DK162713B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-hydroxyglutarsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-hydroxyglutarsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK162713B DK162713B DK125483A DK125483A DK162713B DK 162713 B DK162713 B DK 162713B DK 125483 A DK125483 A DK 125483A DK 125483 A DK125483 A DK 125483A DK 162713 B DK162713 B DK 162713B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- glutaric acid
- cyclohexyl
- acid
- elemental analysis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- ZQHYXNSQOIDNTL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyglutaric acid Chemical class OC(=O)CC(O)CC(O)=O ZQHYXNSQOIDNTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- YQXQJCIJDDNCEC-UHFFFAOYSA-N 3-(12,12-dimethyltridecyl)-3-hydroxypentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)CCCCCCCCCCCC(O)(CC(O)=O)CC(O)=O YQXQJCIJDDNCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- NFMBEEGAYCGQJC-UHFFFAOYSA-N 3-(11,11-dimethyldodecyl)-3-hydroxypentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)CCCCCCCCCCC(O)(CC(O)=O)CC(O)=O NFMBEEGAYCGQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSRKWULLUXGTKC-UHFFFAOYSA-N 3-(11-cyclohexyldodecyl)-3-hydroxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)CCCCCCCCCCC(C)C1CCCCC1 MSRKWULLUXGTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWPBDVWGWNLYIL-UHFFFAOYSA-N 3-(13-cyclohexyltridecyl)-3-hydroxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)CCCCCCCCCCCCCC1CCCCC1 DWPBDVWGWNLYIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVPTXEYGBZSOFQ-UHFFFAOYSA-N 3-(8-cyclohexyloctyl)-3-hydroxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)CCCCCCCCC1CCCCC1 SVPTXEYGBZSOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QRPVDRJTGLORNQ-UHFFFAOYSA-N 3-(10-cyclohexyldecyl)-3-hydroxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)CCCCCCCCCCC1CCCCC1 QRPVDRJTGLORNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTCWAPOKOSHDHL-UHFFFAOYSA-N 3-(11-ethyltridecyl)-3-hydroxypentanedioic acid Chemical compound CCC(CC)CCCCCCCCCCC(O)(CC(O)=O)CC(O)=O CTCWAPOKOSHDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methylglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C)CC(O)=O NPOAOTPXWNWTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- -1 β-hydroxy-β-methylglutaryl coenzyme A Chemical compound 0.000 description 7
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- JWXLZLVBZBBTNU-UHFFFAOYSA-N 11-cyclohexylideneundecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCC=C1CCCCC1 JWXLZLVBZBBTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUQIXRHHSITZFM-UHFFFAOYSA-N 11-phenylundecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1 AUQIXRHHSITZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002310 glutaric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 11-bromo-undecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCBr IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLYMXGFWXNKHJ-UHFFFAOYSA-N 11-diphenylphosphorylundecanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(CCCCCCCCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QKLYMXGFWXNKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKYFLGJYPFKGKG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylundecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(C(O)=O)C1CCCCC1 IKYFLGJYPFKGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYAICLUWXVIGY-UHFFFAOYSA-N 3-(10,10-dimethylundecyl)-3-hydroxypentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)CCCCCCCCCC(O)(CC(O)=O)CC(O)=O MFYAICLUWXVIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNOOXESZQYCTQP-UHFFFAOYSA-N 3-(11-cyclohexylundecyl)-3-hydroxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)CCCCCCCCCCCC1CCCCC1 QNOOXESZQYCTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URWLWLXGACJYCO-UHFFFAOYSA-N 9-phenylnonanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC1=CC=CC=C1 URWLWLXGACJYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FMTFZYKYVZBISL-HUVRVWIJSA-N azacosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](N(C)CCCN(C)C)[C@@]1(C)CC2 FMTFZYKYVZBISL-HUVRVWIJSA-N 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANEMYUYZEOZEJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-hydroxy-3-methylpentanedioate Chemical compound COC(=O)CC(C)(O)CC(=O)OC ANEMYUYZEOZEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M magnesium;prop-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C=C DQEUYIQDSMINEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYQQIBFDGQDBP-UHFFFAOYSA-N methyl 11-cyclohexylundecanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCCCCCCC1CCCCC1 WQYQQIBFDGQDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- RTQIXXGJUAQHLB-UHFFFAOYSA-N nonanoyl bromide Chemical compound CCCCCCCCC(Br)=O RTQIXXGJUAQHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZYVUABIYOLNS-UHFFFAOYSA-N undecanoyl bromide Chemical compound CCCCCCCCCCC(Br)=O GFZYVUABIYOLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/305—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/31—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups containing rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
- C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/26—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/29—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 162713 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte glutarsyrederi-vater, der er nyttige til inhibering af dannelse af serum-cholesterol. De hidtil ukendte forbindelsers virkning beror 5 på deres evne til at inhibere Ø-hydroxy-Ø-methylglutarylco-enzym A (HMG CoA) og således inhibere dannelsen af serum-cholesterol. HMG CoA er et stof, der regulerer den hastighed, hvormed cholesterol syntetiseres i pattedyrs lever (en af de to vigtigste in vivo-serumcholesterolkilder). Forbindel-10 serne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er således anvendelige til inhibering af sterolbiosyntese hos personer, der er prædisponeret for den type hyperchole-sterolæmi, der forekommer hos personer inden for samme familie. Sådanne forbindelsers betydning er almindeligt erkendt, 15 jfr. f.eks. Breslowm.fi., Biochim. Biophys. Acta, 398, 10 (1975), Brown m.fl., J. Biol. Chem. 249, 7306 (1974) og Journal of Pharmaceutical Sciences, bind 69, nr. 5 (maj 1980), side 506-509.
I sidstnævnte litteratursted beskrives HMG CoA-in-20 hiberende l-(4-biphenylyl)-n-pentyl-hydrogen-3-alkyl-3-hy-droxyglutarater, hvor alkylgruppen er n-propyl, isopropyl, n-butyl og isobutyl.
I US patentskrift nr. 3.629.449 beskrives den HMG CoA-inhiberende virkning af 3-hydroxy-3-methylglutarsyre.
25 Fra Journal of Chromatography, bind 164 (1979), side 319-329, kendes 3-hydroxy-3-methylglutarsyredimethylester og 3-hydroxy-3-(propyl og isopropyl)-glutarsyredimethylester.
Endelig kendes der fra US patentskrift nr. 3.818.080 antiulcerogent virksomme 3-substituerede 3-hydroxy-glutar-30 syrer, hvor 3-substituenten definitionsmæssigt kan være en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe, en cycloalkylgruppe eller en cycloalkylalkylgruppe med 1-18 carbonatomer eller en benzylgruppe. Kun ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert.butyl, n-decyl, pentadecyl, cyclohexyl, cyclopentyl-35 methyl og benzyl nævnes som konkrete eksempler på disse grupper, og kun forbindelser med sådanne grupper i 3-stilling 2
DK 162713 B
fremstilles ifølge eksemplerne.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte glutarsyrederi- vater med formlen 5
Ri OH
I I
R2-C-(CH2)n-C-CH2C00H (I) 10 r3 ch2cooh hvori R«l betyder hydrogen eller methyl, R2 betyder·hydrogen, methyl eller ethyl, R3 betyder methyl, ethyl eller phenyl, eller R2 og R3 sammen danner en cyclohexylring, og n betyder et helt tal fra 8 til 13, 15 med det forbehold, at R2 kun betyder hydrogen, når R3 betyder phenyl,
hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at det tilsvarende bis-allyl-derivat med formlen III
20 Ri OH
I I
R2-C-(CH2)n-C-CH2-CH=CH2 (III) r3 ch2-ch=ch2 25 behandles med ozon og derefter med hydrogenperoxid.
Forbindelserne med formlen I udviser en god HMG CoA--inhiberende virkning og udmærker sig i forhold til nært beslægtede kendte forbindelser ved ikke at udvise nogen toksicitet.
30 Anvendeligheden af de her omhandlede forbindelser og disses inhibering af dannelsen af serumcholesterol kan påvises ved følgende standardiserede prøvemetode:
Charles River CD-hanrotter, der til at begynde med vejer 180-250 g hver, fordeles tilfældigt i grupper på 6, 35 anbringes i et rum med omvendt lyscyklus (12:12) og holdes her på standardrottefoder plus vand ad libitum.
Hvert dyr i en gruppe indgives intragastrisk efter mindst 3, men ikke mere end 6 dage efter 5 mg/kg 20,25-diaza-cholesterol opløst i 0,2 ml fysiologisk saltvandsopløsning in- (p\ 40 deho Idende 0,1% polyoxyethylene orbit anmonooleat ("Tween^ 80) hver af 7 på hinanden følgende dage, idet der de sidste 4 dage 3
DK 162713 B
sideløbende og på samme måde indgives prøveforbindelse i en forud bestemt daglig dosis (i reglen 5 mg/kg, intragastrisk). Kontroldyr udgør en anden gruppe dyr, der behandles identisk med undtagelse af, at prøveforbindelsen udelades. Inden for 5 2-4 timer efter at behandlingen er afsluttet, og 5-7 timer inde i den mørke cyklus anæstetiseres dyrene med diethylether og aflives derefter. Leverne fjernes hurtigt, vaskes med et afkølet homogeniseringsmedium (der fremstilles ved at opløse 102,7 g saccharose, 3,8 g natriumedetat og 0,8 g dithiothrei-10 tol i vand indtil 1000 ml) , trykkes tørre med sugende materiale, vejes og homogeniseres (ved hjælp af 2 ml af ovennævnte afkølede medium til hvert gram lever). Homogenaterne centrifugeres ved 4°C og 15.000 x g i 15 minutter, hvorefter de ovenpå flydende lag skilles fra og centrifugeres ved 4°C og 100.000 x g 15 i 60 minutter. De fremkomne ovenpå flydende lag kasseres, og remanenserne suspenderes i halvt så stort volumen homogeniseringsmedium, der tidligere blev anvendt (dvs. 1 ml til hvert gram remanens). HMG CoA reductase-aktiviteten afprøves i det væsentlige som beskrevet af L.W. White m.fl. i Biochemistry, 20 9, 2713 (1970), og M.S. Brown m.fl. i Biochim. Biophys. Acta, 409, 39 (1975) .
Protein bestemmes ved hjælp af den af O.H. Lowry m. fl. i J, Biol. Chern., 193, 265 (1951) beskrevne metode. De opnåede data omregnes til specifik aktivitet (mmol/20 min./mg pro-25 tein) for hvert dyr, hvorudfra gruppegennemsnit og procent ændring i forhold til kontroldyrene udregnes. En statistisk signifikant reaktion (P — 0,05) er kriteriet for HMG CoA-redukta-seinhibering/-stimulering.
En forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen med 30 formlen
OH
O"(CH2)10-C”(CH2COOH)2 er aktiv med en IC50 på 52 μΜ, medens en forbindelse ifølge 35 kendt teknik med formlen
OH
P)-'ch2-c- (CH2COOH) 2 4
DK 162713 B
er inaktiv ved koncentrationer på mindst op til 1000 μΜ.
