KR100382105B1 - Hiv 프로테아제 억제제를 함유하는 경피 투여용 제제및이의제조방법 - Google Patents

Hiv 프로테아제 억제제를 함유하는 경피 투여용 제제및이의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 프로테아제 억제제를 함유하는 경피 투여용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 불투과성 보호층(backing layer), 시스-에폭사이드 구조를 포함하는 HIV 프로테아제 억제제 및 흡수 촉진제를 함유한 점착성 기질층(adhesive matrix) 및 탈착층(release liner)으로 이루어진 경피 투여용 제제이며, 약물의 피부 흡수율 및 생체내이용률을 향상시켜 효과적인 약물 전달체로 이용될 수 있다.

Description

HIV 프로테아제 억제제를 함유하는 경피 투여용 제제 및 이의 제조방법
본 발명은 HIV(인간 면역결핍증 바이러스) 프로테아제 억제제를 함유하는 경피 투여용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 약물을 경피 흡수 촉진제와 함께 지속적으로 방출할 수 있도록 한 점착성 고분자를 패취 제형으로 사용함으로써, 약물의 경피 흡수율 및 생체내이용률을 향상시킨 경피 투여용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 경피 투여용 제제에 도입되는 HIV 프로테아제 억제제는 예를들어 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물이 될 수 있다:
상기식에서,
R1은 방향족 라디칼로 치환된 저급 알콕시 또는 1 내지 2개의 질소를 포함하는 방향족 그룹이며, 바람직하게는 2-퀴놀린이고;
R2는 아미드가 말단에 치환된 저급 알킬 또는 메탄 설포닐로 치환된 저급 알킬이며, 바람직하게는 아스파라진 잔기 또는 β-메틸설포닐 발린 잔기이고;
R3는 저급 알킬 또는 방향족 라디칼로 치환된 저급 알킬이며, 바람직하게는 이소프로필 또는 벤질이다.
상기 일반식(I)을 갖는 화합물은 HIV 프로테아제 억제 작용에 기인한 강한항 에이즈(AIDS) 효과를 갖는데, 이중 대표적인 화합물에 있어서 HIV 복제를 50% 억제하는 농도(IC50)는 다음과 같다(유럽특허 제 0 601 486 A1호; 대한민국 특허출원 제 93-10811 및 94-13423호).
이들 화합물은 체내 혈중농도가 1μg/㎖(IC50의 20배)로 유지되면 강력한 항에이즈 효과를 유지할 수 있음에도 불구하고, 체내로의 약물전달이 쉽지 않아서 약물로서 적용하기가 곤란하다는 문제가 있다. 즉, 이들 화합물은 물에 대한 용해도가 좋지 않아 주사제로 사용하는데 제한을 받는데, 예를 들어 LB-71148, LB-71116 및 LB-71112의 물에 대한 용해도는 각각 10.0, 12.4 및 1.2 μg/㎖에 불과하다. 또한 쥐(rat)에 경구 투여시 생체내이용률(bioavailability)은 LB-71148이 48%이었고, LB-71116의 경우는 8%를 나타내었으나, 개(dog)에서는 상기 화합물 전부가 전혀 흡수되지 않았다. 이에 따라, 상기 화합물의 체내 전달을 용이하게 하기 위한방법이 모색되어 왔다.
피부가 경구 투여에 의해 흡수가 잘 되지 않는 약물의 대체 투여 경로로 부각됨에 따라, 최근 여러 약물의 경피 흡수 제제를 적용하려는 시도가 활발해지고 있다. 경피 흡수 방법이 다른 약물 투여법에 비해 갖는 잇점은 간 및 위장관에서 약물이 분해되거나 대사되어 약물이 불활성화되는 간초회통과효과(first-pass effect)를 피할 수 있고, 그 결과 약물의 생체내이용률(bioavailability)을 높임으로써 대사물에 의한 원하지 않는 부작용 없이 낮은 투여용량과 적은 투여빈도로도 원하는 약물치료 효과를 얻을 수 있다는 것이다. 또한, 위장관 기능이나 대사여부와 관련하여 환자간의 편차 및 환자내에서의 편차를 최소화할 수 있으며, 약제학적 농도를 일정하게 유지함으로써 약제학적 효과를 높일 수 있다. 더우기, 병원에 입원할 필요가 없으며 주사시의 통증이나 불편없이 정맥주사시의 효과를 그대로 살릴 수 있다는 장점이 있다. 이와 같이 여러가지 장점이 있는 경피 투여용 제제로 통상 사용되는 형태는 저장형(reservoir type), 단순기질형(matrix type), 적층형(laminated type)등이 있다.
