JP2016523903A - 多層状乳化構造の経皮薬物送達システム - Google Patents

多層状乳化構造の経皮薬物送達システム Download PDF

Info

Publication number
JP2016523903A
JP2016523903A JP2016523660A JP2016523660A JP2016523903A JP 2016523903 A JP2016523903 A JP 2016523903A JP 2016523660 A JP2016523660 A JP 2016523660A JP 2016523660 A JP2016523660 A JP 2016523660A JP 2016523903 A JP2016523903 A JP 2016523903A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
drug delivery
delivery system
transdermal drug
sorbitan
skin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2016523660A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016523903A5 (ja
Inventor
セキュ ジョン
セキュ ジョン
ジヨン パク
ジヨン パク
ミンソク キム
ミンソク キム
ジョンミ イム
ジョンミ イム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neopharm Co Ltd
Original Assignee
Neopharm Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neopharm Co Ltd filed Critical Neopharm Co Ltd
Publication of JP2016523903A publication Critical patent/JP2016523903A/ja
Publication of JP2016523903A5 publication Critical patent/JP2016523903A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、送達システムであって、長鎖アミド、ステロール類、脂肪酸および脂肪族アルコールを含む脂質と、乳化剤と、オイルと、少なくとも一つ以上の経皮投与用薬物と、を含む、多層状乳化構造の経皮薬物送達システムに関するものである。本発明による多層状構造の経皮薬物送達システムは、人体の角質細胞間脂質で現れる層状構造が繰り返されるラメラ構造を有しており皮膚バリア効果に優れるだけでなく、皮膚脂質を介して薬物が効果的に分配されることで優れた薬物送達効果を果たすことができる。