In vivo-aktiviteten undersøges på følgende måde.
Udgangsværdierne for totalt serumcholesterol, -trigly-cerider og -lipoprotein-cholesterol bestemmes 3 gange for 5 hver han-rhesusabe, før behandlingen med forbindelsen, der skal undersøges, påbegyndes. Den undersøgte forbindelse indgives i en begyndelsesdosis på 60 mg/kg i 2 uger, og der tages blodprøver for at bestemme, om der forekommer en tilbagegang. En dosis betragtes som aktiv, hvis 14 dages-middel-10 værdierne nedsættes væsentligt i forhold til værdierne før behandling (p 0,05). Der foretages statistiske sammenligninger ved anvendelse af den tosidede student's test.
En forbindelse med formlen
15 CH3 OH
I I
ch3-c- (CH2) h-C- (CH2C00H) 2 ch3 20 i en dosis på 60 mg/kg pr. dag nedsætter serumcholesterol 30% efter 14 dages behandling, medens en kendt forbindelse med formlen
OH
25 I
CH3-(CH2)14-C-(CH2COOH)2 i en dosis på 60 mg/kg pr. dag er akut toksisk hos 2 af 4 aber.
På grund af denne aktivitet er forbindelserne med 30 formlen I anvendelige til behandling af type 2 hypercholesterol-æmi (TTH-2) hos mennesker to dyr. En læge eller dyrlæge med almindelig fagkundskab kan let finde ud af, om et individ har TTH-2-symptomer. Uanset deri indgi vel ses vej , der vælges, kan de her omhandlede forbindelser sammensættes til pharmaceutisk 35 acceptable doseringsformer ved hjælp af gængse metoder inden for pharmacien.
Forbindelserne kan indgives som orale enhedsdoseringsformer såsom tabletter, kapsler, piller, pulvere eller granulat.
De kan også indgives rectalt, vaginalt i sådanne former som 40
DK 162713 B
5 suppositorier, interparenteralt, subcutant eller intramuskulært i former, der er kendt inden for pharmacien. Almindeligvis foretrækkes en oral indgivelsesform.
En effektiv, men ikke-toksisk mængde forbindelse an-5 vendes ved behandling. Doseringen til forebyggelse eller behandling af TTH-2 ved hjælp af de her omhandlede forbindelser bestemmes i overensstemmelse med en række forskellige faktorer, herunder pattedyreart, alder, vægt, køn og lægelige tilstand, omfanget af TTH-2, indgivelsesvej og den særlige for-10 bindelse, der anvendes. En øvet læge eller dyrlæge vil let kunne bestemme og foreskrive den effektive mængde Anti-TTH--2-middel, der kan forebygge eller standse lidelsen,; idet der til at begynde med anvendes forholdsvis lave doser, som derefter forhøjes, indtil der opnås maksimal reaktion.
15 Begyndelsesdoser af de her omhandlede forbindelser ligger almindeligvis i intervallet fra 10 mg/kg op til 200 mg/kg oralt. Når der anvendes andre indgivelsesformer, indgives ækvivalente doser.
Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede for-20 bindeiser er som anført i krav l*s kendetegnende del og er vist i reaktionsskema A. Fremgangsmåden ligner den, der anvendes til fremstilling af forbindelserne i USA patentskrift nr. 3.818.080. De carboxylsyreestere, der anvendes som udgangsmaterialer, og som ikke er lette at fremskaffe i handelen eller 25 ved esterificering af tilgængelige syrer, kan f.eks. fremstilles ved hjælp af den i reaktionsskema B illustrerede fremgangsmåde* - -
Opfindelsen vil i det følgende blivere nærmere beskrevet ved hjælp af eksempler, hvoraf eksempel 1-6 belyser 30 fremstillingen af mellemprodukter, og eksempel 7-15 belyser fremstillingen af forbindelserne med formlen I. Analysedata for eksempel 7-15 er anført efter eksemplerne.
35 6
DK 162713 B
O
Eksempel 1 11-(Triphenyluhosphonium)undecansyrebromid En blanding af 137 g ll-bromundecansyre og 137 g tri7 phenylphosphin omrøres i to dage under nitrogen i 2 liter tørt 5 toluen under tilbagesvaling. Afkøling natten over, ca. 0°C, giver olieagtigte krystaller, hvorfra toluenet let fjernes ved dekantering. Vask med ether giver ca. 275 g råprodukt. Omkrystallisation ved fældning ud fra dichlormethan med diethylether giver et hvidt pulver, smeltepunkt 86-90°C. Produktforbindel-10 sens skønnede struktur understøttes af grundstofanalyse og ved infrarød og NMR spektroskop!.
