-11-08 Indiana University Research and Technology Corporation Benzoquinone derivative e3330 in combination with chemotherapeutic agents for the treatment of cancer and angiogenesis
EP2262508B1 (en) 2008-03-05 2018-10-03 BioElectron Technology Corporation SUBSTITUTED-p-QUINONE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF OXIDATIVE STRESS DISEASES
US8376371B2 (en) * 2008-09-17 2013-02-19 Jacobs Chuck Manufacturing Company Locking chuck jaws
AU2012258665B2 (en) * 2011-05-26 2017-05-25 Apex Therapeutics, Inc. Quinone compounds for treating Ape1 mediated diseases
JP7169580B2 (ja) * 2018-09-27 2022-11-11 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ 線維症治療用医薬組成物
CN113461563B (zh) * 2021-07-27 2022-05-10 中国药科大学 Nqo1激活型6-重氮基-5-氧代-l-正亮氨酸前药及其制备方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2229099A (en) * 1941-01-21 Amino-aijxoxy-i
GB819654A (en) * 1956-02-15 1959-09-09 Nat Res Dev New quinone derivatives and a process for their preparation
DE1252194B (de) * 1966-02-04 1967-10-19 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen Verfahren zur Herstellung neuartiger Chinonaldehyde
US4271083A (en) * 1974-05-02 1981-06-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. 6-Hydroxy-1,4-benzoquinone compounds
JPS5919930B2 (ja) * 1974-05-02 1984-05-09 武田薬品工業株式会社 キノン酸誘導体の製造法
US3998858A (en) * 1975-12-12 1976-12-21 Eisai Co., Ltd. Process for synthesis of coenzymes q
JPS604164B2 (ja) * 1975-09-29 1985-02-01 エーザイ株式会社 補酵素ｑ類化合物の合成法
JPS5829764B2 (ja) * 1976-02-10 1983-06-24 雄一 山村 免疫調整用水性剤
US4533554A (en) * 1979-05-18 1985-08-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone derivatives and use
JPS5640651A (en) * 1979-09-12 1981-04-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinone compound and its preparation
EP0021841B1 (en) * 1979-06-28 1984-10-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,3-dialkoxy-1,4-quinone derivatives; method of producing 1,4-quinone derivatives
JPS5697223A (en) * 1979-12-30 1981-08-05 Takeda Chem Ind Ltd Tissue metabolism activator
US4393075A (en) * 1980-04-14 1983-07-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinone compounds and their use in suppressing the production of SRS-A in mammals
JPS56150014A (en) * 1980-04-21 1981-11-20 Takeda Chem Ind Ltd Antiallergic agent
JPS57131735A (en) * 1981-02-09 1982-08-14 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of quinones
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
US4808339A (en) * 1982-04-13 1989-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoquinone derivatives
JPS58203935A (ja) * 1982-05-05 1983-11-28 チバ・ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト 新規な１，４−ベンゾキノン類

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58177934A (ja) 1983-10-18
KR840004712A (ko) 1984-10-24
US4526719A (en) 1985-07-02
ATE15182T1 (de) 1985-09-15
US4751303A (en) 1988-06-14
US4943645A (en) 1990-07-24
EP0092136B1 (en) 1985-08-28
US4874752A (en) 1989-10-17
CA1242708A (en) 1988-10-04
EP0092136A1 (en) 1983-10-26
DE3360655D1 (en) 1985-10-03
JPH038327B2 (hu) 1991-02-05
KR900008110B1 (ko) 1990-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195767B (en) Process for producing new benzoquinone derivatives and pharmaceutics comprising such active ingredient
EP0079464B1 (en) Thiazolidine-4-carboxylic-acid derivative, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
KR920005815B1 (ko) 퀴논 유도체 및 약리학적 이용
JPH1160551A (ja) スルホニルアミノカルボン酸
JP5202129B2 (ja) ５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントインの製造方法
FI63012B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya alfa-substituerade benshydrolderivat
TW200528471A (en) Dipeptide phenyl ethers
CS199568B2 (en) Method of producing substituted derivatives of alpha aminooxycarboxylic acids hydrazides and addition salts thereof with acids
EP0008226B1 (en) Phenyl-alkanoic acid derivatives, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US3969355A (en) 5-Aminoethyl-2,4-diphenylpyrimidine dihydrobromide
US5013757A (en) Physiologically active substance Tan-931, its derivatives, their production and use
HU192944B (en) Process for preparing quinone derivatives
US4808339A (en) Benzoquinone derivatives
US3944581A (en) 5-Substituted-2,4-diphenylpyrimidines
US5047430A (en) Amide compounds, their production and use
JPH02169571A (ja) 置換アリルアミン誘導体
KR910002372B1 (ko) 디페닐메틸이민 유도체의 제조방법
US3790598A (en) Process for preparing alpha-amino acids
IE48910B1 (en) Alpha-ethinyl-alpha-aminoacids and their esters,and pharmaceutical compositions containing them
JPS631940B2 (hu)
GB2051796A (en) (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them
US3746753A (en) Alpha-hydrazino-beta-phenyl alkanoic acids and their derivatives
TW580496B (en) Imidazole derivative and medicine comprising the same as active ingredient
HU209543B (en) New method for production of alkanesulfonanilide-derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee