WO2018080284A1 - 여드름 치료용 약물의 생체이용률을 증진시키는 약학적 조성물 - Google Patents

여드름 치료용 약물의 생체이용률을 증진시키는 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2018080284A1
WO2018080284A1 PCT/KR2017/012181 KR2017012181W WO2018080284A1 WO 2018080284 A1 WO2018080284 A1 WO 2018080284A1 KR 2017012181 W KR2017012181 W KR 2017012181W WO 2018080284 A1 WO2018080284 A1 WO 2018080284A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fatty acid
adapalene
pharmaceutical composition
alcohol
solution
Prior art date
Application number
PCT/KR2017/012181
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김윤식
김한규
추의진
문세희
Original Assignee
(주)동구바이오제약
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020170142789A external-priority patent/KR101986177B1/ko
Application filed by (주)동구바이오제약 filed Critical (주)동구바이오제약
Publication of WO2018080284A1 publication Critical patent/WO2018080284A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a retinoid and benzoyl peroxide, and more particularly, to a pharmaceutical composition for treating acne having improved bioavailability in the form of a cream gel containing adapalene and dispersed benzoyl peroxide. .
  • Acne outbreaks are caused by a combination of factors.
  • the most important cause of the puberty is the increase and activation of sebaceous gland due to the excessive secretion of sebum due to abnormal keratinization process, keratinocyte dyskerosis or hyperkeratosis occurs.
  • the acne is a characteristic lesion of acne. According to its shape, the cotton cloth is divided into blackhead comedo and whitehead comedo, and when bacteria such as Propionibacterium acnes multiply, they form inflammatory lesions that cause visible red or red acne. Lesions are created, such as papules, pustules, and nodules.
  • the treatment drug for acne may play a role in at least one of the regulation of sebum secretion, correction of keratinization process, and at least one of inhibitory functions against bacteria represented by propionibacterium acnes .
  • Topical coatings among acne treatment drugs have not been proved to show sebum secretion effects, and comedolytic agents and antibacterial agents are generally used.
  • the components of the acne treatment drug that are active against anti-seborrhea and antiinfective may include benzoyl peroxide (especially, Eclaran® from Pierre Fabre), tretinoin (especially Retacnyl® from Galderma) or Retinoids, such as isotretinoin (Roaccutane® from Laboratoires Roche), or naphthoic acid derivatives.
  • Naphthoic acid derivatives such as 6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxyphenyl] -2-naphthoic acid, known as Adapalene (Differine® from Galderma), are recognized as active ingredients as effective as tretinoin.
  • Combinations of several topical therapies are used in skin diseases to enhance the efficacy of the active ingredient and reduce its toxicity (Cunliffe WJ, J. Dermatol. Treat., 2000, 11 (suppl. 2), S13-S14), the complex application of various skin disease products, there is a problem that can reduce the medication compliance of patients and delay the treatment period.
  • compositions containing both benzoyl peroxide and retinoids are particularly susceptible to natural oxidation, visible light and ultraviolet radiation, and because the benzoyl peroxide is a strong oxidant, the chemical compatibility of these compounds in the same formulation is physical and chemical. Has numerous stability issues.
  • compositions combining the retinoid (tretinoin or adapalene) component with the benzoyl peroxide component have been performed on compositions combining the retinoid (tretinoin or adapalene) component with the benzoyl peroxide component (B. Martin et al., Br. J. Dermatol. (1998). 139, (suppl. 52), 8-11). It has been shown that the presence of benzoyl peroxide-based formulations leads to very rapid degradation of oxidation-sensitive retinoids, with 50% of tretinoin decomposing within 2 hours and 95% degrading within 24 hours. The result is explained by the breakdown of benzoyl peroxide to break down the oxidation-sensitive retinoids over time by gradually releasing benzoic acid into the final product. However, in the composition using adapalene as a retinoid drug, no degradation of adapalene has been measured for 24 hours.
  • the present inventors are trying to produce a composition which is stable, less irritating and advantageous to skin permeation, and a cream gel form containing adapalene, benzoyl peroxide and specific additives of naphthoic acid derivatives of the retinoid family
  • the present invention was completed by developing a composition and confirming the physicochemical stability of the composition, improving skin permeability and reducing skin irritation through experiments.
  • the present invention comprises adapalene, benzoyl peroxide and similar ceramides,
  • compositions for treating acne comprising at least one selected from the group consisting of oils, aliphatic alcohols and fatty acid esters.
  • the pseudoceramide may be myristoyl / palmitoyl oxostearamide / arachamide MEA, dihydroxyisopropyl palmoylpalmamide, or a mixture thereof.
  • the oil may be at least one selected from the group consisting of liquid paraffin, squalane, castor oil and wheat malt oil.
  • the aliphatic alcohol is octyldodecanol, cetyl alcohol, decyl alcohol, lauryl alcohol, myristyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, linoleyl alcohol, linolelenyl alcohol, cetearyl alcohol and behenyl alcohol It may be one or more selected from.
  • the fatty acid ester is isopropyl myristate, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, glycerin acetic acid fatty acid ester, glycerin lactic acid fatty acid ester, glycerin citric acid fatty acid ester, glycerin zucchini It may be at least one selected from the group consisting of fatty acid esters, glycerin diacetyl tin acid fatty acid esters and polyglycerol fatty acid esters.
  • the pseudo ceramide may be characterized in that it comprises 10 to 200 parts by weight based on 100 parts by weight of adapalene.
  • the oil may be characterized in that it comprises 50 to 500 parts by weight based on 100 parts by weight of adapalene.
  • the fatty acid ester may be characterized in that it comprises 100 to 10,000 parts by weight based on 100 parts by weight of adapalene.
  • the aliphatic alcohol may include 100 to 10,000 parts by weight based on 100 parts by weight of adapalene.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention has excellent skin affinity by containing similar ceramides that are very similar to natural ceramides, and contains multiple lamellar emulsions very similar to the lamellar structure, which is a lipid structure between keratinocytes. It has the effect of improving skin utility, such as moisturizing and feeling for use, skin protective film formation.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is nontoxic and has an excellent therapeutic effect on acne lesions without causing skin irritation.
  • Figure 2 is a photograph showing the results according to Experimental Example 7 comparing the particle size of the formulation according to the invention and the comparative example.
  • Figure 3 is a result according to Experimental Example 8 comparing the skin permeation amount of the benzoyl peroxide of the formulation and the comparative example according to the present invention.
  • Figure 4 is a result according to Experimental Example 8 comparing the adapalene skin permeation amount of the preparation according to the invention and the comparative example.
  • Figure 5 shows the composition of the administration of the experimental drug according to Experimental Example 9 for confirming the skin irritation of the formulation and the comparative example according to the present invention.
  • Figure 6 is a photograph showing the results according to Experimental Example 11 for confirming the presence or absence of lamellar structure of the preparation and the comparative example according to the invention.
  • the present invention includes adapalene, benzoyl peroxide and similar ceramides,
  • compositions for treating acne comprising at least one selected from the group consisting of oils, aliphatic alcohols and fatty acid esters.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formed in the form of a cream gel, in which the active ingredient is present in a dispersed form.
  • dispersed form means an active ingredient in the form of a solid particle suspended in a given carrier.
  • the reason for being present as an active ingredient in the form of a solid particle is to exclude as much as possible an environment in which a hydration reaction, which acts as the most unstable cause in a formulation using water, can occur sufficiently. If the active ingredient is present in a dissolved state, since the hydration reaction and the oxidation reaction are promoted due to the state in which the molecular structure may have high loose reactivity, the active ingredient is intended to improve stability by maintaining the solid state. This prevents the generation of harmful impurities and reduces the production of toxic substances harmful to the human body so that it can be manufactured as a safe drug.
  • the particle size of the adapalene and benzoyl peroxide preferably at least 80% of the particles are less than 25 ⁇ m in diameter, at least 99% of the particles may be less than 100 ⁇ m in diameter, more preferably at least 90% of the particles The diameter may be less than 25 ⁇ m, and at least 99% of the particles may be less than 100 ⁇ m in diameter.
  • the pharmaceutical composition includes a natural ceramide, which is a lipid component between skin keratinocytes, and a similar ceramide, which is a substance having a similar structure and efficacy, thereby having an excellent skin affinity.
  • the pseudoceramide may be myristoyl / palmitoyl oxostearamide / arachamide MEA, dihydroxyisopropyl palmoylpalmamide, or a mixture thereof.
  • the oil may be at least one selected from the group consisting of liquid paraffin, squalane, castor oil and wheat malt oil.
  • the liquid paraffin is also referred to as liquid paraffin, petrolatum oil, white oil, which means a relatively light lubricating oil distillate, and is known to be used as a cosmetic raw material, a lubricating oil such as a precision machine, a freezer, a lubricant of a sulfuric acid pump bearing, and the like.
  • the aliphatic alcohol is octyldodecanol, cetyl alcohol, decyl alcohol, lauryl alcohol, myristyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, linoleyl alcohol, linolelenyl alcohol, cetearyl alcohol and behenyl alcohol It may be at least one selected from, and may preferably include at least one of octyldodecanol, myristyl alcohol, cetyl alcohol, decyl alcohol.
  • the fatty acid ester is isopropyl myristate, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, glycerin acetic acid fatty acid ester, glycerin lactic acid fatty acid ester, glycerin citric acid fatty acid ester, glycerin zucchini It may be at least one selected from the group consisting of fatty acid esters, glycerin diacetyl tin acid fatty acid esters, and polyglycerol fatty acid esters, and may preferably include at least one of isopropyl myristate, propylene glycol fatty acid esters, and glycerin fatty acid esters.
  • the pseudo ceramide may be characterized in that it comprises 10 to 200 parts by weight based on 100 parts by weight of adapalene.