Eksempel 2 11-(Cyclohexyliden)undecansyre 15 Til 28,8 g (0,60 mol) 50%'s natriumhydrid i mineral olie tilsættes under nitrogenatmosfære 400 ml tørt dimethyl-sulfoxid, og blandingen opvarmes ved 65°C, indtil gasudviklingen ophører i løbet af ca. 1/2 time. Blandingen afkøles til 25-30°C, og der tildryppes en opløsning af 158,2 g (0,30 mol) 20 11-(triphenylphosphonium)undecansyrebromid i 500 ml dimethyl- sulfoxid ved under 30°C. Efter at tilsætningen er afsluttet, afkøles blandingen til 0-5°C og fortyndes med 900 ml tørt te-trahydrofuran. Der tildryppes en opløsning af 41,2 g (0,42 mol) cyclohexanon i 300 ml tetrahydrofuran under omrøring til 25 ovennævnte blanding, idet temperaturen holdes under 5°C. Efter at tilsætningen er afsluttet, får den omrørte reaktionsblanding lov at varme op til stuetemperatur i 18-24 timer. Derefter fortyndes blandingen med vand og symes med fortyndet svovlsyre, og produktet ekstraheres ved hjælp af to portio-30 ner "Skellysolve"®B. Når det organiske lag er vasket omhyggeligt med fire portioner fortyndet svovlsyre, udskilles et olieagtigt materiale, der indeholder triphenylphosphinoxid, og som kasseres. Det øvrige organiske lag tørres med vandfrit natriumsulfat, inddampes til en olie og opløses i 50 ml varm 35 "Skellysolve'® A. Det hvide krystallinske (10-carboxydecyl)- diphenylphosphinoxid, der udfældes ved afkøling til 0°C, opsam-
DK 162713 B
7 les og kasseres. Opløsningen i "Skellysolve® A fortyndes til 1 liter med yderligere "Skellysolve'^A, affarves med trækul og filtreres. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen tørres i vakuum, hvilket giver 66,5 g produkt som homogene "fedtede" 5 hvide plader. Forbindelsen anvendes til efterfølgende reaktioner uden yderligere rensning, men kan omkrystalliseres fra "Skellysolve"® A, hvormed der fås store skinnende plader med smp. 42-47°C.
10 Eksempel 3
Methyl-11(cyclohexyliden)undecanoat
Methylesteren af 11-(cyclohexyliden)undecansyre fremstilles ved at opløse 66,5 9 af*carboxylsyren i 300 ml methanol, hvortil der derefter tilsættes 1 ml thionylchlorid.
15 Efter tre timer ved stuetemperatur inddampes opløsningen i vakuum, opløses i "Skellysolve'® A, og vaskes med fortyndet na-triumbicarbonat. Efter at de tiloversblevne faststoffer er fjernet ved filtrering, vaskes opløsningen med vand, tørres, affarves med trækul og filtreres og inddampes ved afdampning 2® af opløsningsmiddel. Den olieagtige remanens destilleres ved formindsket tryk. Fraktioner med et kogepunktsinterval på 134-137°C ved 0,07 mm Hg giver 48,4 g produkt som en farveløs olie. Den tilskrevne struktur støttes af grundstofanalyse og af infrarød og NMR spektroskopi.
25
Eksempel 4
Methyl-11-(cyclohexyl)undecanoat Der udføres hydrogenering af 39,4 g methyl-11-(cyclohexyliden) undecanoat i tetrahydrofuran ved stuetemperatur 30 2 under hydrogen ved 0,14 kg/cm , idet der anvendes 5% palladi- ‘ um på trækul som katalysator. Efter fjernelse af uopløselige stoffer ved filtrering inddampes blandingen i vakuum. Remanensen opløses i "Skellysolve® A, affarves over trækul og filtreres. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen destilleres ved formindsket tryk. De fraktioner, der har et kogepunktinterval på 142-144°C ved 0,4 mm Hg, giver 36,6 g produkt som en 35 8
DK 162713 B
farveløs olie. Den tilskrevne struktur støttes af grundstofanalyse og ved intrarød og NMR spektroskopi.
Eksempel 5 5 Methyl-11-(cyclohexyl)undecanoat
Hydrogenering af 50,0 g 11-phenylundecansyre foretages i 200 ml methanol ved 60°C under hydrogen ved 4,2 kg/cm^ hydrogen, idet der anvendes 5% rhodium på trækul som katalysator. Efter at katalysatoren er fjernet ved filtrering, for-10 tyndes filtratet (nu 400 ml) med 800 ml dichlormethan. Esteri-ficering af mellemproduktet cyclohexylundecansyre sker ved at syrne opløsningen med 1 ml svovlsyre og tilbagesvale i ca. 6 timer under magnesiumsulfat i et Soxhlet-apparat. Der tilsættes overskud af kaliumcarbonat til den afkølede opløsning, som 15 derefter filtreres. Filtratet vaskes med mættet natriumchlo-rid og 10% natriumbicarbonat, og den organiske fase tørres o-ver natriumsulfat og filtreres igen. Opløsningen inddampes i vakuum, og remanensen opløses i "SkellysolveA. Efter at en lille remanens er fjernet ved filtrering, inddampes opløs-20 ningen igen til en olie, der renses ved destillation under fomindsket tryk. En stor fraktion, der koger ved 137-141°C ved 0,3 mm Hg, giver 49,1 g produkt som en homogen farveløs olie. Den tilskrevne struktur .støttes af grundstof analyse og af infrarød og NMR spektroskopi.
25
Eksempel 6 1.1-Bis(allvH-11-cvclohexylundecanol Til et overskud af magnesiummetal (2,8 g), der omrøres 30 i 250 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogenatosfære, tilsættes 2 ml allylbromid og 2 ml allylmagnesiumbromid (1 molær i diethylether) og en katalytisk mængde iod. Når reaktionen er begyndt, tildryppes en opløsning af 14,1 g methyl-11-cyclohexylundecanoat og 13,9 g allylbromid i 50 ml tørt 35 tetrahydrofuran til reaktionsbeholderen. Reaktionsblandingen opvarmes ved tilbagesvaling i ca. 1 time, hvorefter reak- 9
DK 162713 B
tionen læskes med methanol. Blandingen fortyndes med diethyl-ether og vaskes med mættet vandigt ammoniumchlorid. Opløsningen tørres, filtreres og inddampes i vakuum til en olie. Tørring af olien ved formindsket tryk (2 mm Hg, 40°C) giver 16,8 g 5 af carbinolproduktet. Den tilskrevne struktur støttes af infrarød og NMR-spektroskop!.
