JP2001505930A - 皮膚への局所的施用のためのホルモン代償療法薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 テストステロン、プロゲステロン、エストラジオールまたは他のホルモンを含有する局所用アルコールまたは水性アルコールのゲルは、皮膚透過を高める化合物として２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランまたは１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキサンもしくはアセタールの他のヒドロカルビル誘導体を配合物中に含有することにより皮膚を通した高められた透過を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚への局所的施用のためのホルモン代償療法薬剤発明の分野 本発明は患者の皮膚を通したホルモンの経皮投与のための局所用組成物及びそ の局所用組成物を用いてホルモンを経皮的に投与するための方法に関する。先行技術の説明 全ての薬物は適切な時にそして適切な長さの期間適切な作用を得るためにそれ らが最適濃度（例えば、血液の単位体積当たりの薬物の量）で体の意図された部 位に達するように投与されなけらばならない。通例、薬物は経口的に、注入して 、吸入して、または局所的に施用して取られる。しかしながら、これらの通常の 投与経路はしばしば記述した目的にかなうことができない。例えば、いずれの経 路によっても薬物が血流中に吸収される場合、薬物の血液濃度にピーク及び谷が 生じ、そして望ましくない作用（例えば、ピークレベル）または活性の損失（例 えば、谷）を引き起こす可能性がある。これらの問題に対処するために、様々な 方法が研究されている。これらは例えば、特定の薬物被覆、薬物を他の材料、懸 濁剤または乳剤と組み合わせること、及び圧縮錠剤を含む。これらの製剤はそれ らの担体からの薬物の放出を制御することを試みるが、適切な作用はしばしば再 現性がなく、患者間の変動を受ける可能性があり、そして数日またはさらに数カ 月のような長い送達期間には適当でない可能性がある。 最近の研究から、薬物を体に挿入する、皮膚部位から放出させる、ミニポンプ により体に入れる、そして／または皮膚を通してごくわずかな 量で放出させる系が創出されている。これらの革新的な薬物送達系は薬物の効果 を向上し、そしてまた新規な製薬の機会も開いている。 経皮投与経路による血流への薬物及び他の生物学的材料の投与は近年多くの注 目を受けている。平均の成人の皮膚は２平方メートルより多い表面積を覆い、そ して体中を循環する全ての血液の約１／３を受け取る。それは弾性があり、凹凸 があり、そして一般的に自己生成する。皮膚は３層：角質層（Ｓ．Ｃ．）、表皮 及び真皮からなる。角質層は皮膚を通した化学薬品の拡散の律速段階である。Ｓ ．Ｃ．は死んだ、角質化した、代謝的に不活性の細胞から構成され、それらは密 接に一緒に詰まり、そしてケラチンフィラメントが分散している主にリポイド及 び非繊維状タンパク質の不定形マトリックスからなる。通例、Ｓ．Ｃ．の細胞は 20％の水を含有し、一方、その下のジャーミネイティビューム（ｇｅｒｍｉｎａ ｔｉｖｕｍ）層の細胞は７０％の水を含有する。Ｓ．Ｃ．は容易に水和されるよ うにならない。従って、経皮透過は主にＳ．Ｃ．を通した拡散により制御される 。 薬物の経皮送達への関心にはいくつかの主な理由がある： ‐薬物が経口的に投与される場合に生じる胃腸管からの吸収及びそれへの刺激 の不確実性の排除。 ‐門脈循環を回避し、それにより肝臓における第一通過（ｆｉｒｓｔ−ｐａｓ ｓ）代謝を除くこと；これは短い半減期または肝臓への潜在的な好ましくない作 用を有する薬物には非常に重要である。 ‐（静脈内注入と同様に）一定の割合での体循環中への薬物の直接送達。 ‐ある種の薬物の時たまの投薬（毎日、毎週またはより長い）。 ‐使用の容易さ；患者の遵守を促進する。 しかしながら、現在の経皮送達系はしばしば大きい欠点を有する。例えば、そ れらは低分子量の薬物及び適切な親油性／親水性平衡を有する構造であるものに 限られている。高分子量の薬物または高すぎるかもしくは低すぎる親水性平衡を 有する薬物は、しばしば、角質層を通したそれらの不透過性を克服するために十 分に高い濃度で現在の経皮系に混和することができない。 通例、経皮送達は１０ｍｇ／日未満の送達割合を必要とする薬物に限られる。 より高い血液レベルを得るためには、薬物送達の割合を増加しなけらならない。 吸収促進剤の使用により、そしてより容易に吸収することができるプロドラッグ の開発により、より高い割合の薬物送達を達成するための多数の提案がある。存 在する吸収増強剤の例は、とりわけ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチ レングリコール、ヘキサノール、脂肪酸及びエステル、並びにピロリドン誘導体 を含む。