Description

本発明は、皮膚の角質層内に有効成分の分配を高めることができる特性を有する組成物を用いた経皮投与用薬物送達システムに関する。
皮膚の表皮層は、角質層、透明層、顆粒層、有棘層および基底層で構成されており、このうち、角質層は、皮膚の最外層に存在し、水分損失の防止と外部環境の有害汚染物からの１次防御を担当する人体において最も重要な部分の一つである。
上述の角質層は、大きく、角質細胞と角質細胞間脂質で構成されている。ここで、角質細胞は、表皮の基底層から分化して生成された細胞であり、ケラチンというタンパク質で構成され、これら角質細胞の間には角質細胞間脂質が充填されており、角質細胞間脂質は、主に、セラミド、コレステロール、脂肪酸などで構成される。正常状態の皮膚において、角質細胞間脂質は、多層状のラメラ構造で存在しており、これは、皮膚が示す非常に低い物質透過率の物理的基礎となると知られている。かかる低い透過率は、皮膚の表皮透過バリア（epidermal permeability barrier）機能の重要な要素であり、その他にも皮膚バリア機能は、皮膚の保湿および物理的、化学的、微生物学的保護などの役割を果たす。
かかる角質層の構造的特徴とこれによる構成成分の役割、特に、多層状構造を示す角質細胞間脂質の役割に関する理論は、アメリカのカリフォルニアサンフランシスコ州立大学皮膚科学教室のＰｅｔｅｒ Ｍ．Ｅｌｉａｓが１９７０年代「ブリック・アンド・モルタル（Brick and Mortar）モデル」をもって最初に提示しており、その後、多くのフォローアップ研究によりかかるモデルの有効性が立証されている（The Characterization of Molecular Organization of multilamellar Emulsions Containing Pseudoceramide and Type III Synthetic Ceramide. J Invest Dermatol.2003 Oct；121(4):794‐801.）。
薬物送達システムは、医薬品の副作用を最小化し効能および効果を極大化することで必要な量の薬物を効率的に送達できるようにする医薬技術である。経口、注射、経皮、粘膜および移植など、様々な経路に薬物が送達され、このうち、経皮投与は、薬物の投与量の調節が容易で、全身作用がなく、腸管吸収の際に起こる薬物の変性を避けて薬物の生物学的利用能（bioavailability）を高めることができる。
上述のように角質細胞間脂質の多層状構造は、皮膚が有する非常に低い透過性の物理的基礎となる。しかし、経皮薬物送達システム（transdermal drug delivery system）や外用剤（topical formulation）において、かかる低い透過性は、効果的な製剤開発において最大の障害物となっている。今までの経皮薬物送達システムや外用剤の開発は、主にかかる問題点を解消するための方法として、物理的、または化学的方法で角質細胞間脂質の多層状構造を変形させたり、崩壊させるなどの方法を使用してきた。
経皮薬物送達システムにおいて、角質層を介する薬物の送達経路は、
１）基材から薬物が溶出（dissolution）し、
２）溶出された薬物が、角質層、特に角質細胞間脂質に分配（partitioning）された後、
３）角質細胞間脂質を介して薬物が拡散（diffusion）して角質層を通過し、
４）角質層と顆粒層の境界部位で薬物の分配が起こり、顆粒層に薬物が移動し、
５）また、顆粒層、有棘層、基底層に拡散する一連の過程を経る。
かかる過程は、基材から薬物が溶出した後、「分配‐拡散」の過程が繰り返して行われると説明することができる。薬物が、基材と角質層、より詳細には角質細胞間脂質の間にいかなる分配係数を有するかに応じて薬物の角質層内の分配が異なる。
本発明者らは、先行研究を経て、角質細胞間脂質と類似した多層状構造を有する組成物を開発しており、かかる組成物が皮膚のバリア機能の強化および回復に役立つことを確認している。かかる組成物は、角質細胞間脂質と類似した構造を有しており、当該組成物を基材として使用した外用剤の場合、上述の経皮薬物送達過程の１次分配過程（基材と角質層との間の薬物分配）を効果的に促進することで角質層内の薬物の分配が高くなり、結果、角質層内の薬物の含有量が増加する特徴を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、人体の角質細胞間脂質と類似した多層状構造からなる組成物を基材として使用することで有効成分の角質層、より詳細には、角質細胞間脂質層への分配を促進する薬物送達システムを提供することを目的とする。また、有効成分の角質層内の含有量の増加と有効成分の連続した送達を可能とする優れた経皮薬物送達システムを提供することを目的とする。
本発明は、経皮吸収のための送達システムであって、長鎖アミド、ステロール類、脂肪酸および脂肪族アルコールを含む脂質と、乳化剤と、オイルと、少なくとも一つ以上の経皮投与用薬物と、を含む多層状乳化物（Multi Lamellar Emulsion）構造の経皮薬物送達システムに関する。
本発明において、前記多層状乳化構造は、制限されないが、小角Ｘ線回折（small angle X‐Ray diffraction）分析で９．０〜１１．０ｎｍおよび５．２〜７．２ｎｍの繰り返し周期を同時に有することができる。前記回折測定結果から、かかる多層状構造は、角質細胞間脂質と類似した構造を有しており、本発明の一実施例により製造した前記多層状乳化構造を有する乳化物は、皮膚疾患やその他の経皮送達に適用される薬物の有効性だけでなく、多層状乳化物自体が有している皮膚有用効果を同時に図ることができる有効な薬物送達システムとして適することを確認することができた。
前記薬物は、皮膚の角質層内に分配されることが好ましい。また、前記脂質と乳化剤の含有量が全組成物の５〜３０重量％であり、経皮投与用薬物の含有量が全組成物の０．００１〜２５重量％であり、前記脂質成分のうち長鎖アミドとステロールの合計が０．１〜１０重量％である。
好ましい様態としては、前記多層状乳化構造は、１０〜３０℃の温度で長繰り返し周期（long periodicity phase：ＬＰＰ）と短繰り返し周期（short periodicity phase：ＳＰＰ）からなる層状構造を有するものであり、より好ましくは、前記長繰り返し周期は１０〜３０ｎｍであり、短繰り返し周期は３〜６ｎｍである。前記２個以上の長繰り返し周期と短繰り返し周期は、皮膚角質細胞間脂質の分子配列において最も代表的な特徴であるラメラ構造を説明する構造的な特性であり、かかる２個以上の繰り返し周期が多層状乳化剤形で現れることは、多層状乳化剤形と角質細胞間脂質の構造的な類似性を示すことである。かかる特徴は、本発明の剤形が構造的に角質層内に薬物を効果的に分配することができることを示すものである。皮膚の角質層のラメラ構造と非常に類似した構造的特徴により、前記多層状乳化剤形は、優れた皮膚バリア機能を有し、皮膚の保護に非常に優れた効果を示し、特に、薬物の安定した送達および保存に有効である。前記の繰り返し周期を有していなかったり、長繰り返し周期または短繰り返し周期が前記範囲から逸脱する場合、経皮投与用有効成分の薬物の分配効果および溶出率が低下することがある。
他の好ましい様態としては、前記多層状乳化構造は、示差走査熱量計（ＤＳＣ、Differential Scanning Calorimeter）で分析したときに一つ以上の液晶中間相を有し、液晶中間相で示される吸熱エンタルピーが２０Ｊ／ｇ以下のものである。
前記液晶中間相は、多層構造乳化物自体による皮膚有用効果を高めるものであり、薬物送達だけでなく、皮膚バリアの回復機能を高めることができるため効果的である。かかる構造は、皮膚自体の機能を回復させるだけでなく、局所消炎剤として炎症性皮膚疾患に非常に効果的なステロイドを投与する際に短時間で高い濃度で浸透されないようにし、皮膚内でステロイドの濃度を一定に維持し続けるようにすることで治療効率を高めるとともに副作用を減少させることができる。
また、好ましい様態としては、前記多層状乳化構造は、偏光顕微鏡（cross‐polarized microscope）でマルタ十字（maltese cross）状の光学異方性（optical anisotropy）を有するものである。また、剤形は、エマルション、クリーム、ローションまたはペーストであることが好ましいが、これに限定されるものではない。
ＭＬＥ（multi‐lamellar emulsion）剤形は、中心にオイル核を有しており、その周りを多層のラメラ液晶構造で取り囲む形態に作製される乳化物を意味する。本発明者らは、ＭＬＥ剤形が有する多層のラメラ液晶構造が、安定化したオイル層によって、光や酸素に弱い有効物質（Active ingredient）の安定した保存に有効に活用されることができ、薬物の連続した送達のための薬物送達システムとして有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明において、「経皮」は皮膚や粘膜組織を介する薬物送達を意味する。したがって、「経皮」および「経粘膜」という用語は、具体的に明示されていない限り、相互互換的に使用される。このように、「皮膚」、「真皮」、「表皮」、「粘膜」および類似用語もまた具体的に明示されていない限り、相互互換的に使用される。