Eksempel 7 *---- 3-Hydroxy-3-[10-(cyclohexyl)decyl]glutarsyre 10 6,12 g af det bis-allylcarbinol, der er fremstillet i eksempel 6, opløses i en blanding af 100 ml dichlormethan og 100 ml ethylacetat og afkøles til ca. -60 til -30°C. Der bobles ozon ind i opløsningen, indtil en blå farve bliver vedholdende, ca. 1 time. Opløsningen renses med oxygen (O2) 15 og tildryppes derefter under omrøring 60 ml kold eddikesyre. Opløsningen opvarmes forsigtigt for at afdestillere dichlormethan og får derefter lov at køle af. En opløsning af 10 ml vand, 20 ml 10%'s svovlsyre, 20 ml 30%'s hydrogenperoxid og 30 ml eddikesyre tildryppes. Reaktionsblandingen opvarmes 20 til ca. 85°C for at afdampe noget af opløsningsmidlet og opvarmes derefter ved tilbagesvaling i ca. 2 timer. Opløsningen inddampes i vakuum og fortyndes derefter med 800 ml vand, hvilket giver et olieagtigt bundfald. Det rå produkt ekstra-heres over i diethylether, som vaskes tre gange med fortyndet 25 svovlsyre, derefter en gang med fortyndet svovlsyre indeholdende 20% natriumhydrogensulfit og endelige igen med fortyndet svovlsyre og ekstraheres derefter to gange over i fortyndet natriumhydroxid. (Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes, hvilket giver mindre end 1 g af en olie, der kasseres).
30 Natriumhydroxidekstrakterne forenes og syrnes, og det rå produkt ekstraheres over i diethylether. Efter vask tørres ether-fasen og inddampes til en olie, der renses ved søjlechromatograf i. Passende fraktioner inddampes og tørres ved 20°C under formindsket tryk (0,5 mm Hg), hvilket giver 1,94 g dicarboxyl-35 syreprodukt som et gult glas. Den tilskrevne struktur støttes af grundstofanalyse og infrarød og NMR spektroskop!.
DK 162713 B
10 o
Eksempel 8 3-Hydroxy-3-[8-(cyclohexyl)octyl]glutarsyre Dicarboxylsyreproduktet fremstilles ved hjælp af den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde ud fra 4,9 g af den til-5 svarende bis-allylcarbinol, der igen fremstilles ved hjælp af fremgangsmåderne i eksempel 5 og 6 ud fra 9-phenylnonansyre.
I stedet for chromatografi anvendes krystallisation ud fra 75 (to) ml 30%'s diethylether i "Skellysolve'^B til at rense produktet, isoleret som 2,5 g hvidt krystallinsk pulver1 Den til-10 skrevne struktur støttes af grundstofanalyse og ved infrarød og NMR spektroskopi.
Eksempel 9 3-Hydroxy-3-[11-(cyclohexyl)undecyl] glutarsyre
Dicarboxylsyreproduktet fremstilles ved hjælp af den 15 i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde ud fra den tilsvarende bis-allylcarbinol, der igen fremstilles ved hjælp af de i eksemplerne 2, 3, 4 og 6 beskrevne metoder ud fra benzaldehyd og 11-(triphenylphosphonium)undecansyrebromid. Produktet isoleres ved krystallisation som 3,3 g af et hvidt faststof. Den 20 tilskrevne struktur støttes af grundstofanalyse og ved infrarød og NMR spektroskopi.
Eksempel 10 3-Hydroxy-3- [13- (cyclohexyl) tridecyl] glutarsyre 25 Dicarboxylsyren fremstilles ved hjælp af fremgangs måden i eksempel 7 ud fra den tilsvarende bis-allylcarbinol, der igen fremstilles ved hjælp af fremgangsmåderne i eksemplerne 2, 3, 5 og 6 ud fra 19,2 g cinnamaldehyd og 54,5 g 11--(triphenylphosphonium)undecansyrebromid. (Cinnamyl-dobbelt-30 bindingen reduceres ved denne fremgangsmåde). Produktet isoleres ved krystallisation som 16,0 g af et hvidt pulver. Strukturanalyse støttes af grundstofanalyse og ved infrarød og NMR spektroskopi.
35
DK 162713 B
11 o
Eksempel 11 3-Hydroxy-3-[11-(cyclohexyl)dodecyl]glutarsyre
Dicarboxylsyreproduktet fremstilles ved den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde ud fra den tilsvarende bis-al-5 lylcarbinol, der igen fremstilles ved hjælp af fremgangsmåderne i eksemplerne 2, 3, 4 og 6 ud fra 17,4 g acetophenon og 54,5 g 11-(triphenylphosphonium)undecansyrebromid. Produktet isoleres ved krystallisation som 8,9 g af et hvidt faststof.
Den tilskrevne struktur støttes af grundstofanalyse og ved 10 infrarød og NMR spektroskopi.
Eksempel 12 3-Hydroxy-3-(11-ethyltridecyl)glutarsyre -15 Dicarboxylsyreproduktet fremstilles ved hjælp af den i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde ud fra den tilsvarende bis-allylcarbinol, der igen fremstilles ved hjælp af metoderne i eksemplerne 2, 3, 4 og 6 ud fra 12,5 g 3-pentanon og 54,5 g 11-(triphenylphosphonium)undecansyrebromid. Produktet isole-20 res ved krystallisation som 9,4 g af et hvidt faststof. Den tilskrevne struktur støttes af grundstofanalyse og ved infrarød og NMR spektroskopi.
