JPH0525866B2 - - Google Patents

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JPH0525866B2
JPH0525866B2 JP58047828A JP4782883A JPH0525866B2 JP H0525866 B2 JPH0525866 B2 JP H0525866B2 JP 58047828 A JP58047828 A JP 58047828A JP 4782883 A JP4782883 A JP 4782883A JP H0525866 B2 JPH0525866 B2 JP H0525866B2
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GD Searle LLC
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新規ペンタンジ酸誘導体に関する。と
くに本発明は、血清コレステロールの生成を阻止
するのに有用な式の新規ペンタンジ酸誘導体に
関する。この新規化合物の有用性は、β−ヒドロ
キシ−β−メチルグルタリルコエンザイムＡ
（HMG Co Ａ）活性の阻害、その結果としての
血清コレステロール生成阻害によるものである。
HMG CoAは哺乳動物肝臓でのコレステロール
合成（生体内での主要な２種のコレステロール源
のひとつ）速度を調整する物質である。すなわ
ち、本発明の化合物は家族性高コレステロール血
症の傾向がある患者のステロール生合成を抑制す
るのに用いることができる。この種の化合物の重
要性は広く認められている〔Breslow et al；
Brit.Med.J.４、500（1975）、Brown et al；J.
Biol.Chem.249、7306（1974）参照〕。
従来技術 血清コレステロールを低下させる薬剤の用途
は、上述の文献に広汎に記載されている。ペンタ
ンジ酸誘導体については、たとえば米国特許第
3818080号によつて公知であり、この特許にはあ
る種の化合物が抗潰瘍剤として有用である旨記載
されている。
発明の要約 本発明は、特に式 （式中、R1、R2およびR3は、メチルであり、そ
してｎは10〜12の整数である） で示される化合物を提供する。
初期体重180〜250ｇの雄性Charles RiverCD
ラツトを無作為に各６匹の群に分け、逆明暗サイ
クル（12：12）の室内で飼育し、標準ラツト飼料
および水を自由に与える。
一群の各動物に、少なくとも３日から６日後よ
り、0.1％ポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート（ツイーン80）含有生理食塩水0.2mlに
溶解した20，25−ジアザコレステロール５mg／Kg
を連続７日間毎日胃内投与し、あとの４日間は試
験化合物をあらかじめ選択した１日用量（通常は
５mg／Kgの胃内投与）を同時に投与する。対照の
第二群の動物は試験化合物を与えない以外は全く
同様に処理する。投与終了後２〜４時間以内、暗
サイクルに入つて５〜７時間で、動物をジエチル
エーテル麻酔下に屠殺する。直ちに肝臓を摘出
し、冷ホモジナイズメジウム（蔗糖102.7ｇ、
EDTA3.8ｇおよびジチオスレイトール0.8ｇを水
に溶かして1000mlとする）で洗浄し、濾紙で水分
を除去し、秤量し、ホモジナイズする（肝臓１ｇ
あたり前述の冷メジウム２mlを使用）。ホモジネ
ートを４℃、15000×ｇで15分間遠心分離し、上
澄液を分離し、４℃、100000×ｇで60分間遠心分
離する。得られた上澄液を捨て、残留物を先に用
いたホモジネーシヨンメジウムの半量（すなわち
残留物１ｇに対して１ml）に懸濁する。HMG
Co Ａリダクターゼの活性はほぼ、L.W.White
et al：Biochemistry、９、2713（1970）、M.S.
Brown et al：Biochim.Biophys.Acta.409、39
（1975）に記載の操作にしたがつて測定する。
タンパク質はO.H.Lowry et al：J.Biol.