  • the pseudo ceramide may include 10 to 200 parts by weight, preferably 20 to 100 parts by weight, and more preferably 30 to 80 parts by weight, based on 100 parts by weight of adapalene. Can be.
  • pseudo ceramide is included in less than 10 parts by weight with respect to 100 parts by weight of adapalene may reduce the skin affinity, if included in excess of 200 parts by weight may unnecessarily increase the total weight of the composition.
  • the oil may be characterized in that it comprises 50 to 500 parts by weight based on 100 parts by weight of adapalene.
  • the oil may include 50 to 500 parts by weight, preferably 100 to 400 parts by weight, and more preferably 150 to 350 parts by weight, based on 100 parts by weight of adapalene. have.
  • the fatty acid ester may be characterized in that it comprises 100 to 10,000 parts by weight based on 100 parts by weight of adapalene.
  • the fatty acid ester may include 100 to 10,000 parts by weight, and preferably 100 to 1,000 parts by weight, based on 100 parts by weight of adapalene.
  • the aliphatic alcohol may include 100 to 10,000 parts by weight based on 100 parts by weight of adapalene.
  • the aliphatic alcohol may include 100 to 10,000 parts by weight, and preferably 100 to 2,000 parts by weight, based on 100 parts by weight of adapalene.
  • a stable emulsion formulation may not be made and drug side effects may occur due to excessive drug penetration.
  • an emulsion formulation cannot be made because it does not correspond to a proportional oil phase amount corresponding to the water-soluble medium.
  • the pharmaceutical composition may comprise a surfactant or cosurfactant.
  • the surfactant or co-surfactant may be used to prepare a stable emulsion form by adjusting the interfacial tension between the water-soluble medium and the water-insoluble medium, it may be included 30 to 80 parts by weight based on 100 parts by weight of adapalene.
  • the surfactant or co-surfactant is included in an amount exceeding 80 parts by weight, it may cause irritation to the skin due to toxicity and may cause an adverse reaction of the drug by permeating an excessive amount of the drug into the skin tissue. In addition, when included in less than 30 parts by weight there is a problem that the emulsion formulation is not made.
  • the pharmaceutical composition contains a lamellar emulsion, a structure very similar to the lamellar structure, which is a skin structure between keratinocytes, and shows an effect of improving skin utility such as safety, skin moisturizing effect, and skin protective film formation.
  • the pharmaceutical composition may be used for the prevention or treatment of skin lesions associated with keratin diseases related to cell differentiation and proliferation.
  • secondary acne such as acne vulgaris, vulgaris acne, papules acne, crystalline cystic acne, polymorphic acne, strawberry nose acne, clot acne, senile acne, or sun acne, drug acne or occupational acne. It can be used for the purpose of prophylaxis or treatment.
  • Examples 1-3 Gels comprising adapalene, benzoyl peroxide, propylene glycol, hard fluid paraffin, octyldodecanol and isopropyl myristate
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Propylene glycol, adapalene, and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxostearamiara aramid M, hard fluid paraffin, octyldodecanol, isopropyl myristate and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Examples 4-5 Gels containing adapalene, benzoyl peroxide, propylene glycol, octyldodecanol and isopropyl myristate
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Propylene glycol, adapalene, and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M, octyl dodecanol, isopropyl myristate, and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Examples 6 to 7 Gels containing adapalene, benzoyl peroxide, propylene glycol, hard fluid paraffin, and isopropyl myristate
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Propylene glycol, adapalene, and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M, hard fluid paraffin, isopropyl myristate, and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Propylene glycol, adapalene, and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M, light fluid paraffin, octyl dodecanol, and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Examples 10-11 Gels containing adapalene, benzoyl peroxide, hard fluid paraffin, octyldodecanol and isopropyl myristate
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Purified water, adapalene and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxostearamiara aramid M, hard fluid paraffin, octyldodecanol, isopropyl myristate and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Examples 12-13 Gels containing adapalene, benzoyl peroxide, propylene glycol and isopropyl myristate
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Propylene glycol, adapalene, and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M, isopropyl myristate, and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Propylene glycol, adapalene, and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M, octyl dodecanol, and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Propylene glycol, adapalene, and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M, hard fluid paraffin, and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Purified water, adapalene and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M, isopropyl myristate, and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Examples 20-21 Gels containing adapalene, benzoyl peroxide, hard fluid paraffin, and isopropyl myristate
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Purified water, adapalene and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M, hard fluid paraffin, and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Examples 22 to 23 Gels containing adapalene, benzoyl peroxide, hard fluid paraffin, and octyldodecanol
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Purified water, adapalene and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M, light fluid paraffin, octyl dodecanol, and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Propylene glycol, adapalene, and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Purified water, adapalene and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M, isopropyl myristate, and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Examples 28-29 Gels containing adapalene, benzoyl peroxide and octyldodecanol
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Purified water, adapalene and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M, octyl dodecanol, and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Purified water, sodium edetate hydrate, sodium docusate and carbomer 940 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Purified water, adapalene and benzoyl peroxide are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Myristyl palmitoyl oxo stearamide acaramide M and butylene hydroxytoluene are stirred for 30 minutes (solution 3). After slowly adding solution 1 to solution 3 and cooling it below 50 ° C., the solution 2 and sodium hydroxide were added, stirred for 10 minutes, and then packed in a tube.
  • Comparative Example 1 Gel Agent Containing Adapalene, Benzoyl Peroxide, Glycerin and Purified Water
  • Comparative Example 2 Gel Agent Containing Adapalene, Benzoyl Peroxide, Propylene Glycol and Purified Water
  • Purified water, simulgel 600PHA and sodium docusate are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Propylene glycol, 1 g of adapalene, and 33.3 g of hydrobenzoic peroxide (25 g in the form of benzoyl peroxide) are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Solution 2 Slowly add solution 2 to solution 1, then stir and cool to 50 ° C or below and package in tubes.
  • Purified water, simulgel 600PHA, sodium docusate, and poloxamer 124 are swollen at 80 ° C (solution 1).
  • Glycerin, 1 g of adapalene, and 33.3 g of hydrobenzoic peroxide (25 g in the form of benzoyl peroxide) are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • solution 2 Slowly add solution 2 to solution 1, then stir and cool to 50 ° C or below and package in tubes.
  • Poloxamer 124 is swelled at 80 ° C with purified water, simulgel 600PHA and sodium docuate (solution 1).
  • Propylene glycol, 1 g of adapalene, and 33.3 g of hydrobenzoic peroxide (25 g in the form of benzoyl peroxide) are dispersed for 30 minutes (solution 2).
  • Solution 2 Slowly add solution 2 to solution 1, then stir and cool to 50 ° C or below and package in tubes.
  • Poloxamer 124 is swelled at 80 ° C with purified water, simulgel 600PHA and sodium docuate (solution 1). 1 g of propylene glycol, glycerin, adapalene, and 33.3 g of hydrobenzoic peroxide (25 g in the form of benzoyl peroxide) are dispersed for 30 minutes (solution 2). Slowly add solution 2 to solution 1, then stir and cool to 50 ° C or below and package in tubes.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 Example 8
  • Example 9 Example 10
  • Example 11 Example 12
  • Example 13 Example 14
  • Example 15 Example 16
  • Example 17 Example 18
  • Example 19 Example 20
  • Example 22 Example 23
  • Example 24 Example 25
  • Example 26 Example 27
  • Example 28 Example 29
  • Example 30 Phase separation - - - - - - - - - - - - - - - -
  • Sample name Example 31 Comparative Example 1 Comparative Example 2 Comparative Example 3 Comparative Example 4 Comparative Example 5 Comparative Example 6 Phase separation - + + + + + + -: No phase separation +: With phase separation
  • the formulation of the present invention can be expected to prevent content uniformity by preventing the sedimentation of adapalene and benzoyl peroxide.
  • the formulations of Examples and Comparative Examples were placed in a container and placed in an accelerated stability test, and then the content change after 2 months at 40 ° C. and 75% RH was measured. At this time, the total amount of one content was put into a suitable container of 20 to 40 mL volume and stirred well to prepare a sample.
  • Adapalene and benzoyl peroxide were dispersed from the formulation into tetrahydrofuran, extracted with mobile phase and quantified by HPLC.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 Example 8
  • Example 9 Example 10
  • Example 10 Early 100.3 99.1 100.5 99.5 100.1 100.8 100.2 100.2 99.0 99.9 2 months later 100.2 100.0 100.6 99.2 99.6 100.0 99.9 100.4 99.0 99.3 Benzoyl peroxide content (%)
  • Example 11 Example 12
  • Example 13 Example 14
  • Example 15 Example 16
  • Example 17 Example 18
  • Example 19 Example 20
  • Example 21 Example 22
  • Example 23 Example 24
  • Example 25 Example 26
  • Example 28 Example 29
  • Example 30 Early 100.9 99.0 100.4 99.6 99.2 100.6 100.8 100.1 100.8 100.1 2 months later 99.1 99.6 100.9 99.9 100.6 99.3 100.6
  • the formulation of the present invention can prevent a decrease in content caused by the mutual reaction of adapalene and benzoyl peroxide, can be expected to have sufficient efficacy of the active ingredient.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 Example 8
  • Example 9 Example 10
  • Example 10 Initial (cloth) 901 1129 937 957 944 971 956 901 923 969 After 1 week (thousands) 898 1044 915 943 928 954 899 874 914 953 Viscosity (25 ° C / cP)
  • Example 11 Example 12
  • Example 13 Example 14
  • Example 15 Example 16
  • Example 17 Example 18
  • Example 19 Example 20
  • Initial (cloth) 891 858 904 897 914 903 881 849 937 919 After 1 week (thousands) 893 841 897 869 907 883 895 821 899 901 Viscosity (25 ° C / cP)
  • Example 21 Example 22
  • Example 23 Example 24
  • Example 25 Example 26
  • Example 28 Example 29
  • Example 30 Example 30
  • Example 26 Example 26
  • Example 28 Example 29
  • Example 30 Initial (cloth) 909 913
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 Example 8
  • Example 9 Example 10
  • Example 10 Early 4.5 4.5 4.6 4.7 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.6 4.5 2 months later 4.4 4.5 4.4 4.5 4.5 4.5 4.4 4.4 4.5 4.5 4.5 4.5 4.4 4.4 4.5 4.5 4.5 4.5 4.4 4.4 4.5 4.5 pH Example 11
  • Example 12 Example 13
  • Example 14 Example 15
  • Example 16 Example 17
  • Example 18 Example 19
  • Example 20 Early 4.5 4.5 4.5 4.4 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.6 4.5 2 months later 4.5 4.4 4.4 4.4 4.3 4.4 4.5 4.4 4.4 4.4 4.4 4.4 pH
  • Example 22 Example 23
  • Example 24 Example 25
  • Example 26 Example 27
  • Example 28 Example 29
  • Example 30 Early 4.5 4.6 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.6 4.5 4.4 4.5 2 months later 4.4 4.5 4.4 4.5 4.5 4.5
  • the formulation of the present invention can be expected to maintain the stable pH of adapalene and benzoyl peroxide stability.
  • Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Example 6 Example 7 Example 8 Example 9 Example 10 ( ⁇ m) 78 80 88 83 82 77 85 82 84 86 Particle diagram Example 11 Example 12 Example 13 Example 14 Example 15 Example 16 Example 17 Example 18 Example 19 Example 20 ( ⁇ m) 88 85 83 84 89 87 81 84 82 84 Particle diagram Example 21 Example 22 Example 23 Example 24 Example 25 Example 26 Example 27 Example 28 Example 29 Example 30 ( ⁇ m) 85 84 88 82 84 83 83 89 90 83 Particle diagram Example 31 Comparative Example 1 Comparative Example 2 Comparative Example 3 Comparative Example 4 Comparative Example 5 Comparative Example 6 ( ⁇ m) 80 115 108 111 107 109 113
  • the formulation of the present invention can be expected to advantageous results in the sense of foreign matter and coating by reducing the particle size of adapalene and benzoyl peroxide.
  • Adapalene skin dosage (ug / cm 2) Example 1 Example 6 Example 10 Example 14 Example 18 Example 22 Example 26 Example 30 Comparative Example 1 Comparative Example 3 Comparative Example 6 12 hours 1.9 2.1 1.9 1.7 1.4 2.3 1.7 1.3 0.1 0.1 0.1 24 hours 5.0 4.4 3.8 4.1 4.1 3.2 3.6 3.1 1.7 1.5 1.2
  • Transdermal administration should be performed to assess the safety of the exposure of the test substance to skin exposure.
  • the center of symmetry is the symmetry axis, and 2 sites on each side and 4 sites (1 site is about 2.5 x 2.5 cm) are administered.
  • 2 parts are non-frictional part and 2 other parts are abrasional part.
  • the administration site is shown in FIG.
  • Test substance 1, 2 and the control substance were evenly applied to the 2.5 ⁇ 2.5 cm patch (PIP Co., Ltd., Japan) using 0.5 mL of 1 mL syringes, and applied to the non-abrasive and abrasion sites. Apply once to each. Only one patch is applied to the untreated control area of the non-friction and abrasion parts. Cover the entire site with gauze (DaeHan Medical Supply Co., Ltd., Republic of Korea), fix it with 3M Tegaderm Transparent Dressing, Original Frame Style, 3M Co., Ltd., USA Is wound with a Soft Cloth Tape With Liner (10 cm wide, 3M Co., Ltd., Republic of Korea).
  • Topical administration should be made to assess safety by exposure to the test substance.
  • the lower eyelid (lower eyelid) under the rabbit's right eye is pulled away from the eye to form a cup.
  • 0.1 mL of the test substance stock solution is applied once using a 1 mL syringe. Hold for about 1 second to prevent loss of test material.
  • the left eye shall be a no-action measure.
  • test substance solution is instilled into the conjunctival sac of the right eye and irritated to the eye for about 1 minute with about 20 mL of saline solution (Choongwae Pharma Corp., Republic of Korea) after about 30 seconds. Wash at a speed that will not give you.
  • saline solution Choongwae Pharma Corp., Republic of Korea

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 레티노이드 및 과산화 벤조일을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아다팔렌 및 분산된 과산화 벤조일을 포함하는 크림 젤 형태의 생체이용률이 향상된 여드름 치료용 약학적 조성물에 관한 것이며,본 발명에 따른 약학적 조성물은 천연 세라마이드와 매우 유사한 유사 세라마이드를 함유함에 따라 피부 친화성이 우수하고, 피부각질세포간 지질구조인 라멜라구조와 매우 유사한 다중 라멜라 에멀젼을 함유함에 따라 제품 안정성, 피부에 대한 보습력 및 사용감, 피부보호막형성 등의 피부유용성이 향상된 효과를 갖는다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 무독성이며, 피부 자극을 유발하지 않고 여드름 병변에 우수한 치료 효과를 가진다.

Description

여드름 치료용 약물의 생체이용률을 증진시키는 약학적 조성물
본 발명은 레티노이드 및 과산화 벤조일을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것에 관한 것으로, 보다 상세하게는 아다팔렌 및 분산된 과산화 벤조일을 포함하는 크림 젤 형태의 생체이용률이 향상된 여드름 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
여드름 발생은 다양한 요인이 복합적으로 작용하여 발생한다. 가장 핵심적인 원인으로 사춘기에 접어들면서 피지선의 증대 및 활성화가 일어나 피지의 과다분비로 인하여 각화과정 이상이 생겨나 각질형성세포의 이각화증 또는 과각화증이 발생하는 것을 들 수 있다. 이로 인해 피지가 자연스럽게 분비되지 못하고 keratin, cell debris와 함께 모낭내에 저류하게 되면, 여드름의 특징적 병변인 면포가 생겨나게된다. 면포는 그 형태에 따라 개방면포(blackhead comedo)와 패쇄면포(whitehead comedo)로 나누어지며, 여기에 프로피오니박테리움(Propionibacterium acnes) 등의 세균이 증식하면 염증성 병변을 만들어 육안으로 보이는 붉거나 곪은 여드름 병변, 즉 구진, 농포, 결절 등을 만들어 내게 된다.
따라서 여드름에 대한 치료약물은 결국 피지분비의 조절, 각화과정 이상의 교정, 프로피오니박테리움(Propionibacterium acnes)으로 대표되는 세균에 대한 억제기능 중 적어도 한가지 이상의 역할을 하여야 유용한 약물이 될 수 있다.
여드름 치료 약물 중 국소도포제의 경우 피지 분비억제효과를 나타낸다고 확실하게 입증된 것이 없으며, 면포박리제(comedolytic agent)나 항세균제(antibacterial agent)가 일반적으로 사용되고 있다.
또한, 여드름 치료약물 중 항지루(antiseborrhoeic) 및 항감염(antiinfective)에 활성을 보이는 제제의 성분으로는 과산화 벤조일 (특히, Pierre Fabre 사의 제품 Eclaran®), 트레티노인 (특히, Galderma 사의 제품 Retacnyl®) 또는 이소트레티노인 (Laboratoires Roche 사의 제품 Roaccutane®)과 같은 레티노이드, 또는 나프토산 유도체가 있다. 아다팔렌 (Galderma 사의 제품 Differine®)으로 알려진 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산과 같은 나프토산 유도체는 트레티노인만큼 효과적인 활성성분으로 인정된다.
여드름의 국소적 또는 전신적 치료제는 다양하며 많은 경우에 이들을 병합하여 치료하므로 약물로 치료하는 방법의 가지 수는 다양하다. 복합제품의 경우에는 과산화 벤조일 및 항생제를 함유하는 복합 제품이 사용되고 있으며, 과산화 벤조일 또는 항생제를 단독으로 함유하는 제제와 비교하여 증가된 항여드름 효능(efficacy)을 나타낸다고 알려져 있다. 미국 특허 제4,497,794호는 여드름의 치료를 위한 과산화 벤조일 및 에리트로마이신을 함유하는 복합 제제를 개시하고 있으며 일반적으로 제조되는 조성물은 상표명 벤자마이신(Dermik Laboratories, Berwyn, PA)이 있다. 과산화 벤조일 및 클린다마이신과 같은 린코마이신 일족 항생제의 복합이 미국 특허 제 5,767,098호, 미국 특허 제5,733,886호 및 미국 특허 제5,466,446호에 개시되고 있으며 상기 약물의 조성물은 상표명 벤자클린 (Dermik Laboratories)으로 판매되고, Stiefel에서 제조된 조성물은 상표명 듀악 (Stiefel Laboratories, Inc., CoralGables, FL)이 있다.
여러 국소 치료제(항생물질, 레티노이드, 과산화물, 아연)의 조합은 피부병에 사용되어 활성 성분의 효능을 강화시키고, 이의 독성을 감소시키지만 (Cunliffe W.J., J. Dermatol. Treat., 2000, 11 (suppl.2), S13-S14), 다양한 피부병 제품의 복합 적용은 환자의 복약순응도를 저하 시키고, 치료기간을 지연시킬 수 있는 문제점이 존재한다.
따라서, 양호한 미용성을 제공하는 안정한 조성물로써, 피부병변에 효과적이며 단일 적용될 수 있고 환자에 복약순응도가 향상된 신규한 치료법을 수득하기 위해 노력하는 것이 제품개발에 필수적인 사항이다.
