KR20150003917A - 여드름 병변 치료를 위한 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 벤조일 퍼옥시드 (BPO)와의 조합 또는 결합으로, 일일 국소 적용을 통해, 여드름 병변의 수를 감소시키기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 아다팔렌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 권장되는 치료는 아다팔렌 및 BPO의 조합된 약학적 조성물의 형태로 또는 아다팔렌을 포함하는 하나 및 BPO를 포함하는 다른 하나인, 두 개의 약학적 조성물의 동시 적용 형태로 취할 수 있다.
[색인어]
아다팔렌, 벤조일 퍼옥시드, 여드름, 여드름 병변
[색인어]
아다팔렌, 벤조일 퍼옥시드, 여드름, 여드름 병변
Description
본 발명은 여드름 병변의 수를 감소시키기 위한 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시의 조합된 또는 결합된 용도에 관한 것이다.
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 (이하, 아다팔렌으로 언급됨)은 레티노이드 및 항염증 특성을 가진 나프토산 유도체이다. 상기 분자는 일반 여드름 및 레티노이드에 민감한 피부병의 국소 치료를 위한 개발 대상이었다.
아다팔렌은 "알콜 로션" 용액, 수성겔 및 크림의 형태로, 0.1 중량% 농도로 브랜드 명칭 디페린(Differin®)으로서 판매되고 있다. 이러한 조성물은 여드름 치료를 위한 것으로 의도된다. 특허 출원 FR 2 837 101 에는 여드름 치료를 위한, 0.3 중량% 농도로의 아다팔렌 조성물이 기술되어 있다.
특허 출원 WO 03/055 472 에는 또한 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드 (BPO)를 포함하는 안정한 약학적 조성물이 기술되어 있다.
Korkut 및 Piskin에 의한 문헌 [J. Dermatology, 2005, 32: 169-173]에는 각각의 활성 성분을 단독으로 적용한 것과 비교하여, 오후에는 아다팔렌의 적용 및 오전에는 BPO의 적용을 조합한 치료를 비교한 연구 결과가 보고되어 있다. 상기 저자들은 11 주 치료 기간에 걸친 조합된 치료의 어떤 우세성도 관찰하지 못했다.
놀랍게도, 본 발명자들은 여기서 아다팔렌 및 BPO의 치료적 결합물 또는 조합물이 여드름 병변의 수를 감소시키는 일정 정도의 성공 및 환자의 임상 상태의 개선을 일으킬 수 있고, 이는 아다팔렌 단독 또는 BPO 단독을 기반으로 한 치료의 결과와 비교하여 현저하게 우세하며, 동시에 동일한 피부 내성(tolerance)을 유지한다는 것을 입증하였다.
권장되는 치료는 아다팔렌 및 BPO를 조합한 약학적 조성물, 또는 아다팔렌을 포함하는 하나 및 BPO를 포함하는 다른 하나인, 두 가지 약학적 조성물의 동시 적용의 형태를 취할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 대상은 특히 설정된 용량으로의 약학적 조성물의 제조를 위한 아다팔렌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도로, 이는 특히 여드름 병변의 수를 감소시키고 환자의 임상 상태를 개선하는 여드름 병변의 치료를 위해, 벤조일 퍼옥시드 (BPO)와 조합 또는 결합되어 투여되는 것으로 의도된다.
도 1은 총 병변 수의 변화 % 중앙값(Median % Change in Total Lesion Counts)를 나타내는 그래프이다.
도 2는 염증성 상처 수의 변화 % 중앙값을 나타내는 그래프이다.
도 3은 비염증성 상처 수의 변화 % 중앙값을 나타내는 그래프이다.
도 4는 성공률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 5는 귀 부종 모델에서 항염증성을 평가한 그래프이다.
도 2는 염증성 상처 수의 변화 % 중앙값을 나타내는 그래프이다.
도 3은 비염증성 상처 수의 변화 % 중앙값을 나타내는 그래프이다.
