ES2828699T3 - Combinación de adapaleno y peróxido de benzoilo para el tratamiento del acné grave - Google Patents

Abstract

Composicion farmaceutica que comprende un 0,3% en peso de adapaleno o una sal derivada farmaceuticamente aceptable y un 2,5% en peso de peroxido de benzoilo, como ingredientes activos, donde los porcentajes en peso son relativos al peso total de la composicion, para su uso por administracion topica en el tratamiento de las lesiones inflamatorias del acne en un sujeto afectado por acne con una evaluacion global de investigador de 4, donde la composicion es un gel acuoso.

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación de adapaleno y peróxido de benzoilo para el tratamiento del acné grave

ANTECEDENTES

Campo técnico:

[0001] La presente solicitud se refiere a la administración combinada de un 0,3% en peso de adapaleno y de un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo en una única fórmula para el tratamiento de las lesiones inflamatorias del acné en un sujeto afectado por acné grave.

Descripción de antecedentes y/o estado de la técnica y/o relacionado:

[0002] El ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico (referido a continuación como adapaleno) es un derivado de ácido naftoico con propiedades de retinoides y antiinflamatorias. Esta molécula fue el sujeto del desarrollo para el tratamiento tópico del acné común y de las dermatosis sensibles a los retinoides.

[0003] El adapaleno se comercializa bajo la marca registrada Differin® con una concentración en peso del 0,1%, en forma de una solución de "loción alcohólica", un gel acuoso y una crema. Estas composiciones son útiles para tratar el acné. La WO 03/075908 A1 describe composiciones de adapaleno con una concentración en peso del 0,3%, para tratar el acné.

[0004] La WO 03/055472 describe además composiciones farmacéuticas estables que comprenden adapaleno y peróxido de benzoilo (BPO) con agentes gelificantes independientes del pH. El uso de tales composiciones en el tratamiento sinérgico de las lesiones del acné está descrito en la WO 2008/006888 A1. Un gel acuoso de un 0,1% en peso de adapaleno y un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo se comercializa bajo la marca registrada Epiduo®.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0005] En un primer aspecto, se proporciona en la presente un régimen para el tratamiento terapéutico de las lesiones del acné en un sujeto afectado por acné grave, donde dicho régimen comprende aplicar tópicamente a la piel de dicho sujeto, como ingredientes activos, un 0,3% en peso de adapaleno o una sal derivada farmacéuticamente aceptable y un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo, combinados en una única fórmula que suministra dichos ingredientes activos juntos para conseguir, en un grupo de tales sujetos, un grado de éxito de al menos aproximadamente un 30%, donde los porcentajes en peso son relativos al peso de la fórmula única. Dicha fórmula única se aplica preferiblemente una o dos veces al día durante un periodo de 8 a 12 semanas.

[0006] En un segundo aspecto, se proporciona en la presente un régimen para el tratamiento terapéutico de las lesiones del acné en un sujeto afectado por acné grave, donde dicho régimen comprende la aplicación tópica a la piel de dicho sujeto, como ingredientes activos, un 0,3% en peso de adapaleno o una sal derivada farmacéuticamente aceptable y un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo, combinados en una única fórmula que suministra dichos ingredientes activos juntos para reducir el número de lesiones inflamatorias, donde los porcentajes en peso son relativos al peso de la fórmula única. Dicha fórmula única se aplica preferiblemente una o dos veces al día durante un periodo de 4 a 12 semanas.

[0007] En un tercer aspecto, se proporciona en la presente el uso combinado de un 0,3% en peso de adapaleno o una sal derivada farmacéuticamente aceptable y un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo, como ingredientes activos, en la producción de un medicamento que es una fórmula única que suministra dichos ingredientes activos juntos, mediante una aplicación tópica, en el tratamiento terapéutico del acné grave, donde los porcentajes en peso son relativos al peso de la fórmula única.