한편, 과산화 벤조일 및 레티노이드 둘 모두를 포함하는 조성물의 경우는 특히 자연 산화, 가시광선 및 자외선에 민감하다는 어려움이 있고, 과산화 벤조일이 강산화제이기 때문에 동일한 제형에서 이들 화합물의 화학적 융화성은 물리적 및 화학적 관점에서 수많은 안정성 문제점을 지니고 있다.
관련된 연구로써, 레티노이드를 포함한 복합제의 안정성에 대한 연구가 레티노이드 (트레티노인 또는 아다팔렌) 성분과 과산화 벤조일 성분을 조합하는 조성물에 대하여 수행된 바 있다(B.　Martin 등, Br. J. Dermatol. (1998) 139, (suppl.52), 8-11). 이에 의하면, 과산화 벤조일-계 제형의 존재는 산화-민감성 레티노이드의 매우 빠른 분해를 야기하며, 트레티노인의 50%는 2시간 이내에 분해되고, 95%가 24시간 이내에 분해되는 것으로 나타났다. 상기 결과는 과산화 벤조일이 분해되어 최종 생성물로 벤조산을 점차 방출함으로써 시간에 걸쳐 산화-민감성 레티노이드를 분해하는 것으로 설명된다. 그러나 레티노이드 계열의 약물로 아다팔렌을 사용한 조성물에서는 24시간 동안 아다팔렌의 어떤 분해도 측정되지 않은것으로 나타난 바 있다.
본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안정하고 덜 자극적이며 피부투과에 유리한 조성물을 생산하기 위해 노력하던 중, 레티노이드 계열중 나프토산 유도체인 아다팔렌, 과산화 벤조일 및 특정 첨가제를 포함하는 크림 젤 형태의 조성물을 개발하고 조성물의 물리화학적 안정성, 피부 투과도 향상 및 피부 자극성 감소효과를 실험을 통해 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체 이용률이 향상된 여드름치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아다팔렌, 과산화 벤조일 및 유사 세라마이드를 포함하고,
오일, 지방족알코올 및 지방산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 여드름 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 유사 세라마이드는 미리스토일/팔미토일옥소스테아라마이드/아라카마이드엠이에이(Myristoyl/palmitoyl oxostearamide/arachamide MEA), 디하이드록시이소프로필 팔모일팜아마이드(Dihydroxyisopropyl Palmoylpalmamide) 또는 그 혼합물일 수 있다.
상기 오일은 액상파라핀, 스쿠알란, 카스터 오일 및 밀 맥아 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 지방족알코올은 옥틸도데칸올, 세틸 알코올, 데실 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 리놀레일 알코올, 리놀레닐 알코올, 세테아릴 알코올 및 베헤닐 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 지방산에스테르는 이소프로필미리스테이트, 자당지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 글리세린초산지방산에스테르, 글리세린젖산지방산에스테르, 글리세린구연산지방산에스테르, 글리세린호박산지방산에스테르, 글리세린디아세틸주석산지방산에스테르 및 폴리글리세린지방산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 유사 세라마이드는 아다팔렌 100 중량부에 대하여 10 내지 200 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 오일은 아다팔렌 100 중량부에 대하여 50 내지 500 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 지방산에스테르는 아다팔렌 100 중량부에 대하여 100 내지 10,000 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
상기 지방족알코올은 아다팔렌 100 중량부에 대하여 100 내지 10,000 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 천연 세라마이드와 매우 유사한 유사 세라마이드를 함유함에 따라 피부 친화성이 우수하며, 피부각질세포간 지질구조인 라멜라구조와 매우 유사한 다중 라멜라 에멀젼을 함유함에 따라 제품 안정성, 피부에 대한 보습력 및 사용감, 피부보호막형성 등의 피부유용성이 향상된 효과를 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 무독성이며, 피부 자극을 유발하지 않고 여드름 병변에 우수한 치료 효과를 가진다.
도 1은 본 발명에 따른 제제와 비교예의 상분리 유무를 관찰한 실험예 2에 따른 결과를 나타낸 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른 제제와 비교예의 입자도를 비교한 실험예 7에 따른 결과를 나타낸 사진이다.
도 3은 본 발명에 따른 제제와 비교예의 과산화벤조일 피부투과량을 비교한 실험예 8에 따른 결과이다.
도 4는 본 발명에 따른 제제와 비교예의 아다팔렌 피부투과량을 비교한 실험예 8에 따른 결과이다.
도 5는 본 발명에 따른 제제와 비교예의 피부자극성 확인을 위한 실험예 9에 따른 실험약물의 투여구획 구성을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 제제와 비교예의 라멜라구조 유무를 확인하기 위한 실험예 11에 따른 결과를 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예에 기재된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명은 아다팔렌, 과산화 벤조일 및 유사 세라마이드를 포함하고,
오일, 지방족알코올 및 지방산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 여드름 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 크림겔 형태로 형성될 수 있으며, 상기 조성물에서 유효성분은 분산된 형태로 존재한다.
본 발명에 따른 용어 "분산된 형태"는 주어진 담체에 현탁된 고체입자 형태의 활성성분을 의미한다.
여기서, 고체입자 형태의 활성성분으로 존재하는 이유는 물을 사용하는 제형에 있어서 가장 불안정한 원인으로 작용하는 수화반응이 충분히 일어날 수 있는 환경을 최대한 배제하기 위한 목적이다. 만일 유효성분이 용해된 상태로 존재한다면 분자구조가 느슨한 반응성을 높게 가질 수 있는 상태로 인하여 수화반응과 산화반응이 촉진되기 때문에 유효성분을 고체상태로 유지하여 안정성을 향상시키고자 함이다. 이로 인하여 유해한 불순물질의 생성을 방지하여 인체에 유해한 독성물질의 생성을 줄여 안전한 의약품으로 제조될 수 있도록 한다.
상기 아다팔렌 및 과산화벤조일의 입자크기에 있어서, 바람직하게는 입자의 80% 이상은 직경이 25μm 미만이고, 입자의 99% 이상은 직경이 100μm 미만일 수 있고, 더욱 바람직하게는 입자의 90% 이상은 직경이 25μm 미만이고, 입자의 99% 이상은 직경이 100μm 미만일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 피부각질세포간 지질성분인 천연 세라마이드와 유사구조 및 효능을 갖는 물질인 유사 세라마이드를 포함하고 있어 피부친화성이 우수한 효과를 갖는다.
상기 유사 세라마이드는 미리스토일/팔미토일옥소스테아라마이드/아라카마이드엠이에이(Myristoyl/palmitoyl oxostearamide/arachamide MEA), 디하이드록시이소프로필 팔모일팜아마이드(Dihydroxyisopropyl Palmoylpalmamide) 또는 그 혼합물일 수 있다.
상기 오일은 액상파라핀, 스쿠알란, 카스터 오일 및 밀 맥아 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 액상파라핀은 유동파라핀, 바셀린유, 화이트유라고도 하며, 비교적 경질의 윤활유 증류분을 의미하는 것으로, 향장품 원료, 정밀 기계, 냉동기 등의 윤활유, 황산 펌프 베어링의 윤활재 등으로서 이용되는 것으로 알려져 있다.
끓는점이 높은 석유의 유분을 재증류하여 세정·탈색 후에 납분을 여과·분리하여 얻을 수 있으며 에테르·클로로폼·이황화탄소 등에는 잘 녹으나 물·알코올 등에는 녹지않는 성질이 있다.
상기 지방족알코올은 옥틸도데칸올, 세틸 알코올, 데실 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 리놀레일 알코올, 리놀레닐 알코올, 세테아릴 알코올 및 베헤닐 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 옥틸도데칸올, 미리스틸알코올, 세틸알코올, 데실알코올 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 지방산에스테르는 이소프로필미리스테이트, 자당지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 글리세린초산지방산에스테르, 글리세린젖산지방산에스테르, 글리세린구연산지방산에스테르, 글리세린호박산지방산에스테르, 글리세린디아세틸주석산지방산에스테르 및 폴리글리세린지방산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 이소프로필미리스테이트, 프로필렌글리콜지방산에스테르 및 글리세린지방산에스테르 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 유사 세라마이드는 아다팔렌 100 중량부에 대하여 10 내지 200 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 유사 세라마이드는 아다팔렌 100 중량부에 대하여 10 내지 200 중량부를 포함할 수 있고, 바람직하게는 20 내지 100 중량부를 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 30 내지 80 중량부를 포함할 수 있다.
만일, 상기 유사 세라마이드가 아다팔렌 100 중량부에 대하여 10 중량부 미만으로 포함될 경우 피부친화성이 감소할 수 있고, 200 중량부를 초과하여 포함될 경우 조성물의 전체 중량을 불필요하게 증가시킬 수 있다.
상기 오일은 아다팔렌 100 중량부에 대하여 50 내지 500 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 오일은 아다팔렌 100 중량부에 대하여 50 내지 500 중량부를 포함할 수 있고, 바람직하게는 100 내지 400 중량부를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 150 내지 350 중량부를 포함할 수 있다.
상기 지방산에스테르는 아다팔렌 100 중량부에 대하여 100 내지 10,000 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 지방산에스테르는 아다팔렌 100 중량부에 대하여 100 내지 10,000 중량부를 포함할 수 있고, 바람직하게는 100 내지 1,000 중량부 포함할 수 있다.
상기 지방족알코올은 아다팔렌 100 중량부에 대하여 100 내지 10,000 중량부를 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 지방족알코올은 아다팔렌 100 중량부에 대하여 100 내지 10,000 중량부를 포함할 수 있고, 바람직하게는 100 내지 2,000 중량부 포함할 수 있다.
상기 오일, 지방산에스테르 및 지방족알코올 중 하나 이상의 성분이 상기 기재된 각각의 함량범위를 초과하여 포함될 경우 안정적인 에멀젼 제형이 만들어지지 않으며 과도한 약물 투과로 약물 부작용이 발생할 수 있다. 또한, 상기 기재된 각각의 함량범위 미만으로 포함될 경우 수용성 매질에 상응하는 비례적인 오일상의 양에 해당되지 못하여 에멀젼 제형이 만들어지지 못하는 문제점이 발생한다.