항 에이즈(AIDS: Acquired Immuno Deficiency Syndrom)효과를 가진 약물들을 경피 흡수를 통하여 생체내 투여하려는 시도 및 가능성은 이전에도 연구되어 왔으며, 특히 미합중국 특허 제 4, 978,532호, 제 5,077,284 호, 제 5,273,757 호, 제 4,390,520 호 및 PCT 국제 공개 제 93/11775 호 등에서는 이와 관련된 기술을 개시하고 있다. 예를들어, 미합중국 특허 제 4,978,532호 및 제 5,077,284 호에서는 바이러스 감염시 면역반응을 개선시키기 위하여디하이드로에피안드로스테론(Dehydroepiandrosterone; DHEA)을 투여하는 방법을 개시하고 있는데, 바이러스에 감염된 동물을 DHEA로 처리하여 항체형성 세포, 단핵세포(monocyte), 백혈구의 수를 증가시키는 방법으로서, DHEA를 경구 투여뿐만 아니라 경피적으로 투여하는 방법도 제시하고 있다. 이들 특허는 HIV와 같은 레트로바이러스에 감염시 장기간 지속되는 면역억제를 개선하기 위한 것으로, 미합중국 특허 제 4,978,532 호의 경피 제제는 DHEA, 흡수 촉진제, 압력 감응성 의료용 실리콘 접착제를 함유하는 점착층으로 구성되어 있는데, 흡수 촉진제로는 펜던트 하이드록시 그룹을 함유하는 방향족 또는 지방족 카복실산 화합물이 사용되었다. 그러나, DHEA와 같은 면역증강제의 투여만으로는 HIV 감염에 대한 근본적인 대책이라 할 수 없다.
미합중국 특허 제 5,273,757 호는 고온융해 접착제(hot melt adhesive)를 이용하여, 항에이즈 효과를 갖는 약물을 비롯한 여러가지 약물의 저장형 경피 흡수 기구를 개시하고 있다. 그러나, 이와 같은 고온융해 접착제는 조작시 온도 조건에 제한을 받는다는 단점이 있다.
미합중국 특허 제 4,390,520 호에는 소염 및 진통 효과를 갖는 약물에 대한 경피흡수 제제가 개시되어 있는데, 이 제제는 바이러스 감염시 수반되는 동통을 없애는 데는 효과가 있을 수 있으나, 근본적으로 항에이즈 효과를 갖는 약물의 생체내 흡수와는 관련이 없다.
PCT 국제 공개 공보 제 93/11775 호에서는 에이즈 치료제로 광범위하게 사용되고 있는 AZT(아지도티미딘)의 경피 제제를 개발하여 유효 혈중 농도를 넘어 독성을 유발하는 최고 혈장 농도를 배제시키고 환자의 순응성을 높임으로써 기존의 정맥주사나 경구투여에 의한 AZT 투여법의 단점을 극복하고 있다. 그러나 여기에서는 흡수 촉진제로서 리날롤(linalool), 카바크롤(carvacrol), 티몰(thymol), 시트랄(citral), 멘톨(menthol) 및 t-아네톨(t-anethole) 중에서 선택된 것을 사용하고 있다. AZT는 RT 억제제(reverse transcriptase inhibitor)로서 본 발명의 HIV프로테아제 억제제와는 다르다.
