JPH03227920A - エストラジオールのための経皮デリバリー装置および該装置の製法 - Google Patents

エストラジオールのための経皮デリバリー装置および該装置の製法

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JPH03227920A
JPH03227920A JP2312573A JP31257390A JPH03227920A JP H03227920 A JPH03227920 A JP H03227920A JP 2312573 A JP2312573 A JP 2312573A JP 31257390 A JP31257390 A JP 31257390A JP H03227920 A JPH03227920 A JP H03227920A
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estradiol
coating layer
delivery device
transdermal delivery
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フランシスコ　ホセ　エバリスト　ステファノ
Jose Adrian Nowogrodski
ホセ　アドリアン　ノヴォグロドズキ
Dario Norberto Ramon Carrara
ダリオ　ノルベルト　ラモン　カララ
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LAB BETA SA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　）経路すな
わち皮膚を通す経路によるエストラジオールの投与のた
めの装置またはシステム〈以下、“装置パという）およ
び該装置の製法に係る。
発明の背景 薬物の経皮投与ずなわち皮膚を通す投与は、古典的な方
法のかわりに新しいかつ有用な別法を与え、そして例え
ば、一定かつ有効な血中ニトログリセリン濃度を与える
ための（１９８５年１２月６日および１９８５年４月１
９日にそれぞれ出願されなＵＳＳＮ　８０６２５７／８
５および７２５２１５ならびにＵ、Ｓ、　Ｐａｔ、　３
９９６９３４）　：またエヂニルエストラジオール（Ｅ
ＰＡ　０２７９９８２）、エストラジオール（上記ＵＳ
ＳＮ　８０６２５７）および種々の抗炎症剤（ＥＰ八へ
２６７６１７）のような種々のタイプのステロイドを投
与するための種々の医療状態の組織的治療に対して、１
９６０年（アー、ダブリュ、ペイ力（Ｒ，Ｗ、　Ｂａｋ
ｅｒ）およびジェーファラント（Ｊ　、　Ｆａｒｒａｎ
ｔ　）　１９８６４〜 会議議事録（Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　Ｐｒｏａｅｅｄ：
ｎｇＳ）　）以来開発されてきた。
全ての既知装置は、共通して、包帯または可撓性支持体
、剥離保護膜および層を持っており、この層においては
活性成分（ａｃｔｉｖｅ　ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）が賦
形剤中に分散されており、ある場合には接着部材（゛接
着装置″）が含まれまた他の場合には接着材料が外部層
中に与えられそして活性成分が別々の層または中間マト
リックス中に含まれている（これらの装置は、それぞれ
、　一体式装置゛および“貯蔵（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ　
）装置″と呼ばれている。上記アー、ダブリュ、ペイ力
（Ｒ，Ｗ、　Ｂａｋｅｒ）ら参照）。
従来技術において提案されかつ開発された装置について
は、活性成分の透過率を増大せしめるために、゛インク
リーザー（１ｎｃｒｅａｓｅｒｓ）　”、パ増強剤（ｅ
ｎｈａｎｃｅｒｓ）”または″透過増強剤（ｐｅｒｍｅ
ａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓ　）　”として知られて
いる添加剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ）もまた含まれている
。ジメチルスルホキシドおよびアゾン（１−ドデシルへ
キサヒドロー２Ｈ−アゼピン−２−オン＞　　（ＥＰＡ