Chem.、193、265（1951）の方法によつて定量す
る。得られたデータは各動物ごとに比活性（ｍ
mol／20分／mgタンパク質）に変換し、これから
群の平均、変化率を対照と比較して計算する。統
計的に有意な反応（Ｐ≦0.05）はHMG Co Ａリ
ダクターゼの阻害／刺激に対する判定基準であ
る。
インビボ活性を下記の方法によつて試験した。
雄のアカゲザルの初期血清総コレステロール、
トリグリセライドおよびリポタンパク質コレステ
ロール値をそれぞれ３回測定し、引続いて被験化
合物による処理を行つた。被験化合物は、２週間
６mg／Kgの初期投与量で投与し、血液試料を採取
して、跳ね返り現象が起こるかどうか測定した。
14日間の平均値が、処置前の数値に比べて有意に
減少されている場合には、（ｐ＝0.05）、その投与
量は活性であると評価する。両側スチユーデント
検定を用いて、統計学的比較を行つた。
この試験において、式Ａ で示される化合物（本発明の化合物）は、60mg／
Kg／日の投与量で14日間の処理の後に、血清コレ
ステロールを30％減少させた。これに対し、式Ｂ で示される公知化合物は、60mg／Kg／日の投与量
で４匹のうちの２匹に急性の毒性副作用をもたら
した。
毒性試験 上記式Ａおよび式Ｂで示される化合物の毒性を
モルモツトおよび（または）アカゲザルにおい
て、常法に従い試験した。結果を下表にまとめて
示す： 化合物Ａの毒性 一日経口実験動物 投与量 致死割合 アカゲザル 60mg／Kg 14日目で４匹のうち０匹 （実験回数：２回） アカゲザル 120mg／Kg 14日目で４匹のうち０匹 化合物Ｂの毒性 一日経口 実験動物 投与量 致死割合 モルモツト 50mg／Kg ７日目で10匹のうち１匹 モルモツト 100mg／Kg ７日目で10匹のうち５匹 アカゲザル 60mg／Kg ６日目で４匹のうち２匹 化合物Ｂにより致死の原因は、主として出血性
肺浮腫による二次的急性呼吸困難によるものであ
つた。
さらにまた、化合物Ａを、イヌにおいて、３回
の２週間／１回の実験（最高投与量：600mg／
Kg／日）を行なつたがこれらの実験で被験動物の
剖検の結果、肺における薬物関連の変化は見い出
されなかつた。
式の化合物はこの活性および無毒性（副作用
が無い）にもとづいて、ヒトおよび動物の型高
コレステロール血症（TTH−２）の治療に有用
である。通常の熟練度を有する医師および獣医で
あればTTH−２症状をもつ対象を容易に発見す
ることができる。本発明の化合物は、選択された
投与経路に応じて、製薬技術分野において公知の
常法にしたがい医薬として許容される剤型に処方
することができる。
本発明の化合物は経口投与用の単位剤型、たと
えば錠剤、カプセル、丸剤、散剤または顆粒剤と
して投与できる。また座剤の形で径直腸、径膣的
に、また製薬技術分野で公知の剤型として血管
内、皮下または筋肉内に投与することができる。
一般的に好ましい投与剤型は経口投与用剤型であ
る。
本発明化合物の有効、非毒性量を治療に使用す
る。本発明化合物によりTTH−２の予防または
治療に際しての用法用量は対象の種類、年齢、体
重、性別、医学的状態、TTH−２の重篤度、投
与経路および使用する特定の化合物等、多くの因
子によつて選択される。通常の熟練度を有する医
師または獣医は抗TTH−２剤の、病態の予防ま
たは進行の阻止に必要な有効量を容易に決定し、
処方することができる。すなわち、最初は比較的
低用量で使用し、ついで最大の反応が得られるま
で用量を増加していく方法などが採用できる。
本発明化合物の初期投与量は経口投与の場合、
10mg／Kgから200mg／Kg程度とするのが通常であ
る。他の投与経路を採用する場合はそれに応じて
投与量を変動させる。
本発明化合物の一般的製造方法は反応式Ａにそ
の概略を示す。この方法は米国特許第3818080号
の化合物の製造に用いられたのと同じ方法であ
る。
出発原料として用いるカルボン酸エステルで、
市販品を容易に入手できないものあるいは容易に
入手できる酸のエステル化では得られないもの
は、たとえば、反応式Ｂに概略を示した方法で製
造できる。
上記各式において、R1およびR2は、同種また
は異種であつて、水素または１〜６個の炭素原子
を有するアルキルであり、R3、R4およびR5は、
同種または異種であつて、水素、１〜６個の炭素
原子を有するアルキルまたは３〜10個の炭素原子
を有するシクロアルキル、ビシクロアルキルもし
くはポリシクロアルキルであり、あるいはR3、
R4およびR5の任意の２種または３種は、全部で
３〜10個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形