多くの注目を受けている１つのそのような増強剤化合物はアゾン（Ａｚ ｏｎｅ）（Ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）である。 本出願人等の１人は以前に皮膚透過を高める化合物としての使用のための１， ３−ジオキサン及び１，３−ジオキソランの誘導体である新規な種類の化合物を 開発している。ＳＥＰＡ^Rの商標で市販されるようになっているこれらの化合物 は米国特許第４，８６１，７６４号中に詳細に記述されている。ジオキソラン増 強剤での研究はいくつかの文献及び特許公開中に記述されている。例えば、Ｓａ ｍｏｕｒ等、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａ ｃｔ．Ｍａｔｅｒ ．１６：１８３−１８４（１９８９）；Ｍａｒｔｙ等、Ｐｒｏ ｃ．Ｉｎｔ． Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ ．１６：１７９ −１８０（１９８９）；Ｍａｒｔｙ等、Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔ ｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ ．１７：４１５−４１６（１９９０ ）；Ｍｉｃｈｎｉａｋ等、Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２：１１７−１２２（ １９９５）；Ｍａｒｔｙ等、Ａｂｓｔｒａｃｔ ｏｆ Ｐａｐｅｒ Ｐｒｅｓｅ ｎｔｅｄ ａｔ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒ ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ ．、３月 ２６−２８、１９９０。 例えば、テストステロンを局所的に送達するための配合物を初めとする局所用 ホルモン送達系の多数の先行類似技術特許及び文献開示があるが、現在まで、ど のような市販されている非パッチ局所用テストステロンまたは他のホルモン製品 もない。他の局所用ホルモン製品はまだ十分ではない。しかしながら、市販され ているいくつかの市販の経皮ホルモン送達パッチ製品、例えば、テストステロン にはＴｈｅｒａｔｅｃｈからのＡｎｄｒｏｄｅｒｍ^R（商標）及びＡＬＺＡ Ｃ ｏｒｐからのＴｅｓｔｏｄｅｒｍ^R（商標）；エストラジオールにはＣｉｂａ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌからのＥｓｔｒａｄｅｒｍ^R（商標）がある。米 国において現在入手できるこれらの製品の全ては有限投与量型のものである欧州 のＯｅｓｔｒｏｇｅｌ^R（商標）と異なり無限投与量型のものである。 市販の局所用（例えば、ゲル、クリーム、軟膏）製品が容易に利用できるよう になっていないかまたは完全に十分ではない理由はいつも分かっているわけでは ない。確かに、それはいくつかの要因の結果である。例 えば、一般的に、局所用ホルモン代償療法を生み出すための先行する開示及び試 みは適当な期間に治療的に有効な投薬量で意図される部位を適切に且つ安定に標 的とすることができないために成功していないと考えられる。さらに、必要な製 品安定性及び薬物送達特性を有する、例えば、目的のホルモン薬物及び適当な経 皮透過増強剤のための溶媒を初めとする有効な担体系を、通例、単に他の特定の 薬物の局所用配合物における担体系の知識に基づいてまたは同じ薬物からのパッ チ系のための担体からでさえ開発することはできない。 経皮パッチ送達系はしばしばいくつかの利点を与えるが、それらは全て標的部 位にパッチを接着させるための特定の接着層により、それ故、少なくともある患 者には刺激をもたらす可能性があり、一方、例えば、過度に油性もしくは弱い皮 膚を有する別の候補患者または毛深い皮膚にはパッチを適用できない可能性があ る。パッチ送達系と局所用配合物は、前者での薬物送達が膜拡散制御され、一方 、後者での薬物送達が熱力学的に制御される点で異なる。従って、例えば、ゲル 、軟膏またはクリームの形態で皮膚に直接施用される局所用配合物は非常に有益 である。しかしながら、実現可能であるためには、そのような局所用配合物は流 れやすすぎたりべたつきすぎたりせずに施用することが容易であるべきであり、 そうでなければ患者による使用が面倒である。さらに、本明細書に意図されるよ うな局所用ゲル配合物は有限投与量の薬物を与えるので、ゲル中の薬物の濃度が 時間にわたって減少する場合でさえ時間にわたる薬物の比較的均一な（例えば、 高い）フラックスを維持することが必要である。本発明は皮膚透過増強剤（ＳＰ Ｅ）としてヒドロカルビル−基置換された１，３−ジオキソラン、１，３−ジオ キサン及びアセター ルを用いて上記の問題に対する解決策を与え、それらはホルモン剤及び皮膚透過 増強剤の両方を効果的に可溶化するように考案された担体系を用いて配合されて おり；長い貯蔵寿命及び安定性を与え；長い期間皮膚上に残り；そして特定の薬 物及び特定の患者（例えば、皮膚タイプ；投薬量の必要条件等）に適切な薬物送 達特性を効果的に且つ一貫して与え；そしてさらにいかなる特別な装置またはパ ッチまたは他の接着に基づく系も必要としない。 特に、本発明者等は各種ホルモン化合物のための皮膚透過増強剤（ＳＰＥ）化 合物としての１，３−ジオキサン及び１，３−ジオキソラン誘導体及び関連した アセタールの作用を研究し続けた。意外にも、この種類のＳＰＥ化合物がホルモ ン代償療法のために市販されているパッチ系より優れた薬物送達特性を与えるこ とが見いだされた。例えば、以下の実施例に示されるように、市販されているパ ッチレザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）系からゲルを取り出し、本発明の局所用ゲ ルと同じように皮膚上に限定フィルムとして施用する場合、前者のフラックスは 後者のものに比較すると非常に減少している。従って、レザバー系からのゲルは 局所用製品として有効ではなく、そしてこの基本的な薬物送達問題を克服するた めにはレザバー系として与えられなけらばならない。その場合、これは長期間そ の場にとどまらなけれはならないパッチの施用を必要とし、今度は刺激、使用者 の非遵守等のような問題を悪化させる。さらに、送達は本ゲルにより達成できる ものよりなお低い可能性がある。発明の要約 本発明は皮膚への組成物の施用によるホルモン化合物の経皮施用のために有効 な安定な局所用組成物を提供することを第一の目的として有す る。 本発明の組成物は全組成物の重量に基づいて、 治療的に有効な量の約０．１から約１０％までのホルモン様活性薬物； 約２から２０％までの範囲の皮膚透過を高める有効量のＣ₇〜Ｃ₁₄−ヒドロカ ルビル置換された１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサンまたはアセタール （以下に集合的にＳＰＥと呼ぶことができる； ０ないし約２５％の１，２−プロピレングリコール； エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物から選択される約３５％か ら７５％までの揮発性アルコール； ０ないし約３５％の水；及び 場合により、皮膚に施用した場合に流出を避けるかまたは最小限にするように 組成物を増粘するために有効なゲル化剤 を含んでなるアルコールまたは水性アルコールの組成物を含有するホルモン剤で ある。 さらに、好ましくは、本発明の配合物は約５μｇ／ｃｍ²／日より大きい、好 ましくは約１０μｇ／ｃｍ²／日より大きい、特に好ましくは約２０μｇ／ｃｍ² ／日より大きい、そして通常約４０μｇ／ｃｍ²／日はど高くまでの平均インビ トロフラックスをさらに特徴とする。図面の簡単な説明 図１はエタノール−プロピレングリコール−水ビヒクル中の２−ｎ−ノニル− １，３−ジオキソラン皮膚透過増強剤の混和性を示す３成分相図である。 図２はイソプロパノール−プロピレングリコール−水ビヒクル中の１， ３−ジオキソラン皮膚透過増強剤の混和性を示す３成分相図である。 図３は本発明のゲル（▲）、皮膚透過増強剤を含まない同じゲル（●）から； または市販製品（■）からのエストラジオールの累積吸収を時間に対する投与量 のパーセントとしてプロットするグラフである。図４−Ａは２重量％のエストラ ジオール及び１０重量％の２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン（２−ＮＮＤ ）皮膚透過増強剤を含有する本発明の水性アルコールのゲル（○）または２重量 ％のエストラジオールを含有するが皮膚透過増強剤を含まない同じコントロール ゲル（□）または２重量％のエストラジオール及び１０重量％の別の皮膚透過増 強剤のラウロカプラム（ｌａｕｒｏｃａｐｒａｍ）（Ａｚｏｎｅ^R）を含有する 同じゲルのインビトロ研究における時間に対するエストラジオールのフラックス をプロットするグラフである。 図４−Ｂは図４−Ａの研究に用いた同じサンプルの正味重量（累積拡散）を時 間に対するエストラジオールの投与量のパーセントとしてプロットするグラフで あり；そして 図５は１つは１０重量％の２−ＮＮＤを含有する閉鎖されていない本発明のも の（■）であり、そしてもう１つは閉鎖下（▲）または閉鎖せずに（●）置かれ た市販されているＡｎｄｒｏｄｅｒｍ^Rパッチ内に含まれるゲルである２種類の ゲル配合物のインビトロでの時間に対するヒト皮膚を通したテストステロンの累 積送達をプロットするグラフである。詳細な説明及び好ましい態様 本発明の組成物はホルモン有効成分の最大の全身吸収を与える、皮膚、特に皮 膚の領域、例えば、腕の内側、背中等への局所的非観血的施用が意図される。 本発明の局所用配合物により都合よく投与されるホルモン薬物（ホルモン）の 例は、例えば（代表的な適応症を括弧中に示して）、例えばアンドロステンジオ ール及びアンドロイソキサゾールのようなアンドロゲン（同化疾患）、テストス テロン（性腺機能低下症、筋肉消耗、男性のインポテンス、女性における閉経後 の症状）、ジヒドロテストステロン（性腺機能低下症、筋肉消耗）、デヒドロエ ピアンドロステノン（筋肉消耗、脂肪減少、フィットネス（ｆｉｔｎｅｓｓ）） ；例えば、１７β−エストラジオール、エストラジオール−３，１７−ジアセテ ート、エストラジオール−３−アセテート、エストラジオール−１７−アセテー ト、エストラジオール−３，１７−バレレート、エストラジオール−３−バレレ ート、エストラジオール−１７−バレレート、エチニルエストラジオール、エス トロンのようなエストロゲン（閉経後の症状、産児制限）；例えば、プロゲステ ロン（プレグ（ｐｒｅｇ）−４−エン−３，２０−ジオン）、ノルエチンドロン 、ノルゲストリエオン（ｎｏｒｇｅｓｔｒｉｅｏｎｅ）、ノルゲスタジエノン（ ｎｏｒｇｅｓｔａｄｉｅｎｏｎｅ）、ノルゲストレル、ノルゲスチメート（ｎｏ ｒｇｅｓｔｉｍａｔｅ）、プロゲストゲン酸（ｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎｉｃ ａ ｃｉｄ）、ジヒドロプロゲステロール、ノマゲステロール（ｎｏｍａｇｅｓｔｅ ｒｏｌ）のようなプロゲステロン（子宮内膜症を防ぐ、子宮内膜癌を防ぐ、習慣 性流産を制御する、発情を抑えるかまたは同調させる、毛髪成長を促進する）を 含む。さらに、上に挙げた代表的なホルモンの中で、テストステロンホルモンを 例えばアセテート、プロピオネート、１７−β−シクロペンタン−プロピオネー ト、エナンタネート（ｅｎａｎｔｈａｎａｔｅ）、イソブチレート、ウンデコネ ート（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ） 等のようなその通常の形態のいずれでも用いることができる。同様に、エストラ ジオールをさらに例えばピバレート、プロピオネート、シピオネート（ｃｙｐｉ ｏｎａｔｅ）、ベンゾエート及び他のエステルのような既知または新しく開発さ れた形態のいずれでも用いることができる。これらの中で、薬理学の当該技術分 野における知識の現在のレベルに基づいて、特に好ましいものは塩またはエステ ル形態のいずれものテストステロン、プロゲステロン及びエストラジオールであ る。 しかしながら、より一般的には、例えば、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘの 最新版中に挙げられるような政府承認されたホルモンのいずれも都合よく用いる ことができる。 引用することにより開示事項の全てが本明細書に組み込まれる米国第４，８６ １，７６４号中に開示された置換された１，３−ジオキサシクロペンタン及び置 換された１，３−ジオキサシクロヘキサン型、または対応する置換されたアセタ ール化合物のＳＰＥの皮膚透過を高める有効量を組成物中に含有することにより 、皮膚を通した有効成分の透過が許容しうるレベルまで高められる。皮膚透過を 高める化合物の代表的な例は： 式（Ｉ）： の２−置換された１，３−ジオキソラン、式（II）：の２−置換された１，３−ジオキサン、式（III）： の置換された−アセタールを含む。 上記の式（Ｉ）、（II）及び（III）において、Ｒは好ましくはＣ₇〜Ｃ₁₄ヒド ロカルビル基を表し、 Ｒ₀、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅及びＲ₆は各々独立して水素またはＣ₁〜Ｃ₄ア ルキル基を表す。 Ｒ’₁及びＲ’₂は各々独立してＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を表す。 Ｒのヒドロカルビル基は直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアル キニル基、特にアルキルまたはアルケニルであってもよい。好ましくは、ＲはＣ₇ 〜Ｃ₁₂脂肪族基；特にＣ₇〜Ｃ₁₀脂肪族基を表す。適当なアルキル基の例は例え ば、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、 ｎ−ドデシル、２−メチル−オクチル、４−エチル−デシル、８−メチルーデシ ル等を含む。ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルのような 直鎖アルキル基が特に好ましい。アルケニル基の例は例えば、２−ヘキセニル、 ２−ヘプテニル、２−オクテニル、２−ノネニル、２’，６’−ジメチル−２’ ， ６’−ヘプタジエニル、２’，６’−ジメチル−２’−ヘプタエニル等を含む。 また、Ｒ基は例えばハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド及びカルボ アルコキシで置換されていてもよい。 Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基は例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル 、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等であってもよい。Ｒ₀並びにＲ₁〜Ｒ₆並びに Ｒ₁’及びＲ₂の好ましいアルキル基は１または２個の炭素原子を有するアルキル 、最も具体的にはエチルである。また、Ｒ₀及びＲ₁〜Ｒ₆は好ましくは全てが水 素であってもよい。 特定の増強剤化合物は例えば、２−ｎ−ヘプチル−１，３−ジオキソラン、２ −ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン、２−ｎ−ウンデシル−１，３−ジオキソ ラン、２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキサン、２−ｎ−ウンデシル−１，３−ジ オキサン、２−ｎ−ヘプチルアルデヒド−アセタール、２−ｎ−オクチル−アル デヒド−アセタール、２−ｎ−ノニルアルデヒド−アセタール、２−ｎ−デシル アルデヒド−アセタール、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエナール（シト ラール）、シトロナール等を含む。２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン（２ −ＮＮＤ）が特に好ましい。 増強剤化合物の量は活性化合物の適切な送達割合を与えるように選択されるが 、製品安定性、副作用、担体系等のようなさらなる要因を考慮する。通例、特定 のホルモン及び他のビヒクルにより、組成物の約２から約２０％まで、好ましく は約２または３から１２または１５％まで、特に約５から１０％までの範囲の量 が有効成分の最適フラックス率及び２４時間正味重量を与える。 あらゆる特定の配合物に対して、適切な薬物送達特性及び適切な透過 の量を得るようにホルモン及び他の成分を選択することができる。次に、最適ｐ Ｈを決定することができ、それは例えば、ホルモンの性質、ベース（ｂａｓｅ） 及び必要なフラックスの程度により決まる。中性ないしわずかに塩基性のｐＨで のジオキソラン、ジオキサン及びアセタール化合物の安定性のために、通例、こ れらのｐＨが好ましい。 通例、組成物はゲル、特に水性−アルコールのゲルとして配合される。しかし ながら、皮膚の冒されているかまたは適切な領域に施用した場合に個体が組成物 を皮膚面上及び皮膚上に広げて保持することができるように製剤が十分な時間そ の場に、すなわち、流出せずにとどまる限り、例えば、ローション、クリーム、 ムース、エーロゾル、軟膏等のような他の形態を用いることができる。 本発明の組成物の形態のいずれものためのビヒクルは、通常、ジオール、特に １，２−プロピレングリコールを含み、例えば、１，２−ブチレングリコール、 １，２−ヘキシレングリコール等のような他の１，２ージオールを用いてもよい 。また、ビヒクルは低級アルコール、例えば、エタノール及び／またはイソプロ パノール、並びに通常、水も含む。皮膚への配合物の施用を容易にするために、 通常、好ましくは、増粘剤またはゲル化剤も含まれる。さらに、もちろん、皮膚 透過を高めるジオキソラン、ジオキサンまたはアセタールが角質層を初めとする 皮膚を通した活性ホルモン成分の透過を高めるために有効な量で配合物中に含ま れる。 従って、ホルモンを可溶化し、そしてＳＰＥと混和できるために、好ましくは 、ホルモン及び増強剤成分のビヒクルまたは担体系は十分なアルコール、特にエ タノール及び／またはイソプロパノール、並びに通常 １，２−プロピレングリコールを含有する水性または非水性アルコールの担体で ある。しかしながら、通例、配合物中のＳＰＥ及びホルモンの量により、水性ア ルコールの担体は約３５％から約７０％までのエチルアルコール及び／またはイ ソプロピルアルコール、好ましくは約５０％から約７０％までのエタノールまた は約４５から５５％までのイソプロパノールを含むことができる。また、ホルモ ンの適切な可溶性及びＳＰＥとの適合性を与える割合のエタノール及びイソプロ パノールの混合物も用いることができる。しかしながら、より一般的に、本発明 者等は１つの特定のＳＰＥ、すなわち、２−ｎ−ノニル１，３−ジオキソラン（ ２−ＮＮＤ）に対するアルコール（エタノールまたはイソプロパノール）、１， ２−プロピレングリコール及び水の組み合わせの混和性データを示した。このデ ータを２重量％（●）及び１０重量％（■）の２−ＮＮＤで図１（エタノールに 対して）並びに２重量％（○）及び１０重量％（●）のＮＮＤで図２（イソプロ パノールに対して）として与えられる３成分相図によりグラフ的に示す。