[0008] En otras palabras, la presente invención concierne al uso de un 0,3% en peso de adapaleno o una sal derivada farmacéuticamente aceptable y un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo, como ingredientes activos, para la producción de un medicamento que es una fórmula única para la aplicación tópica que contiene ambos ingredientes activos para el tratamiento terapéutico del acné grave, donde los porcentajes en peso son relativos al peso de dicha fórmula única.

[0009] En un cuarto aspecto, se proporciona en la presente una fórmula única que comprende un 0,3% en peso de adapaleno y un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo, como ingredientes activos, donde dicha fórmula única suministra dichos ingredientes activos juntos tópicamente, donde los porcentajes en peso son relativos al peso de la fórmula única, y la fórmula única es de uso en el tratamiento del acné grave, particularmente en el tratamiento de las lesiones inflamatorias en el acné grave.

[0010] En otras palabras, la presente invención concierne a una composición farmacéutica que comprende un 0,3% en peso de adapaleno o una sal derivada farmacéuticamente aceptable y un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo, como ingredientes activos, donde los porcentajes en peso son relativos al peso total de la composición, para su uso por administración tópica en el tratamiento de las lesiones inflamatorias del acné. La composición es de uso en el tratamiento de sujetos afectados por acné grave.

[0011] Se ha descubierto ahora sorprendentemente que una combinación terapéutica de un 0,3% en peso de adapaleno y un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo (BPO) puede producir un grado de éxito y una mejora en la reducción de las lesiones inflamatorias en los pacientes afectados por acné grave que son superiores a un tratamiento basado en una combinación de adapaleno al 0,1% y BPO al 2,5%, al mismo tiempo que mantiene la misma tolerancia cutánea.

[0012] Así, las formas de realización ejemplares presentan una formulación de adapaleno o una sal derivada farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica, en la dosis establecida de un 0,3% en peso, administrada junto con la dosis establecida de un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo (BPO) en una fórmula única, para el tratamiento del acné grave, especialmente para reducir el número de lesiones inflamatorias del acné y para conseguir un alto grado de éxito en dicho tratamiento.

[0013] El acné se caracteriza inicialmente por trastornos de la queratinización, que son a veces invisibles a simple vista. Luego se desarrollan las lesiones visibles del acné, mientras el tamaño de las glándulas sebáceas y la producción de sebo aumentan.

[0014] Las formas de realización ejemplares también conciernen a las lesiones del acné en sujetos afectados por acné grave. El término "lesiones del acné" significa lesiones no inflamatorias (comedones abiertos y cerrados) y lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas, nódulos y quistes) causadas por el acné. Según la presente invención, las lesiones inflamatorias en los pacientes con acné grave se tratan con una fórmula única de adapaleno al 0,3%/peróxido de benzoilo al 2,5% como se describe en la presente.

[0015] Más preferiblemente, la composición farmacéutica se administra mediante una aplicación tópica cutánea al día o dos veces al día.

[0016] El término "sales de adapaleno" significa las sales formadas con una base farmacéuticamente aceptable, especialmente bases minerales tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico y amoníaco o bases orgánicas tales como lisina, arginina o N-metilglucamina. El término "sales de adapaleno" significa también las sales formadas con aminas alifáticas tales como dioctilamina y estearilamina.

[0017] Cuando una sal de adapaleno se usa en la fórmula (o composición farmacéutica) única de la invención, su cantidad se determina para conseguir una cantidad de adapaleno del 0,3% en peso, es decir, 0,3% en peso de ácido adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico en forma ácida (no salificada).

[0018] La expresión "combinación de un 0,3% en peso de adapaleno o una sal derivada con un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo" significa una composición única/fórmula única que comprende tanto adapaleno o una sal derivada como peróxido de benzoilo en los porcentajes indicados, donde estos son porcentajes en peso con respecto al peso total de la fórmula/composición única.