成しており、ｍは０〜15の整数であり、ｎは０〜
15の整数であり、Ｘは、−CH2−、２〜15個の炭
素原子を有する分枝鎖状アルキレン、４〜10個の
炭素原子を有するシクロアルキレン、ビシクロア
ルキレンもしくはポリシクロアルキレン、または
−Ｏ−である。
好ましい態様の説明 本発明の操作を以下の代表例によりさらに詳細
に説明する。
例 １（原料製造例） 11−（トリフエニルホスホニウム）ウンデカン
酸ブロマイド 11−ブロモウンデカン酸137ｇとトリフエニル
ホスフイン137ｇの混合物を２の乾燥トルエン
中、窒素気流下に２日間撹拌、還流する。一夜約
０℃に冷却すると油状の結晶が得られる。これを
傾瀉してトルエンを除去する。エーテルで洗浄す
ると粗生成物約275ｇが得られる。ジクロロメタ
ンからジエチルエーテルを用いて沈殿させること
により再結晶すると、融点86〜90℃の白色粉末と
なる。生成物の構造は元素分析ならびに赤外およ
びNMRスペクトルの結果により支持される。
例 ２（原料製造例） 11−（シクロヘプチリデン）ウンデカン酸 鉱油中50％水素化ナトリウム10.9ｇ（0.23モ
ル）に、窒素気流下、乾燥ジメチルスルホキサイ
ド200mlを加え、この混合物をガスの発生が止む
まで約１時間、60℃に加熱する。この混合物を
20°〜25℃に冷却し、11−（トリフエニルホスホニ
ウム）ウンデカン酸ブロマイド54.5ｇ（0.10モ
ル）のジメチルスルホキサイド200ml溶液を25℃
を越えないように滴加する。滴加完了後、混合物
を0°〜５℃に冷却し、300mlの乾燥テトラヒドロ
フランで希釈する。この混合物にシクロヘプタノ
ン16.2ｇ（0.14モル）のテトラヒドロフラン100
ml溶液を撹拌下に滴加し、この間温度は５℃を越
えないようにする。滴加完了後、反応混合物を撹
拌しながら12〜24時間放置して、室温まで温度を
上昇させる。次に混合物を水で希釈し、希硫酸で
酸性にし、生成物をSkellysolve Ｂで２回抽出す
る。有機層を希硫酸で４回、完全に洗浄し、トリ
フエニルホスフインオキサイドを含有する油状物
を分離して捨てる。残つた有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、油状に濃縮し、温Skellysolve
A50mlに溶解させる。０℃に冷却し、沈殿する白
色結晶の（10−カルボキシデシル）ジフエニルホ
スフインオキサイドを集めて、捨てる。
Skellysolve Ａの溶液にさらにSkellysolve Ａを
追加して１に希釈し、活性炭で脱色し、濾過す
る。溶媒を蒸発させ、残留物を真空中で乾燥する
と、淡黄色油状の均一な生成物16.2ｇが得られ
る。この化合物はさらに精製することなく次の反
応に使用する 例 ３（原料製造例） 11−（シクロヘプチリデン）ウンデカン酸メチ
ルエステル 11−（シクロヘプチリデン）ウンデカン酸のメ
チルエステルは、カルボン酸16.2ｇをメタノール
300mlに溶解し、これにチオニルクロライド１ml
を加えて製造する。室温に３時間放置したのち、
溶液を真空中で濃縮し、Skellysolve Ａに溶解
し、希重炭酸ナトリウムで洗浄する。残つた固体
を濾去し、溶液を水で洗浄し、乾燥し、活性炭で
脱色し、濾過し、溶媒を蒸発させて濃縮する。油
状の残留物を減圧蒸留に付す。0.15mmHgにおい
て138°〜144℃の留分から、生成物12.4ｇが無色
油状物として得られる。構造は元素分析ならびに
赤外およびNMRスペクトルによつて支持され
る。
例 ４（原料製造例） 11−（シクロヘプチル）ウンデカン酸メチルエ
ステル 11−（シクロヘプチリデン）ウンデカン酸メチ
ルエステル（12.4ｇ）の水添は、テトラヒドロフ
ラン中、室温で、触媒として５％パラジウム黒を
用い水素2p.s.i.において行われる。不溶物を濾去
したのち、混合物を真空中で濃縮する。残留物を
Skellysolve Ａに溶解し、活性炭で脱色し、濾過
する。溶媒を蒸発させ、残留物を減圧蒸留する。
沸点158°〜160℃／0.5mmHgの留分から、生成物
9.2ｇが無色油状物として得られる。構造は元素
分析ならびに赤外およびNMRスペクトルによつ
て支持される。
例 ５（原料製造例） 11−（シクロヘキシル）ウンデカン酸メチルエ
ステル 11−フエニルウンデカン酸（50.0ｇ）の水添は
メタノール200ml中60℃で、触媒として５％ロジ
ウム黒を用い、水素60p.s.i.において行う。触媒
を濾去したのち、瀘液（この時点で400ml）をジ
クロロメタン800mlで希釈する。中間生成物シク
ロヘキシルウンデカン酸のエステル化は、溶液を
硫酸１mlで酸性にし、ソツクスレー抽出器中、硫