本発明に使用される長鎖アミドの代表的なものとしては、皮膚で発見されるセラミドが挙げられ、天然セラミド、合成セラミドまたは擬似セラミドのいずれも使用されることができる。天然セラミドは、自然に存在するセラミドであり、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６、セラミド７、セラミド８などが含まれ、前記擬似（Pseudo）セラミドは、セラミド１０４およびセラミド１０２などを含む。植物由来の天然セラミド類には、セラミド（ceramide）、セレブロシド（cerebroside）、モノグリコシルセラミド（monoglycosylceramide）、オリゴグリコシルセラミド（oligoglycosylceramide）、フィトセラミド（phytoceramide）などがある。合成セラミドの一例としては、セラミドIII（Ｃ３６Ｈ７３ＮＯ４）が挙げられる。セラミドは、保湿と皮膚保護に非常に重要な原料として知られており、人体のものと同じ構造に合成したり類似形態に変形合成して使用される。本発明では、ミリストイルオキソステアラミドＭＥＡ（Myristoyl oxostearamide ＭＥＡ）、ミリストイルオキソアラカミドＭＥＡ（Myristoyl oxoarachamide ＭＥＡ）、パルミトイルオキソステアラミドＭＥＡ（Palmitoyl oxostearamide ＭＥＡ）、パルミトイルオキソアラカミドＭＥＡ（Palmitoyl oxoarachamide ＭＥＡ）、またはこれら４種類成分の混合物で商業化されたＰＣ‐９Ｓ（韓国、Ｎｅｏｐｈａｒｍ社製）、ジヒドロキシイソプロピルパルモイルパームアミド（Dihydroxyisopropyl palmoylpalmamide）のようなセラミド擬似体やセラミド‐３のような合成セラミドと同一構造を有するものを使用することができ、これらを適切に混合使用することも可能である。含有量は、全多層状乳化物に対して０．０１〜５重量％であることが好ましい。
本発明に使用されるステロール類は、縮合環（fused ring）の板状構造からなっており、多層状乳化物を安定的に維持することに役立つ。本発明で使用されるステロールは、コレステロール、コレステリルサルフェート（Cholesteryl sulfate）、コレステリルアセテート（Cholesteryl acetate）、コレステリルステアレート（Cholesteryl stearate）、コレステリルイソステアレート（Cholesteryl isostearate）、コレステリルヒドロキシステアレート（Cholesteryl hydroxystearate）、およびフィトステロール（Phytosterol）からなる群から選択される少なくとも１種以上の化合物であり、これに制限されるものではない。コレステロール（Cholesterol）と植物由来のフィトステロール（Phytosterol）を単独または混合使用することができる。含有量は、全多層状乳化物に対して０．０１〜１０重量％であることが好ましい。
本発明に使用される脂肪酸としては、炭素数１４〜２２のものから選択される任意の１種以上のものを使用することができ、本発明において制限されるものではないが、パルミチン酸（Palmitic acid）、ステアリン酸（Stearic acid）、アラキジン酸（Arachidic acid）などが好適である。含有量は、全多層状乳化物に対して０．１〜２０重量％であることが好ましい。
本発明に使用される脂肪族アルコールとしては、炭素数１４〜２２のものから選択される任意の１種以上のものを使用することができ、本発明において制限されるものではないが、セチルアルコール（Cetyl alcohol）、ステアリルアルコール（Stearyl alcohol）、セテアリルアルコール（Cetearyl alcohol）、ベヘニルアルコール（Behenyl alcohol）が好適である。脂肪酸と脂肪族アルコールもそれぞれ単独または混合使用することができる。含有量は、全多層状乳化物に対して０．１〜２０重量％であることが好ましい。
本発明に使用される乳化剤としては、多層状乳化構造を形成することに好適なものであれば特に制限されないが、ジパルミチン酸ポリグリセリル‐１０（Polyglyceryl‐１０ dipalmitate）、ジステアリン酸ポリグリセリル‐１０（Polyglyceryl‐１０distearate）、ステアリン酸ポリグリセリル‐１０（Polyglyceryl‐１０ stearate）、オレイン酸ポリグリセリル‐１０（Polyglyceryl‐１０ oleate）などのポリグリセリン（polyglycerin）系、パルミチン酸ソルビタン（Sorbitan palmitate）、ステアリン酸ソルビタン（Sorbitan stearate）、イソステアリン酸ソルビタン（Sorbitan isostearate）、セスキステアリン酸ソルビタン（Sorbitan sesquistearate）、オレイン酸ソルビタン（Sorbitan oleate）、セスキオレイン酸ソルビタン（Sorbitan sesquioleate）、オリーブ脂肪酸ソルビタン（Sorbitan olivate）、ヤシ脂肪酸スクロース（Sucrose cocoate）などの糖エステル（Sugar ester）系、ステアリン酸グリセリル（Glyceryl stearate）、オレイン酸グリセリル（Glyceryl oleate）などのグリセリルエステル（Glyceryl ester）系、水添レシチン（Hydrogenated lecithin）、水添パームグリセリド（Hydrogenated palm glyceride）などの水添系を使用することができる。含有量は、全多層状乳化物に対して１〜１５重量％であることが好ましい。
本発明に使用されるオイルは、飽和炭化水素系オイルまたは不飽和炭化水素系オイルのいずれも使用可能であり、またこれらの混合物も使用されることができ、本発明において特にその使用が制限されるオイルは存在しない。上述の飽和炭化水素系オイルとしては、鉱油および合成油などが挙げられ、その例としては、流動パラフィン、スクアラン、ワセリン、パラフィンワックス、その他の分枝炭化水素系オイルなどが挙げられ、不飽和炭化水素系オイルとしては、動物性オイル、植物性オイルなどの一般の天然オイルなどが挙げられ、これらのいずれも本発明において使用可能である。本発明においては、一種のオイルのみを使用することもできるが、各種のオイルを混合して使用することがより好ましい。その理由は、一種のオイルのみを用いて多層状乳化物を製造する場合、一般的に飽和炭化水素系オイルは多層状乳化物の形成は十分良好ではないが、親油性皮膚有効物質の安定化には有利であり、不飽和炭化水素系オイルのうちトリグリセリド形態の一般の天然オイルは多層状乳化物の形成は良好であるが、親油性皮膚有効物質の安定化においては飽和炭化水素系オイルより劣る結果を示すためである。
したがって、各種のオイル類を混合して多層状乳化物を製造することが、良好な多層状乳化物形成の結果につながり、且つ親油性皮膚有効物質の安定化にも有利であるためである。また、ステロイド成分を含む多層状乳化物の製造においても前記各種のオイル類を混合することが有利であることは言うまでもない。含有量は、全多層状乳化物に対して１〜３０重量％であることが好ましい。
乳化物を安定的に維持させる成分である脂質と乳化剤の配合量は、全組成の５重量％〜３０重量％であることが好ましい。含有量が低い場合には液晶形成を介する乳化物の安定化を得ることが難しく、含有量が多すぎる場合には他の成分の使用が制限されて様々な使用感を有する剤形を製造することが難しい。また脂質成分のうち長鎖アミドとステロールの合計は０．１重量％〜１０重量％が好ましい。含有量が低い場合には形成される液晶相の形成が不良であったり安定性が低下し、含有量が多すぎる場合には温度変化に応じて析出による安定性低下の問題が起こりうる。また、多くの研究を経て長鎖アミド／ステロールの成分の割合は、重量比で０．１〜１０であることが好ましい。
本発明の製薬有効成分または活性物質（「薬物」ともいう）は、皮膚に投与される場合に局所的または全身的効果を有することができる薬物であり、特に制限されないが、いくつかの例として、ステロイド系（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン）および非ステロイド系（例えば、ナプロキセン、ピロキシカム）を全て含む消炎性薬物；細菌増殖阻害剤（例えば、クロルヘキシジン、ヘキシルレソルシノール）；抗菌剤（例えば、ペニシリンＶのようなペニシリン、セファレキシンのようなセファロスポリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール、ニトロフラントインおよびノルフロキサシンのようなキノリン、フルメキン、およびレボフロキサシン）；抗原虫剤（例えば、メトロニダゾール）；抗真菌剤（例えば、ナイスタチン）；冠血管拡張剤；カルシウムチャネル遮断剤（例えば、ニフェジピン、ジルチアゼム）；気管支拡張剤（例えば、テオフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、イソプロテレノール）；コラゲナーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、Ａ６４０７７）、およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル）のような酵素阻害剤；その他の降圧剤（例えば、プロプラノロール）；ロイコトリエン拮抗剤（例えば、ＩＣＩ２０４、２１９）；Ｈ２拮抗剤のような抗潰瘍剤；ステロイド系ホルモン（例えば、プロゲステロン、テストステロン、エストラジオール）；抗ウイルス剤および／または免疫調節剤（例えば、１‐イソブチル‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐４‐アミン、１‐（２‐ヒドロキシ‐２‐メチルプロピル）‐１Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］キノリン‐４‐アミン、およびアシクロビル）；局所麻酔剤（例えば、ベンゾカイン、プロポフォール）；強心剤（例えば、ジギタリス、ジゴキシン）；鎮咳薬（例えば、コデイン、デキストロメトルファン）；抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、テルフェナジン）；麻薬性鎮痛剤（例えば、モルヒネ、ブプレノルフィン）；ペプチドホルモン（例えば、人体または動物成長ホルモン、ＬＨＲＨ）；アトリオペプチンのような心臓作用薬；タンパク質性生成物（例えば、インスリン）；酵素（例えば、アンチプラーク酵素、リゾチーム、デキストラナーゼ）；酔い止め薬；抗痙攣剤（例えば、カルバマジン）；免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）；精神治療薬（例えば、ジアゼパム）；鎮静剤（例えば、フェノバルビタール）；抗凝固剤（例えば、ヘパリン）；鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）；片頭痛薬（例えば、エルゴタミン、メラトニン、スマトリプタン）；不整脈薬（例えば、フレカイニド）；鎮吐薬（例えば、メトクロプラミド、オンダンセトロン）；抗癌剤（例えば、メトトレキサート）；抗不安剤のような神経薬；止血薬；抗肥満薬などだけでなく、これらの製薬上許容される塩およびエステルが挙げられる。製薬上有効量を構成する薬物の量は、特定の薬物、特定の担体および所望の治療効果を考慮して当業者によって容易に決定されることができる。本発明の多層状構造の乳化物において薬物の含有量は約０．００１％〜約２５重量％、好ましくは約０．００１％〜約２０重量％、および最も好ましくは約０．０１％〜約１０重量％の範囲である。
本発明において、有効成分薬物としてはステロイドが好ましく、使用可能なステロイドの例としては、プロゲストゲン、例えば、アリルエストレノール（allylestrenol）、アナゲストン（anagestone）、クロルマジノンアセテート（chlomardinone acetate）、デルマジノンアセテート（delmadinone acetate）、デメゲストン（demegestone）、デソゲストレル（desogestrel）、３‐ケトデソゲストレル（keto desogestrel）、ジメチステロン（dimethisterone）、ドロスピレノン（drospirenone）、ジドロゲステロン（dydrogesterone）、エチステロン（ethisterone）、エチノジオール（ethynodiol）、フルロゲストンアセテート（flurogestone acetate）、ゲストデン（gestodene）、ゲストノロンカプロエート（gestonorone caproate）、１７‐ヒドロキシ‐１６‐メチレン‐デルタ‐プロゲステロン、１７アルファヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、レボノルゲストレル（levonorgestrel）、リネストレノール（lynestrenol）、メドロゲストン（medrogestone）、メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone）、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート（megestrol acetate）、メレンゲストロール（melengestrol）、ノルエチンドロン（norethindrone）、ノルエチンドロンアセテート（norethindrone acetate）、ノルエチノドレル（norethynodrel）、ノルゲステロン（norgesterone）、ノルゲスチメート（norgestimate）、ノルゲストレル（norgestrel）、ノルゲストリエノン（norgestrienone）、ノルエチステロン（norethisterone）、ノルエチノドレル（norethynodrel）、ノルビニステロン（norvinisterone）、ペンタゲストロン（pentagestrone）、プロゲステロン（progesterone）、プロメゲストン（promegestone）、トレンゲストン（trengestone）を含む。
ステロイドの他の例としては、ベンゼストロール（benzestrol）、ブロパロエストロール（broparoestrol）、クロロトリアニセン（chlorotrianisene）、ジエンエストロール（dienestrol）、ジエチルスチルボエストロール（diethylstilboestrol）、ジエチルスチルボエストロールジプロピオネート（diethylstilboestrol dipropionate）、ジメストロール（dimestrol）、ホスフェストロール（fosfestrol）、ヘキソエストロール（hexoestrol）、メタレネストリル（methallenestril）およびメテストロール（methestrol）などの非ステロイド系エストロゲン、およびコルポルモン（colpormon）、結合型エストロゲン性ホルモン（conjugated estrogenic hormone）、エキレニン（equilenin）、エキリン（equilin）、エストラジオールおよびそのエステル（例えば、安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、デカン酸エストラジオールおよび酢酸エストラジオール）、エストリオール（estriol）、エストロン（estrone）、エチニルエストラジオール（ethinyl estradiol）、安息香酸エストラジオール（estradiol benzoate）、メストラノール（mestranol）、モクセストロール（moxestrol）、ミタトリエンジオール（mytatrienediol）、キネストラジオール（quinestradiol）、キネストロール（quinestrol）などのステロイド系エストロゲンのようなエストロゲンを含む。ステロイドの他の例としては、ベタメタゾン（betamethasone）、ベタメタゾンアセテート、コルチゾン（cortisone）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、ヒドロコルチゾンアセテート、コルチコステロン（corticosterone）、フルオシノロンアセトニド（fluocinolone acetonide）、プレドニゾロン（prednisolone）、プレドニゾン（prednisone）およびトリアムシノロン（triamcinolone）のようなコルチコステロイド、およびアルドステロン、アンドロステロン、テストステロンおよびメチルテストステロンのようなアンドロゲンおよび同化剤を含む。
他の例としては、ボルデノン（boldenone）、クロキソテストステロン（cloxotestosterone）、フルオキシメステロン（fluoxymesterone）、メスタノロン（mestanolone）、メステロノロン（mesteronolone）、１７‐メチルテストステロン、１７アルファ‐メチルテストステロン３‐シクロペンチルエノールエーテル、ノルエタンドロロン（norethandrolone）、ノルメタンドロン（normethandrone）、オキサンドロロン（oxandrolone）、オキシメステロン（oxymesterone）、オキシメトロン（oxymetholone）、プラステロン（prasterone）、スタノロン（stanolone）、スタノロゾール（stanolozol）、テストステロン（testosterone）、チオメステロン（tiomesterone）のようなアンドロゲンがあり、２１‐アセトキシプレグネノロン（２１‐acetoxypregnenolone）、アルクロメタゾン（alclometasone）、アルゲストン（algestone）、アムシノニド（amcinonide）、ベクロメタゾン（beclomethasone）、ベタメタゾン（bethamethasone）、ブデソニド（budesonide）、クロロプレドニゾン（chloroprednisone）、クロベタゾール（clobetasol）、クロベタゾン（clobetasone）、クロコルトロン（clocortolone）、クロプレドノール（cloprednol）、コルチコステロン（corticosterone）、コルチゾン（cortisone）、コルチバゾール（cortivazol）、デフラザコート（deflazacort）、デソニド（desonide）、デスオキシメタゾン（desoximetasone）、デキサメタゾン（dexamethasone）、ジフロラゾン（diflorasone）、ジフルコルトロン（diflucortolone）、ジフルプレドナート（difluprednate）、エノキソロン（enoxolone）、フラザコート（fluazacort）、フルクロロニド（flucloronide）、フルメタゾン（flumethasone）、フルニソリド（flunisolide）、フルシノロンアセトニド（flucinolone acetonide）、フルオシノニド（fluocinonide）、フルオコルチンブチル（fluocortin butyl）、フルオコルトロン（fluocortolone）、フルオロメトロン（fluorometholone）、フルペロロンアセテート（fluperolone acetate）、フルプレドニネンアセテート（flupredninene