본 발명자는 항에이즈 효과가 우수한 약물인 HIV 프로테아제 억제제를 보다 효과적으로 체내에 전달할 수 있는 경피 투여용 제제를 연구한 결과, 약물을 경피 흡수 촉진제와 함께 지속적으로 방출할 수 있도록 한 점착성 고분자를 패취 제형으로 사용함으로써, HIV 프로테아제 억제제의 생체내이용률 및 피부 흡수율을 향상시킬 수 있게되어 본 발명의 완성에 이르게 되었다.
본 발명의 목적은 HIV 프로테아제 억제제를 효과적으로 체내에 전달하기 위한 경피 투여용 제제 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는 불투과성 보호층(backing layer), 시스-에폭사이드 구조를 포함하는 HIV 프로테아제 억제제 및 흡수 촉진제를 함유한 점착성 기질층(adhesive matrix) 및 탈착층(release liner)을 포함하는 경피 투여용 제제를 제공한다.
본 발명에서는 또한 시스-에폭사이드 구조를 포함하는 HIV 프로테아제 억제제, 흡수 촉진제 및 점착성 고분자를 혼합하고, 이 혼합물을 불투과성 보호층위에 도포하고, 45 내지 65℃에서 8 내지 15분간 및 65 내지 85℃에서 4 내지 8분간 건조하고, 탈착층을 적층시키는 단계를 포함하는 HIV 프로테아제 억제제를 함유하는 경피 투여용 제제의 제조방법을 제공한다.
이하 도면을 참고로 하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
제 1 도는 본 발명에 따른 HIV 억제제를 함유하는 경피 투여용 패취제의 모식 단면도이다. 제 1 도에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 제형은 기본적으로 불투과성인 보호층(A)과 약물 및 흡수촉진제를 수용하고 동시에 피부에 대해 점착성을 부여하는 점착성 기질층(B)으로 이루어지며, 경피 투여 시스템을 외부환경으로부터 보호하면서 사용시 제거가능한 탈착층(C)이 부가된 것이다. 상기 제형에는 필요에 따라 피부 부착력을 보강하기 위한 보조 점착충(D)이 부가될 수도 있다. 즉, 패취의 장기간 착용이나, 샤워 등에 의하여 피부 접착부위의 점착력이 감소할 수 있는 데, 이러한 경우를 대비하여 불투과성 보호층 외부에 제제 본래의 크기보다 약간 크게하여 제제를 감쌀 수 있도록 얇은 보조 점착층을 부착할 수도 있다.
본 발명의 패취 제형에 있어서, 점착성 기질층(B)은 약물 및 흡수 촉진제를 용해 또는 분산된 상태로 수용하면서 약물을 지속적으로 방출함과 동시에 피부에 대하여 적절한 점착성을 유지하는 점착성 고분자를 포함한다. 이러한 점착성 고분자로는 폴리아크릴레이트, 폴리이소부틸레이트 및 실리콘 접착제중에서 선택된 적어도 1종을 사용하며 폴리아크릴레이트가 바람직하다. 흡수 촉진제로는 소르비탄계 계면활성제를 비롯한 비이온성 계면활성제가 사용될 수 있으며, 특히 스판 20(SPAN 20: 소르비탄 모노라우레이트)이 바람직하다. 필요에 따라 디메틸설폭사이드(DMSO), 아존(azone), 라우릴 알코올, 프로필렌 글리콜, 프로필미리스테이트, 프로필 올리에이트, 스쿠알렌(Squalene), 트리카프릴린(tricaprylin), 에탄올 또는 이들의 혼합물도 사용할 수 있다.
상기 제형에서 불투과성 보호층(A)은 약물에 비투과성인 보호층으로서 약물과 반응하지 않고 비투과성인 필름을 사용할 수 있고, 탈착층(C)으로는 폴리에스테르 필름이 사용되며, 보조점착층(D)은 점착력을 장기간 유지하기 위한 것으로, PVC 계통의 테이프에 폴리아크릴계점착제가 붙어 있는 테이프 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 경피 투여용 제제는 항에이즈 효과가 우수한 HIV 프로테아제 억제제를 피부를 통하여 흡수시킴으로써 약물의 생체내이용률을 높인 것이다. 즉, 제제의 구성 요소중 점착성 기질층의 기재인 점착성 고분자 중에 약물과 흡수 촉진제가 용해 또는 분산된 상태로 균일하게 존재하면서 일정량이 안정적으로 서서히 방출되는 동시에 흡수 촉진제는 약물이 피부에 적절히 흡수될 수 있는 환경을 조성하기 때문에, 약물의 피부 투과를 장기간 유지할 수 있게 된다.