Eksempel 13 25 3-Hydroxy-3-(10,10-dimethylundecyl)glutarsyre
Dicarboxylsyren fremstilles ved den i eksempel 7 beskrevne metode ud fra den tilsvarende bis-allylcarbinol, der igen fremstilles ved hjælp af fremgangsmåderne i eksemplerne 2, 3, 4 og 6 ud fra 3,0 g pivalaldehyd og 11,6 g 9-(triphenyl-30 phosphonium)nonansyrebromid. Produktet isoleres ved krystallisation som 1,24 g af et hvidt pulver. Den tilskrevne struktur støttes af grundstofanalyse og ved infrarød og NMR spektroskopi.
35
DK 162713 B
12
O
Eksempel 14 3-Hydroxy-3-(11,11-dimethyldodecyl)glutarsyre
Dicarboxylsyren fremstilles ved hjælp af fremgangsmåden i eksempel 7 ud fra den tilsvarende bis-allylcarbinol, 5 der igen fremstilles ved hjælp af metoderne i eksemplerne 2, 3, 4 og 6 ud fra 5,7 g pivalaldehyd og 24,4 g 10-(triphenyl- phosphonium)decansyrebromid. Produktet isoleres ved krystallisation som 7,4 g af et hvidt pulver. Den tilskrevne struktur støttes af grundstofanalyse og ved infrarød og NMR spek-10 troskopi.
Eksempel 15 3-Hydroxy-3-(12,12-dimethyltridecyl)glutarsyre
Dicarboxylsyreproduktet fremstilles ved hjælp af den 15 i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde ud fra den tilsvarende bis-allylcarbinol, der igen fremstilles ved hjælp af metoderne i eksemplerne 2, 3, 4 og 6 ud fra 12,5 g pivalaldehyd og 54,5 g 11-(triphenylphosphonium)undecansyrebromid. Produktet isoleres ved krystallisation ud fra diethylether/"Skellysolve'® 20 A som 11,8 g af et hvidt faststof. Den tilskrevne struktur støttes af grundstofanalyse og af infrarød og NMR spektrosko-pi.
25 1 35
DK 162713 B
13 ANALYSEDATA Eksempel 7 (SC-35414) TLC (toluen/ethylacetat/eddikesyre i volumenforholdet 50:48:-5 2, Merck silicagel): Rf ca. 0,6 IR-spektrum (CHC13): ca. 1720 cm-1 (carbonyl), ca. 2860, 3000 cm-1 (alkan) NMR (CDC13) (5, ppm): 1,25 (s, methylen) over 0,9-1,9 (m, cyclohexyl), 2,70 (s, -CH2CO2-) 10 Elementæranalyse: beregnet for C2iH3g05: 68,07% C, 10,34% H. fundet: 67,64% C, 10,51% H.
Eksempel 8 (SC-36407) 15 TLC (toluen/ethylacetat/eddikesyre i volumenforholdet 50:48:-2, Merck silicagel): Rf ca. 0,6 IR-spektrum (CHC13): ca. 1720 cm-1 (carbonyl), ca. 2860, 3000 cm”1 (alkan) NMR (CDCI3) (S, ppm): 1,25 (s, methylen) over 0,9-1,9 (m, 20 cyclohexyl), 2,70 (s, -CH2CO2-)
Elementæranalyse: beregnet for C19H3405: 66,63% C, 10,01% H. fundet: 66,83% C, 9,82% H. 1 2 3 4 5 6 35
Eksempel 9 (SC-37106) 2 TLC (toluen/ethylacetat/eddikesyre i volumenforholdet 50:48:- 3 2, Merck silicagel): Rf ca. 0,6 4 IR-spektrum (CHC13): ca. 1720 cm-1 (carbonyl), ca. 2860, 3000 5 cm”1 (alkan) 6 NMR (CDCI3) (S, ppm): 1,25 (s, methylen) over 0,9-1,9 (m, cyclohexyl), 2,70 (s, -CH2C02-) E1ementæranalyse: beregnet for C22H40O5: 68,71% C, 10,49% H. fundet: 67,82% C, 10,27% H.
DK 162713B
14
Eksempel 10 (SC-37464) TLC (toluen/ethylacetat/eddikesyre i volumenforholdet 50:48:-2, Merck silicagel): Rf ca. 0,6 IR-spektrum (CHCI3): ca. 1720 cm-1 (carbonyl), ca. 2860, 3000 5 cm-1 (alkan) NMR (CDCI3) (δ, ppm): 1,25 (s, methylen) over 0,9-1,9 (m, cyclohexyl), 2,70 (s, -CH2CO2-)
Elementæranalyse: beregnet for C24H44O5: 69,86% C, 10,75% H.
10 fundet: 69,35% C, 11,02% H.
Eksempel 11 (SC-37112) TLC (toluen/ethylacetat/eddikesyre i volumenforholdet 50:48:-2, Merck silicagel): Rf ca. 0,6 15 IR-spektrum (CHC13): ca. 1720 cm”1 (carbonyl), ca. 2860, 3000 cm”1 (alkan) NMR (CDCI3) (S, ppm): 1,25 (s, methylen) over 0,9-1,9 (m, cyclohexyl), 2,70 (s, -CH2CO2-)
Elementæranalyse: 20 beregnet for C23H42O5: 69,30% C, 10,62% H. fundet: 68,27% C, 10,45% H.
Eksempel 12 (SC-37107) TLC (toluen/ethylacetat/eddikesyre i volumenforholdet 50:48:-25 2, Merck silicagel): Rf ca. 0,6 IR-spektrum (CHCI3): ca. 1720 cm"1 (carbonyl), ca. 2860, 3000 cm”1 (alkan) NMR (CDCI3) (δ, ppm): 1,25 (s, methylen) over 0,9-1,9 (m, cyclohexyl), 2,70 (s, -CH2CO2-) 30 Elementæranalyse: beregnet for C2oH38°5: 67,00% C, 10,68% H. fundet: 66,70% C, 10,57% H.