상기 약학적 조성물은 계면활성제 또는 보조계면활성제를 포함할 수 있다.
상기 계면활성제 또는 보조계면활성제는 수용성 매질과 미수용성 매질간의 계면장력을 조절하여 안정적인 에멀젼 형태로 제조하기 위하여 사용될 수 있으며, 아다팔렌 100 중량부에 대하여 30 내지 80 중량부 포함될 수 있다.
만일, 상기 계면활성제 또는 보조계면활성제가 80 중량부를 초과하여 포함될 경우 독성으로 인하여 피부에 자극을 유발할 수 있고 과대한 약물의 양을 피부조직으로 투과하게 하여 약물의 이상반응을 초래할 수 있다. 또한, 30 중량부 미만으로포함될 경우 에멀젼 제형이 만들어지지 못하는 문제점이 발생한다.
상기 계면활성제 또는 보조계면활성제는 그 종류가 특별히 제한된 것은 아니나, 도큐세이트나트륨, 글리세릴모노올레이트, 폴리에칠렌알킬에테르, 폴리옥시에칠렌소르비탄지방산에스테르(폴리소르베이트=Tween), 라우릴황산나트륨, 소르빈산, 소르비탄지방산에스테르, 폴리폴리그리세릴-10, 디팔미테이트, 폴리그리세릴-10 디스테아레이트, 폴리글리세릴-10 스테아레이트, 폴리글리세릴-10 올레이트, 솔비탄 팔미테이트, 솔비탄 스테아레이트, 솔비탄 이소스테아레이트, 솔비탄 올레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 올레이트, 수첨(Hydrogenated) 레시틴 및수첨 팜 글리세라이드로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 피부각질세포간 지질구조인 라멜라구조와 매우 유사한 구조인 라멜라 에멀젼을 함유하여, 안전성, 피부보습효과, 피부보호막형성 등의 피부유용성이 향상된 효과를 나타낸다.
상기 약학적 조성물은 세포 분화 및 증식에 관한 각화질환과 관련된 피부병변의 예방 또는 치료의 용도로 사용될 수 있다.
특히 면포성 여드름, 심상성 여드름, 구진면포성 여드름, 결정낭포성 여드름, 다형변형 여드름, 딸기코 여드름, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 아니면 일광성 여드름, 약물성 여드름 또는 직업성 여드름과 같은 이차 여드름의 예방 또는 치료의 용도로 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 ~ 3 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 프로필렌글리콜, 경질유동파라핀, 옥틸도데칸올 및 이소프로필미리스테이트를 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 프로필렌글리콜, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 경질유동파라핀, 옥틸도데칸올, 이소프로필미리스테이트, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
원료명(g) 실시예 1 실시예 2 실시예 3
아다팔렌 1.0 1.0 1.0
과산화벤조일 33.3 33.3 33.3
프로필렌글리콜 40.0 80.0 30.0
에데트산나트륨수화물 5.0 5.0 5.0
도큐세이트나트륨 0.6 0.6 0.6
카보머940 14.0 14.0 14.0
수산화나트륨 1.5 1.5 1.5
미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이 0.5 0.5 0.5
경질유동파라핀 22.0 31.5 15.0
옥틸도데칸올 2.5 20.0 1.5
이소프로필미리스테이트 1.2 10.0 1.0
부틸렌히드록시톨루엔 0.2 0.2 0.2
정제수 878.2 802.4 896.4
실시예 4 ~ 5 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 프로필렌글리콜, 옥틸도데칸올 및 이소프로필미리스테이트를 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 프로필렌글리콜, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 옥틸도데칸올, 이소프로필미리스테이트, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
실시예 6 ~ 7 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 프로필렌글리콜, 경질유동파라핀 및 이소프로필미리스테이트를 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 프로필렌글리콜, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 경질유동파라핀, 이소프로필미리스테이트, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
실시예 8 ~ 9 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 프로필렌글리콜, 경질유동파라핀 및 옥틸도데칸올을 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 프로필렌글리콜, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 경질유동파라핀, 옥틸도데칸올, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
실시예 10 ~ 11 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 경질유동파라핀, 옥틸도데칸올 및 이소프로필미리스테이트를 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 정제수, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 경질유동파라핀, 옥틸도데칸올, 이소프로필미리스테이트, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
원료명(g) 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11
아다팔렌 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
과산화벤조일 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3
프로필렌글리콜 80.0 30.0 80.0 30.0 80.0 30.0 - -
에데트산나트륨수화물 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
도큐세이트나트륨 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
카보머940 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0
수산화나트륨 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
경질유동파라핀 - - 31.5 15.0 31.5 15.0 31.5 15.0
옥틸도데칸올 20.0 1.5 - - 20.0 1.5 20.0 1.5
이소프로필미리스테이트 10.0 1.0 10.0 1.0 - - 10.0 1.0
부틸렌히드록시톨루엔 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
정제수 833.9 911.4 822.4 897.9 812.4 897.4 882.4 926.4
실시예 12 ~ 13 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 프로필렌글리콜 및 이소프로필미리스테이트를 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 프로필렌글리콜, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 이소프로필미리스테이트, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
실시예 14 ~ 15 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 프로필렌글리콜 및 옥틸도데칸올을 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 프로필렌글리콜, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 옥틸도데칸올, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
실시예 16 ~ 17 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 프로필렌글리콜 및 경질유동파라핀을 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 프로필렌글리콜, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 경질유동파라핀, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
실시예 18 ~ 19 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 옥틸도데칸올 및 이소프로필미리스테이트를 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 정제수, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 이소프로필미리스테이트, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
실시예 20 ~ 21 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 경질유동파라핀 및 이소프로필미리스테이트를 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 정제수, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 경질유동파라핀, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
실시예 22 ~ 23 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 경질유동파라핀 및 옥틸도데칸올을 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 정제수, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 경질유동파라핀, 옥틸도데칸올, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
원료명(g) 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17
아다팔렌 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
과산화벤조일 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3
프로필렌글리콜 80.0 30.0 80.0 30.0 80.0 30.0
에데트산나트륨수화물 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
도큐세이트나트륨 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
카보머940 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0
수산화나트륨 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
경질유동파라핀 - - - - 31.5 15.0
옥틸도데칸올 - - 20.0 1.5 - -
이소프로필미리스테이트 10.0 1.0 - - - -
부틸렌히드록시톨루엔 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
정제수 853.9 912.9 843.9 912.4 832.4 898.9
원료명(g) 실시예 18 실시예 19 실시예 20 실시예 21 실시예 22 실시예 23
아다팔렌 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
과산화벤조일 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3
프로필렌글리콜 - - - - - -
에데트산나트륨수화물 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
도큐세이트나트륨 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
카보머940 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0
수산화나트륨 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
경질유동파라핀 - - 31.5 15.0 31.5 15.0
옥틸도데칸올 20.0 1.5 - - 20.0 1.5
이소프로필미리스테이트 10.0 1.0 10.0 1.0 - -
부틸렌히드록시톨루엔 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
정제수 913.9 941.4 902.4 927.9 892.4 927.4
실시예 24 ~ 25 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 프로필렌글리콜을 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 프로필렌글리콜, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
실시예 26 ~ 27 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 이소프로필미리스테이트를 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 정제수, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 이소프로필미리스테이트, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
실시예 28 ~ 29 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 옥틸도데칸올을 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 정제수, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 옥틸도데칸올, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
실시예 30 ~ 31 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 경질유동파라핀을 포함하는 겔제
정제수, 에데트산나트륨수화물, 도큐세이트나트륨, 카보머940을 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 정제수, 아다팔렌, 과산화벤조일을 30분 분산시킨다(용액 2). 미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이, 부틸렌히드록시톨루엔을 30분간 교반한다(용액 3). 용액 3에 용액 1을 서서히 첨가한 후 50℃ 이하로 이하로 냉각한 후 용액 2와 수산화나트륨을 첨가한 후 10분간 교반한 후 튜브에 포장한다.
원료명(g) 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30 실시예 31
아다팔렌 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
과산화벤조일 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3
프로필렌글리콜 80.0 30.0 - - - - - -
에데트산나트륨수화물 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
도큐세이트나트륨 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
카보머940 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0 14.0
수산화나트륨 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
미리스틸팔미토일옥소스테아라미드아라카마이드엠이에이 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
경질유동파라핀 - - - - - - 31.5 15.0
옥틸도데칸올 - - - - 20.0 1.5 - -
이소프로필미리스테이트 - - 10.0 1.2 - - - -
부틸렌히드록시톨루엔 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
정제수 863.9 913.9 933.9 942.9 923.9 942.4 912.4 928.9
비교예 1 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 글리세린 및 정제수를 포함하는 겔제
정제수, 시멀겔600PHA, 도큐세이트나트륨를 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 글리세린, 아다팔렌 1g, 가수과산화벤조일 33.3g(과산화벤조일 형태로 25g)을 30분 분산시킨다(용액 2). 용액 1에 용액 2를 서서히 첨가한 후 교반하며 50℃ 이하로 냉각한 후 튜브에 포장한다.
비교예 2 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 프로필렌글리콜 및 정제수를 포함하는 겔제
정제수, 시멀겔600PHA, 도큐세이트나트륨를 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 프로필렌글리콜, 아다팔렌 1g, 가수과산화벤조일 33.3g(과산화벤조일 형태로 25g)을 30분 분산시킨다(용액 2). 용액 1에 용액 2를 서서히 첨가한 후 교반하며 50℃ 이하로 냉각한 후 튜브에 포장한다.