본 발명의 경피 투여용 제제에 있어서 HIV 프로테아제 억제제의 피부 투과율은, 무모 마우스(hairless mouse)에 대한 실험에서 제제의 크기가 60cm2일때 150 내지 300 ng/cm2· hr를 유지하였는데, 이 값은 경구 투여에 비하여 상당히 높은 생체내이용률을 나타낸다. 경우에 따라서는 피부 흡수 조절인자들을 적당하게 조절함으로써 피부 흡수율을 쉽게 조절할 수 있다. 바람직한 피부 흡수율을 달성하기 위해서는 제제중 약물의 함량을 점착성 기질층 총량의 0.5 내지 40 중량% 범위로 하는 것이 바람직하고, 1 내지 20 중량% 범위가 더욱 바람직한데, 이 범위내에서는약물의 함량과 피부 흡수율이 일정한 비례 관계를 갖는다. 점착성 기질층 중의 흡수 촉진제 함량은 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%이며, 점착성 기질층의 습윤 두께(wet thickness)는 100 내지 2000 ㎛, 바람직하게는 400 내지 1000 ㎛로 하고, 패취 크기는 5 내지 100 cm2, 바람직하게는 10 내지 60 cm2로 한다.
본 발명의 제제에 사용된 흡수 촉진제는 피부에 거의 자극을 주지 않으면서 약물을 장시간에 걸쳐 피부를 통하여 흡수되도록 만든다. 특히 바람직한 흡수 촉진제 중의 하나인 스판 20은 흡수 촉진효과가 다른 흡수 촉진제에 비해 월등히 뛰어나기 때문에 단위 면적당 피부 흡수율을 높일 수 있으며, 약물의 유효 혈중농도를 장시간 유지시켜 주는 장점이 있다.
본 발명의 HIV 프로테아제 억제제의 경피 투여용 패취제는 약물, 흡수 촉진제 및 점착성 고분자를 혼합한 혼합 용액을 불투과성 보호층위에 코팅시킨 후 건조시키고, 이어서 탈착층을 적층시킴으로써 제조된다. 시간과 온도에 대한 패취의 피부 흡수율의 안정성을 향상시키는 최적 조건은 불투과성 보호층에 점착성 기질층을 적층시킨 후 초기 8 내지 15 분간은 45 내지 65℃로, 그 다음은 4 내지 8 분간 65 내지 85℃로 건조함으로써 달성된다.
이상과 같은 본 발명에 따른 경피 투여용 제제는 다음과 같은 잇점을 갖는다: 첫째, 시험관내에서 항에이즈 효과가 탁월한 HIV 프로테아제 억제제를 경피 투여용 패취 제형으로 투여함으로써, 소화관에서의 흡수가 거의 일어나지 않아 약물의 생체내이용률을 현저히 높일 수 있었으며; 둘째, 기존의 단순기질형과 동일한 제형으로 제조가 간편하여 제조 비용이 절감되며; 세째, 피부 흡수율이 우수한 지속성과 안정적인 직선성을 갖는 0차 반응 속도를 나타내므로 임상적인 효과가 우수한 동시에 약물 함량을 조절함으로써 피부 흡수율을 쉽게 조정할 수 있기 때문에 사람에 따라서 적합한 투여용량을 선택 할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 만으로 한정되는 것은 아니다.
참조예
단계 1: 경피 투여용 패취제(patch)의 제조
약물, 흡수촉진제 및 접착제를 혼합하여 자동교반기(heavy-duty rotator)에서 2시간 이상 서서히 교반한다. 이 용액을 코팅기의 폴리에스테르 백킹 필름(Polyester backing film)위에 붓고, 일정두께로 도포되도록 일정속도로 칼날(balde)을 잡아당겨 준다. 그런 다음, 건조기에 넣고 초기 8 내지 15분간은 45 내지 65℃로, 이어서 4 내지 8분간 65 내지 85℃의 온도로 건조시킨다. 완전히 건조된 필름은 공기중에서 1시간 정도 추가 숙성시켜 약물 점착충 도포를 완료하고, 그 위에 탈착층을 접합시켜 제제를 완성한다.