도 4는 성공률(%)을 나타내는 그래프이다.
도 5는 귀 부종 모델에서 항염증성을 평가한 그래프이다.
바람직하게는, 상기 여드름 병변은 염증성 및/또는 비염증성 형태이다.
여드름은 초기에 때때로 육안으로는 보이지 않는 각질화 장애를 특징으로 한다. 그 후, 피지선의 크기 및 피지의 생성이 증가하면서, 보이는 여드름 병변이 발생한다.
본 발명은 특히 여드름 병변에 관한 것이다. 용어 "여드름 병변"은 여드름에 의해 야기된 비염증성 병변 (개방 및 폐쇄 면포(comedone)) 및 염증성 병변 (구진(papule), 농포(pustule), 결절(nodule) 및 낭포(cyst))를 의미한다. 바람직하게는, 상기 염증성 병변은 본 발명에 따른 결합물 또는 조합물로 치료된다.
더욱 바람직하게는, 약학적 조성물은 일일 피부 국소 적용에 의해 투여된다. 환언하면, 본 발명은 BPO의 작용을 강화하기 위한 제제로서 아다팔렌의 용도에 관한 것이다. 상호적으로, BPO는 아다팔렌의 작용을 강화한다.
용어 "아다팔렌 염"은 약학적으로 허용가능한 염기, 특히 무기 염기, 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 및 암모니아 또는 유기 염기, 예컨대 리신, 아르기닌 또는 N-메틸글루카민과 함께 형성된 염을 의미한다. 용어 "아다팔렌 염"은 또한 지방 아민, 예컨대 디옥틸아민 및 스테아릴아민과 함께 형성된 염을 의미한다.
표현 "아다팔렌 또는 이의 염과 벤조일 퍼옥시드의 조합물"은 아다팔렌 또는 이의 염과 벤조일 퍼옥시드 모두를 포함하는 단일 조성물을 의미한다.
한 바람직한 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 고정된 조합물로, 이는 약학적으로 허용가능한 매질 중에, (i) 아다팔렌 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 및 (ii) 벤조일 퍼옥시드 (BPO)를 포함한다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 일일 단일 국소 적용을 위한 것으로 의도된 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 매질"은 피부, 점막 및 상기 외피와 상용가능한 매질을 의미한다.
용어 "고정된 조합물"은 활성 성분들이 이들을 적용 지점으로 함께 전달하는 동일한 비히클 (단일 제형) 내에 고정된 용량으로 조합된 조합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 고정된 조합물의 형태로서의 약학적 조성물은 겔이고; 이 경우, 두 개의 활성 성분은 제조과정 중 동일한 비히클 내에 분산 및 철저하게 혼합되고, 겔의 적용 중 함께 전달된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 아다팔렌을 포함하는 조성물 A의 형태로, 이는 BPO를 포함하는 조성물 B와 동시에 적용되는 것으로 의도된다. 바람직하게는, 조성물 A 및 조성물 B는 바람직하게는 두 개의 약학적 조성물 A 또는 B 중 하나를 각각 함유하는 두 개의 단리된 구획 (이중팩)을 포함하고, 두 개의 조성물이 동시에 투여되게 하는 키트의 형태로, 또는 대안적으로는 두 개의 분리된 패키지 중에서, 바람직하게는 튜브의 형태 (코패키지(co-packaging))로, 두 개 이상의 생성물 (조성물 A 및 B)이 동일한 표상으로 조합된 키트의 형태로 존재한다.
상기의 경우에, 당업자는 상기 제형을 선택된 키트에 점도, 첨가제, 등의 관점에서 가장 적합한 것으로 개조할 것이다.
표현 "동시" 적용은 상기 조성물이 피부에 일시에 또는 교대로, 임의의 순서로, 또는 순차적 순서 (예를 들어, 아다팔렌을 함유한 조성물 A의 적용에 앞서 BPO를 포함하는 조성물 B를 적용함)로, 1 시간 미만, 바람직하게는 30 분 미만, 바람직하게는 15 분 미만, 더욱 바람직하게는 5 분 미만 또는 심지어 1 분 미만의 시간 간격 내에 적용되는 것으로 의도된 것을 의미한다.