비교예 3 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 글리세린 및 폴록사머 124를 포함하는 겔제
정제수, 시멀겔600PHA, 도큐세이트나트륨, 폴록사머 124를 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 글리세린, 아다팔렌 1g, 가수과산화벤조일 33.3g(과산화벤조일 형태로 25g)을 30분 분산시킨다(용액 2). 용액 1에 용액 2를 서서히 첨가한 후 교반하며 50℃ 이하로 냉각한 후 튜브에 포장한다.
비교예 4 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 프로필렌글리콜 및 폴록사머 124를 포함하는 겔제
정제수, 시멀겔600PHA, 도큐세이트나트륨를, 폴록사머 124를 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 프로필렌글리콜, 아다팔렌 1g, 가수과산화벤조일 33.3g(과산화벤조일 형태로 25g)을 30분 분산시킨다(용액 2). 용액 1에 용액 2를 서서히 첨가한 후 교반하며 50℃ 이하로 냉각한 후 튜브에 포장한다.
비교예 5 : 아다팔렌, 과산화벤조일, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴록사머124를 포함하는 겔제
정제수, 시멀겔600PHA, 도큐세이트나트륨를, 폴록사머 124를 80℃에서 팽윤시킨다(용액 1). 프로필렌글리콜, 글리세린, 아다팔렌 1g, 가수과산화벤조일 33.3g(과산화벤조일 형태로 25g)을 30분 분산시킨다(용액 2). 용액 1에 용액 2를 서서히 첨가한 후 교반하며 50℃ 이하로 냉각한 후 튜브에 포장한다.
원료명(g) 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
아다팔렌 1 1 1 1 1
가수과산화벤조일 33.3 33.3 33.3 33.3 33.3
글리세린 80 - 80 - 40
프로필렌글리콜 - 80 - 80 40
폴록사머 124 - - 2 2 2
시멀겔600PHA 4 4 4 4 4
도큐세이트나트륨 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
정제수 881.2 881.2 879.2 879.2 879.2
비교예 6 : 시판중인 G사의 E제품(겔제)
실험예 1 : 제제 Interaction 시험
주성분인 아다팔렌, 과산화벤조일과 제제에 사용 된 여러 가지 부형제들의 incompatibility를 확인하기 위하여, interaction test를 실시하였다. 각각의 부형제들과 주성분들은 50:50 비율로 혼합 후, 40℃, 75%RH에서 가속시험을 진행하였고, 대조군 역시 같은 조건에서 실험을 진행하였고, near infrared의 흡광스펙트럼을 분석하여 확인하였다.
실험예 2 : 상분리
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 제제를 용기에 넣고, 40℃, 70%RH 조건에서 1주일간 보관하여 제제의 상분리 유무를 관찰하였으며, 그 결과를 하기 표 6 및 도 1 에 나타내었다.
시료명 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
상분리 - - - - - - - - - -
시료명 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
상분리 - - - - - - - - - -
시료명 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30
상분리 - - - - - - - - - -
시료명 실시예 31 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
상분리 - + + + + + +
- : 상분리 없음+ : 상분리 있음
상기 표 6 과 도 1에서 보는 바와 같이, 비교예 1 ~ 4의 제제에서 상분리 현상이 나타남을 볼 수 있었고, 실시예의 제제는 이러한 상분리가 전혀 나타나지 아니함을 확인할 수 있었다.
실험예 3 : 침강
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 제제를 용기에 넣고, 25℃, 60 %RH 조건에서 1주일간 보관하여 주성분의 침강 유무를 관찰하기위해 상중하 3 부분의 함량시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 7 및 표 8 에 나타내었다.
아다팔렌함량(%) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
초기 상 101.3 101.2 99.5 99.9 100.0 99.7 99.3 100.3 99.1 99.3
중 101.1 99.7 100.4 100.7 100.7 100.2 100.0 99.9 100.4 101.1
하 100.5 101.0 99.0 101.8 100.6 101.9 99.3 101.4 101.9 100.2
편차(%) 0.4 0.8 0.7 1.0 0.4 1.2 0.4 0.8 1.4 0.9
1주후 상 101.5 101.5 101.1 101.0 101.1 99.3 99.6 100.6 99.7 101.1
중 99.8 100.6 101.8 100.2 99.6 100.1 100.7 101.2 100.0 100.6
하 101.9 99.1 100.4 100.3 101.3 100.4 99.0 99.1 99.8 101.7
편차(%) 1.1 1.2 0.7 0.4 0.9 0.6 0.9 1.1 0.2 0.6
아다팔렌함량(%) 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
초기 상 100.1 99.2 99.6 99.0 100.2 101.4 101.4 99.4 100.7 100.1
중 99.5 100.9 100.0 100.8 101.5 100.4 99.2 99.0 100.4 101.9
하 99.6 99.7 99.8 101.3 99.5 99.3 99.7 99.2 101.3 100.9
편차(%) 0.3 0.9 0.2 1.2 1.0 1.1 1.2 0.2 0.5 0.9
1주후 상 101.9 100.4 101.0 99.0 99.0 99.9 101.0 99.1 101.0 100.4
중 101.4 99.6 99.3 101.2 101.1 101.9 99.9 101.7 99.3 99.6
하 100.5 101.7 101.7 101.0 100.5 100.2 99.3 99.6 101.7 101.7
편차(%) 0.7 1.1 1.2 1.2 1.1 1.1 0.9 1.4 1.2 1.1
아다팔렌함량(%) 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30
초기 상 100.3 101.3 100.5 101.2 100.9 101.3 101.7 101.6 101.2 101.2
중 100.7 99.0 101.7 101.3 101.2 100.4 100.7 100.6 100.9 101.2
하 100.9 101.1 100.4 100.0 99.2 101.2 101.8 100.9 100.3 99.1
편차(%) 0.3 1.3 0.7 0.7 1.1 0.5 0.6 0.5 0.5 1.2
1주후 상 101.9 99.9 99.9 101.8 100.5 100.0 99.1 101.5 100.7 100.6
중 100.5 100.8 101.7 100.1 100.2 101.7 99.1 101.3 101.6 99.8
하 100.3 101.5 101.0 99.6 100.6 99.7 101.1 100.6 100.6 101.7
편차(%) 0.9 0.8 0.9 1.2 0.2 1.1 1.2 0.5 0.6 1.0
아다팔렌함량(%) 실시예 31 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
초기 상 99.4 100.9 101.0 101.3 98.3 98.9 98.2
중 101.4 99.6 98.6 100.3 98.9 99.3 102.1
하 101.0 98.6 99.8 100.8 99.8 101.3 101.7
편차(%) 1.1 1.2 1.2 0.5 0.8 1.3 2.1
1주후 상 102.6 101.4 97.1 98.7 96.7 98.5 99.0
중 99.5 98.1 99.6 101.2 101.0 98.3 98.0
하 100.3 102.7 102.9 101.5 101.8 100.9 102.4
편차(%) 1.6 2.4 2.9 1.5 2.7 1.4 2.3
과산화벤조일함량(%) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
초기 상 100.9 101.3 100.9 101.1 100.2 101.8 99.3 101.5 100.9 101.0
중 99.2 100.1 101.2 101.0 100.4 99.4 101.4 101.6 100.8 100.3
하 100.9 101.3 100.3 101.8 99.4 99.2 99.5 99.2 100.9 100.4
편차(%) 1.0 0.7 0.5 0.4 0.5 1.4 1.2 1.4 0.1 0.4
1주후 상 100.7 99.0 99.7 99.1 99.7 99.2 99.1 101.9 101.6 101.0
중 99.3 100.1 100.5 100.6 101.9 99.0 99.3 101.9 101.6 99.9
하 99.2 100.8 101.4 100.9 99.5 99.9 101.5 99.1 100.6 100.8
편차(%) 0.8 0.9 0.9 1.0 1.3 0.5 1.3 1.6 0.6 0.6
과산화벤조일함량(%) 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
초기 상 100.4 99.9 100.5 100.5 99.7 99.5 100.7 100.7 101.1 99.6
중 101.8 99.3 99.8 101.9 100.5 99.6 99.9 100.2 100.2 99.4
하 99.7 100.9 100.5 101.7 99.6 100.0 101.4 99.7 101.8 100.4
편차(%) 1.1 0.8 0.4 0.8 0.5 0.3 0.8 0.5 0.8 0.5
1주후 상 101.2 101.9 100.8 100.3 100.7 100.7 101.6 100.9 101.6 101.9
중 99.1 100.8 99.6 99.9 99.8 99.1 101.9 100.9 101.7 99.2
하 101.5 101.4 99.8 101.6 100.3 99.0 101.8 99.8 99.8 101.0
편차(%) 1.3 0.6 0.6 0.9 0.5 1.0 0.2 0.6 1.1 1.4
과산화벤조일함량(%) 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30
초기 상 100.7 99.6 100.7 100.0 99.0 100.1 101.7 100.2 99.4 101.7
중 101.6 100.2 101.3 99.8 101.3 100.7 99.5 99.7 101.4 100.6
하 100.1 99.2 100.9 101.2 101.6 101.6 99.7 100.3 101.3 101.7
편차(%) 0.8 0.5 0.3 0.8 1.4 0.8 1.2 0.3 1.1 0.6
1주후 상 99.0 100.5 100.8 100.0 101.2 101.6 101.3 100.5 99.3 100.2
중 99.8 99.8 100.2 100.3 100.8 101.9 100.4 101.8 99.8 99.6
하 99.3 100.6 100.0 101.1 100.7 100.6 99.2 99.7 99.2 99.0
편차(%) 0.4 0.4 0.4 0.6 0.3 0.7 1.1 1.1 0.3 0.6
과산화벤조일함량(%) 실시예 31 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
초기 상 100.8 100.0 99.7 98.4 101.0 98.5 98.0
중 100.6 99.2 101.3 99.6 98.9 100.9 100.7
하 99.2 98.4 101.9 98.7 98.7 100.6 99.9
편차(%) 0.9 0.8 1.1 0.6 1.3 1.3 1.4
1주후 상 99.1 98.0 97.7 98.2 98.9 97.1 97.9
중 99.8 99.0 99.6 99.5 102.7 98.9 100.2
하 101.8 102.1 101.9 101.9 99.2 102.8 101.2
편차(%) 1.4 2.1 2.1 1.9 2.1 2.9 1.7
상기 표 7 및 표 8 에서 보는 바와 같이, 본 발명의 제제는 아다팔렌과 과산화벤조일의 침강을 막아 함량균일성을 기대할 수 있다.
