PT2046318E - Combinação de adapaleno e peróxido de benzoilo para o tratamento de lesões inflamatórias do acne - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

COMBINAÇÃO DE ADAPALENO E PERÓXIDO DE BENZOÍLO PARA O TRATAMENTO DE LESÕES INFLAMATÓRIAS DO ACNE A presente invenção relaciona-se com a utilização combinada de adapaleno e de peróxido de benzoilo para a redução do número de lesões de acne inflamatório. 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftóico (referido daqui em diante como adapaleno) é um derivado do ácido naftóico com propriedades retinóides e anti-inflamatórias. Esta molécula o objecto do desenvolvimento para o tratamento tópico do acne comum e de dermatoses sensiveis aos retinóides. 0 adapaleno é vendido sob a marca de nome Differin ® numa concentração de 0,1% em peso, sob a forma de uma solução "loção alcoólica", um gel aquoso e um creme. Estas composições são destinadas para o tratamento do acne. O pedido de patente FR 2 837 101 descreve composições de adapaleno a uma concentração de 0,3% em peso, para o tratamento da acne. O pedido de patente WO 03/055 472, além disso, descreve composições farmacêuticas estáveis compreendendo adapaleno e peróxido de benzoilo (BPO).

Um artigo de Korkut e Piskin, J. Dermatology, 2005, 32: 169-173, relata os resultados de um estudo comparando um tratamento que combina a aplicação do de adapaleno durante a noite e aplicação de BPO de manhã, em relação a uma aplicação de cada um dos princípios activos por si só. Os autores não observaram qualquer superioridade do tratamento 1 combinado ao longo de um período de 11 semanas de tratamento.

Os inventores demonstraram agora, surpreendentemente, que uma terapêutica de associação ou combinação de adapaleno e BPO pode produzir um grau de sucesso na redução do número de lesões inflamatórias de acne e uma melhoria do quadro

clínico de pacientes que são marcadamente superiores aos de um tratamento baseado em adapaleno sozinho ou de BPO sozinho, enquanto que, ao mesmo tempo mantém o mesma tolerância da pele. 0 tratamento recomendado toma a forma de uma composição farmacêutica, combinando adapaleno e BPO.

Um objecto da invenção é assim a utilização de adapaleno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a preparação de uma composição farmacêutica, em especial em doses determinadas, destinada a ser administrada em combinação com peróxido de benzoílo (BPO), para o tratamento de lesões de acne, especialmente para reduzir o número de lesões de acne inflamatórias e para melhorar a condição clínica dos pacientes. 0 acne é inicialmente caracterizado por desordens da queratinização, que são, por vezes, invisíveis a olho nu. As lesões de acne visíveis desenvolvem-se então, enquanto o tamanho das glândulas sebáceas e da produção de sebo aumentam. A presente invenção diz respeito especificamente a lesões de acne. 0 termo "lesões de acne" significa lesões inflamatórias 2 (Pápulas, pústulas, nódulos e cistos) causadas por acne.As lesões inflamatórias são tratadas com a combinação de acordo com a invenção. A composição farmacêutica é administrado por aplicação tópica cutânea diária. Em outras palavras, a invenção relaciona-se com a utilização de adapaleno como um agente para potenciar a acção de BPO. 0 termo "sais de adapaleno" designa os sais formados com uma base farmaceuticamente aceitável, especialmente bases minerais, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e amoniaco ou bases orgânicas, tais como lisina, arginina ou N-metilglucamina. 0 termo "sais de adapaleno" também significa os sais formados com aminas gordas tais como estearilamina e dioctilamina. A expressão "combinação de adapaleno ou seus sais com peróxido de benzoilo" significa uma composição única compreendendo ambos adapaleno ou os seus sais e peróxido de benzoilo. A composição farmacêutica é uma combinação fixa e compreende, num meio farmaceuticamente aceitável, (i) pelo menos um composto escolhido a partir de adapaleno e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e (ii) peróxido de benzoil (BPO). A composição farmacêutica destina-se a uma única aplicação tópica por dia. 0 termo "suporte farmaceuticamente aceitável" significa um meio que é compativel com a pele, membranas mucosas e dos tegumentos. 3 0 termo "combinação fixa" deve ser entendido como significando uma combinação cujos princípios activos são combinados em doses fixas no mesmo veículo (uma fórmula única), que lhes fornece juntamente com o ponto de aplicação. De preferência, a composição farmacêutica sob a forma de uma combinação fixa é um gel, neste caso, os dois princípios activos são dispersos e intimamente misturados, durante o fabrico, no mesmo veículo, o qual os oferece juntos durante a aplicação do gel.