　０２５１２４５）に加えて、エタノール、プロピレン
グリコール、その他のアルコール、長鎖脂肪酸くおよび
そのエステル）等もまた提案されている（前記アー、ダ
ブリュ、ペイ力（ＲＪｌ、　Ｂａｋｅｒ）ら）。
エストラジオールのためのもっと進んだ経皮デリバリ−
装置を得ることかでき、そしてその装置は、熱性潮紅（
ｈｏｔ　ｆ　Ｉｕｓｈｅｓ）、抑うつ症、骨粗鬆症のよ
うな閉経期の障害および副作用の治療のために適してお
り、不飽和脂肪酸（ＣＩ　２　　Ｃ＋　ａ　）およびそ
のアルキルエステルから選ばれる少なくとも１つの化合
物とグリセリンおよび（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−１，
２−グリコールから選ばれる少なくとも１つの化合物と
の組合せを含んでいる二元゛増強剤″成分の使用により
急速であって持続性の作用を有しているということが令
兄い出された。
発明の簡単な要約 本発明の目的は、エストラジオールの経皮投与のための
経皮デリバリ−装置（ＳＡＴ　”）であって、高い経皮
流量を可能にすると共に、エストラジオールを血中で所
要の一定の高濃度に維持することを可能にする装置を提
供することである。
本発明はさらに、エストラジオールのための経皮デリバ
リ−装置であって、それによって透過中のニス１〜ラジ
オールからエストロンへの代謝減成を多大に阻害するよ
うな装置に係る。
ある点では、本発明は、可撓性支持体および剥離可能な
保護膜を含んでいるエストラジオールのための経皮デリ
バリ−装置であって、該可撓性支持体の保護された表面
が、（ａ）装置を皮膚に固定するための皮膚科学上許容
されうる感圧接着材料、（ｂ）薬理学上の活性成分とし
て均質に分配されているエストラジオール、ならびに（
ｃ）エストラジオール透過率を増大せしめかつ不飽和（
ＣＣｕｅ）脂肪酸およびそのアルキルエステルから選ば
れる少なくとも１つの第一化合物１乃至２０ｗｔ．％と
、グリセリンおよび（ｃ３−ｃ６）アルキレン、１，２
−ジオールから選ばれる少なくとも１つの第二化合物５
乃至３（ｌ　ａｃｔ、％とを含んでな一 る成分を含有している被覆層で少なくとも部分的に覆わ
れているような装置を提供する。ここでｕｔ、％は、該
被覆層の全重量に基づく。
エストラジオールは、該被覆層中のその飽和濃度を超え
る量で存在するのが好ましい。
別の面では、本発明は、可撓性支持体の一表面の少なく
とも一部分上に被覆層を設ける工程であって、該被覆層
が、（ａ）装置を表皮に固定するための皮膚科学上許容
されうる感圧接着材料、（ｂ）薬理学上の活性成分とし
て均質に分配されているエストラジオール、ならびに（
ｃ）エストラジオール透過率を増大せしめかつ不飽和（
ＣＩ　２　　Ｃ＋　ｅ　）脂肪酸およびそのアルキルエ
ステルから選ばれる少なくとも１つの第一化合物１乃至
２０　ａｃｔ、％と、グリセリンおよび（Ｃ３Ｃ６）ア
ルキレン、１゜２−ジオールから選ばれる少なくとも１
つの第二化合物５乃至３０　ａｃｔ、％とを含んでなる
成分（ａｃｔ。
％は該被覆層の全重量に基づいでいる）を含有している
被覆層であるような該工程；ならびに完成装置において
、可撓性支持体に対して被覆層の反８ 対何にある剥離可能な保護層を設ける工程を有してなる
、エストラジオールのための経皮デリバリ−装置の製造
法を提供する。
好ましくは、該被覆層中のエストラジオールの量は、そ
の層中の飽和濃度を超えている。
便宜的には、被覆層は、それを剥離可能な保護層、例え
ばシリコーン層上に被覆し、可撓性支持体を被覆層と接
触させ、そして次いで得られた構造体を切断して所要の
形状および寸法にすることによって提供される。
剥離可能な保護層は、装置を患者の皮膚に適用する直前
に、捨てられる。明らかに、被覆層、特に接着材料の処
方は、皮膚科学上許容できるばかりでなく、薬理学上も
許容できる。
ｉ）接着材料は、シリコーン類、ゴム、ＰＩＢ　（ポリ
イソブチレン）およびアクリル系の接着剤のような広い
種類の感圧接着材料から選ばれてもよい。
旨）ピコライト（Ｐｉｃｃｏｌｙｔｅ）　５１１５　（
テルペン樹脂）のようなポリテルペン樹脂、ウィングタ
ック（ＷｉＢｔａｃｋ）　１１５、ペンタリン（Ｐｅｎ
ｔａｌｙｎ）　（ぺンタエリスリトールによりエステル
化されたロジン樹脂）のような改質ロジン樹脂等がら選
ばれてもよい強化成分（固体）もまた含まれうる。
可撓性支持体に適した材料の中て、セロファン（セルロ