따라서 본 발명의 대상은 또한 두 개 이상의 하기 성분을 포함하는 키트 형태의 조성물이다:
- 하나 이상의 아다팔렌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 성분,
- 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 제 2 성분,
상기 두 성분은 피부, 점막 및/또는 상기 외피에 동시에 적용되는 것으로 의도된다.
조성물 A 및 B는 바람직하게는 일일 단일 피부 국소 적용을 위한 것으로 의도된다.
상기 치료는 환자 및 환자의 여드름의 중증도에 따라, 다양한 지속기간을 갖는다. 따라서 상기 치료 기간은 몇 주 내지 몇 달이 될 수 있다. 적당한 치료 기간은 2 주 이상, 바람직하게는 1 내지 6 달이고, 더욱 바람직하게는 약 3 달의 지속기간이 바람직하고, 필요한 경우, 상기 치료의 지속기간은 연장될 수 있다.
본 발명에 유용한 모든 약학적 조성물은 0.01% 내지 2%, 바람직하게는 0.05% 내지 0.5% 및 우선적으로는 0.1% 내지 0.3%의 아다팔렌, 및 0.1% 내지 20% 및 바람직하게는 0.5% 내지 10%의 BPO, 더욱 바람직하게는 2% 내지 5%의 BPO 및 우선적으로는 2.5%의 BPO를 포함할 수 있다.
모든 백분율은 상기 조성물의 총 중량에 비례한 중량을 나타낸다.
아다팔렌:BPO 비는 1:1 내지 1:200 이고, 반대로 BPO:아다팔렌 비는 1:1 내지 1:200 이다. 바람직하게는, 아다팔렌:BPO 비는 1:1 내지 1:200 이고, 아다팔렌:BPO 비는 바람직하게는 1:25 이다.
바람직하게는, 두 개의 활성 성분의 조합물의 효과는 적어도 부가 효과 및 우선적으로는 강화 또는 상승 효과이다. 용어 "강화 효과" 및 "상승 효과"는 치료적 효과 (성공의 정도)가 두 개의 활성 성분을 각각 개별적으로 취해 수득된 효과들을 더하여 수득된 결과보다 크다는 것을 의미한다.
이들이 동일한 약학적 조성물 중에 조합된 경우, 아다팔렌 및 BPO는 상기 약학적 조성물 중 상승량(synergistic amount)으로, 즉 여드름 병변 및 환자의 임상 상태에서 상승 또는 강화 효과가 관찰되도록 하는 양으로 존재한다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 0.1%의 아다팔렌 및 2.5%의 BPO를 포함한다.
조성물 A 및 B가 개별적으로 사용되는 경우, 특히 상기 조성물이 동일한 양으로 결합되어 적용되는 경우, 아다팔렌 및 BPO는 각각 조성물 A 및 조성물 B 중 상승량으로, 즉 여드름 병변 및 환자의 임상 상태에서 상승 또는 강화 효과가 관찰되도록 하는 양으로 존재한다. 바람직하게는, 조성물 A는 0.1%의 아다팔렌을 포함하고, 조성물 B는 2.5%의 BPO를 포함한다.
이러한 관점에서, 실시예는 아다팔렌 및 BPO의 상승 효과 때문에, 본 발명이 단일치료법과 비교하여, 일반 여드름 및 특히 여드름 병변의 치료를 위한 더 나은 효능 및 더 빠른 작용의 개시를 제공한다는 것을 입증한다.