これら の相図の各々で、上の部分（データ点を結ぶ線の上）はビヒクル成分が相互にそ してＳＰＥと混和できる割合を表し；逆に、データ点を結ぶ線の下の領域はビヒ クル成分が混和しない割合を表す。 再び、水性または非水性のアルコールの担体の総量はホルモンの量、ＳＰＥの 量及び型、並びに組成物の形態、例えば、ゲル、クリーム、軟膏等により決まる 。通常、約７０％から約９５％までの範囲内の水性または非水性アルコールの担 体の量を用いることができる。 ゲルの形態である好ましい組成物では、ヒドロキシプロピルセルロースのよう な増粘剤がゲル化剤として含まれる。しかしながら、あらゆる 他の製薬学的に許容しうる増粘剤／ゲル化剤を用いることができる。例えば、他 のセルロース系エーテル、ポリマー増粘剤、例えば、アクリル酸ポリマー、Ｃａ ｒｂｏｐｏｌ^R（商標）増粘剤等、キサンタンゴム、グアルゴム等、並びに無機 増粘剤／ゲル化剤を挙げることができる。増粘剤の量は特に重要でなはく、適切 な製品稠度または粘性を与えて皮膚に容易に施用できるように選択することがで きるが、それが施用した場所にとどまるように水っぽすぎるかまたはゆるすぎな い。通例、分子量により、組成物の約５％まで、好ましくは、例えば、０．１％ から約２％または３％までのような約４％までの増粘剤の量が適切な効果を与え る。 この当該技術分野で同様によく知られているように、特定の感覚的及び／また は機能的作用のために他の成分を配合物中に含むことが可能である。例えば、配 合物は場合により１つまたはそれより多い皮膚を水和させるためのモイスチャー ライザー及び皮膚を柔軟且つ滑らかにするための皮膚軟化剤を含んでもよい。グ リセリンはそのような潤いを与える適当な添加剤の例である。添加剤が存在する 場合、通常、組成物の重量で約５％まで、例えば、約０．１から５％までの量で 混和される。 本発明の局所用組成物の作用は以下の代表的な実施例によりさらに例示され、 それらは本発明の範囲を限定することを決して意図しない。実施例１ 本実施例は（記載した場合を除いて）７０：２０：１０の混合比のエタノール ／プロピレングリコール／水担体を用いて、１から６重量％までのプロゲステロ ン及び０または５％、１０％または１５％の２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソ ラン（２−ＮＮＤ）を含有する水性アルコー ルのゲルまたは溶液からのプロゲステロン（プレグ−４−エン−３，２０−ジオ ン）のヒト皮膚を通した経皮吸収を比較する。ヒドロキシプロピルセルロース（ ２重量％）をゲル配合物中のゲル化剤として用いる。試験組成物をヒト皮膚の１ 平方センチメートル（ｃｍ²）当たり約３０ミリグラム（ｍｇ）の組成物を与え るように施用する。 受容体液としてリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）及びエタノール混合物（８０：２ ０）を用いて標準静止細胞において試験を実施する（表面積０．６３５ｃｍ²、 温度３２℃）。以下の表１に各配合物のプロゲステロン、増強剤（２−ＮＮＤ） 、エタノール（Ｅ）、１，２−プロピレングリコール（ＰＧ）及び水の全量を示 す。 有限投与量の試験配合物で非閉鎖条件下で各試験を２４時間実施した。 表１ ＊ エタノール／ＰＧ／水の混合重量比 ７０：１０：２０実施例２ 本実施例は７０：２０：１０または７０：１０：２０の重量混合比のエタノー ル：プロピレングリコール：水ビヒクルを用いた水性アルコールのゲル配合物中 に皮膚透過増強剤（２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラン、２−ＮＮＤ）を含 む及び含まない１％または２％ゲル配合物からのヒト皮膚を通したプロゲステロ ン経皮吸収を比較する。これらの試験に用いた組成物を以下の表２に示す。ヒド ロキシプロピルセルロース（２重量％）をゲル配合物中のゲル化剤として用いる 。試験組成物をヒト皮膚の平方センチメートル（ｃｍ²）当たり約３０ミリグラ ム（ｍｇ）の組成物を与えるように施用する。 受容体液としてリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）及びエタノール混合物（８０：２ ０）を用いて標準静止細胞において試験を実施する（表面積０．６３５ｃｍ²、 温度３２℃）。 表２ 実施例３ 本実施例は実施例２に類似するが、７０：２０：１０の混合重量比の エタノール：ＰＧ：水担体を含有する水性ゲル配合物中に２％のプロゲステロン を含み且つ１０％の増強剤（２−ＮＮＤ）を含むかまたは増強剤を含まない配合 物を比較する。試験条件はそうでなければ実施例２に記述したものと同じである 。試験した配合物及び結果を表３に示す。 表３ 実施例４ 本実施例は市販されているエストラジオールを含有するパッチの配合物に比較 したエストラジオールの経皮送達のための本発明の局所用水性アルコールのゲル 配合物の結果を示す。本発明の局所用ゲルは０．０６％のエストラジオールを含 有し、一方、パッチ配合物は０．