Todas as percentagens são indicadas em peso em relação ao peso total da composição. 0 efeito da combinação dos dois princípios activos é de uma potenciação ou efeito sinérgico. Os termos "efeito de potenciação" e "efeito sinérgico" significam um efeito terapêutico (grau de sucesso) maior do que o efeito resultante da soma dos efeitos obtidos por cada um dos dois princípios activos tomados isoladamente.

Quando combinados na mesma composição farmacêutica, o adapaleno e BPO estão presentes na composição farmacêutica em quantidades sinérgicas, ou seja, de tal forma que é observado um efeito sinérgico ou de potencialização sobre as lesões inflamatórias de acne na condição clínica do paciente. A composição farmacêutica compreende 0,1% de adapaleno a e 2,5% de BPO. A este respeito, os exemplos demonstram que, graças ao efeito sinérgico do adapaleno e BPO, a invenção proporciona uma maior eficácia no tratamento do acne, em geral, e de lesões de acne em particular, e um rápido início de acção em relação a monoterapias. 4

As composições farmacêuticas que são úteis de acordo com a invenção podem ser na forma de pomadas, emulsões de preferência sob a forma de cremes, leites, pomadas ou pós, pastilhas impregnados, soluções, géis, pulverizados, loções ou suspensões. Eles podem também se apresentar na forma de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou vesículas de lipido ou de polímero ou de manchas de polímero e/ou de hidrogéis permitindo uma libertação controlada. Estas composições podem estar na forma anidra, em forma aquosa ou na forma de uma emulsão.

Numa forma de realização preferida da invenção, as composições farmacêuticas apresentam-se sob a forma de um gel, um creme ou uma solução referida como uma loção.

De preferência, as composições farmacêuticas que combinam adapaleno e BPO, são géis.

As composições farmacêuticas que são úteis na presente invenção podem conter aditivos inertes ou combinações destes aditivos, tais como: - Agentes molhantes; - Potenciadores de textura; - Agentes de conservação, tais como os ésteres de ácido para-hidroxibenzóico ; - Estabilizadores; - Reguladores de humidade; - Reguladores de pH; - Modificadores da pressão osmótica; - Emulsificantes; - Agentes de triagem UV-A e UV-B, e - Antioxidantes, tais como α-tocoferol, butil-hidroxianisol ou butil-hidroxitolueno, superóxido dismutase, o ubiquinol, 5 ou certos agentes quelantes de metais. É desnecessário dizer que um perito na técnica terá o cuidado de escolher o composto opcional (s) a ser adicionado a estas composições de tal modo que as propriedades vantajosas intrinsecamente associadas com a presente invenção não sejam, ou não sejam, substancialmente afectadas pela adição considerada.

As composições farmacêuticas úteis, compreendendo adapaleno e BPO são, além disso, descritas no pedido de patente WO 03/055 472. Exemplos de tais composições compreendem, para além dos princípios activos adapaleno e BPO: - De 5% a 25% de água; - Entre 0 e 10%, de preferência de 0 a 2% e de preferência menos de 0,5% de liquido tensoactivo molhante; - De 0 a 10% do agente pro-penetrante, e uma fase aquosa compreendendo um gelificante pH-independente.

De acordo com uma modalidade preferida, a composição farmacêutica preferida, compreendendo adapaleno e BPO é um gel aquoso com a seguinte composição: - 2,5% de BPO; - 0,1% de adapaleno; - 0,10% de EDTA dissódico; - 4,00% de glicerol; - 4,00% de propilenoglicol, e, também, de preferência: - 0,05% de docusato de sódio; - 0,20% de poloxâmero 124; - 4,00% de sódio acriloildimetiltaurate copolímero e iso-hexadecano e polissorbato 80; 6 - NaOH, numa quantidade suficiente para se obter um pH de 5. 0 acne alvo compreende todas as formas de acne, incluindo acne comum, polimorfos, acne nodulocisticos, acne conglobata e acne secundário, como acne solar, medicacional ou ocupacional. 0 acne pode, nomeadamente, ser de intensidade leve a grave e de preferência de intensidade leve a moderada. A composição de acordo com a invenção pode ser administrada como um tratamento de primeira linha e também depois de uma falha de outros tratamentos específicos, incluindo a administração de adapaleno e / ou de BPO de acordo com as condições descritas por Korkut et al. A combinação de adapaleno e de BPO torna possível reduzir o número de lesões inflamatórias de acne e observar uma melhoria na condição clínica do paciente. Uma potenciação ou efeito sinérgico é observado. Este efeito de potenciação descrito no exemplo é mostrado na redução do número de lesões inflamatórias e na percentagem de doentes curados (limpos) e pacientes quase curados (quase limpos) com o tamanho da superioridade da combinação de doses fixas de adapaleno e BPO, em relação às substâncias activas tomadas individualmente, nas mesmas doses que a combinação.