ースキサントゲン酸塩ＪＡＩＬサラン（Ｓａｒａｎ）（
ポリ塩化ビニリデン膜）、ポリ塩化ビニル被膜、ポリエ
チレンテレフタレー１へのようなポリエステルが、アル
ミニウムーポリエチレン被膜、ポリエステル−ポリエチ
レン被膜のような二成分構造体を含めて、使用されても
よい。
剥離可能な保護層については、支持体のための上記被膜
のうちで、ポリエチレンテレフタレートのようなポリエ
ステル等であって、接着剤の粘着を防止するためにシリ
コーンで覆われたものが好ましくは使用されうる。
接着マトリックス中のエストラジオールの量は、被覆層
接着マトリックスの全重量基準で、約１乃至５重量％、
好ましくは２重量％であり、これは本発明の目的のため
に十分である。エストラジオールの量は、好ましくは、
流量を一定の比率に保ちそしてそれによってニス１〜ラ
ジオールのより一定の血中濃度を維持するために、該被
覆層中のエストラジオールの飽和濃度を超えている。実
際には、所要の投与量およびエストラジオール濃度が大
いに必要とするならば、飽和濃度に達することなく、被
覆層を処方することが可能である。
エストラジオール透過増大成分は、ニスＩ・ラジオール
の一定の全身（ｓｙｓｔｅｍｉｃ　）濃度の維持におい
て重大な役割を果たす。
上記アルキレンジオール、特にプロピレングリコールは
、エストラジオールからエストロンへの皮膚代謝減成の
阻害剤であることが証明された。
すなわち、皮膚は、外因性薬剤の浸透に対する保護体と
認められる受動的役割を有しているだ（）ではない。な
ぜならば、それが、ある種の物質、その中でもエストロ
ンへの酵素による減成を経るエストラジオールを代謝す
る物であると立証されたからである。
本発明者によって行われた試験は、プロピレングリコー
ルがエストラジオールからエストロンへ１ の減成を生じせしめる酵素による機作を阻害することを
示していた。従って、添加されたプロピレングリコール
（およびその他の短鎖アルキレンジオール）は、エスト
ラジオール減成を回避しまたは減少することによって脂
肪酸の増強剤効果を補足し、それにより、該酵素機作を
妨げることなく作動するが、゛増強剤″として例えばオ
レイン酸を使用している慣用の経皮デリバリ−装置によ
って得られうる濃度よりも高い系統的エストラジオール
濃度が得られうる。これは、以下の表４から認められる
。
本発明を次の実施例でさらに説明する。
実施例１ エストラジオール含有配合物の調製 Ａ）接着性物質混合物の調製 エタノール／トルエン／酢酸エチルで希釈された酢酸ビ
ニル／アクリレートポリマー溶液（３０％までの固体）
に、固体ロジン粘着付与剤成分（ペンタリンＡ）を、室
温で、均質混合物を得るのに必要な時間の間（約４時間
の間〉、攪拌しながら３ ２ 添加した。
Ｂ）エストラジオール含有配合物の調製上記工程Ａ）で
調製した原料に、攪拌しながら、エストラジオールおよ
び透過率増強剤（オレイン酸とプロピレングリコールと
の混合物）を添加した。透明な溶液が得られ、そしてそ
の溶液は、溶媒の蒸発を避けるため、気泡が分散するま
で、密閉容器内に保たれた。最後に、その溶液を、ステ
ンレス製篩（１００メツシユ）を通して濾過した。
Ｃ〉経皮デリバリ−装置の製造 上記のように調製した溶液を、可撓性積層物（後で、剥
離可能な保ＷｔＭを規定する）上に、慣用の被覆装置に
よって適用しな。該溶液を、可撓性積層物（例えば、予
めシリコーンを噴霧しであるポリエステル膜であっても
よい）の表面の１つに適用して、例えは４００Ｉの予定
厚さの層を形成し、そしてその後熱風循環によって乾燥
した。
かくして被覆されたシリコーン処理済みポリエステルを
、完成装置において支持体を構成する第一可撓性膜上に
積層した。
４ 工程は、例えは多層積Ｒ物の打抜きによって寸法通りに
切断して、所望の形状および寸法の彫物を形成すること
で終る。
経皮投与エストラジオールの経皮透過性およびニス１〜
ラジオールバイオアベイラピリテイ本発明による配合物
中のエストラジオール透過率を、実施例１に記載された
ような種々の表面の装置を用いて、６人の自発的な閉経
期後の女性におけるエストラジオール血中濃度を測定す
ることによって、生体内試験をし、エストラジオール濃
度を適用後２４時間で血漿中で測定した。
以下の表１は、得られた結果を示している。
８．５ ７ ５ ２０．５±　２．４ ５０．５±　９．１ １．２１．８±３７，２ （平均値±ＳＥＭ　） 血漿中に蓄積されたエストラジオールの量を立証するた