酸マグネシウム下に約６時間還流することにより
行う。冷却した溶液に過剰の炭酸カリウムを加
え、濾過する。濾液を飽和食塩水および10％重炭
酸ナトリウムで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、再び濾過する。この溶液を真空中で濃
縮し、残留物をSkellysolve Ａに溶解する。少量
の残留物を濾去したのち、この溶液を再び濃縮
し、得られた油状物を減圧蒸留して精製する。大
部分は137°〜141℃／0.3mmHgで留出し、生成物
49.1ｇが均一な無色の油状物として得られる。構
造は元素分析ならびに赤外およびNMRスペクト
ルによつて支持される。
例 ６（原料製造例） １，１−ビス（アリル）−５−フエニルペンタ
ノール 過剰の金属マグネシウム（6.2ｇ、0.26モル）
を乾燥テトラヒドロフラン250ml中、窒素気流下
に撹拌しながら、アリルブロマイドおよびアリル
マグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中
1M）各２mlと触媒量のヨウ素を加える。反応が
始まつたのちに、５−フエニルペンタン酸メチル
エステル21.6ｇ（0.11モル）およびアリルブロマ
イド31.3ｇ（0.26モル）を乾燥テトラヒドロフラ
ン50mlにとつた溶液を滴加する（５−フエニルペ
ンタン酸メチルエステルは相当するカルボン酸か
ら、Skellysolve Ａに代えてジエチルエーテルを
使用し、生成物が80°〜86℃／0.44mmHgで留出す
るほかは、例３の方法によつて製造される）。反
応混合物を約１時間還流加熱し、ついでメタノー
ルを加えて反応を止める。混合物をジエチルエー
テルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗
浄する。この溶液を乾燥し、濾過し、真空中で濃
縮すると油状物が得られる。この油状物を減圧下
（２mmHg、40℃）に乾燥するとカルビノール生成
物28.1ｇを与える。構造は元素分析ならびに赤外
およびNMRスペクトルによつて支持される。
例 ７（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔10−（シクロヘキシル）
デシル〕グルタール酸 11−（シクロヘキシル）ウンデカン酸メチルエ
ステル（例５参照）から例６の方法によつて製造
されたビス−アルカルビノール（6.12ｇ）をジク
ロロメタンおよび酢酸エチル各100mlの混合物に
溶解し、約−60°〜−30℃に冷却する。この溶液
に青色が消えなくなるまで、約１時間オゾンを通
じる。この溶液から酸素（O2）を除去したのち、
撹拌下に冷酢酸60ml中に滴加する。この溶液を穏
やかに加熱してジクロロメタンを留去させ、つい
で放冷する。水10ml、10％硫酸20ml、30％過酸化
水素20mlおよび酢酸30mlの溶液を滴加する。反応
混合物を約85℃に加熱して、溶媒の一部を留去
し、ついで還流下に約２時間加熱する。この溶液
を真空中で濃縮し、水800mlで希釈すると、油状
の沈殿が生成する。粗生成物をジエチルエーテル
で抽出し、希硫酸で３回、次に20％亜硫酸水素ナ
トリウムを含有する希硫酸で１回、再び希硫酸で
洗浄し、希水酸化ナトリウムで２回抽出する（有
機相は乾燥し、濾過し、濃縮すると１ｇ以下の油
状物が得られるが、これは捨てる）。水酸化ナト
リウム抽出液を合し、酸性にし、粗生成物をジエ
チルエーテル中に抽出する。洗浄後、エーテル相
を乾燥し、濃縮し、得られた油状物をカラムクロ
マトグラフイーに付して精製する。適当な分画を
濃縮し、減圧（0.5mmHg）下、20℃で乾燥すると
ジカルボン酸生成物1.94ｇが黄色ガラス状物質と
して得られる。構造は元素分析ならびに赤外およ
びNMRスペクトルによつて支持される。
例 ８（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔４−（シクロヘキシル）
ブチル〕グルタール酸 例５および６の方法により５−フエニルペンタ
ン酸から得られた相当するビス−アリルカルビノ
ール33.7ｇから、例７の方法によつてジカルボン
酸生成物を製造する。クロマトグラフイーに代え
て、精製には結晶化を用いる。生成物のアセトン
150ml溶液をSkellysolve B700mlで希釈し、白濁
するまで（約300ml）濃縮する。０℃に冷却する
と生成物20.9ｇが白色の結晶性粉末として得られ
る。構造は元素分析ならびに赤外およびNMRス
ペクトルによつて支持される。
例 ９（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔６−（シクロヘキシル）