acetate）、フルプレドニゾロン（fluprednisolone）、フルランドレノリド（flurandrenolide）、フルチカゾンプロピオネート（fluticasone propionate）、ホルモコータル（formocortal）、ハルシノニド（halcinonide）、ハロベタゾールプロピオネート（halobetasol propionate）、ハロメタゾン（halometasone）、ハロプレドンアセテート（halopredone acetate）、ヒドロコルタメート（hydrocortamate）、ヒドロコルチゾン（hydrocortisone）、ロテプレドノールエタボネート（loteprednol etabonate）、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン（medrysone）、メプレドニゾン（meprednisone）、メチルプレドニゾロン（methylprednisolone）、モメタゾンフロエート（mometasone furoate）、パラメタゾン（paramethasone）、プレドニカルベート（prednicarbate）、プレドニゾロン（prednisolone）、プレドニゾロン２５‐ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン（prednisone）、プレドニバル（prednival）、プレドニリデン（prednylidene）、リメキソロン（rimexolone）、チキソコルトール（tixocortol）、トリアムシノロン（triamcinolone）、トリアムシノロンアセトニド（triamcinolone acetonide）、トリアムシノロンベネトニド（triamcinolone benetonide）、トリアムシノロンヘキサセトニド（triamcinolone hexacetonide）などのグルココルチコイドがあり、追加的なステロイドとしては、ノルゲストレル（noregestrel）、レボノルゲストレル（levonoregestrel）、ノルエルゲストロミン（norelgestromin）およびその誘導体がある。
ステロイドは、局所消炎剤として炎症性皮膚疾患（皮膚炎、湿疹）に非常に効果的に作用し、少量でも優れた効果を示し、比較的使いやすく、疼痛やにおいがないことから炎症性皮膚疾患に広範に使用されてきた。しかし、ほとんどの皮膚疾患において皮膚バリア機能の損傷が一次的な要因あるいは悪化要因として作用している状況でステロイドではこれを根本的に治療することができず、むしろこれを長期間使用する場合、皮膚バリア機能を与える皮膚細胞間脂質の生成を減少させて皮膚バリア機能が弱化し、コラーゲンおよびエラスチンの合成もまた減少して、ニキビ、多毛症、皮膚伸展線条、毛包炎、接触性皮膚炎、二次感染などの副作用を誘発する。前記のような理由で、本発明者らは、皮膚バリア機能を回復させ、且つステロイドが皮膚内に短期間で高い濃度で浸透しないようにし、適切な濃度を維持し続けて吸収されるようにすることで、治療効率を高め、副作用を減少させる剤形を開発しようとし、本発明の多層構造の薬物送達システムは、皮膚バリア機能を回復させ、且つ優れた病症改善と共に低い副作用を示すことを確認した。
また、本発明の他の好ましい薬物としては、非ステロイド（ＮＳＡＩＤ）性消炎鎮痛剤がある。非ステロイド性消炎鎮痛剤としては、ケトプロフェン（ketoprofen）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、イブプロフェン（ibuprofen）を含むフェニルプロピオン酸誘導体系のＮＳＡＩＤ類；ピロキシカム（piroxicam）、テノキシカム（tenoxicam）、メロキシカム（meloxicam）を含むオキシカム誘導体系のＮＳＡＩＤ類；ジクロフェナク（diclofenac）；およびインドメタシン（indomethacin）から選択される１種以上を使用する。非ステロイド性薬物は、薬効に優れ、半減期が長いことから経皮用投与薬物として好ましい。特に、本発明の剤形は、皮膚の角質層への薬物の分配を促進して薬効を一定に維持することに優れた効果を有する。
また、本発明の他の好ましい薬物としては、アモロルフィン、イソコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、ビホナゾール、アンホテリシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、フルコナゾールおよびフルシトシン、サリチル酸、フェザチオン、チクラトン、トルナフテート（tolnaftate）、トリアセチン、亜鉛、ピリチオン（pyrithione）およびナトリウムピリチオンから選択される１種以上の抗真菌剤であってもよい。
製薬活性物質に加え、他の添加剤または賦形剤を含有することができる。そのような添加剤は、経皮薬物送達系で皮膚浸透向上剤（すなわち、薬物が皮膚を通過するまたは皮膚内へ浸透する速度を増加させる物質）または可溶化剤（すなわち、薬物を効果的に可溶化させる物質）として使用可能な製薬上許容される物質を含む。皮膚浸透向上剤として使用される好適な物質は、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、カプリン酸およびミリスチン酸のような脂肪酸；プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコールおよびグリセロールのような多価アルコール；ツイン８０、ラブラゾル、クレモフォールのような界面活性剤；オレイルアルコールおよびステアリルアルコールのような脂肪酸アルコール；イソプロピルミリステート、プロピレングリコールカプリレート、プロピレングリコールラウレートおよびポリエチレングリコールラウレートのような脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンヘキシルデシルエーテルおよびポリオキシエチレンデシルテトラデシルエーテルのような非イオン界面活性剤；からなる群から選択される１種以上のものが、有効薬物を皮膚に効果的に浸透させる面で好ましい。他の添加剤の例は、粘着付与剤、可塑剤および酸化防止剤を含む。
また、本発明は、前記多層状乳化構造を有する乳化物を含む外用薬学組成物に関するものである。前記薬学組成物の剤形としては、制限されないが、一例として、硬膏剤（PLASTERS）、ローション剤（LOTIONS）、リニメント剤（LINIMENTS）、液剤（LIQUIDS AND SOLUTIONS）、エアロゾル剤（AEROSOLS）、エキス剤（EXTRACTS）、軟膏剤（OINTMENTS）、流エキス剤（FLUIDEXTRACTS）、乳剤（EMULSIONS）、懸濁剤（SUSPENSIONS）、カプセル剤（CAPSULES）、クリーム剤（CREAMS）、軟質または硬質ゼラチンカプセル、貼付剤、徐放化製剤を使用することができる。一方、前記薬学組成物は、薬理学的に許容される基材；運搬剤；賦形剤；澱粉、トラガカントゴム、ゼラチン、糖蜜、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースを含む結合剤；寒天、澱粉、ゼラチン粉末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムおよびアルギン酸ナトリウムを含む崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、滑石および水添植物油を含む滑剤；および着色剤などを含むことができ、前記運搬剤および賦形剤としては、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムおよびセルロースなどがある。その他にも安定化剤、溶解補助剤、経皮吸収促進剤などの補助剤、芳香剤、防腐剤などの添加剤がさらに添加されることができる。
一方、多くの患者への本発明に係る皮膚外用剤組成物に対する標準投与量は、患者の個別的特性に応じてその量が変化することができ、実質的に熟練された臨床医は、患者のために本発明の皮膚外用剤組成物に対する理想的な投与量および投与計画、例えば、特定の必要および患者の全体的な条件の観点から最も適切な治療戦略を定めることができる。本発明の皮膚外用剤組成物に対し、適切な投与量を決定するために多数の参照文献を参照することができる。また、本発明の皮膚外用剤組成物の適切な投与量は、試験管内のまたは動物モデルにおいて一般的に決定されることもできる。例えば、試験管内で標的細胞に対して様々な濃度の本発明の皮膚外用剤組成物を添加してその適切な投与量を決定することもできる。
前記の多層状乳化構造の経皮薬物システムは、皮膚の角質層で示されるように、長繰り返し周期（ＬＰＰ）と短繰り返し周期（ＳＰＰ）を示しており皮膚の角質層のラメラ構造との類似性が非常に高く、そのため、少なくとも一つ以上の経皮吸収用薬物の送達システムとして使用する場合、薬物が効果的に皮膚、特に、角質層内に分配され、且つ損傷した皮膚において皮膚バリアの回復効果が非常に速く、皮膚の機能を復元するにも非常に有効であることから経皮送達のための効果的な薬物送達システムになることができることを立証した。
本発明による多層状乳化構造の経皮薬物送達システムは、人体の角質細胞間脂質で現れる層状構造が繰り返されるラメラ構造を有しており角質細胞間脂質との相溶性が非常に高いことから、基材から角質細胞間脂質に有効成分が分配されることを促進する。これにより、角質層内の薬物の含有量を高め、角質層の薬物保存機能を増加させることで薬物を投与し続けることを可能とし、優れた薬物送達効果を果たすことができる。