Eksempel 13 (SC-37466) 35 TLC (toluen/ethylacetat/eddikesyre i volumenforholdet 50:48:-2, Merck silicagel): Rf ca. 0,6
DK 162713 B
15 IR-spektrum (CHC13): ca. 1720 cm"1 (carbonyl), ca. 2860, 3000 cm"1 (alkan) NMR (CDC13) (6, ppm): 0,85 (s, tert.butyl), 1,25 (s, methy-len), 2,50 (s, -CH2C02-) 5 Elementæranalyse: beregnet for 0^113405: 65,42% C, 10,37% H. fundet: 64,89% C, 10,51% H.
Eksempel 14 (SC-37462) 10 TLC (toluen/ethylacetat/eddikesyre i volumenforholdet 50:48:-2, Merck silicagel): Rf ca. 0,6 IR-spektrum (CHC13): ca. 1720 cm"1 (carbonyl), ca. 2860, 3000 cm"1 (alkan) NMR (CDCI3) (S, ppm): 1,25 (s, tert. butyl) 1,25 (s, methy-15 len), 2,50 (s, -CH2C02-)
Elementæranalyse: beregnet for C19H3605: 66,24% C, 10,53% H. fundet: 65,80% C, 10,77% H. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 35
Eksempel 15 (SC-37111) 2 TLC (toluen/ethylacetat/eddikesyre i volumenforholdet 50:48:- 3 2, Merck silicagel): Rf ca. 0,6 4 IR-spektrum (CHC13): ca. 1720 cm"1 (carbonyl), ca. 2860, 3000 5 cm"1 (alkan) 6 NMR (CDCI3) (S, ppm): 0,85 (s, tert.butyl) 1,25 (s, methy- 7 len), 2,50 (s, -CH2C02-) 8
Elementæranalyse: 9 beregnet for C20H38O5: 67,00% C, 10,68% H.
10 fundet: 66,60% C, 10,66% H.
11
DK 162713 B
16
O
Reaktionsskema A
?1 O
I II
R,-C-(CHO -CO (alkyl) II
5 λ \ *· n *3 H2C=CHCH2MgBr 10 ψ
*1 OH
I i
R2-C-(CH2)n-C-CH2CH=CH2 III
l ί R-, CH0CH=CH/, 15 3 2 2 1) o3 2) H202 20
V
% OH
R2-C-(CH2)n-C-CH2C02H I
r3 CH2C02H
25 1 35 17
DK 162713 B
o
Reaktionsskema B
<Q)~(CH2>m-X-<CH2)n-C°OE5 XI
5 katalytisk hydrogenering
^-(CH-) -X-(CH,) -COORt- XII
—2 m 2 n 5 10
Br-(CH2)n-C02H Φ3Ρ Ψ 15 + $3P-(CH2)n-C02H Br C=0
V
20
V NaH
R?\
C=CH(CH2)n_1-C02H
V
25 RgOH
forestring ψ rk C=CH(CH2)n_1-COOR9 R/ 30 a katalytisk hydrogenering R10 ^ \ CH(CH2)n-COORg / 35 R11
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 3-hydroxy-glutarsyrederivater med formlen R·, OH
5 I1 I R2-C-(CH2)n-C-CH2COOH (I) r3 ch2cooh hvori R^ betyder hydrogen eller methyl, R2 betyder hydrogen, 10 methyl eller ethyl, R3 betyder methyl, ethyl eller phenyl, eller R2 og R3 sammen danner en cyclohexylring, og n betyder et helt tal fra 8 til 13, med det forbehold, at R2 kun betyder hydrogen, når R3 betyder phenyl, 15 kendetegnet ved, at det tilsvarende bis-allyl-derivat med formlen III Ri OH I I
20 R2-C-(CH2)n-C-CH2-CH=CH2 (III) r3 ch2-ch=ch2 behandles med ozon og derefter med hydrogenperoxid.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 25 net ved, at den fremstillede forbindelse er 3-hydroxy-3--[10-(cyclohexyl)decyl]glutarsyre, 3-hydroxy-3-[8-(cyclohex-yl)octyl]glutarsyre eller 3-hydroxy-3-[ll-(cyclohexyl)un-decyl]glutarsyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 30 net ved, at den fremstillede forbindelse er 3-hydroxy-3--[13-(cyclohexyl)tridecyl]glutarsyre, eller 3-hydroxy-3-[ll-(cyclohexyl)dodecyl]glutarsyre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 3-hydroxy-3- 35 (11-ethyltridecyl)glutarsyre, 3-hydroxy-3-(10,l0-dimethylun-decyl)glutarsyre, 3-hydroxy-3-(11,11-dimethyldodecyl)glutarsyre eller 3-hydroxy-3-(12,12-dimethyltridecyl)glutarsyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36054382A | 1982-03-22 | 1982-03-22 | |
| US36054382 | 1982-03-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK125483D0 DK125483D0 (da) | 1983-03-18 |
| DK125483A DK125483A (da) | 1983-09-23 |
| DK162713B true DK162713B (da) | 1991-12-02 |
| DK162713C DK162713C (da) | 1992-04-21 |
Family
ID=23418429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK125483A DK162713C (da) | 1982-03-22 | 1983-03-18 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-hydroxyglutarsyrederivater |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0089674B1 (da) |
| JP (1) | JPS58172341A (da) |
| AU (1) | AU564466B2 (da) |
| CA (1) | CA1249268A (da) |
| DE (1) | DE3361607D1 (da) |
| DK (1) | DK162713C (da) |
| ES (1) | ES8505330A1 (da) |
| IE (1) | IE54626B1 (da) |
| NO (1) | NO158416C (da) |
| NZ (1) | NZ203637A (da) |
| PT (1) | PT76419B (da) |
| ZA (1) | ZA831983B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4554359A (en) * | 1984-01-09 | 1985-11-19 | G. D. Searle & Co. | 3-Substituted pentanedioic acids and derivatives thereof |
| US5055613A (en) * | 1988-02-18 | 1991-10-08 | G. D. Searle & Co. | Metabolites of pentanedioic acid derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3112249A (en) * | 1962-12-10 | 1963-11-26 | Commw Engineering Co Of Ohio | Process of splitting steroids |