Além disso, os resultados do efeito de potenciação de uma combinação de adapaleno e BPO no exemplo apresentado, são estatisticamente diferentes dos resultados obtidos para as substâncias activas consideradas individualmente. A combinação de adapaleno e do BPO é assim particularmente útil para reduzir o número de processos inflamatórios de lesões de acne. De preferência, a redução é de pelo menos 7 cerca de 40%, de preferência pelo menos cerca de 50% e mais preferivelmente a redução é de pelo menos cerca de 60%.

De acordo com um outro aspecto, a invenção refere-se também a um conjunto de produtos farmacêuticos (produto), que compreende: i) um recipiente que delimita, pelo menos, um compartimento, em que o dito recipiente é fechado por meio de um elemento de fecho, e ii) uma composição farmacêutica compreendendo adapaleno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e peróxido de benzoilo, tal como descrito acima, e colocado no interior do referido compartimento. O recipiente pode ser de uma qualquer forma adequada. Ele pode ser especialmente sob a forma de uma garrafa, um tubo, um frasco, um compartimento, uma lata, uma saqueta ou uma caixa. O elemento de fecho pode ter a forma de uma tampa removível, uma tampa, uma cobertura, uma tira de arrancamento ou de uma tampa, em especial do tipo que compreende um corpo fixado ao recipiente e uma tampa articulada no corpo. Também pode ser na forma de um membro garantindo o encerramento selectivo do recipiente, especialmente uma bomba, uma válvula simples ou uma válvula de charneira. O elemento de fecho pode ser ligado ao recipiente por aparafusamento. Alternativamente, o acoplamento entre o elemento de fecho e o recipiente pode ter lugar excepto por aparafusamento, principalmente através de um mecanismo de baioneta, pelo botão de fecho, de aperto, soldadura, colagem ou de atracção magnética. O termo "fixação-clique" em particular significa qualquer sistema que envolve a passagem de um aro ou grânulo de material por deformação elástica de uma parte, em especial do elemento de fecho, seguido pelo retorno à posição elasticamente sem tensão depois da referida porção de borda ou de rebordo ter sido passada. 0 recipiente pode ser, pelo material termoplástico, termoplásticos que podem polipropileno e polietileno. menos parcialmente feito de Exemplos de materiais ser mencionados incluem

Em alternativa, o recipiente é feito de um material não termoplástico, especialmente de vidro ou de metal (ou liga). 0 recipiente pode ter paredes rígidas ou paredes deformáveis, especialmente sob a forma de um tubo ou um frasco de tubo.

[0039] O recipiente pode compreender meios para provocar ou facilitar a distribuição da composição. De modo exemplificativo, o recipiente pode ter paredes deformáveis de forma a deixar sair a composição, em resposta a uma pressão positiva no interior do recipiente, esta pressão positiva pode ser causado por um elástico (ou não elástico) de apertar as paredes do recipiente. Alternativamente, especialmente quando o produto está na forma de um bastão, este bastão pode ser accionada por um mecanismo de êmbolo. Ainda no caso de um bastão, especialmente da composição do produto, o recipiente pode compreender um mecanismo, em especial um mecanismo de fúrcula, ou um mecanismo com uma haste roscada, ou com uma rampa helicoidal, que é capaz de mover um bastão em direcção à referida abertura. Tal mecanismo é descrito, por exemplo, na patente FR 2 806 273 9 ou na patente FR 2 775 566. Tal mecanismo para um Produto líquido está descrito na patente FR 2 727 609. O exemplo que se segue ilustra o invento sem limitar o seu âmbito de aplicação. EXEMPLOS:

Exemplo 1: resultados de estudos clínicos

Um estudo clínico para a confirmação da eficácia foi feita para um gel tópico combinando adapaleno + peróxido benzoil de (BPO).