[0019] Según la presente invención, la composición farmacéutica es una combinación fija y comprende, en un medio farmacéuticamente aceptable, (i) al menos un compuesto seleccionado de entre adapaleno y sales derivadas farmacéuticamente aceptables, en una cantidad equivalente al 0,3% de adapaleno en peso y (ii) peróxido de benzoilo (BPO), en una cantidad del 2,5% en peso. Preferiblemente, la composición farmacéutica está destinada a una única aplicación tópica al día, o dos veces al día.

[0020] El término "medio farmacéuticamente aceptable" significa un medio que es compatible con la piel, las membranas mucosas y los integumentos de los seres humanos.

[0021] El término "combinación fija" debería entenderse con el significado de una combinación cuyos principios activos se combinan en las dosis fijas especificadas en el mismo vehículo (fórmula única) que las suministra juntas al punto de aplicación. La composición farmacéutica en forma de una combinación fija es un gel; en este caso, los dos principios activos se dispersan y se mezclan íntimamente, durante la producción, en el mismo vehículo, que los suministra juntos durante la aplicación del gel, en el tratamiento del acné grave.

[0022] Los tratamientos tienen una duración variable, dependiendo del paciente y la gravedad de su acné. El periodo de tratamiento puede extenderse así de varias semanas a varios meses. Un régimen o periodo de tratamiento adecuado es de al menos cuatro semanas, preferiblemente de 1 a 6 meses y más preferiblemente una duración de aproximadamente 8 semanas a 3 meses (12 semanas) es preferible, donde la duración del tratamiento posiblemente se prolongue, si es necesario, en pacientes afectados por acné grave.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0023] Las figuras 1 a 12 anexas a la presente divulgación ilustran los resultados conseguidos durante un estudio clínico descrito en el ejemplo de aquí en adelante que implica la aplicación de un gel de adapaleno al 0,3%/peróxido de benzoilo al 2,5%, un gel de adapaleno al 0,1%/peróxido de benzoilo al 2,5% comercializado bajo el nombre EPIDUO® y el gel de vehículo correspondiente.

La figura 1 es un esquema de la disposición del estudio.

La figura 2 es un gráfico de la tasa de éxito en porcentajes, a lo largo del tiempo, que compara un gel de adapaleno al 0,3%/peróxido de benzoilo al 2,5%, un gel de adapaleno al 0,1%/peróxido de benzoilo al 2,5% (EPIDUO®) y un gel de vehículo en la población con intención de tratamiento (ITT) (con acné moderado y grave).

La figura 3 es un gráfico del cambio medio en el recuento de lesiones inflamatorias, a lo largo del tiempo, en la población ITT (con acné moderado y grave), para cada uno de los mismos tres geles.

La figura 4 es un gráfico del cambio medio en el recuento de lesiones no inflamatorias, a lo largo del tiempo, en la población ITT (con acné moderado y grave), para cada uno de los mismos tres geles.

La figura 5 es un gráfico de la tasa de éxito y los cambios en los recuentos de lesiones inflamatorias y no inflamatorias en la semana 12 en la población ITT (con acné moderado y grave) para la línea base IGA = 4 para cada uno de los mismos tres geles.

La figura 6 es un gráfico de la tasa de éxito (en porcentajes), a lo largo del tiempo, en sujetos con acné grave, de los mismos tres geles.

La figura 7 es un gráfico del cambio medio en el recuento de lesiones inflamatorias, a lo largo del tiempo, en sujetos con acné grave, de los mismos tres geles.

La figura 8 es un gráfico del cambio medio en el recuento de lesiones no inflamatorias, a lo largo del tiempo, en sujetos con acné grave, para cada uno de los mismos tres geles.

La figura 9 es un gráfico de la incidencia media de eritema, a lo largo del tiempo, para cada uno de los mismos tres geles.

La figura 10 es un gráfico de la incidencia media de descamación, a lo largo del tiempo, para cada uno de los mismos tres geles.