| US3629449A (en) * | 1968-04-22 | 1971-12-21 | Majid Siddiqi | Process of combatting hypercholesterolemia |
| US3818080A (en) * | 1972-07-20 | 1974-06-18 | Searle & Co | 3-hydroxy-3-substituted glutaric acid derivatives |
| FR2244485A1 (en) * | 1973-08-06 | 1975-04-18 | Aries Robert | Lithium dicarboxylic acid salts - in compositions for treatment of psychoses, esp. manic depression |
-
1983
- 1983-03-18 DK DK125483A patent/DK162713C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-21 NZ NZ203637A patent/NZ203637A/en unknown
- 1983-03-21 AU AU12617/83A patent/AU564466B2/en not_active Ceased
- 1983-03-21 IE IE604/83A patent/IE54626B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-21 NO NO830981A patent/NO158416C/no unknown
- 1983-03-21 ES ES520799A patent/ES8505330A1/es not_active Expired
- 1983-03-21 PT PT76419A patent/PT76419B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 ZA ZA831983A patent/ZA831983B/xx unknown
- 1983-03-22 JP JP58047828A patent/JPS58172341A/ja active Granted
- 1983-03-22 DE DE8383102809T patent/DE3361607D1/de not_active Expired
- 1983-03-22 CA CA000424156A patent/CA1249268A/en not_active Expired
- 1983-03-22 EP EP83102809A patent/EP0089674B1/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK125483A (da) | 1983-09-23 |
| EP0089674A1 (en) | 1983-09-28 |
| ES520799A0 (es) | 1985-05-16 |
| ZA831983B (en) | 1984-11-28 |
| AU564466B2 (en) | 1987-08-13 |
| EP0089674B1 (en) | 1985-12-27 |
| JPS58172341A (ja) | 1983-10-11 |
| IE54626B1 (en) | 1989-12-20 |
| IE830604L (en) | 1983-09-22 |
| DE3361607D1 (de) | 1986-02-06 |
| DK125483D0 (da) | 1983-03-18 |
| AU1261783A (en) | 1983-09-29 |
| CA1249268A (en) | 1989-01-24 |
| NO830981L (no) | 1983-09-23 |
| NZ203637A (en) | 1986-08-08 |
| DK162713C (da) | 1992-04-21 |
| PT76419A (en) | 1983-04-01 |
| ES8505330A1 (es) | 1985-05-16 |
| NO158416C (no) | 1988-09-07 |
| PT76419B (en) | 1985-12-09 |
| JPH0525866B2 (da) | 1993-04-14 |
| NO158416B (no) | 1988-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH675422A5 (da) | ||
| JPS6365657B2 (da) | ||
| JPS6034988A (ja) | 胆汁酸誘導体、それらの製造法及びそれらを含む薬学的組成物 | |
| US4645858A (en) | Pentanedioic acid derivatives | |
| US3452081A (en) | Phenoxy substituted 2-alkenoic acids | |
| Bose et al. | Steroids. III. Transformations of Steroid Ketones Using Phosphonate Carbanions1 | |
| DK156642B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af napthalenderivater | |
| CA2107150C (fr) | Nouveaux derives chromeniques a chaine laterale trienique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| NO162665B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av ursodeoxycholsyre av hoey renhet. | |
| DK162713B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-hydroxyglutarsyrederivater | |
| McKay et al. | The preparation and properties of the eight diastereoisomers of 9, 10, 12, 13-tetrahydroxystearic acid | |
| FI68803C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-naftylaettiksyraderivat samt deras farmaceutiskt godtagbara salter | |
| FR2475041A1 (fr) | Esters sulfoniques de ceto-alcools, leur preparation et medicament contenant ces substances | |
| US4816472A (en) | Derivatives of 19,20-Bis-nor-prostanoic acid with antiulcer and anorectic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| SU927109A3 (ru) | Способ получени замещенных фенилалканкарбоновых кислот | |
| FR2849849A1 (fr) | Nouveaux acides carboxyliques et derives pour le traitement et la prevention du diabete et des dyslipemies | |
| EP0240338B1 (en) | Butenoic acid derivatives | |
| SU884568A3 (ru) | Способ получени (арилалкил) алкановых кислот | |
| CH672919A5 (da) | ||
| JPH0749436B2 (ja) | ３β―ベンゾイルオキシ―コレスタ―５．７―ジエンのユニークなジエン異性化方法 | |
| LU86706A1 (fr) | Nouveaux derives du benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene,leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| FR2496669A1 (fr) | Nouveaux derives steroides 3-ceto4 ou1-4 substitues en position 7, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| GB2132618A (en) | Dibenzocycloheptenylidenes | |
| EP0151052A2 (fr) | Aminoéthylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procédé de préparation | |
| CH627193A5 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired | ||
| PBP | Patent lapsed |