실험예 4 : 실온 vs 가속 안정성 평가
상기 겔제의 물리화학적 안정성을 평가하기 위해, 하기와 같은 가속 함량 안정성 시험을 실시하였다.
가속 함량 안정성 시험은 상기 실시예 및 비교예의 제제를 용기에 넣어 가속 안정성시험 시에 넣은 후, 40℃, 75%RH 조건에서 2개월 경과 후의 함량 변화를 측정하였다. 이때 약 1 개의 내용물 전량을 20 ~ 40 mL 용량의 적당한 용기에 넣고 잘 휘저어 섞어 시료로 하였다.
아다팔렌, 과산화벤조일을 제제로부터 테트라히드로푸란으로 분산시킨 후 이동상으로 추출하고 HPLC로 정량하였다.
아다팔렌함량(%) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
초기 100.2 99.9 99.4 99.6 100.1 100.3 100.6 100.7 99.4 100.6
2개월 후 99 100.4 99.3 99.6 100.9 99.4 99.2 100.9 100.8 99.3
아다팔렌함량(%) 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
초기 99.2 100.2 99.7 99.3 99.5 100.1 100.5 100.7 99 100.2
2개월 후 99.4 99.5 100.1 99.6 99.2 99.2 100.2 99.3 99.4 100.3
아다팔렌함량(%) 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30
초기 100.6 100.8 100.4 100 99.2 99.4 100.8 99.1 99.9 100.9
2개월 후 99.2 99.4 99.9 99.4 99.6 99.7 99.8 100.2 99.4 100.1
아다팔렌함량(%) 실시예 31 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
초기 99.8 99.8 98.2 98.5 98.9 99.2 99.9
2개월 후 99.1 97.2 96.4 97.1 97.2 98.1 97.9
과산화벤조일함량(%) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
초기 100.3 99.1 100.5 99.5 100.1 100.8 100.2 100.2 99.0 99.9
2개월 후 100.2 100.0 100.6 99.2 99.6 100.0 99.9 100.4 99.0 99.3
과산화벤조일함량(%) 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
초기 99.1 100.8 99.7 100.0 100.2 99.4 99.2 100.6 100.7 100.3
2개월 후 99.7 99.4 99.0 100.9 99.0 100.3 99.5 99.8 99.3 99.2
과산화벤조일함량(%) 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30
초기 100.9 99.0 100.4 99.6 99.2 100.6 100.8 100.1 100.8 100.1
2개월 후 99.1 99.6 100.9 99.9 100.6 99.3 100.6 100.5 99.3 100.9
과산화벤조일함량(%) 실시예 31 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
초기 100.2 99.1 98.1 98.9 98.1 98.9 99.4
2개월 후 100.4 97.0 97.1 96.4 96.9 97.4 98.0
상기 표 9 및 표 10 에서 보는 바와 같이, 본 발명의 제제는 아다팔렌과 과산화벤조일의 상호 반응에 의한 함량 저하를 막아, 유효성분의 충분한 약효를 기대할 수 있다.
실험예 5 : 점성 비교 시험
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 제제를 용기에 넣고, 초기와 40℃, 75 %RH 조건에서 1주일간 보관한 샘플의 점도 비교 시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 11 에 나타내었다.
점도(25℃/cP) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
초기(천) 901 1129 937 957 944 971 956 901 923 969
1주 후(천) 898 1044 915 943 928 954 899 874 914 953
점도(25℃/cP) 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
초기(천) 891 858 904 897 914 903 881 849 937 919
1주 후(천) 893 841 897 869 907 883 895 821 899 901
점도(25℃/cP) 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30
초기(천) 909 913 941 963 947 936 987 974 912 898
1주 후(천) 911 896 946 958 916 943 961 961 926 903
점도(25℃/cP) 실시예 31 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
초기(천) 876 675 711 744 698 754 773
1주 후(천) 861 693 704 723 655 749 754
실험예 6 : pH 비교
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 제제를 용기에 넣고, 초기와 25℃, 60 %RH 조건에서 1주일간 보관한 샘플의 pH 비교 시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 12 에 나타내었다.
pH 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
초기 4.5 4.5 4.6 4.7 4.5 4.5 4.5 4.5 4.6 4.5
2개월 후 4.4 4.5 4.4 4.5 4.5 4.5 4.4 4.4 4.5 4.5
pH 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
초기 4.5 4.5 4.5 4.4 4.5 4.5 4.5 4.5 4.6 4.5
2개월 후 4.5 4.4 4.4 4.4 4.3 4.4 4.5 4.4 4.4 4.4
pH 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30
초기 4.5 4.6 4.5 4.5 4.5 4.5 4.6 4.5 4.4 4.5
2개월 후 4.4 4.5 4.4 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.4 4.5
pH 실시예 31 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
초기 4.5 4.1 4.3 4.0 4.3 4.2 4.2
2개월 후 4.4 3.4 3.1 3.8 3.5 3.8 3.7
상기 표 12 에서 보는 바와 같이, 본 발명의 제제는 아다팔렌과 과산화벤조일의 안정한 pH를 유지하여 안정성을 기대할 수 있다.
실험예 7 : 입자도 비교
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 제제를 슬라이드글라스에 넣고 샘플의 입자도 비교 시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 13 에 나타내었다.
입자도 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
(㎛) 78 80 88 83 82 77 85 82 84 86
입자도 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
(㎛) 88 85 83 84 89 87 81 84 82 84
입자도 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30
(㎛) 85 84 88 82 84 83 83 89 90 83
입자도 실시예 31 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
(㎛) 80 115 108 111 107 109 113
상기 표 13 및 도 2 에서 보는 바와 같이, 본 발명의 제제는 아다팔렌과 과산화벤조일의 입자 크기를 줄여서 이물감 및 도포감에서 유리한 결과를 기대할 수 있다.
실험예 8 : 피부투과시험 비교
다음의 실험방법으로 비교예와 실시예의 제제의 약물 피부투과시험을 하여 얼마나 약물이 투과가 되는지 HPLC로 확인하였으며, 그 결과를 하기 도3, 도4 및 표 13, 14에 나타내었다.
실험방법
<피부투과시험 조건>
- Franz diffusion cell과 미니피그 피부를 이용함
- Recipient phase : PBS · Tetrahydrofurane (5·5)
- Recipient volume : 12mL
- Temperature : 32℃
- 4mL sampling, 2mL filter
- Sampling time: 12 시간, 24 시간
과산화벤조일피부투과량(ug/cm2) 실시예 1 실시예 6 실시예 10 실시예 14 실시예 18 실시예 22 실시예 26 실시예 30 비교예 1 비교예 3 비교예 6
12 시간 3.3 3.4 4.6 3.1 3.8 4.2 2.6 3.5 1.1 0.7 1.5
24 시간 7.6 6.2 6.4 7.3 6.4 6.4 7.3 5.1 1.8 2.6 3.2
아다팔렌피부투과량(ug/cm2) 실시예 1 실시예 6 실시예 10 실시예 14 실시예 18 실시예 22 실시예 26 실시예 30 비교예 1 비교예 3 비교예 6
12 시간 1.9 2.1 1.9 1.7 1.4 2.3 1.7 1.3 0.1 0.1 0.1
24 시간 5.0 4.4 3.8 4.1 4.1 3.2 3.6 3.1 1.7 1.5 1.2
실험예 9 : 동물시험(피부자극시험)
다음의 실험방법으로 비교예와 실시예의 제제의 약물 피부자극시험을 하여 얼마나 피부자극성이 있는지 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 16 과 표 17 에 나타내었다.
투여방법
(1) 투여경로
경피투여
(2) 투여경로의 선택이유
시험물질의 피부폭로에 의한 안전성을 평가하기 위해 경피투여로 한다.
(3) 투여구획 구성
제모한 토끼의 경배부 정중선을 대칭축으로 해서 좌우 각 2부위, 합 4부위(1부위는 약 2.5×2.5 cm)를 투여부위로 한다. 그 중 2부위를 비찰과부위, 그 외 2부위를 찰과부위로 한다. 찰과부위는 18G 주사침을 이용하여 표피만 손상되고 진피는 손상되지 않으며 피가 나지 않을 정도의 # 모양의 찰과상을 만든다 투여부위를 도 5에 나타내었다.
(4) 투여방법 및 투여횟수
시험물질1, 2 및 대조물질을 0.5 mL씩 1 mL의 주사기를 이용해서 2.5×2.5 cm의 패치 (PIP Co., Ltd., Japan)에 균일하게 도포하고, 비찰과 및 찰과부위의 투여부위에 각각 1회 적용한다. 비찰과 및 찰과부위의 무처치대조부위에는 패치만을 각각 1회 적용한다. 투여부위 전체를 거즈 (DaeHan Medical Supply Co., Ltd., Republic of Korea)로 덮고, 의료용 투명 반창고 (3M Tegaderm Transparent Dressing, Original Frame Style, 3M Co., Ltd., U.S.A.)로 고정한 후, 그 위를 부드러운 천 반창고 (Soft Cloth Tape With Liner, 폭 10 cm, 3M Co., Ltd., Republic of Korea)로 감는다. 양쪽을 종이테이프 (Masking Tape, DAESUN Com., Republic of Korea)로 다시 한번 고정해서 24시간 동안 폐색첩포한다. 24시간 경과후, 패치를 제거하고, 미온수 및 적절한 용매를 적신 거즈와 마른 거즈를 이용하여 남아있는 잔류물을 제거한다. 투여는 차광조건하에서 진행한다.