본 발명에 따른 유용한 약학적 조성물은 연고, 에멀젼의 형태, 바람직하게는 크림, 밀크 또는 포마드; 분말, 함침 패드, 용액, 겔, 스프레이, 로션 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들은 또한 마이크로스피어(microsphere) 또는 나노스피어의 현탁액 또는 액체 또는 중합체 소포(vesicle) 또는 중합체 패치 및/또는 조절 방출이 가능한 히드로겔의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 무수 형태, 수성 형태 또는 에멀젼의 형태일 수 있다.
본 발명의 한 바람직한 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 겔, 크림 또는 로션으로 언급되는 용액의 형태이다.
바람직하게는, 아다팔렌 및 BPO가 조합된 약학적 조성물, 또는 약학적 조성물 A 및/또는 B는 겔이다.
본 발명에서 유용한 약학적 조성물은 하기와 같은 불활성 첨가제 또는 이들 첨가제의 조합물을 함유할 수 있다:
- 습윤제;
- 조직 강화제;
- 보존제, 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르;
- 안정화제;
- 습도 조절제;
- pH 조절제;
- 삼투압 조절제;
- 유화제;
- UV-A 및 UV-B 차단제; 및
- 산화방지제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔, 수퍼옥시드 디스뮤타제(superoxide dismutase), 유비퀴놀, 또는 임의의 금속-킬레이트제.
말할필요도 없이, 당업자는 상기 조성물에 첨가하기 위하여, 본 발명과 본질적으로 관련된 유리한 특성이 예상된 첨가에 의해 악영향을 받지 않거나, 또는 실질적으로 받지 않는 임의적 화합물(들)을 선택하는데 주위를 기울일 것이다.
한 특별한 구현예에서, 아다팔렌을 포함하는 약학적 조성물 A 는, 특히 카르보머 940 (BF Goodrich Carbopol 980) 및 프로필렌 글리콜로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 함유하는 수성겔, 또는 특히 퍼히드로스쿠알렌, 시클로메티콘, PEG-20 메틸글루코오스 세스퀴스테아레이트 및 메틸글루코오스 세스퀴스테아레이트로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 함유하는 크림 또는 폴리에틸렌 글리콜 기반 "알콜 로션" 용액일 수 있다.
아다팔렌 및 BPO를 포함하는, 유용한 약학적 조성물은 또한 특허 출원 WO 03/055 472 에 기술되어 있다. 이와 같은 조성물의 예로는, 활성 성분 아다팔렌 및 BPO 외에, 하기를 포함한다:
- 5% 내지 25%의 물;
- 0 내지 10%, 바람직하게는 0 내지 2% 및 바람직하게는 0.5% 미만의 액체 습윤 계면활성제;
- 0 내지 10%의 사전 침투제; 및
- pH-비의존 겔화제를 포함하는 수성 상.
한 바람직한 양식에서, 아다팔렌 및 BPO를 포함하는, 바람직한 약학적 조성물은 하기 제형물을 갖는 수성겔이다:
- 2.5%의 BPO;
- 0.1%의 아다팔렌;
- 0.10%의 2소듐 EDTA;
- 4.00%의 글리세롤;
- 4.00%의 프로필렌 글리콜;
및 또한, 바람직하게는:
- 0.05%의 소듐 도큐세이트;
- 0.20%의 폴록사머 124;
- 4.00%의 소듐 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체 및 이소헥사데칸 및 폴리소르베이트 80;
- pH 5를 수득하기 위한 충분한 양의 NaOH.
대상되는 여드름은 일반 여드름, 면포, 다형체(polymorph), 결절낭포성 여드름, 응괴성 여드름, 및 2 차 여드름, 예컨대 일광성, 약물성 또는 직업성 여드름을 포함하는 모든 형태의 여드름을 포함한다. 상기 여드름은 특히 경증 내지 중증의 강도일 수 있고, 바람직하게는 경증 내지 중간의 강도이다. 본 발명에 따른 조성물은 제일선(firstline)의 치료로서, 또한 Korkut 등에 의해 기술된 조건에 따른 아다팔렌 및/또는 BPO의 투여를 포함하는 기타 특정 치료의 실패 후에 투여될 수 있다.