La figura 11 es un gráfico de la incidencia media de sequedad, a lo largo del tiempo, para cada uno de los mismos tres geles.

La figura 12 es un gráfico de la incidencia media del escozor y el ardor, a lo largo del tiempo, para cada uno de los mismos tres geles.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0024] En los aspectos primero y segundo de la invención descritos en el RESUMEN anterior, cabe destacar las formas de realización siguientes, por separado o en combinación:

(a) la fórmula única se aplica una vez al día;

(b) la fórmula única es un gel acuoso;

(c) el gel acuoso comprende un agente gelificante independiente del pH;

(d) el agente gelificante independiente del pH es un copolímero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio e isohexadecano y polisorbato 80 (tal como el producto vendido bajo el nombre SIMULGEL 600) o poliacrilamida e isoparafina y laureth-7 (tal como el producto vendido bajo el nombre SEPIGEL 305);

(e) el agente gelificante independiente del pH es un copolímero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio (tal como el producto vendido bajo el nombre SIMULGEL 600);

(f) el gel acuoso comprende además propilenglicol, glicerol y un poloxámero;

(g) el perfil de seguridad de dicha fórmula única es comparable al observado bajo las mismas condiciones para una fórmula única comparativa que comprende, como ingredientes activos, un 0,1% en peso de adapaleno y un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo.

[0025] En los aspectos tercero y cuarto de la invención descritos en el RESUMEN anterior, cabe destacar las formas de realización siguientes, por separado o en combinación:

(a) uso en un grupo de sujetos a los que se les administra dicha fórmula única, una o dos veces al día durante un periodo de 8 a 12 semanas, en particular para conseguir un grado de éxito de al menos aproximadamente un 30%;

(b) uso en un sujeto al que se le administra dicha fórmula única una o dos veces al día durante un periodo de 4 a 12 semanas, en particular para reducir el número de lesiones inflamatorias;

(c) uso donde la fórmula única es un gel acuoso;

(d) uso donde el gel acuoso comprende un agente gelificante independiente del pH;

(e) uso donde el agente gelificante independiente del pH es un copolímero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio e isohexadecano y polisorbato 80 (tal como el producto vendido bajo el nombre SIMULGEL 600) o poliacrilamida e isoparafina y Laureth-7 (tal como el producto vendido bajo el nombre SEPIGEL 305);

(f) uso donde el agente gelificante independiente del pH es un copolímero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio (tal como el producto vendido bajo el nombre SIMULGEL 600);

(g) uso donde el gel acuoso comprende además propilenglicol, glicerol y un poloxámero;

(h) uso donde el perfil de seguridad de dicha fórmula única es comparable al observado, bajo las mismas condiciones, para una fórmula única comparativa que comprende, como ingredientes activos, un 0,1% en peso de adapaleno y un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo.

[0026] La composición farmacéutica está en forma de un gel acuoso.

[0027] El término "gel acuoso" significa una composición que contiene, en una fase acuosa, una masa viscoelástica formada a partir de suspensiones coloidales (agente gelificante).

[0028] En una forma de realización particular, el gel acuoso contiene un "agente gelificante independiente del pH", que significa un agente gelificante capaz de dar a la composición una viscosidad que es suficiente para mantener el adapaleno y el peróxido de benzoilo en suspensión, incluso bajo la influencia de una variación de pH causada por la liberación de ácido benzoico por el peróxido de benzoilo.