有効薬物であるヒドロコルチゾン（hydrocortisone）の経皮透過率を示すグラフである。 有効薬物であるヒドロコルチゾン（hydrocortisone）の皮膚内堆積量を測定して示すグラフである。 本発明の多層状乳化物をＸ線小角回折（Small Angle X‐Ray Diffraction、ＳＸＲＤ）で分析した結果を示す図である。 本発明の多層状乳化物を示差走査熱量計（Differential Scanning Calorimeter、ＤＳＣ）で分析した結果を示す図である。 本発明の多層状乳化物を偏光顕微鏡（cross‐polarized microscope）で分析した結果を示す図である。
以下、本発明を実施例を参照してより詳細に説明する。しかし、これら実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであって、本発明の範囲はこれら実施例に限定されない。
［実施例１、２］
本発明の経皮薬物送達のための剤形の製造
下記の表１に示したような組成成分および組成比に基づき、長鎖アミドとステロール、脂肪酸、脂肪族アルコールまた非イオン界面活性剤、増粘剤および精製水を混合して液晶乳化物を製造した。有効薬物としては、それぞれステロイドまたは非ステロイド消炎剤を使用した。長鎖アミドとしては、ミリストイル／パルミトイルオキソステアラミド／アラカミドＭＥＡ（Myristoyl／palmitoyl oxostearamide／arachamide ＭＥＡ）（Ｎｅｏｐｈａｒｍ社製、商品名：ＰＣ‐９Ｓ）を使用した。
［比較例１、２］
実施例と比較するために使用した比較例は、市販の同じ薬理成分を含有した既存の薬物を購入して使用した。それぞれの比較例に対する製品の名称と製造元および製造番号は以下の表２のとおりである。
［実施例３］
Small Angle X‐Ray Diffraction（ＳＸＲＤ）（Ｘ線小角回折）分析
前記実施例１の剤形の多層状（Lamellar）構造を分析するために温度を上げながらＸ線小角回折分析を実施して結果を得た。Ｘ線小角回折分析は、参考文献（Journal of Controlled Release vol. 115, pp 275-279, 2006）に述べられた方法を用いて行った。Ｘ線回折は、Photon Factory（茨城、日本）内のＢＬ１５Ａ Ｓｔａｔｉｏｎでmonochromatic synchrotron装備を用いて測定した。Ｘ線の波長は０．１５０６ｎｍであり、試料と検出器との距離は約１５０ｎｍであった。Ｘ線回折は、imaging plate（Ｔｙｐｅ ＢＡＳ‐III、富士フィルム、日本）を用いて記録し、回折強度はＢＡＳ ２５００ ｓｙｓｔｅｍ（富士フィルム、日本）を用いて測定した。その結果は図３に示しており、多層構造は長繰り返し周期（long periodicity phase：ＬＰＰ）と短繰り返し周期（short periodicity phase：ＳＰＰ）が規則的に現れ、最初に測定した温度である２０℃では長繰り返し周期として約１０．２ｎｍの周期を有するピーク（０．０９７１４および０．２０３３０１）と短繰り返し周期として６．２ｎｍの周期を有するピーク（０．１６３８８）が検出された。前記回折測定の結果から、かかる多層状構造は、角質細胞間脂質と類似した構造を有していることを確認することができた。
［実施例４］
示差走査熱量法（Differential Scanning Calorimeter：ＤＳＣ）分析
前記実施例１の剤形を温度変化による相転移を観察するために示差走査熱量法（Differential Scanning Calorimeter）（ＤＳＣ Ｑ１０００ Ｖ９．９ Ｂｕｉｌｄ ３０３）で分析した。その結果である図４を参照すると、加熱条件で一つの液晶中間相（mesophase）が現れ、吸熱エンタルピーは７．４８４Ｊ／ｇだった。
［実施例５］
偏光顕微鏡（cross‐polarized microscope）分析
前記実施例１の剤形の光学特性を分析するために偏光顕微鏡（Ｏｐｔｉｐｈｏｔ‐２、Ｎｉｋｏｎ社製）を用いて観察した。その結果は図５に示しており、マルタ十字（maltese cross）状の光学異方性（optical anisotropy）を有することを確認することができた。
［実験例１］
＊経皮透過率の測定
実施例１（Ｋ１７８３８ Ａｔｏｐａｌｍ）および比較例１（Ｋ１７８３６ Ｃｏｒｔａｉｄ）の剤形内のヒドロコルチゾン物質の経皮透過率を比較した。
美容目的で行われた切除術で確保した人体の皮膚を採取した直後、４℃に保管した後、皮下脂肪層を除去した。それぞれの皮膚は、分類番号を与えた後、−２０℃に保管し、以降、実験に使用した。保管された皮膚を常温で溶かした後、Dermatome装備を用いて約５００μｍの厚さになるように真皮部位を切り取った。切り取った皮膚で２４μｍｍｍ直径のpunch biopsyを行って実験に使用する組織を確保し、それぞれの組織をFranz cellに固定して透過実験を行った。薬物は、約１．７７ｃｍ２の面積に塗布し、receptor chamberはKRB buffer／Nonidetで満たして実験を行った。実験時温度は３２℃に維持し、それぞれ３時間、５時間、６時間、２１時間、２２時間、２３時間後、receptor chamberで３００μｌの溶液を採取して皮膚を通過したヒドロコルチゾンの量をＨＰＬＣ／ＭＳ装備を用いて分析した。
その結果は図１の経皮透過率測定結果で示されており、グラフで確認することができるように、本発明の実施例１の剤形は、比較例１（Cortaid）に比べて低い経皮透過率を有することが観察された。
［実験例２］
角質層および皮膚内薬物含有量の測定
実施例１（Ｋ１７８３８ Ａｔｏｐａｌｍ）および比較例１（Ｋ１７８３６ Ｃｏｒｔａｉｄ）に対して、皮膚に塗布した後、所定時間が経過した後に角質層と表皮、真皮内の薬物の濃度を比較した。
美容目的で行われた切除術で確保した人体の皮膚を採取した直後、４℃に保管した後、皮下脂肪層を除去した。それぞれの皮膚は、分類番号を与えた後、−２０℃に保管し、以降、実験に使用した。保管された皮膚を常温で溶かした後、Dermatome装備を用いて約５００μｍの厚さになるように真皮部位を切り取った。切り取った皮膚で２４μｍｍｍ直径のpunch biopsyを行って実験に使用する組織を確保し、それぞれの組織をSaarbruker modelに固定した。試料を塗布した後、３２℃で維持し、６時間後、皮膚表面の製品を除去した。角質層と表皮、真皮を分離するためにtape stripping方法とCryosection方法を使用した。皮膚の角質層は２．０１ｃｍ２の面積が露出するようにテープを貼り付けては剥離する作業を２０回繰り返して角質層を分離した。最初の２個のテープは別に保管し、以降、１８個のテープに対してヒドロコルチゾンの含有量を測定した。角質層を除去した組織は、またcryosectionを行ってそれぞれの層を分離し、計４個の部分に分けて組織内のヒドロコルチゾンの含有量を測定した。
その結果は図２の角質層内の皮膚内薬物含有量測定結果で示されており、グラフで確認することができるように、本発明の実施例１の剤形は、比較例１（Cortaid）に比べて角質層内の薬物の濃度が最大約１．６倍高く観察されて、角質層内の分配効果に優れていることを立証した。
［実験例３］
薬物溶出率の測定
前記実施例および比較例で製造された個別の薬物を含む剤形で剤形からの薬物溶出を測定するために、Durapore membrane（Millipore）を用いた測定を行った。Franz cellにDurapore membraneを設置した後、それぞれの薬物を塗布し、薬物の溶出を６時間測定して表３のような結果を確認した。
測定結果、実施例に比べ比較例で高い薬物溶出が現れることが観察された。
［実験例４］
人工膜を介する薬物透過の測定
前記実施例および比較例で製造された個別の薬物を含む剤形に対して、人体皮膚の角質層と類似した構造を有する膜であるＳｔｒａｔ‐Ｍ膜（Millipore）に対する薬物透過を測定した。Ｓｔｒａｔ‐Ｍ膜は、合成濾過膜上に人体角質層と類似した成分の脂質膜を被覆して人体角質層と類似した透過挙動を示す膜と知られている。Franz cellにＳｔｒａｔ‐Ｍ膜を設置し、それぞれの薬物を所定量塗布した後、２４時間後に薬物の透過量を測定し、表４のような結果を得た。
表３で示された薬物溶出とは反対に、Ｓｔｒａｔ‐Ｍを介する薬物透過は、実施例でむしろ高く示されることが観察された。
［実験例５］
動物実験での皮膚薬物透過率
前記実施例１および比較例１の剤形を用いて下記表５のようにマウスおよびマイクロブタの皮膚にそれぞれ１ｇを塗布した後、２４時間後に透過率を測定した。
人体の皮膚を用いた実験結果と同様、比較例で約３〜４倍高い皮膚透過が示されることが測定された。
［実験例６］
動物実験での皮膚内薬物堆積量
前記実施例１および比較例１の剤形を用いて下記表６のようにマウスおよびマイクロブタの皮膚にそれぞれ１ｇを塗布した後、２４時間後に皮膚内薬物の含有量を測定した。
前記実験結果のように、マイクロブタを用いた実験では、皮膚内薬物の含有量が比較例に比べて高いことが示された。
前記の実験結果のように、本発明の一実施例で使用した乳化物を含む経皮薬物送達システムは、Ｘ線小角回折分析結果、長繰り返し周期として約１０．２ｎｍの周期を有するピーク（０．０９７１４および０．２０３３０１）と、短繰り返し周期として６．２ｎｍの周期を有するピーク（０．１６３８８）が検出された。前記回折測定結果から、かかる多層状構造は、角質細胞間脂質と類似した構造を有しており、皮膚疾患やその他の経皮送達に適用される薬物の有効性だけでなく、多層状乳化物自体が有している皮膚有用効果を同時に図ることができる有効な薬物送達システムとして適することを確認することができる。