아다팔렌 및 BPO의 결합물 또는 조합물은 염증성 여드름 병변 뿐 아니라 비염증성 여드름 병변의 수를 감소시키고, 환자의 임상 상태의 개선을 관찰할 수 있게 한다. 강화 또는 상승 효과가 관찰된다. 실시예에서 기술된 이러한 강화 효과는 감소된 병변의 수 및 활성 물질을 상기 조합물과 동일한 용량으로 개별적으로 취한 것과 비교하여, 고정된 용량의 아다팔렌 및 BPO의 조합물의 우세한 것의 크기에 의한 치료된 환자 (완전히) 및 거의 치료된 환자 (거의 완전히)의 백분율로 나타낸다.
또한, 실시예에서 나타낸 아다팔렌 및 BPO의 조합물의 강화 효과의 결과는 개별적으로 취한 활성 물질에서 수득한 결과와 통계적으로 상이하다.
따라서, 아다팔렌 및 BPO의 조합물 또는 결합물은 염증성 및/또는 비염증성 여드름 병변의 수를 감소시키는데 특히 유용하다. 바람직하게는, 상기 감소는 약 40% 이상, 바람직하게는 약 50% 이상이고, 더욱 바람직하게 상기 감소는 약 60% 이상이다. 유사하게, 실시예에서 총 병변의 감소는 약 35% 내지 80% 이고, 바람직하게는 약 50% 내지 70%인 것으로 입증되었다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 또한 하기를 포함하는 약학적 조립물 (제품)에 관한 것이다:
i) 하나 이상의 구획을 지정한 용기 (상기 용기는 폐쇄 부재에 의해 폐쇄됨); 및
ii) 상기 기술된 바와 같고, 상기 구획 내에 위치한 아다팔렌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 약학적 조성물.
상기 용기는 임의의 적당한 형태일 수 있다. 이는 특히 병, 튜브, 단지, 케이스, 캔, 주머니(sachet) 또는 상자의 형태일 수 있다.
바람직하게는, 상기 용기는 두 개의 구획을 포함하고, 이들 구획의 각각은 조성물 A 또는 조성물 B를 포함한다.
상기 폐쇄 부재는 제거가능한 스토퍼(stopper), 뚜껑, 덮개, 떠어낼 수 있는 스트립 또는 캡의 형태일 수 있고, 특히 상기 용기에 고정되어 있는 본체 및 상기 본체와 구별된 캡을 포함하는 유형일 수 있다. 이는 또한 상기 용기의 선택적 폐쇄를 가능하게 하는 부재, 특히 펌프, 밸브 또는 클래퍼(clapper)의 형태일 수 있다.
상기 폐쇄 부재는 조임(screwing)에 의해 상기 용기를 커플링 시킬 수 있다. 대안적으로는, 폐쇄 부재와 용기의 커플링은 조임 외에, 특히 클릭 잠금(click-fastening), 그립핑(gripping), 용접, 접합 또는 자기적 인력에 의한 삽입(bayonet) 메카니즘에 의해 발생할 수 있다. 특히, 용어 "클릭 잠금"은 특히 폐쇄 부재 일부의 탄성 변형에 의한 물질의 림(rim) 또는 비드의 통과에 이어, 림 또는 비드의 통과 후 상기 일부의 탄성적으로 자극받지 않은 위치로 되돌아가는 것을 포함하는 임의의 시스템을 의미한다.
상기 용기는 적어도 부분적으로 열가소성 물질로 이루어질 수 있다. 언급될 수 있는 열가소성 물질의 예로는 폴리프로필렌 및 폴리에틸렌이 포함된다.
대안적으로는, 상기 용기는 비열가소성 물질, 특히 유리 또는 금속 (또는 합금)으로 이루어진다.
상기 용기는 고정된 벽 또는 변형가능한 벽, 특히 튜브 또는 튜브 병의 형태를 가질 수 있다.