[0029] Los ejemplos no limitativos de agentes gelificantes independientes del pH que se pueden mencionar incluyen los agentes gelificantes de la familia de las poliacrilamidas, tal como una mezcla de copolímero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio e isohexadecano y polisorbato 80 vendida bajo el mismo SIMULGEL 600 por la compañía SEPPIC, una mezcla de poliacrilamida e isoparafina C13-12 y laureth-7 tal como, por ejemplo, el producto vendido bajo el nombre SEPIGEL 305 por la compañía SEPPIC, la familia de polímeros acrílicos acoplados a cadenas hidrofóbicas, tal como el copolímero PEG-150/decil/SMDI vendido bajo el nombre ACULYN 44 (policondensado que comprende al menos, como componentes, un polietilenglicol que contiene 150 o 180 mol de óxido de etileno, alcohol decílico y metilenbis (4-ciclohexil isocianato) (SMDI), al 35% en peso en una mezcla de propilenglicol (39%) y agua (26%), la familia de almidones modificados, tal como el almidón de patata modificado vendido bajo el nombre Structure Solanace, o mezclas derivadas.

[0030] Los agentes gelificantes preferidos derivan de la familia de las poliacrilamidas, tal como SIMULGEL 600 o SEPIGEL 305, o mezclas derivadas.

[0031] El agente gelificante como se ha descrito anteriormente se puede usar en concentraciones preferentes que varían de un 0,1% a un 15% y, más preferiblemente, que varían de un 0,5% a un 5% en peso con respecto al peso total de la composición.

[0032] Alternativamente, un gel acuoso puede contener agentes gelificantes alternativos o adicionales tales como carbómeros (carbómero 940 o carbómero 980 o similares), cuando se considere apropiado.

[0033] Las composiciones farmacéuticas de fórmula única ejemplares pueden contener también aditivos inertes o combinaciones de estos aditivos, tales como

- agentes humectantes;

- potenciadores del aroma;

- conservantes tales como ésteres del ácido para-hidroxibenzoico;

- estabilizadores;

- reguladores de la humedad;

- reguladores del pH;

- modificadores de la presión osmótica;

- emulsionantes;

- agentes de filtración de UV-A y UV-B; y

- antioxidantes, tales como a-tocoferol, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno, superóxido-dismutasa, ubiquinol o ciertos agentes quelantes de metales.

[0034] Por supuesto, aquellas personas expertas en la técnica se ocuparán de seleccionar los compuesto(s) opcional(es) que se van a añadir a estas composiciones de manera que las propiedades ventajosas intrínsecamente asociadas a la invención no resulten, o no resulten sustancialmente, afectadas negativamente por la adición prevista.

[0035] El gel que comprende un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo y un 0,3% en peso de adapaleno y agente gelificante, especialmente un agente gelificante independiente del pH, comprende ventajosamente al menos agua y puede comprender también un agente propenetrante y/o un tensioactivo humectante líquido.

[0036] Las composiciones útiles en la presente invención pueden contener uno o más agentes propenetrantes en concentraciones preferentes que varían del 0% al 20% y, más preferiblemente, que varían del 2% al 6% en peso, respecto al peso total de la composición. Generalmente no deberían disolver los agentes activos en el porcentaje usado, no deberían causar ninguna reacción exotérmica nociva para el peróxido de benzoilo, deberían ayudar en la dispersión satisfactoria de los agentes activos y deberían tener propiedades antiespumantes. Entre los agentes propenetrantes preferiblemente usados, sin que esta lista sea limitativa, se encuentran compuestos tales como propilenglicol, dipropilenglicol, dipelargonato de propilenglicol, lauroglicol y etoxidiglicol.

[0037] Un agente propenetrante preferido es el propilenglicol.

[0038] Ventajosamente, las composiciones útiles en la presente invención pueden contener también uno o más tensioactivos humectantes líquidos en concentraciones preferentes que varían del 0% al 10% y, más preferiblemente, que varían del 0,1% al 2% en peso, respecto al peso total de la composición. El poder humectante es la tendencia de un líquido a extenderse sobre una superficie.

[0039] Preferiblemente son tensioactivos con un valor de HLB (equilibrio hidrofílico-1ipofílico) de 7 a 9, o tensioactivos no iónicos tales como copolímeros polioxietilenados y/o polioxipropilenados. Deberían ser líquidos para incorporarse fácilmente en la composición sin que sea necesario calentarlos.