ヘキシル〕グルタール酸 例５および６の方法により５−フエニルヘプタ
ン酸から得られた相当するビスアリルカルビノー
ル6.2ｇを用い、例７の方法にしたがつて標記ジ
カルボン酸生成生物を製造する。クロマトグラフ
イーに代えて精製には冷ジエチルエーテル20mlか
らの結晶化を使用する。白色結晶性粉末として生
成物1.5ｇが単離される。構造は元素分析ならび
に赤外およびNMRスペクトルによつて支持され
る。
例 10（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔８−（シクロヘキシル）
オクチル〕グルタール酸 例５および６の方法により９−フエニルノナン
酸から得られる相当するビス−アリルカルビノー
ル4.9ｇを用い、例７の方法によつて標記ジカル
ボン酸を製造する。クロマトグラフイーに代え
て、生成物の精製にはSkellysolve Ｂ中30％ジエ
チルエーテル75mlからの結晶化を利用する。白色
の結晶性粉末として生成物2.5ｇが単離される。
構造は元素分析ならびに赤外およびNMRスペク
トルにより支持される。
例 11（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔11−（シクロヘキシル）
ウンデシル）グルタール酸 例２、３、４および６の方法によりベンズアル
デヒドおよび11−（トリフエニルホスホニウム）
ウンデカン酸ブロマイドから得られる相当するビ
ス−アリルカルビノールを用い、例７の方法にし
たがつて標記ジカルボン酸を製造する。生成物は
結晶化により、3.3ｇの白色固体として単離され
る。構造は元素分析ならびに赤外およびNMRス
ペクトルによつて支持される。
例 12（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔13−（シクロヘキシル）
トリデシル〕グルタール酸 例２、３、５および６の方法により、桂皮アル
デヒド19.2ｇおよび11−（トリフエニルホスホニ
ウム）ウンデカン酸ブロマイド54.5ｇから得られ
る相当するビス−アリルカルビノール（シナミル
基の二重結合は製造過程で還元される）を用い
て、例７の方法にしたがい、標記ジカルボン酸を
製造する。生成物は結晶化により、16.0ｇの白色
粉末として単離される。構造は元素分析ならびに
赤外およびNMRスペクトルによつて支持され
る。
例 13（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔11−（シクロヘキシル）
ドデシル〕グルタール酸 例２、３、４および６の方法により、アセトフ
エノン17.4ｇおよび11−（トリフエニルホスホニ
ウム）ウンデカン酸ブロマイド54.5ｇから得られ
る相当するビス−アリルカルビノールを用い、例
７の方法にしたがつて標記ジカルボン酸を製造す
る。生成物は結晶化により、8.9ｇの白色固体と
して単離される。構造は元素分析ならびに赤外お
よびNMRスペクトルによつて支持される。
例 14（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔11−（シクロヘキシル）
ペンタデシル〕グルタール酸 例２、３、４および６の方法によりフエニルブ
チルケトン23.5ｇおよび11−（トリフエニルホス
ホニウム）ウンデカン酸ブロマイド54.5ｇから得
られる相当するビス−アリルカルビノールを用
い、例７の方法にしたがつて標記ジカルボン酸を
製造する。生成物はクロマトグラフイーにより、
8.2ｇの無色油状物として単離される。構造は元
素分析ならびに赤外およびNMRスペクトルによ
つて支持される。
例 15（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔11，11−（ビスシクロヘ
キシル）ウンデシル〕グルタール酸 例２、３、４および６の方法によりベンゾフエ
ノン18.2ｇおよび11−（トリフエニルホスホニウ
ム）ウンデカン酸ブロマイド54.5ｇから得られる
相当するビス−アリルカルビノールを用い、例７
の方法にしたがつて標記ジカルボン酸を製造す
る。生成物は結晶化により、2.6ｇの白色固体と
して単離される。構造は元素分析ならびに赤外お
よびNMRスペクトルによつて支持される。
例 16（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔６−（４−三級ブチルシ
クロヘキシル）ヘキシル〕グルタール酸 例２、３、４および６の方法により、４−三級
ブチルシクロヘキサノン8.6ｇおよび６−（トリフ
エニルホスホニウム）ヘプタン酸ブロマイド18ｇ