상기 용기는 조성물의 분포를 야기하거나 용이하게 하는 수단을 포함할 수 있다. 예로서, 상기 용기는 상기 용기의 내부에서 양압(positive pressure)에 의해 상기 조성물을 배출시키기 위한 변형가능한 벽을 가질 수 있고, 이러한 양압은 상기 용기의 벽의 탄성 (또는 비탄성) 스퀴징(squeezing)에 의해 야기된 것이다. 대안적으로는, 특히 생성물이 스틱의 형태인 경우, 이러한 스틱은 피스톤 메카니즘에 의해 작동될 수 있다. 스틱, 특히 조립(makeup) 생성물의 경우에 있어서, 상기 용기는 특히 위시본(wishbone) 메카니즘, 또는 나사산 스템(threaded stem), 또는 상기 개방 방향으로 스틱을 이동할 수 있는 나선형 램프(ramp)와의 메카니즘을 포함할 수 있다. 상기와 같은 메카니즘은 예를 들어, 특허 FR 2 806 273 또는 특허 FR 2 775 566에 기술되어 있다. 액체 생성물을 위한 상기와 같은 메카니즘은 특허 FR 2 727 609에 기술되어 있다.
[실시예]
하기 실시예로서 본 발명을 설명할 것이나 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
실시예 1: 임상 연구 결과
아다팔렌 + 벤조일 퍼옥시드 (BPO)를 조합한 국소형 겔에 대한 효능의 확인을 위한 임상 연구를 수행하였다.
상기 겔은 하기 제형물 (중량%/총 중량으로 표현됨)을 갖는다:
아다팔렌 0.10%
벤조일 퍼옥시드 2.50%
아크릴아미드 & 소듐 아크릴로일-
디메틸타우레이트의 공중합체 4.00%
소듐 도큐세이트 0.05%
2소듐 EDTA 0.10%
글리세롤 4.00%
폴록사머 124 0.20%
프로필렌 글리콜 4.00%
정제수 qs 100%
프로토콜:
임상 연구는 고정된 조합물과 동일한 제형의 겔 내에 동일한 용량으로 위치시킨 이들 자체의 개별적 활성 물질 (개별 제형은 "모나드"로서 언급됨)과 비교 및 겔 비히클 (플라시보 제형)과 비교하여 [아다팔렌 겔 (0.1%), BPO 겔 (2.5%) 및 비히클 겔], 상기 제형물의 내성 및 효능을 평가하기 위한 비교군에서의 다기관공동(multi-centre), 무작위배정, 이중맹검 연구였다.
모든 치료는 12 주 동안 일일 한 번, 여드름으로 고통받는 517 명의 환자에게 적용하였다.
주요 효능 평가기준은 하기였다:
- 성공의 정도, "완전히", 즉, 환자의 임상 상태의 개선을 반영하는, 환자가 더 이상 여드름 병변을 갖지 않는 것 (면포나 염증성 병변도 없음), 또는 상기 평가 척도에 대해 "거의 완전히" 로 간주되는 환자의 백분율로서 정의됨.
- 치료 12 주 후, 염증성 및 비염증성 병변의 감소 백분율.
결과:
결과는 하기 표에 나타냈다.
1) 본 연구의 4 개의 주요 평가기준: 성공의 정도 및 백분율로서의 3 가지 유형 병변의 진행에 대하여, 고정된 조합물은 2 개의 모나드 및 비히클 보다 통계적으로 우세하다고 나타났다.
2) 고정된 조합물 (C)의 효과로부터 비히클 (V)로서 사용된 겔의 효과를 제외한 경우, 고정된 조합물의 순 임상 효과 (C-V)는, 하기 방정식: (C-V)>(A-V)+(B-V) 에 따라, 각각의 아다팔렌 (A) 및 BPO (B) 부문으로부터 비히클의 효과를 제외한 후의 각각 개별 물질의 순 임상 효과의 합보다 수치상으로 우세하다.