１重量％のエストラジールを含有した。実施例 ２に記述したものと同じ条件下で試験を実施した。 本実施例では、「パッチ」配合物をエストラダーム（Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ）^R ０．１パッチから得、それは週当たり２回施用した場合に名目上１日当たり１０ ０マイクログラムのエストラジオールを送達する。適切な量のゲルをエストラダ ームパッチから取り出し、試験に用いた。パッチ当たり３．５日の送達に基づい て、パッチ配合物の２４時間の累積送達の結果を計算する。ヒト皮膚に対する被 験者インビトロ試験において、そのパッチは減衰（ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ）膜 を介して適切な期間（３．５日）にわたって投与量を供給するように設計されて いるが、エ ストラダームパッチの膜成分なしにゲルを施用した。２４時間でのフラックス＜ ０．５μｇ／ｃｍ²／時間から明らかなように、ゲルの全ては本質的に２４時間 以内にエストラジオールを枯渇した。先に記述したものと同じ条件下で実施した 静止細胞インビトロ試験から得られた結果を以下の表４に示す。 表４ 上の表４で、非閉鎖エストラダームゲルは市販製品に装備された保護被覆層な しに用いられ、それにより揮発性溶媒を蒸発させる。閉鎖エストラダームゲルで は、揮発性溶媒の蒸発を防ぐためにゲル上に保護被覆層を保持した。 以下の表５に実際のパッチ送達面積（２０ｃｍ²）及び推奨される３．５日（ 週当たり２回）のパッチ送達サイクルを考慮することによりエストラダームゲル （閉鎖）及び本発明のゲルに対して得られた及び期待された結果の間の比較を与 える。表５ ＃＝本研究で見いだされた ＊＝施用した配合物量の差、本研究に対するインビボでのパッチ 上の結果から本発明のゲル配合物が使用の容易さ、使用の増加した柔軟性、よ り少ない刺激及び有効成分に基づく実質的により低い原価を与 えながら、市販されているレザバーパッチエストラジオール製品と実質的に同じ くらいかまたはより有効であることを認めることができる。実施例５ 本実施例は増強剤を含まないコントロールゲル及び市販されているゲル製品の Ｏｅｓｔｒａｇｅｌ^R（商標）に対して実施例４で用いたものと同じ本発明の水 性アルコールの局所用ゲルエストラジオール配合物の結果を比較する。 時間の関数としてのヒト皮膚サンプルを通して拡散されたエストラジオールの 累積量の結果を図３に示す。エストラジオールの累積量はコントロールまたは市 販製品より本発明の配合物の方が著しく高い。実施例６ 本実施例は実施例１に記述したものと同じ試験細胞を用いたヒト皮膚に対する インビトロ試験において以下の配合： 成分 重量％ エストラジオール ２ ２−ＮＮＤ １０ エタノール（７０％水） ６８ グリコール共増強剤 ２０ を用いてホルモン（エストラジオール）の経皮吸収に対する様々なグリコール共 増強剤の影響を比較するためのものである。結果を以下の表６及び７に示す。表 ６ 表 ７ 表６から３個から６個までの炭素原子を有する１，２−ジオールの優れた性能 が示される。表７から同じ数の炭素原子を有するトリオールに比較した場合の１ ，２−ジオールの優れた性能が示される。実施例７ 本実施例はテストステロンの経皮送達のための本発明の局所用配合物の有効性 を示す。特に、本実施例は市販されているテストステロンを含有するパッチ（ア ンドロダーム（Ａｎｄｒｏｄｅｒｍ）^R）から取り出したゲル配合物に比較した テストステロンの経皮送達のための本発明の局所用水性アルコールのゲル配合物 の結果を示す。本発明の局所用ゲル は１０重量％の２−ＮＮＤ及び７０：２０：１０の比率のエタノール／１，２− プロピレングリコール／水ビヒクルを含んだ。テストステロンの有限投与量に関 して等量でゲルの各々を用いて実施例２に記述したものと同じ条件下で試験を実 施した。適切な量のゲルをアンドロダームパッチから取り出し、試験に用いた。 パッチ当たり３．５日の送達に基づいてパッチ配合物の２４時間の累積送達の結 果を計算する。ヒト皮膚に対する被験者インビトロ試験において、そのパッチは 減衰膜を介して適切な期間（３．５日）にわたって投与量を供給するように設計 されているが、パッチの膜成分なしにゲルを施用した。先に記述したものと同じ 条件下で実施した静止細胞インビトロ試験から得られた結果を図５に示す。図５ から容易に認めることができるように、本発明のゲルはアンドロダーム市販製品 の閉鎖及び非閉鎖ゲルより効率がよい（テストステロンのより高い％送達）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/57 Ａ６１Ｋ 31/57 47/08 47/08 47/10 47/10 (72)発明者 ギユリク，ロバート・ジエイ アメリカ合衆国ニユーハンプシヤー州 03833エクゼター・アシユブルツクロード 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 全組成物の重量に基づいて 約０．