から得られる相当するビス−アリルカルビノール
を用い、例７の方法にしたがつて、標記ジカルボ
ン酸を製造する。生成物は結晶化により、3.3ｇ
の白色粉末として単離される。構造は元素分析な
らびに赤外およびNMRスペクトルによつて支持
される。
例 17（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔10−（４−三級ブチルシ
クロヘキシル）デシル〕グルタール酸 例２、３、４および６の方法により、４−三級
ブチルシクロヘキサノン22.4ｇおよび10−（トリ
フエニルホスホニウム）ウンデカン酸ブロマイド
54.5ｇから得られる相当するビス−アリルカルビ
ノールを用い、例７の方法にしたがつて標記ジカ
ルボン酸が得られる。生成物は結晶化により、
16.2ｇの白色粉末として単離される。構造は元素
分析ならびに赤外およびNMRスペクトルによつ
て支持される。
例 18（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔10−（１−メチルシクロ
ヘキシル）デシル〕グルタール酸 例２、３、４および６の方法により、（１−メ
チルシクロヘキシル）カルボキシアルデヒド8.7
ｇおよび10−（トリフエニルホスホニウム）デカ
ン酸ブロマイド24ｇから得られる相当するビス−
アリルカルビノールを用い、例７の方法にしたが
つて標記ジカルボン酸を製造する。生成物はクロ
マトグラフイーにより淡黄色のガラス状物質とし
て単離される。構造は元素分析ならびに赤外およ
びNMRスペクトルによつて支持される。
例 19（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔11−（１−メチルシクロ
ヘキシル）ウンデシル〕グルタール酸 例２、３、４および６の方法により、（１−メ
チルシクロヘキシル）カルボキシアルデヒド8.7
ｇおよび11−（トリフエニルホスホニウム）ウン
デカン酸ブロマイド25ｇから得られる相当するビ
ス−アリルカルビノールを用い、例７の方法にし
たがつて標記ジカルボン酸を製造する。生成物は
クロマトグラフイーにより、淡黄色のガラス状物
質として単離される。構造は元素分析ならびに赤
外およびNMRスペクトルによつて支持される。
例 20（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔10−（シクロヘプチル）
デシル〕グルタール酸 例２、３、４および６の方法により、シクロヘ
プタノン15.7ｇから得られる相当するビス−アリ
ルカルビノールを用い、例７の方法にしたがつて
標記ジカルボン酸を製造する。生成物は結晶化に
より6.4ｇの白色固体として単離される。構造は
元素分析ならびに赤外およびNMRスペクトルに
よつて支持される。
例 21（参考例） ３−ヒドロキシ−３−（11−エチルトリデシル）
グルタール酸 例２、３、４および６の方法により、３−ペン
タノン12.5ｇおよび11−（トリフエニルホスホニ
ウム）ウンデカン酸ブロマイド54.5ｇから得られ
る相当するビス−アリルカルビノールを用い、例
７の方法にしたがつて、標記ジカルボン酸を製造
する。生成物は結晶化により、9.4ｇの白色固体
として単離される。構造は元素分析ならびに赤外
およびNMRスペクトルによつて支持される。
例 22（参考例） ３−ヒドロキシ−３−（10，10−ジメチルウン
デシル）グルタール酸 例２、３、４および６の方法によりピバルアル
デヒド3.0ｇおよび９−（トリフエニルホスホニウ
ム）ノナン酸ブロマイドから製造される相当する
ビス−アリルカルビノールを用い、例７の方法に
したがつて、標記ジカルボン酸を製造する。生成
物は結晶化により、1.24ｇの白色粉末として単離
される。構造は元素分析ならびに赤外および
NMRスペクトルによつて支持される。
例 23 ３−ヒドロキシ−３−（11，11−ジメチルドデ
シル）グルタール酸 例２、３、４および６の方法により、ピバルア
ルデヒド5.7ｇおよび10−（トリフエニルホスホニ
ウム）デカン酸ブロマイド24.4ｇから製造される
相当するビス−アリルカルビノールを用い、例７
の方法にしたがつて、標記ジカルボン酸を製造す
る。生成物は結晶化により7.4ｇの白色粉末とし
て単離される。構造は元素分析ならびに赤外およ
びNMRスペクトルにより支持される。
例 24 ３−ヒドロキシ−３−（12，12−ジメチルトリ
デシル）グルタール酸 例２、３、４および６の方法により、ピバルア
ルデヒド12.5ｇおよび11−（トリフエニルホスホ
ニウム）ウンデカン酸ブロマイド54.5ｇを用い、
例７の方法にしたがつて、標記ジカルボン酸を製