Claims (15)

  1. 経皮吸収のための送達システムであって、
    長鎖アミド、ステロール類、脂肪酸および脂肪族アルコールを含む脂質と、
    乳化剤と、
    オイルと、
    少なくとも一つ以上の経皮投与用有効成分と、を含む、多層状乳化構造の経皮薬物送達システム。
  2. 前記多層状乳化構造は、小角Ｘ線回折（small angle X‐Ray diffraction）分析で９．０〜１１．０ｎｍおよび５．２〜７．２ｎｍの繰り返し周期を同時に有することを特徴とする、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
  3. 前記脂質と乳化剤の含有量が全組成物の５〜３０重量％であり、経皮投与用有効成分の含有量が全組成物の０．００１〜２５重量％であり、前記脂質成分のうち長鎖アミドとステロールの合計が０．１〜１０重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
  4. 前記有効成分は、皮膚の角質層内に分配されることを特徴とする、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
  5. 前記多層状乳化構造は、１０〜３０℃の温度範囲で長繰り返し周期と短繰り返し周期からなる層状構造を有することを特徴とする、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
  6. 前記長繰り返し周期は１０〜３０ｎｍであり、短繰り返し周期は３〜６ｎｍであることを特徴とする、請求項５に記載の経皮薬物送達システム。
  7. 前記多層状乳化構造は、示差走査熱量計（ＤＳＣ、Differential Scanning Calorimeter）で分析したときに一つ以上の液晶中間相を有し、吸熱エンタルピー（endothermic enthalpy）が２０Ｊ／ｇ以下であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
  8. 前記多層状乳化構造は、偏光顕微鏡（cross‐polarized microscope）でマルタ十字（maltese cross）状の光学異方性（optical anisotropy）を有することを特徴とする、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
  9. 前記薬物送達システムの剤形は、エマルション、クリーム、ローションまたはペーストであることを特徴とする、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
  10. 前記長鎖アミドは、ミリストイルオキソステアラミドＭＥＡ（Myristoyl oxostearamide ＭＥＡ）、ミリストイルオキソアラカミドＭＥＡ（Myristoyl oxoarachamide ＭＥＡ）、パルミトイルオキソステアラミドＭＥＡ（Palmitoyl oxostearamide ＭＥＡ）、パルミトイルオキソアラカミドＭＥＡ（Palmitoyl oxoarachamide ＭＥＡ）、ジヒドロキシイソプロピルパルモイルパームアミド（Dihydroxyisopropyl palmoylpalmamide）、セラミド‐１(Ceramide-１)、セラミド‐２、セラミド‐３、セラミド‐３Ｂ、セラミド‐４、セラミド‐５、およびセラミド‐６からなる群から選択される少なくとも１種以上の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
  11. 前記ステロールは、コレステロール、コレステリルサルフェート（Cholesteryl sulfate）、コレステリルアセテート（Cholesteryl acetate）、コレステリルステアレート（Cholesteryl stearate）、コレステリルイソステアレート（Cholesteryl isostearate）、コレステリルヒドロキシステアレート（Cholesteryl hydroxystearate）、およびフィトステロール（Phytosterol）からなる群から選択される少なくとも１種以上の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
  12. 前記乳化剤は、ジパルミチン酸ポリグリセリル‐１０（Polyglyceryl‐１０ dipalmitate）、ジステアリン酸ポリグリセリル‐１０（Polyglyceryl‐１０distearate）、ステアリン酸ポリグリセリル‐１０（Polyglyceryl‐１０ stearate）、オレイン酸ポリグリセリル‐１０（Polyglyceryl‐１０ oleate）のポリグリセリン（polyglycerin）系；パルミチン酸ソルビタン（Sorbitan palmitate）、ステアリン酸ソルビタン（Sorbitan stearate）、イソステアリン酸ソルビタン（Sorbitan isostearate）、セスキステアリン酸ソルビタン（Sorbitan sesquistearate）、オレイン酸ソルビタン（Sorbitan oleate）、セスキオレイン酸ソルビタン（Sorbitan sesquioleate）、オリーブ脂肪酸ソルビタン（Sorbitan olivate）、ヤシ脂肪酸スクロース（Sucrose cocoate）の糖エステル（Sugar ester）系；ステアリン酸グリセリル（Glyceryl stearate）、オレイン酸グリセリル（Glyceryl oleate）のグリセリルエステル（Glyceryl ester）系；水添レシチン（Hydrogenated lecithin）、水添パームグリセリド（Hydrogenated palm glyceride）の水添系からなる群から選択される少なくとも１種以上の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
  13. 前記有効成分は、ヒドロコルチゾン系、コルチゾン系、コルチコステロン系のステロイド系薬物の少なくとも１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
  14. 前記有効成分は、ケトプロフェン（ketoprofen）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、イブプロフェン（ibuprofen）を含むフェニルプロピオン酸誘導体系のＮＳＡＩＤ類；ピロキシカム（piroxicam）、テノキシカム（tenoxicam）、メロキシカム（meloxicam）を含むオキシカム誘導体系のＮＳＡＩＤ類；ジクロフェナク（diclofenac）；およびインドメタシン（indomethacin）から選択される少なくとも１種以上の非ステロイド性消炎鎮痛剤であることを特徴とする、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
  15. 請求項１から１４のいずれか１項に記載の多層状乳化構造を有する乳化物を含む、外用薬学組成物。
JP2016523660A 2013-07-01 2014-07-01 多層状乳化構造の経皮薬物送達システム Pending JP2016523903A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2013-0076434 2013-07-01
KR20130076434 2013-07-01
PCT/KR2014/005856 WO2015002435A1 (ko) 2013-07-01 2014-07-01 다중층상 유화물 구조의 경피약물전달시스템