１から約１０％までのホルモン様活性薬物； Ｃ₇〜Ｃ₁₄−ヒドロカルビル置換された１，３−ジオキソラン、１，３−ジオ キサンまたはアセタールを含んでなる約２から２０％までの皮膚透過増強剤； ０ないし約２５％のプロピレングリコール； エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物よりなる群から選択される 約３５％から７５％までの揮発性アルコール； ０ないし約３５％の水；及び 場合により、皮膚に施用した場合に流出を避けるかまたは最小限にするように 組成物を増粘するために有効なゲル化剤 を含んでなるホルモン様活性薬物の経皮送達のためのアルコールまたは水性アル コールの局所用組成物。 ２． 該ゲル化剤が存在し、そして約４％までのセルロース系増粘剤を含んで なる請求の範囲１の局所用組成物。 ３． 重量に基づいて、 約１から約６％までのホルモン様活性薬物； 約２から１５％までの該増強剤； ５ないし約２２％の１，２−プロピレングリコール； 約４０から７５％までのエタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物 ； ０ないし約２５％の水；及び ０ないし約３％のセルロース系増粘剤 を含んでなる請求の範囲２の局所用組成物。 ４． 重量に基づいて、 約１．０から約４％までのホルモン様活性薬物； 約５から１０％までの該増強剤； ５ないし約２０％の１，２−プロピレングリコール； 約５０から７５％までのエタノール、イソプロパノールまたはそれらの混合物 ； ０ないし約２５％の水；及び ０ないし約２％のセルロース系増粘剤 を含んでなる請求の範囲２の局所用組成物。 ５． ホルモン様活性薬物がエストロゲン、プロゲステロンもしくはアンドロ ゲンまたはそれらの混合物である請求の範囲２の局所用組成物。 ６． ホルモン様活性薬物がテストステロンを含んでなる請求の範囲５の局所 用組成物。 ７． ホルモン様活性薬物がエストラジオールを含んでなる請求の範囲５の局 所用組成物。 ８． ホルモン様活性薬物がプロゲステロンを含んでなる請求の範囲５の局所 用組成物。 ９． ７０：１０−２０：２０−１０の重量比のエタノール／プロピレングリ コール／水担体系；及び重量で約１０％の２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソラ ンを含んでなる請求の範囲６の局所用組成物。 １０． ７０：１０−２０：２０−１０の重量比のエタノール／プロピレング リコール／水担体系；及び重量で約５から約１０％までの２− ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランを含んでなる請求の範囲７の局所用組成物。 １１． 重量で約１０％の２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランを含んでな る請求の範囲１３の局所用組成物。 １２． ７０：１０−２０：２０−１０の重量比のエタノール／プロピレング リコール／水担体系；及び重量で約５から約１０％までの２−ｎ−ノニル−１， ３−ジオキソランを含んでなる請求の範囲８の局所用組成物。 １３． 重量で約１０％の２−ｎ−ノニル−１，３−ジオキソランを含んでな る請求の範囲１５の局所用組成物。 １４． エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物よりなる群から選 択される低級アルコール、３個から６個までの炭素原子を有する１，２−アルキ ルジオール、並びに水を５０−８０：５−２０：５−４０の混合比で含んでなる ビヒクル中に治療的に有効な量のホルモン様活性薬物を含んでなるアルコールま たは水性アルコールの組成物を患者の皮膚に局所的に施用することを含んでなる ホルモン様活性薬物のそれを必要とする患者への経皮投与方法で、該ビヒクルが 約７０から９０重量％までの組成物、並びにヒドロカルビル基が７個から１４個 までの炭素原子を有する２−ヒドロカルビル−１，３−ジオキソラン、２−ヒド ロカルビル−１，３−ジオキサン及びヒドロカルビル置換された−アセタールよ りなる群から選択される約５から約２０重量％までの皮膚透過を高める化合物を 含んでなる方法。 １５． ホルモン様活性薬物がエストロゲン、プロゲステロン、アンドロゲン またはそれらの混合物よりなる群から選択される請求の範囲９ のホルモン様活性薬物の経皮投与方法。 １６． 薬物がテストステロン、プロゲステロン及びエストラジオールよりな る群から選択される請求の範囲９のホルモン様活性薬物の経皮投与方法。 １７． ホルモン様活性薬物がテストステロンである請求の範囲９の方法。 １８． ホルモン様活性薬物がエストラジオールである請求の範囲９の方法。 １９． ホルモン様活性薬物がプロゲステロンである請求の範囲９の方法。