최종 제품은 절단판(die-cutting plate)을 이용하여 일정모양으로 잘라서 피부 투과 시험전까지 알루미늄 밀폐 포장용기에 넣어 실온에서 보관한다.
단계 2: 피부 투과(skin permeation)시험
6 내지 10주령의 수컷 무모 마우스(hairless mouse)의 복부 피부를 절개하고, 모세혈관이나 지방층은 생리 식염수를 묻힌 솜으로 깨끗이 닦아 제거한다. 이렇게 준비한 피부는 적당한 크기(1.5 × 1.5 cm)로 잘라 화산 셀(Valia-Chien diffusion cell)에 각질층이 바깥으로 되도록 부착한다. 그 다음 단계 1에서 준비한 패취를 조심스럽게 부착하고 나사(clamp)를 조여서 고정시킨다.
수용 용액(receptor solution)은 정확히 3.4㎖를 마이크로피펫으로 흡입하여 확산 셀에 서서히 주입한다. 확산 쎌 외부의 온도는 32℃가 되도록 순환 항온 수조를 시험 시작전에 조정한다. 시료 채취량은 보통 100㎕이며, 채취후에는 채취량만큼 보충시킨다. 모든 시료는 고속액체크로마토그래피로 정량한다.
실시예 1
기질층 총량을 기준으로 1중량%의 약물(LB-71148 ?)과 흡수촉진제로서 스판 20을 10 내지 20중량% 혼합한 뒤, 폴리아크릴레이트계 접착제를 100중량%가 되도록 섞고 약물이 접착제 용액중에 녹거나 골고루 섞일 때까지 충분히 섞어 주었다. 이 혼합용액을 불투과성 보호층위에 부어서 점착성 기질층을 코팅시킨 후 60℃에서 10분간, 이어서 80℃에서 5분간 연속적으로 건조시켰다. 이때, 건조전 습윤 코팅 두께는 600㎛로 하였다. 코팅된 점착성 기질층은 1시간 정도 공기 건조시킨 후 그위에 탈착층을 적층시켜 상온에서 보관하였다.
상기와 같이 제조된 패취를 수용 용액으로서 40%PEG/생리 식염수 용액을 사용하여 피부 투과 시험에 따라 시험한 후 채취액은 고속액체크로마토그래피법으로 정량하여 여러 흡수 촉진제간의 피부 흡수 촉진 효과를 비교하였다. 결과는 하기표 1에 나타내었다.
표 1
실시예 2 및 3
흡수 촉진제로서 스판 20을 표 2에 나타낸 바와 같은 양으로 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 수행하였다. 결과는 표 2에 나타내었다.
표 2
제 2 도는 상기와 같이 제조한 본 발명의 경피 투여용 제제에 있어서, 피부 흡수 촉진제인 스판 20의 함량에 따른 HIV 프로테아제 억제제 약물(LB-71148)의 피부 흡수량 누적치를 비교한 그래프로서, 스판 20의 함량이 증가할 수록 약물의 피부 흡수율도 증가함을 알 수 있다.
실시예 4 내지 7
점착성 기질층중 흡수 촉진제로서 스판 20의 함량 및 약물의 함량을 표 3에나타낸 바와 같이 변화시키는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하였다. 결과는 표 3에 나타내었다.
표 3
제 3 도는 본 발명의 경피 투여용 제제에 있어서 HIV 프로테아제 억제제 약물(LB-71148)의 함량변화에 따른 피부흡수량 누적치를 비교한 그래프로서, 약물의 함량이 많아짐에 따라 피부투과율이 높아짐을 알 수 있다.