造する。生成物はジエチルエーテル／
Skellysolve Ａからの結晶化により、11.8ｇの白
色固体として単離される。構造は元素分析ならび
に赤外およびNMRスペクトルによつて支持され
る。
例 25（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔11−（２−ノルボルニ
ル）ウンデシル〕グルタール酸 例２、３、４および６の方法により、５−ノル
ボルネン−２−カルボキシアルデヒド17.4ｇおよ
び11−（トリフエニルホスホニウム）ウンデカン
酸ブロマイド54.5ｇから得られる相当するビス−
アリルカルビノールを用い、例７の方法にしたが
つて、標記ジカルボン酸を製造する（ノルボルネ
ンの二重結合は反応過程で還元される）。生成物
は結晶化により、16.9ｇの白色粉末として単離さ
れる。構造は元素分析ならびに赤外およびNMR
スペクトルによつて支持される。
例 26（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔10−（２−アダマンチ
ル）デシル〕グルタール酸 例２、３、４および６の方法により、２−アダ
マンタノン21.8ｇおよび11−（トリフエニルホス
ホニウム）ウンデカン酸ブロマイド54.5ｇから製
造される相当するビス−アリルカルビノールを用
い、中間生成物11−（２−アダマンチル）ウンデ
カン酸メチルエステルをグリニアール反応に付す
前にクロマトグラフイーで精製するほかは例７と
同様に処理して、標記ジカルボン酸を製造する。
生成物は結晶化により、5.8ｇの白色粉末として
単離される。構造は元素分析ならびに赤外および
NMRスペクトルによつて支持される。
例 27（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔11−（１−アダマンチ
ル）ウンデシル〕グルタール酸 例２、３、４および６の方法により１−アダマ
ンチルカルボキシアルデヒド23.8ｇおよび11−
（トリフエニルホスホニウム）ウンデカン酸ブロ
マイド54.5ｇから製造される相当するビス−アリ
ルカルビノールを用い、例７の方法にしたがつ
て、標記ジカルボン酸を製造する。生成物はクロ
マトグラフイーにより淡黄色のガラス状物質とし
て単離される。構造は元素分析ならびに赤外およ
びNMRスペクトルによつて支持される。
例 28（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔４−（デシル）シクロヘ
キシル〕グルタール酸 例６の方法により１−〔４−（デシル）シクロヘ
キシル〕カルボン酸メチルエステルから製造され
る相当するビス−アリルカルビノール22.0ｇを用
い、例７の方法にしたがつて、標記ジカルボン酸
を製造する。生成物はSkellysolve B50mlを用い
る再結晶により精製すると、9.7ｇの白色結晶性
粉末として単離される。構造は元素分析ならびに
赤外およびNMRスペクトルによつて支持され
る。
例 29（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔10−（シクロヘキシルオ
キシ）デシル〕グルタール酸および３−ヒドロ
キシ−３−（10−ヒドロキシデシル）グルター
ル酸 11−フエノキシウンデカン酸メチルエステル
23.5ｇの還元はメタノール240ml中、60℃で、５
％ロジウム黒を用い、水素60p.s.i.において行う。
水素の吸収が完結したのち、触媒を濾去し、瀘液
を濃縮し、残留物を蒸溜する。11−（シクロヘキ
シルオキシ）ウンデカン酸メチルエステル（21.0
ｇ）は、期待される元素分析ならびに赤外および
NMRスペクトルを有する無色の油状物（沸点
140゜〜142℃／0.1mmHg）として得られる。このエ
ステルを例６の方法により適当なビス−アリルカ
ルビノールに変換する。粗中間生成物をクロマト
グラフイーに付すとビス−アリルカルビノール
11.6ｇが油状物として得られる。これをついで例
７の方法によりオゾン化する。２種の主成分がカ
ラムクロマトグラフイーによつて分離される。３
−ヒドロキシ−３−〔10−（シクロヘキシルオキ
シ）デシル〕グルタール酸を含む溶出分画から結
晶が得られる。これをジエチルエーテル−
Skellysolve Ａから再結晶すると、白色結晶性生
成物1.4ｇが得られる。後から溶出する、３−ヒ
ドロキシ−３−〔10−ヒドロキシデシル）グルタ
ール酸を含む分画も同様に再結晶すると、２ｇ未
満の油状白色固体を与える。構造は両生成物と
も、元素分析ならびに赤外およびNMRスペクト
ルによつて支持される。
例 30（参考例） ３−ヒドロキシ−３−〔10−（シクロヘキシル）