めに、７２時間続く分析において、１７ｃｍ２に切断さ
れた実施例１の装置を用いて実験を繰り返しな。
２４時間 ４８時間 ７２時間 ５０．５０±　９１１ ６２．７５±１．１．．７６ ４８．３４±　６．５５ （平均値±ＳＥＭ　） さらに、マウスおよびヒトの腹部皮膚による゛′生体タ
ビ透過実験を、第１図の縦断面図において図式的に示さ
れている拡散室を使用して行った。
第１図に示された拡散室は、環状端部フランジ３および
４をそれぞれが有している前管状区画１および後管状区
画２を持っている本体であって、区画１および２がフラ
ンジ３および４によって一緒に結合されているような本
体を有してなる。付属のエストラジオールデリバリ−装
ＷＤを備えた皮膚５の試験試料を、ピンチクランプ６に
よって５ フランジ３および４０間にしっかりとおさえな。
管状区画］は、ガラス栓９を取り付けた開口８を備えた
内部室７を持っている。この管状区画はまた、室７の内
容物を所望の温度に維持するために温水を循環せしめる
ことができるジャケット１０をも持っている。室７は、
室７の内容物を撹拌することができるように、電磁棒攪
拌機１１を含んでいる。
管状区画２は、ガラス栓１４を取り付けた開口１３を備
えた室１２を持っている。
分析においては、実験の７２時間前に毛をそったスイス
マウスの皮膚を使用した。また、ヒトの皮膚試料（形成
外科の遣残組織〉から得たヒト角質層も使用した。これ
は、剥脱によって離脱された角質層を分離するために６
０℃でちょっとの間（１分間）水浸によって処理されて
いた。
毛のないマウスの皮膚とヒトの角質層との両方を、取り
付けられるエストラジオールデリバリ−装置と共に、第
１図に示されたように、フランジ３と４との間にしっか
りとおさえ、真皮（ｄｅｒｍｉｓ）７− ■ｂ が受容器室である室１２の方へ向くようにした。
ラウリルスルホン酸ナトリウムの受容器溶液（０，５％
）　５．５　ｍｌ　を室７に入れ、攪拌機１１を動かず
ことによって各実験を開始し、予め定めた時間で試料を
採取し、そしてその後透過したエストラジオールの測定
を行った（　）ＩＰＬｃによる）。
次表は、実施例］に記載されたような装置を用いて上記
条件下で行った分析において得られた結果を示している
。
マウス の皮膚　１．２８ １．０７ ２．５６ ６．３９ ２６．５９ ５７．８８ ヒトの 角質層　０．２４　０．６４　０．８８　１．１８　１
３．９４　４８．９１プロピレングリコールによるエス
トラジオールからエストロンへの酵素減成の機作の阻害
を、第１図に示されたものと同じ装置を用いて、次のよ
うに研究した。
１８ ヒトの皮膚におけるエストラジオール代謝の阻害３７℃
で手術用ナイフを用いて削り落とすことによって角質層
を除去しな。
対照二食塩水中エストラジオールの飽和溶液ＰＰＧ　：
食塩水＋１０％ＰＰＧ中エストラジオールの飽和溶液 ２組の実験（それぞれｎ−３）の結果を以下に示す。
宍−ヱｔ ＰＰＧ　　　　３．５１　　　　０．２７　　　　　７
．４上記表４は、ヒトの皮膚における工蘇トラジオール
の代謝を示している。
制御条件下では、代謝産物であるエストロンは、インキ
ュベーション浴中に存在するエストラジオールの２１．
８％および１５．３％の間であり、一方９ ＰＰＧ　１．０％を含む場合には、転換は５７〜６３％
だけ阻害された。マウスの皮膚では、対照は７〜１５％
の装入量（ｃｈａｒｇｅ）をもたらし、ＰＰＧを含む場
合１〜２％までの阻害を受けな。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の装置の透過性を評価するための拡散
室の図式的縦断面図である。 第２図は、第１図の主要部分の拡大図である。 １．２：管状区画、　　３，４：環状端部フランジ５：
皮膚試料、　　　　　６：ピンチクランプ７；内部室、
　　　　８．１３＋開口 ９．１．４ニガラス栓、　　１０：ジャケット］１：攪
拌機、　　　　１２．室 Ｄ：デリバリ−装置 ０

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）可撓性支持体および剥離可能な保護膜を含んでな
    る装置であって、該可撓性支持体の保護された表面が、 （ａ）装置を皮膚に固定するための皮膚科学上許容され
    うる感圧接着材料、 （ｂ）薬理学上の活性成分として均質に分配されている