이러한 결과는 총체적으로 아다팔렌 + BPO 조합 겔에 대해 순 효과가 유리하고, 상기 결과와 함께, 성공의 정도의 관점에서, 아다팔렌 및 BPO의 첨가보다 우세하기 때문에 (아다팔렌, BPO 및 비히클에 대해 각각 16%, 15% 및 10%와 대조적으로, 조합물에서 28%) 강화 효과를 나타낸다. 이 경우, 상기 방정식은 (28-10)>(16-10)+(15-10), 즉 18>11 을 나타내며, 이는 참이다.
유사하게는, 아다팔렌 + BPO 조합 겔은 모든 병변의 수에서의 감소 (염증성 및 비염증성 병변의 백분율에서의 감소)에 대한 개별 활성 물질 및 비히클과 비교하여 효능의 관점에서 수적으로 우세하다.
따라서, 아다팔렌 및 BPO가 함께인 강화 효과는, 조합물에서 병변의 51% 감소가 관찰되었고, 대조적으로 아다팔렌 단독에서는 35%, BPO 단독에서는 36% 및 비히클에서는 31%의 감소가 관찰되었으며, 이는 상기 방정식 (51-31)>(35-31)+(36-31), 즉 20>9 에 따라 효능의 순 유익으로 표현되기 때문에, 참인 것으로 명시된다.
실시예 2: Balb/c 마우스에 대한 귀 부종 모델에서의 항염증성 평가
본 연구는 생후 9 주된 45 마리 (5 개 동등한 군) 암컷 Balb/c ByJIc 마우스를 이용하여 수행하였다. 아세톤 중에 0.01%로 용해된 20μl의 TPA를 단일 적용하여 부종을 야기시켰다. TPA 0.01% (3, 4, 5, 6 및 7 군) 및 TPA 0.01% + BPO (8, 9 및 10 군) 중에 용해시킨 시험 화합물의 단일 국소 적용에 의한 투여로 치료하였다. 치료 활성은 T+6 시간에서 귀 두께를 이용한 염증성 평가에 의해 측정하였다.
결과는 하기 표 및 도 5에 나타냈다.
결론:
TPA 용액 중에 희석한 양성 대조군 CD0153 (0.01%)의 단일 국소 적용 후, 92%의 귀 두께 감소를 관찰하였다. 2.5%, 5% 및 10%의 BPO는 TPA-유도 귀 부종을 각각 16%, 24% 및 40% 감소시켜, 통계적으로 유의한 평형 용량 효과(dose balanced effect) (0.042)로 약간의 항염증 효과가 있었다. 아다팔렌 단독으로는 TPA-유도 귀 부종을 13% 감소시켜, 낮은 항염증 효과가 있었다. BPO 농도의 변화를 아다팔렌과의 조합으로 측정하였다. 그 결과, 2.5%, 5% 및 10%의 BPO와 0.1%의 아다팔렌과의 조합물은 TPA-유도 귀 부종을 각각 48%, 63% 및 59% 감소시켰다. 조합물 치료는 마지막 군의 용량 효과가 TPA 단독 군 (0.1089)에 대해 유의하지는 않지만, BPO 단독 (0.0015) 보다는 통계적으로 더 효과적이다. 아다팔렌 0.1%는 시험 용량에 무관하게 BPO에 의해 수득한 항염증 효과를 증가시켰다. 낮은 용량의 BPO는 결합물에 대한 용량 관련 효과를 나타내기 위한 시도로 사용할 것이다. 이러한 결과는 상기 화합물을 단독으로 적용한 것과 비교하여, 상기 조합물의 잠재적인 상승 항염증 효과를 나타낸다.
Claims (1)
- 여드름 병변의 수를 감소시키기 위해 벤조일 퍼옥시드와의 조합으로 또는 동시 적용으로 투여되는 것으로 의도된 약학적 조성물의 제조를 위한 아다팔렌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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