Este gel tem a seguinte formulação (expressa em % em peso / peso total):

Adapaleno 0,10%

Peróxido de benzoil 2,50%

Copolímero de acrilamida e 4,00% de sódio acriloildimetiltaurate

Docusato de sódio 0,05% EDTA dissódico 0,10%

Glicerol 4,00%

Poloxero 124 0,20%

Propileno-glicol 4,00% Água purificada qs 100%

Protocolo: O estudo foi um ensaio clínico multicêntrico, aleatório, duplamente cego, em grupos paralelos, para avaliar a tolerância e a eficácia da formulação acima, em comparação com as suas próprias substâncias activas individuais colocadas nas mesmas doses em geles a mesma fórmula que a do conjunto fixo (fórmulas indivíduo referido como 10 "monada") e em comparação com o veículo de gel (fórmula placebo): gel de adapaleno (0,1%), de BPO em gel (2,5%) e gel de veículo.

Todos os tratamentos foram aplicados uma vez por dia durante 12 semanas, a 517 pacientes que sofrem de acne.

Os principais critérios de eficácia foram:

O grau de sucesso, definida como a percentagem de pacientes considerados como sendo "limpo", ou seja, o paciente não tem mais lesões de acne (nem comedões, nem lesões inflamatórias) , refletindo uma melhoria da situação clínica do paciente, ou "quase limpo" na a escala de avaliação; REVER - A redução da percentagem de lesões inflamatórias e não inflamatórias, após 12 semanas de tratamento.

Resultados:

Os resultados são apresentados na tabela que se segue.

Eficácia na semana 12 ITT * Adapaleno 0,1%+ BPO 2,5% N = 149 Adapaleno 0, 1% sozinho N = 148 BPO 2,5% sozinho N = 149 Veículo sozinho (gel) N = 71 Grau de sucesso (ver figura 4) 27,5% 15,5% 15,4% 9, 9% 0 progresso das lesões (percentagens mediana) Número de inflamatória lesões (ver figura 2) -62,8% -45,7% -43,6% -37,8% Número de não inflamatória lesões (ver -51,2% -33,3% -36,4% -37,5% 11

Eficácia na semana 12 ITT * Adapaleno 0,1%+ BPO 2,5% N = 149 Adapaleno 0, 1% sozinho N = 148 BPO 2,5% sozinho N = 149 Veiculo sozinho (gel) N = 71 figura 3) Número total de lesões (ver figura D -51,0% -35,4% -35,6% -31,0% 0 progresso das lesões (como mediana absoluta números) Número de inflamatória lesões -17 -13, 0 -13, 0 -11, 0 Número de lesões não inflamatória -22,0 -17,0 -16, 0 -14, 0 Número total de lesões -40,0 -29, 0 -27 -26, 0 ITT * (análise de intenção de tratamento): todos os pacientes randomizados em um teste clinico, porque eles vêm com a indicação seleccionado para o tratamento a ser prescrito. Os dados faltantes são imputados pela última observação (LOCF método ** (Última observação realizada). 1) Para os quatro critérios principais do estudo: grau de sucesso e progresso como percentagem dos três tipos de lesão, a combinação fixa foi estatisticamente superior aos dois monados e para o veiculo. 2) Quando o efeito do gel utilizado como veiculo (V) é subtraído o efeito da combinação fixa (C) , o beneficio clinico liquido da combinação fixa (CV) é numericamente superior à soma dos benefícios clinicos liquidos cada uma das substâncias individuais, após a subtracção do efeito do 12 das ramificações BPO (B) adapaleno veiculo (A) e respectivamente, de acordo com a equação:

Estes resultados demonstram sistematicamente um efeito de potenciação uma vez que o beneficio liquido é a favor da combinação do gel de adapaleno + BPO , com os resultados, em termos de grau de sucesso, que são superiores aos da adição de adapaleno e BPO (28% para o combinação, por oposição aos 16%, 15% e 10% para o adapaleno, BPO e veiculo, respectivamente).Neste caso, a equação acima mostra (28—10)> (16-10) + (15-10), ou seja, 18> 11, o que é verdadeiro.