(5) 피부반응의 판정
시험물질 투여 후 24시간 (시험물질 제거 30 분 후) 후에 도포 국소 부위의 홍반 변화를 육안적으로 관찰하였으며, 피부반응 기준에 따라 채점하여 기록하였다
피부반응 평가기준은 표 16에 따라 홍반의 정도로 평가하였으며 그 결과를 표 17에 나타내었다.
반 응 정도
홍반이 전혀 없음 0
아주 가벼운 홍반(육안으로 겨우 식별할 정도) 1
분명한 홍반 2
약간 심한 홍반 3
심한 홍반(홍당무 색의 발적)과 가벼운 정도의 가피 형성(심부손상)까지 4
홍반의 정도 실시예 1 실시예 6 비교예 1
평점 2 3 3
실험예 10 : 동물시험(안점막자극시험)
다음의 실험방법으로 비교예와 실시예의 제제의 약물 안점막자극시험을 하여 얼마나 안자극성이 있는지 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 18 에 나타내었다.
투여방법
(1) 투여경로
점안투여
(2) 투여경로의 선택이유
시험물질의 안폭로에 의한 안전성을 평가하기 위해 점안투여로 한다.
(3) 투여방법 및 횟수
- 비세안군
토끼의 우안 아래 눈꺼풀 (하안검)을 안구로부터 멀리 당겨 컵모양을 형성시키고, 이 결막낭내 (conjunctival sac)에 시험물질원액 0.1 mL를 1 mL주사기를 이용하여 1회 점안한다. 약 1초간 감은 상태를 유지시켜 시험물질의 손실을 방지한다. 좌안은 무처치대조안으로 한다.
- 세안군
비세안군과 동일한 방법으로 시험물질원액 0.1 mL를 우안의 결막낭내에 1회 점안하고, 약 30초 후 약 20 mL의 생리식염주사액 (Choongwae Pharma Corp., Republic of Korea)으로 약 1분간 눈에 자극을 주지 않을 정도의 속도로 세안한다. 좌안도 우안과 동일하게 세안을 실시하고, 세안대조안으로 한다.
자극의 정도 실시예 1
결과 무자극물
실험예 11 : 라멜라구조 확인시험
다음의 실험방법으로 비교예와 실시예의 제제의 약물을 편광현미경으로 촬영하여 제제 상에 라멜라구조 유무를 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 19 및 도 7에 나타내었다.
시료명 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
상분리 + + + + + + + + + +
시료명 실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
상분리 + + + + + + + + + +
시료명 실시예 21 실시예 22 실시예 23 실시예 24 실시예 25 실시예 26 실시예 27 실시예 28 실시예 29 실시예 30
상분리 + + + + + + + + + +
시료명 실시예 31 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
상분리 + - - - - - -
+ : 라멜라구조 있음- : 라멜라구조 없음
상기 표 19 및 도 6에서 보는 바와 같이, 비교예 1 ~ 6의 제제에서 라멜라구조가 나타나지 않음을 확인할 수 있었고, 실시예의 제제는 라멜라구조가 나타남을 확인할 수 있었다.

Claims (9)

  1. 아다팔렌, 과산화 벤조일 및 유사 세라마이드를 포함하고,
    오일, 지방족알코올 및 지방산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 여드름 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 유사 세라마이드는 미리스토일/팔미토일옥소스테아라마이드/아라카마이드엠이에이(Myristoyl/palmitoyl oxostearamide/arachamide MEA), 디하이드록시이소프로필 팔모일팜아마이드(Dihydroxyisopropyl Palmoylpalmamide) 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 여드름 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 오일은 액상파라핀, 스쿠알란, 카스터 오일 및 밀 맥아 오일로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 여드름 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 지방족알코올은 옥틸도데칸올, 세틸 알코올, 데실 알코올, 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 리놀레일 알코올, 리놀레닐 알코올, 세테아릴 알코올 및 베헤닐 알코올로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 여드름 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 지방산에스테르는 이소프로필미리스테이트, 자당지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 글리세린초산지방산에스테르, 글리세린젖산지방산에스테르, 글리세린구연산지방산에스테르, 글리세린호박산지방산에스테르, 글리세린디아세틸주석산지방산에스테르 및 폴리글리세린지방산에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 여드름 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 유사 세라마이드는 아다팔렌 100 중량부에 대하여 10 내지 200 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 여드름 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 오일은 아다팔렌 100 중량부에 대하여 50 내지 500 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 여드름 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 지방산에스테르는 아다팔렌 100 중량부에 대하여 100 내지 10,000 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 여드름 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 지방족알코올은 아다팔렌 100 중량부에 대하여 100 내지 10,000 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 여드름 치료용 약학적 조성물.
PCT/KR2017/012181 2016-10-31 2017-10-31 여드름 치료용 약물의 생체이용률을 증진시키는 약학적 조성물 WO2018080284A1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2016-0143273 2016-10-31
KR20160143273 2016-10-31
KR10-2017-0142789 2017-10-30
KR1020170142789A KR101986177B1 (ko) 2016-10-31 2017-10-30 여드름 치료용 약물의 생체이용률을 증진시키는 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018080284A1 true WO2018080284A1 (ko) 2018-05-03

Family

ID=62025226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2017/012181 WO2018080284A1 (ko) 2016-10-31 2017-10-31 여드름 치료용 약물의 생체이용률을 증진시키는 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2018080284A1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101014586B1 (ko) * 2001-12-21 2011-02-16 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트 하나 이상의 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 겔
KR20120041294A (ko) * 2010-08-27 2012-05-02 (주)네오팜 폴리글리세릴 지방산 에스테르를 함유하는 헥사고날 구조의 피부외용제조성물
KR20140070430A (ko) * 2012-11-29 2014-06-10 (주)네오팜 피부 외용제 조성물
KR20150003917A (ko) * 2006-07-13 2015-01-09 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트 여드름 병변 치료를 위한 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 조합물
KR20150003685A (ko) * 2013-07-01 2015-01-09 (주)네오팜 다중층상 유화물 구조의 경피약물전달시스템

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101014586B1 (ko) * 2001-12-21 2011-02-16 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트 하나 이상의 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 겔
KR20150003917A (ko) * 2006-07-13 2015-01-09 갈데르마 리써어치 앤드 디벨로프먼트 여드름 병변 치료를 위한 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 조합물
KR20120041294A (ko) * 2010-08-27 2012-05-02 (주)네오팜 폴리글리세릴 지방산 에스테르를 함유하는 헥사고날 구조의 피부외용제조성물
KR20140070430A (ko) * 2012-11-29 2014-06-10 (주)네오팜 피부 외용제 조성물
KR20150003685A (ko) * 2013-07-01 2015-01-09 (주)네오팜 다중층상 유화물 구조의 경피약물전달시스템

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2013039350A2 (ko) 세라마이드를 포함하는 피부 외용제 조성물
WO2015012424A1 (ko) 오르가노겔 조성물 및 이를 이용하여 제조된 오르가노겔 마스크 팩
WO2010016686A2 (ko) 국소 투여용 나노에멀젼
WO2021029541A1 (ko) 수크로오스계 계면활성제를 포함하는 탄성 리포좀 조성물 및 이를 함유하는 화장료 조성물
WO2021034150A1 (ko) 공융 혼합물을 포함하는 화장료 조성물
WO2021112398A1 (ko) 비타민 c를 포함하는 조성물
WO2018124572A1 (ko) 실리콘 수지 조성물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 흉터 치료제
WO2019093608A1 (en) Pharmaceutical or cosmetic composition for preventing or treating hair loss or promoting hair growth
WO2018080284A1 (ko) 여드름 치료용 약물의 생체이용률을 증진시키는 약학적 조성물
WO2017195961A1 (ko) 피부 외용제용 보존제, 이를 포함하는 화장료 조성물 및 약학 조성물
WO2014208901A1 (ko) 난용성 의약품의 수중유적형 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법
WO2024063540A1 (ko) 다층상 화장료 조성물
WO2018066914A1 (ko) 지방산이 결합된 트리펩타이드 및 이를 포함하는 주름 개선용 화장료 조성물
WO2023033414A1 (ko) 유효 성분의 포집력이 우수한 리포좀 화장료 조성물
WO2019045214A1 (ko) 아토피피부염 예방 또는 치료용 조성물
WO2020218670A1 (ko) 주름개선력이 향상된 마스크팩 조성물
WO2019088378A1 (en) Lipolytic composition containing phosphocholine derivatives
KR101986177B1 (ko) 여드름 치료용 약물의 생체이용률을 증진시키는 약학적 조성물
WO2021261931A1 (ko) 디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물
WO2022191339A1 (ko) 송어에서 분리된 pdrn과 난포액을 포함하는 화장료 조성물
WO2018062958A1 (ko) 벤조산아마이드 화합물 및 용해보조제를 포함하는 조성물
WO2024010353A1 (ko) 페길화된 빌리루빈을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
WO2020241925A1 (ko) 세포투과성 물질이 융합된 앱타이드가 포집된 지질 나노 입자 복합체 및 이의 용도
WO2013077617A1 (ko) 면역억제제 및 트랜스글루타미나제 ２ 억제제를 포함하는 아토피 피부염의 예방, 치료 또는 개선용 조성물
WO2024106821A1 (ko) 피부 미백 활성을 갖는 펩타이드 및 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17863309

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17863309

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1