    エストラジオール、ならびに （ｃ）エストラジオール透過率を増大せしめかつ不飽和
    （Ｃ＿１＿２−Ｃ＿１＿８）脂肪酸およびそのアルキル
    エステルから選ばれる少なくとも１つの第一化合物１乃
    至２０ｗｔ．％とグリセリンおよび（Ｃ＿３−Ｃ＿６）
    アルキレン１，２−ジオールから選ばれる少なくとも１
    つの第二化合物５乃至３０ｗｔ％とを含んでなる成分を
    含有している被覆層（ｗｔ．％は該被覆層の全重量基準
    である）で少なくとも部分的に覆われていることを特徴
    とするエストラジオールのための経皮デリバリー装置。
  2. （２）被覆層中のエストラジオール量が、その飽和濃度
    を超えていることを特徴とする請求項１に記載のエスト
    ラジオールのための経皮デリバリー装置。
  3. （３）該被覆層が、均質混合物で、ｉ）シリコーン類、
    アクリルまたはメタクリルポリマー、天然または合成の
    ゴムおよびそれらの混合物；ｉｉ）ポリテルペン、改質
    ロジン樹脂およびそれらの混合物を含んでいることを特
    徴とする請求項１または２に記載のエストラジオールの
    ための経皮デリバリー装置。
  4. （４）該成分が、オレイン酸およびプロピレングリコー
    ルを１：０．５乃至１：５の比率で含んでいることを特
    徴とする請求項１、２または３に記載のエストラジオー
    ルのための経皮デリバリー装置。
  5. （５）比率が１：１．５であることを特徴とする請求項
    ４に記載のエストラジオールのための経皮デリバリー装
    置。
  6. （６）該可撓性支持体がセルロースキサントゲン酸塩、
    アルミニウム、ポリマーまたはそれらの任意の２種以上
    の積層物であることを特徴とする請求項１乃至５のいず
    れか１項に記載のエストラジオールのための経皮デリバ
    リー装置。
  7. （７）ポリマーがポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン
    またはポリエチレンであることを特徴とする請求項６に
    記載のエストラジオールのための経皮デリバリー装置。
  8. （８）被覆層中のエストラジオール量が、その濃度を、
    予め定めた時間の間、少なくとも飽和濃度に維持するの
    に十分であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれ
    か１項に記載のエストラジオールのための経皮デリバリ
    ー装置。
  9. （９）可撓性支持体の一表面の少なくとも一部分上に被
    覆層を設ける工程であって、該被覆層が、 （ａ）装置を表皮に固定するための皮膚科学上許容され
    うる感圧接着材料、 （ｂ）薬理学上の活性成分として均質に分配されている
    エストラジオール、ならびに （ｃ）エストラジオール透過率を増大せしめかつ不飽和
    （Ｃ＿１＿２−Ｃ＿１＿８）脂肪酸およびそのアルキル
    エステルから選ばれる少なくとも１つの第一化合物１乃
    至２０ｗｔ．％と、グリセリンおよび（Ｃ＿３−Ｃ＿６
    ）アルキレン１，２−ジオールから選ばれる少なくとも
    １つの第二化合物５乃至３０ｗｔ．％とを含んでなる成
    分（ｗｔ．％は該被覆層の全重量基準である）を含有し
    ている被覆層であるような該工程、ならびに完成装置に
    おいて、可撓性支持体に対して被覆層の反対側にある剥
    離可能な保護層を設ける工程を有することを特徴とする
    エストラジオールのための経皮デリバリー装置を製造す
    る方法。
  10. （１０）該被覆層中のエストラジオール量が、該層中の
    飽和濃度を超えていることを特徴とする請求項９に記載
    の経皮デリバリー装置を製造する方法。
  11. （１１）被覆層が、それを剥離可能な保護層上に被覆し
    、可撓性支持体を被覆層と接触させ、そして次いで得ら
    れた構造体を切断して所要の形状および寸法にすること
    によって提供されることを特徴とする請求項９または１
    ０に記載の経皮デリバリー装置を製造する方法。
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