デシル〕グルタール酸モノメチルエステル ３−ヒドロキシ−３−〔10−（シクロヘキシル）
デシル〕グルタール酸（例７より）1.0ｇ（18.9
ミリモル）をテトラヒドロフラン100mlに溶解し
た液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド4.0ｇ
（19.5ミリモル）を加える。室温に１時間放置し
たのち、混合物を濾過してジシクロヘキシル尿素
を除去し、瀘液を真空中で濃縮する。残留物を、
ピリジン２滴を含むメタノール250mlに溶解する。
反応完了後、混合物を濃縮乾固する、粗生成物を
Skellysolve Ａにとり、再び濾過してさらにジシ
クロヘキシル尿素を除く、瀘液を濃縮乾固し、１
mmHg、40℃で乾燥させると、生成物7.4ｇが淡黄
色の油状物として得られる。構造は元素分析なら
びに赤外およびNMRスペクトルによつて支持さ
れる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1、R2およびR3は、メチルであり、そ
    してｎは10〜12の整数である） で示される化合物。 ２ ３−ヒドロキシ−３−（11，11−ジメチルド
    デシル）グルタール酸である、特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ３ ３−ヒドロキシ−３−（12，12−ジメチルト
    リデシル）グルタール酸である、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ４ ３−ヒドロキシ−３−（13，13−ジメチルテ
    トラデシル）グルタール酸である、特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
JP58047828A 1982-03-22 1983-03-22 ペンタンジ酸誘導体 Granted JPS58172341A (ja)

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US360543 1982-03-22

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4554359A (en) * 1984-01-09 1985-11-19 G. D. Searle & Co. 3-Substituted pentanedioic acids and derivatives thereof
US5055613A (en) * 1988-02-18 1991-10-08 G. D. Searle & Co. Metabolites of pentanedioic acid derivatives

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3818080A (en) * 1972-07-20 1974-06-18 Searle & Co 3-hydroxy-3-substituted glutaric acid derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3112249A (en) * 1962-12-10 1963-11-26 Commw Engineering Co Of Ohio Process of splitting steroids
US3629449A (en) * 1968-04-22 1971-12-21 Majid Siddiqi Process of combatting hypercholesterolemia
FR2244485A1 (en) * 1973-08-06 1975-04-18 Aries Robert Lithium dicarboxylic acid salts - in compositions for treatment of psychoses, esp. manic depression

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3818080A (en) * 1972-07-20 1974-06-18 Searle & Co 3-hydroxy-3-substituted glutaric acid derivatives

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PT76419A (en) 1983-04-01
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