Da mesma forma, a combinação de gel de adapaleno + BPO foi numericamente superior em termos de eficácia em comparação com as substâncias activas individuais, e com o veiculo no que respeita à redução do número de todas as lesões (diminuição na percentagem de lesões inflamatórias e não-lesões inflamatórias). O efeito de potenciação de adapaleno e BPO em conjunto é assim indicado, uma vez que uma redução de 51% nas lesões é observada para a combinação, em oposição a 35% de adapaleno sozinha, 36% de BPO sozinho e para 31% para o veiculo, que é expresso como um beneficio liquido de eficácia com a equação acima por (51-31)> (35-31) + (36-31), isto é, 20> 9, o que é verdade.

Exemplo 2: Avaliação dos anti-inflamatórios no modelo de edema de orelha em ratinhos Balb / c. O estudo foi realizado com 45 (5 por grupo) ratinhoss Balb/ c ByJIc do sexo feminino com nove semanas de idade. . 13 0 edema foi induzido por uma única aplicação de 20 ml de TPA dissolvida em acetona a 0,01%. O tratamento foi administrado por aplicação tópica única de compostos testados, dissolvidos em TPA a 0,01%; (Grupos 3,4,5,6 e 7) e dissolvido em TPA 0,01% + BPO (grupos de 8, 9 e 10) . A actividade dos tratamentos foi medida pela avaliação da espessura da inflamação da orelha em T+ 6 horas.

Os resultados são apresentados na tabela seguinte e na figura 5.

Inibição do edema da Teste Teste ANNOVA orelha Repetido repetido vs Média SEM vs TPA ANNOVA vs TPA + BPO (%) TPA (Dose sozinho (Dose balanceada ) balanceada) Acetona 26, 80 3,35 TPA 0,01 + CD153 2,20 0,37 91,8 0,01% (Controle) TPA 0,01% + BPO a 22,40 2,23 16,4 2,5% TPA 0,01% + BPO em 5% 20,40 2,62 23, 9 0,042 TPA 0,01% + BPO em 10% 16,20 4,03 39, 6 TPA 0,01% + adapaleno em 0,1% 23,40 2,01 12,7 TPA 0,01% + adapaleno em 0,1% + BPO em 2,5% 14,00 2,51 47,8 TPA 0,01% + adapaleno em + 10,00 2,26 62,7 0,0015 0,1% a 5% de BPO TPA 0,01% + adapaleno em 0,1% + BPO em 10% 11,00 3,03 59,0

Conclusão 14

Após uma única aplicação tópica do controlo positivo CD0153 (0,01%), diluído em solução de TPA, observamos uma redução de 92% da espessura da orelha. BPO em 2,5%, 5% e 10%, tem um ligeiro efeito anti- inflamatório, a redução do edema da orelha induzido por TPA, respectivamente, por 16%, 24% e 40%, com um efeito de equilíbrio da dose estatisticamente significativa (0,042).

Adapaleno sozinho tem um efeito anti-inflamatório baixo, reduzindo o edema da orelha induzido por TPA em 13%.

Variações da concentração de BPO foram medidas em combinação com o adapaleno. Portanto, as combinações de BPO a 2,5%, 5% e 10% com 0,1% de adapaleno reduzem o edema da orelha induzido por TPA, respectivamente, em 48%, 63% e 59%. O tratamento combinado é estatisticamente mais eficiente do que o BPO sozinho (0,0015) embora o efeito da dose do último grupo é não-significativa em relação ao grupo TPA sozinho(0,1089). O adapaleno a 0,1% de aumento do efeito anti-inflamatório obtido com BPO qualquer doses testadas.

Doses menores de BPO serão usadas para tentar mostrar um efeito relacionado com a dose para a associação.

Estes resultados mostram um potencial efeito anti-inflamatório sinérgico da combinação em comparação com os compostos aplicados isoladamente. 15

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Adapaleno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como um agente para potenciar a acção de peróxido de benzoílo na redução do número de lesões de acne inflamatório, em que o adapaleno e peróxido de benzoilo são combinados numa única composição farmacêutica, compreendendo 0,1% em peso de adapaleno a 2,5%, em peso, de peróxido de benzoilo, em relação ao peso total da composição, e em que a referida composição farmacêutica é administrada por aplicação tópica cutânea diária para um tratamento por um período de 1 mês. 1