상기 제 2 도 및 제 3 도에서 보듯이 본 발명의 경피 투여용 제제는 우수한 지속성과 안정적인 직선성을 갖는 0차 반응 속도의 피부 흡수율을 나타내므로 약물 함량을 조절하는 것에 의해 피부 흡수율을 쉽게 조절할 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 불투과성 보호층, 약물 점착층 및 탈착층으로 이루어진 HIV 프로테아제 억제제를 함유하는 본 발명의 경피 투여용 제제는 약물의 피부 흡수율 및 생체내이용률을 향상시켜 효과적인 약물 전달체로 이용될 수 있다.
제 1 도는 본 발명의 HIV 프로테아제 억제제를 함유하는 경피 투여용 제제의 모식 단면도이고,
제 2 도는 본 발명의 경피 투여용 제제에 있어서 피부흡수촉진제(스판 20)의 함량에 따른 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 프로테아제 억제제 약물(LB-71148)의 피부흡수량 누적치를 비교한 그래프이고,
제 3 도는 본 발명의 경피 투여용 제제에 있어서 HIV 프로테아제 억제제 약물(LB-71148)의 함량변화에 따른 피부흡수량 누적치를 비교한 그래프이다.
도면의 주요 부분에 대한 부호의 간단한 설명
A : 불투과성 보호층(Impermeable backing layer)
B : 약물점착층(Adhesive matrix)
C : 탈착층(Release liner)
D : 보조점착층

Claims (12)

  1. 불투과성 보호층(backing layer), 시스-에폭사이드 구조를 포함하는 인간 면역결핍중 바이러스(HIV) 프로테아제 억제제 및 흡수 촉진제를 함유한 점착성 기질층(adhesive matrix) 및 탈착층(release liner)을 포함하는 HIV 프로테아제 억제제의 경피 투여용 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 시스-에폭사이드 구조를 포함하는 HIV 프로테아제 억제제가 하기 일반식(I)의 화합물인 것을 특징으로 하는 제제:
    상기식에서,
    R1은 방향족 라디칼로 치환된 저급 알콕시 또는 1 내지 2개의 질소를 포함하는 방향족 그룹이고;
    R2는 아미드가 말단에 치환된 저급 알킬 또는 메탄 설포닐로 치환된 저급 알킬이고;
    R3는 저급 알킬 또는 방향족 라디칼로 치환된 저급 알킬이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 흡수 촉진제가 소르비탄계 계면활성제인 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 흡수 촉진제가 스판 20(소르비탄 모노라우레이트)인 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    흡수 촉진제가 디메틸설폭사이드(DMSO), 아존(azone), 라우릴 알코올, 프로필렌글리콜, 프로필미리스테이트, 프로필올리에이트, 스쿠알렌(Squalene)및 트리카프릴린(tricaprylin)으로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상인 것을 특징으로 하는 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    점착성 기질층이 폴리아크릴레이트, 폴리이소부틸레이트 및 실리콘 접착제 중에서 선택된 적어도 하나의 점착성 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 점착성 고분자가 폴리아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 제제.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 점착성 기질층이 0.5 내지 40 중량%의 약물, 1 내지 30 중량%의 흡수 촉진제 및 나머지량의 점착성 고분자로 구성되는 것을 특징으로 하는 제제.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 약물 함량이 1 내지 20 중량%이고 흡수 촉진제 함량이 5 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 제제.
  10. 시스-에폭사이드 구조를 포함하는 HIV 프로테아제 억제제, 흡수 촉진제 및 점착성 고분자를 혼합하고, 이 혼합물을 불투과성 보호층위에 도포하고, 45 내지 65℃에서 8 내지 15 분간 및 65 내지 85℃에서 4 내지 8 분간 건조하고, 탈착층을 적층시키는 단계를 포함하는, HIV 프로테아제 억제제를 함유하는 경피투여용 제제의 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    점착성 기질층의 습윤 두께가 100 내지 2000㎛이고, 제제의 크기가 5 내지 100cm2가 되도록 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 점착성 기질층의 습윤 두께가 400 내지 1000㎛이고, 제제의 크기가 10 내지 60cm2가 되도록 하는 것을 특징으로 하는 방법.
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