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016523903A true JP2016523903A (ja) 2016-08-12
JP2016523903A5 JP2016523903A5 (ja) 2017-08-10

Family

ID=52143968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016523660A Pending JP2016523903A (ja) 2013-07-01 2014-07-01 多層状乳化構造の経皮薬物送達システム

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9867776B2 (ja)
EP (1) EP3017810B1 (ja)
JP (1) JP2016523903A (ja)
KR (1) KR20150003685A (ja)
CN (1) CN105358134B (ja)
WO (1) WO2015002435A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020262299A1 (ja) * 2019-06-27 2020-12-30 花王株式会社 皮膚外用剤

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107405282B (zh) * 2015-03-02 2021-01-08 株式会社爱茉莉太平洋 含有皮肤脂质成分的纳米多层脂质体及其制备方法
KR101986177B1 (ko) * 2016-10-31 2019-06-05 (주)동구바이오제약 여드름 치료용 약물의 생체이용률을 증진시키는 약학적 조성물
WO2018080284A1 (ko) * 2016-10-31 2018-05-03 (주)동구바이오제약 여드름 치료용 약물의 생체이용률을 증진시키는 약학적 조성물
US20200230082A1 (en) * 2017-07-11 2020-07-23 University Of Miami Topical acetaminophen formulations for itch relief
KR102380796B1 (ko) * 2019-12-02 2022-03-31 주식회사 위즈켐 다중 층상 라멜라 에멀젼 타입 화장료 조성물
WO2023080364A1 (ko) 2021-11-03 2023-05-11 경희대학교 산학협력단 실리콘 고분자 화합물 및 이를 포함하는 경피 전달 시스템

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002255792A (ja) * 2001-02-28 2002-09-11 Neopharm Co Ltd 皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物及びその皮膚外用剤
US20040087564A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-06 Wright D. Craig Delivery composition and method
JP2005522463A (ja) * 2002-03-13 2005-07-28 コッラジェネックス ファーマシューチカルス インコーポレイテッド 水ベースの送達システム
JP2010530400A (ja) * 2007-06-19 2010-09-09 ノイブルク スキン ケア ゲーエムベーハー ウント コー カーゲー 泡沫状クリームにおけるｄｍｓ（真皮膜構造）

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980034991A (ko) 1996-11-11 1998-08-05 안용찬 비천연세라미드 관련화합물 및 이를 함유하는 피부외용제
KR19980034991U (ko) * 1996-12-12 1998-09-15 김영귀 자동차의 카울 배플
KR100527346B1 (ko) * 1999-02-03 2005-11-09 (주)네오팜 유사 세라마이드를 함유한 다중 라멜라 에멀젼 형태의 화장료
KR100638170B1 (ko) * 2005-02-03 2006-10-26 한국콜마 주식회사 유용성 감초추출물을 안정화하고 경피흡수를 촉진하는제미니계 계면활성제를 함유한 유상부 액정 조성물 및이로부터 미백 화장료의 제조방법
DE102006015544A1 (de) * 2006-03-31 2007-10-04 Kuhs Gmbh Topisch zu applizierende Zusammensetzung
KR100840905B1 (ko) * 2006-06-09 2008-06-24 (주)네오팜 헥사고날 젤 구조를 가지는 피부 외용제
KR101198275B1 (ko) * 2010-08-27 2012-11-07 (주)네오팜 폴리글리세릴 지방산 에스테르를 함유하는 헥사고날 구조의 피부외용제조성물

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002255792A (ja) * 2001-02-28 2002-09-11 Neopharm Co Ltd 皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物及びその皮膚外用剤
JP2004520408A (ja) * 2001-02-28 2004-07-08 ネオファーム シーオーエルティディ 皮膚有用物質安定化用多重層状乳化物及びこれを用いた広範囲の皮膚疾患治療用皮膚外用剤用基剤
JP2005522463A (ja) * 2002-03-13 2005-07-28 コッラジェネックス ファーマシューチカルス インコーポレイテッド 水ベースの送達システム
US20040087564A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-06 Wright D. Craig Delivery composition and method
JP2010530400A (ja) * 2007-06-19 2010-09-09 ノイブルク スキン ケア ゲーエムベーハー ウント コー カーゲー 泡沫状クリームにおけるｄｍｓ（真皮膜構造）

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALLERGY ASTHMA IMMUNOL RES., vol. 3(2), JPN6018011403, 2011, pages 96 - 102, ISSN: 0003880670 *
ANN DERMATOL, vol. 25(1), JPN6018011405, February 2013 (2013-02-01), pages 5 - 11, ISSN: 0003880671 *
J DERMATOL, vol. 33(2), JPN6018011406, 2006, pages 80 - 90, ISSN: 0003880672 *
J. INVEST. DERMATOL., vol. 121(4), JPN6018011401, 2003, pages 794 - 801, ISSN: 0003880669 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020262299A1 (ja) * 2019-06-27 2020-12-30 花王株式会社 皮膚外用剤
JP2021006521A (ja) * 2019-06-27 2021-01-21 花王株式会社 皮膚外用剤
JP7005692B2 (ja) 2019-06-27 2022-01-21 花王株式会社 皮膚外用剤

Also Published As

Publication number Publication date
CN105358134B (zh) 2019-05-31
US20160367475A1 (en) 2016-12-22
EP3017810A4 (en) 2017-02-22
KR20150003685A (ko) 2015-01-09
CN105358134A (zh) 2016-02-24
EP3017810A1 (en) 2016-05-11
WO2015002435A1 (ko) 2015-01-08
US9867776B2 (en) 2018-01-16
EP3017810B1 (en) 2021-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9867776B2 (en) Transdermal drug delivery system having multi-lamellar emulsion structure
JP4825305B2 (ja) 経皮吸収製剤
TWI277418B (en) Enhanced drug delivery in transdermal systems
US5725874A (en) Solubilizer and external preparations containing the same
KR100445449B1 (ko) 아실락틸레이트를사용한피부침투증진제조성물
ITMI961152A1 (it) Composizione terapeutica per la somministrazione transdermica di un principio attivo estrogeno o progestinico o di loro miscele
JP2001505930A (ja) 皮膚への局所的施用のためのホルモン代償療法薬剤
KR20130098175A (ko) 경피 흡수 촉진제 및 이의 피부 외용제
WO1998058651A1 (fr) Preparations stables a usage externe a base d'aspirine
JP4387639B2 (ja) 経皮吸収製剤
WO2001091757A1 (fr) Preparation streroide du type a absorption percutanee pour usage externe
JP5622410B2 (ja) ケトプロフェン含有水性貼付剤
JP3226940B2 (ja) 経皮投与製剤
JP2009114081A (ja) Ｏ／ｗ乳化型皮膚外用組成物
JPH11222443A (ja) 経皮吸収促進組成物および経皮吸収製剤
KR101093999B1 (ko) 활성 성분의 경피 투여를 위한 히드로겔 형태의 제약조성물
ITRM990151A1 (it) Uso dell'olio essenziale di niaouli come promotore per la permeazionetransdermica.
JP6345120B2 (ja) 経皮ホルモン送達
WO1997040792A1 (en) Transdermal administration of steroid hormones using diethanolamides of c12-c18 fatty acids as permeation enhancers
JP3406188B2 (ja) 貼付剤
TW202000190A (zh) 含雙氯芬酸之乳化凝膠組合物
JP5619363B2 (ja) 経皮吸収促進剤、並びにこれを含有する皮膚処理用製剤及び経皮吸収型製剤
CN103189064B (zh) 具有高药物释放的低剂量透皮贴剂
US10245272B2 (en) Transmembrane penetration enhancer
JP7219623B2 (ja) 経皮吸収型製剤

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170628

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170628

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180322

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180402

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180702

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20180918