DE60023585T2

DE60023585T2 - Zubereitung eines Arzneimittels enthaltend Catechich- oder Flavonylisch-ähnliche Polyphenolverbindungen aus Pflanzen, insbesondere für die Behandlung von Gingivitis

Info

Publication number: DE60023585T2
Application number: DE60023585T
Authority: DE
Inventors: Lucien Fahy; Cedric Bourges-Sevenier
Original assignee: Berkem SA
Current assignee: Berkem SA
Priority date: 1999-04-21
Filing date: 2000-04-04
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2020-04-05
Also published as: FR2792530A1; DE60023585D1; ATE308332T1; ES2251948T3; EP1046398B1; EP1046398A1; FR2792530B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines Medikaments, das Polyphenolverbindungen pflanzlichen Ursprungs vom Katechol- oder Flavontyp enthält, insbesondere zur Behandlung von Gingivitis.
Es ist bekannt, dass man durch Extraktion bestimmter Pflanzen polymere oder nichtpolymere Polyphenolverbindungen erhalten kann, vorzugsweise in Form von Oligomeren. Diese Verbindungen können insbesondere Hydroxyzimtsäuren, Proanthocyanine und Flavonoide sein. Diese Polyphenolverbindungen können aus zahlreichen Pflanzen oder Pflanzenteilen extrahiert werden, wie etwa aus Koniferenrinde, insbesondere Kiefernrinde, aus grünem Tee, aus Fingerkraut (Potentilla), aus Traubenkernen oder Analoga. In Abhängigkeit von der Pflanze oder dem Pflanzenteil, woraus sie extrahiert sind, unterscheiden sich die Polyphenolverbindungen oder ihre Anteile im Extrakt. Die erhaltenen Extrakte können zur Isolation relativ reiner Polyphenolverbindungen aufgearbeitet werden, aber am häufigsten werden sie als solche verwendet, das heißt, man verwendet ein Gemisch von Polyphenolverbindungen.
Bekannterweise besitzen die Polyphenolverbindungen pflanzlichen Ursprungs interessante biologische Eigenschaften, unter denen eine radikalfangende und damit die Alterung hemmende Wirkung, eine antioxidative Wirkung, eine entzündungshemmende Wirkung, eine antimikrobielle und antivirale Wirkung und eine sonnenschützende Wirkung zu nennen sind. Es ist keine Toxizität bekannt.
Diese Polyphenolverbindungen können auf oralem Weg verabreicht werden. Aber sie zeigen einen Nachteil: sie haben einen sehr ausgeprägten zusammenziehenden Geschmack, der praktisch jede Verwendung als solche auf oralem Weg verhindert. Es ist daher nötig, sie als eine in Kapseln enthaltene galenische Formulierung zum direkten Verzehr bereitzustellen, meist zusammen mit einem Getränk zum Herunterschlucken.
Nun sind die allgemein gebräuchlichen Kapseln Gelatinekapseln, d. h., aus Material tierischen und insbesondere bovinen Ursprungs gebildete Kapseln. Hieraus ergibt sich, dass bestimmte Anwender sich angesichts des Risikos eines Vorliegens von Prionen (bovine Enzephalopathie, „Rinderwahnsinn") in der Gelatine weigern, Produkte in Gelatinekapseln einzunehmen. Es wäre möglich, Kapseln aus Produkten pflanzlichen Ursprungs herzustellen, aber die Kosten der Produkte werden dadurch beträchtlich erhöht.
Die Verwendung des Produktes in einer Kapselform bringt einen weiteren Nachteil mit sich. Das Produkt kann keine direkte Wirkung im Bereich der Mundhöhle ausüben, die zur Behandlung von Erkrankungen der Mundhöhle angebracht ist, insbesondere von Erkrankungen vom entzündlichen Typ wie Gingivitiden, da ja die Einnahme einer Kapsel es nicht erlaubt, sie länger als einige Augenblicke im Mund zu behalten, und das in einer Kapsel eingeschlossene Produkt mit der Mundschleimhaut nicht in direkten Kontakt tritt.
Patent Abstract of Japan, Band 013, Nr. 302 (C-616) (Kurzfassung von JP-01 090124) beschreibt die Verwendung von Polyphenolen mit phenolischen OH-Funktionen gegen Streptococcus mutans, das an der Entstehung von Karies hauptschuldige Bakterium.
Weiterhin ist Veresterung von Polyphenolverbindungen pflanzlichen Ursprungs zur Verbesserung ihrer Stabilität bekannt. Die Veresterung solcher Verbindungen ist z. B. in FR-A-2 723 943 und WO 94/29404 beschrieben. WO 94/29404 beschreibt von Polyphenolen abgeleitete Verbindungen, die wegen ihrer radikalfangenden und antioxidativen Eigenschaften mit Blick auf die Vorbeugung von Schleimhautentzündungen vor einer Bestrahlung verwendet werden. FR-A-2 723 943 beschreibt einen Extrakt oligomerer Polyphenole pflanzlichen Ursprungs zur oralen Anwendung.
Die Veresterung erfolgt vorzugsweise mit Fettsäuren mit langer Kohlenwasserstoffkette. Bei oraler Verabreichung verwendet man zur Veresterung bevorzugt die in den in der menschlichen Ernährung verwendeten Fettstoffen am weitesten verbreiteten Fettsäuren, zum Beispiel Palmitinsäure und Stearinsäure. Nach oraler Aufnahme können diese Ester von Polyphenolverbindungen wie Lipide eine enzymatische Hydrolyse durchlaufen, die im Augenblick des Kontaktes mit der Mundschleimhaut die Polyphenolverbindungen und die Fettsäuren wiederherstellt.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass die veresterten Polyphenolverbindungen pflanzlichen Ursprungs im Gegensatz zu Polyphenolverbindungen pflanzlichen Ursprungs in freier Form, das heißt solchen, bei denen die phenolischen OH-Gruppen frei sind, keinerlei unangenehmen Geschmack besitzen. Es gibt daher keine Nachteile bei ihrer Verabreichung auf oralem Wege ohne Einschließen in eine Kapsel, da der Anwender sie in den Mund nehmen kann, ohne einen unangenehmen Geschmack ertragen zu müssen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zur oralen Verabreichung, das mindestens eine Polyphenolverbindung pflanzlichen Ursprungs enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die phenolische Verbindung oder die phenolischen Verbindungen in Form zumindest eines Esters in einer galenischen Form, die einen direkten Kontakt des besagten Esters oder der besagten Ester mit der Mundschleimhaut gestattet, verwendet.
Erfindungsgemäß kann der Ester oder können die Ester der Polyphenolverbindung oder der Polyphenolverbindungen pflanzlichen Ursprungs die Form eines Pulvers, einer Tablette, eines Gels, eines Sirups oder einer wässrigen Mikrodispersion haben. Sie haben nicht die Form einer Kapsel oder umhüllten Tablette, da sich bei diesen kein direkter Kontakt mit der Mundschleimhaut ergäbe.
Der verwendete Ester oder die verwendeten Ester ist bzw. sind vorzugsweise ausgewählt unter Estern einer Polyphenolverbindung oder mehrerer Polyphenolverbindungen pflanzlichen Ursprungs mit mindestens einer Fettsäure mit langer Kohlenwasserstoffkette, zum Beispiel Palmitinsäure oder Stearinsäure.
Die Polyphenolverbindung oder Polyphenolverbindungen ist bzw. sind vorzugsweise Extrakte aus Koniferenrinde, grünem Tee oder Traubenkernen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist ein Gegenstand der Erfindung die Verwendung mindestens eines Esters einer oder mehrerer Polyphenolverbindungen pflanzlichen Ursprungs zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Gingivitiden.
Das nachfolgende Beispiel, das ausschließlich zur Illustration dient und nicht einschränkend ist, erlaubt ein besseres Verständnis der Erfindung.
BEISPIEL:

1) Herstellung des Esters einer Polyphenolverbindung Man stellt eine Suspension von 100 Gramm aus Fichtenrinde extrahierten oligomeren Polyphenolen in 600 ml Chloroform her. Man setzt dieser Suspension 250 ml Triethylamin und eine katalytische Menge von 7 g 4-Dimethylaminopyridin zu. Man rührt dieses Gemisch mechanisch unter Stickstoff und setzt langsam 400 ml Palmitoylchlorid zu. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, rührt man 12 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach dieser Reaktionsphase dampft man unter verringertem Druck bis zur Trockne ein, wobei man die Temperatur unterhalb von 40°C hält. Anschließend nimmt man den Rückstand in 1 Liter eines Methanol-Wasser-Gemischs (9:1) auf. Man rührt das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, entfernt den Überstand, fügt anschließend 1 Liter Methanol hinzu und setzt das Rühren bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang fort. Man filtriert das Gemisch, wäscht den Feststoff mit Azeton und trocknet ihn schließlich. Das nach der Trocknung erhaltene Produkt stellt sich als Pulver von fettiger Konsistenz dar, ist unlöslich in polaren Lösungsmitteln und löslich in lipophilen Lösungsmitteln.
2) Man fährt fort mit der Formulierung als mit Kiwi parfümierte Tabletten, die 50–100 mg an Polyphenolverbindungen enthalten.
3) Behandlung

Eine von Gingivitis befallene Person nahm 6 Tabletten pro Tag ein. Sie stellte bei der Einnahme der Tabletten keinerlei unangenehmen Geschmack fest. Nach Ablauf von 2 Tagen waren die Symptome der Gingivitis verschwunden.

Claims

Verwendung einer phenolischen Verbindung (oder phenolischer Verbindungen) pflanzlichen Ursprungs mit veresterten phenolischen OH-Funktionen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Gingivitis.
Verwendung einer phenolischen Verbindung (oder phenolischer Verbindungen) pflanzlichen Ursprungs nach Anspruch 1 in einer galenischen Form, die einen direkten Kontakt mit der Mundschleimhaut gestattet.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester der phenolischen Verbindung (oder der phenolischen Verbindungen) pflanzlichen Ursprungs wenigstens ein Ester einer Fettsäure mit langer Kohlenwasserstoffkette ist.
Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Fettsäure Palmitinsäure oder Stearinsäure ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die phenolische Verbindung (oder die phenolischen Verbindungen) durch Extraktion von Koniferenrinde, grünem Tee oder Traubenkernen erhältlich ist (oder sind).