[0040] Entre los agentes humectantes que se usan preferiblemente, sin que esta lista sea limitativa, están los compuestos de la familia de los poloxámeros y, más particularmente, el poloxámero 124 y/o el poloxámero 182.

[0041] La composición puede comprender también cualquier aditivo usado normalmente en el campo de la cosmética o el farmacéutico, como se ha indicado previamente, tales como agentes quelantes, antioxidantes, protectores solares, agentes conservantes, productos de relleno, electrolitos, humectantes, colorantes, ácidos o bases minerales u orgánicos comunes, fragancias, aceites esenciales, agentes activos cosméticos, hidratantes, vitaminas, ácidos grasos esenciales, esfingolípidos, compuestos de autobronceado tal como el DHA, y calmantes y agentes protectores para la piel como la alantoína. Huelga decir que una persona experta en la técnica se ocupará de seleccionar este o estos compuesto(s) adicional(es) opcional(es), y/o su cantidad, de manera que las propiedades ventajosas de una composición ejemplar no resulten, o no resulten sustancialmente, afectadas negativamente.

[0042] Estos aditivos pueden estar presentes en la composición en una proporción del 0% al 20% en peso respecto al peso total de la composición.

[0043] Los ejemplos de agentes quelantes que se pueden mencionar incluyen el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), y también derivados o sales derivadas, dihidroxietilglicina, ácido cítrico y ácido tartárico, o mezclas derivadas.

[0044] Los ejemplos de agentes conservantes que se pueden mencionar incluyen cloruro de benzalconio, fenoxietanol, alcohol bencílico, diazolidinilurea y parabenos, o mezclas derivadas.

[0045] Los ejemplos de humectantes que se pueden mencionar incluyen glicerol y sorbitol.

[0046] El propilenglicol, el glicerol y los polioxámeros son particularmente deseables como aditivos para los geles acuosos donde el agente gelificante es SIMULGEL 600 o SEPIGEL 305 u otro agente gelificante independiente del pH.

[0047] Una fase acuosa ejemplar del gel acuoso puede comprender agua, un agua floral tal como agua de aciano, o agua mineral natural o de manantial elegida, por ejemplo, de entre eau de Vittel, aguas de la cuenca de Vichy, eau d'Uriage, eau de la Roche Posay, eau de la Bourboule, eau d'Enghien-les-Bains, eau de Saint Gervais-les-Bains, eau de Neris-les-Bains, eau d'Allevard-les-Bains, eau de Digne, eau de Maizieres, eau de Neyrac-les-Bains, eau de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, eau de Rochefort, eau de Saint Christau, eau des Fumades, eau de Tercis-les-bains, eau d'Avene o eau d'Aix les Bains.

[0048] La dicha fase acuosa puede estar presente en un contenido de entre el 10% y el 90% en peso y preferiblemente entre el 20% y el 80% en peso, respecto al peso total de la composición.

[0049] Una composición de gel acuoso particular que se prefiere en la presente comprende, en porcentajes en peso respecto al peso total del gel acuoso:

Adapaleno 0,30%

Peróxido de benzoilo 2,50%

Copolímero de acrilamida y acriloildimetiltaurato de sodio

e isohexadecano y polisorbato 80 (SIMULGEL 600) 4,00%

Docusato de sodio 0,05%

EDTA disódico 0,10%

Glicerol 4,00%

Poloxámero 124 0,20%

Propilenglicol 4,00%

Agua purificada cs 100%

[0050] Las composiciones farmacéuticas de fórmula única ejemplares están destinadas al tratamiento del acné grave, en particular, acné común (acné vulgar), comedones, acné polimorfo, acné noduloquístico, acné conglobata y acné secundario tales como el acné solar, relacionado con fármacos u ocupacional. La expresión "acné grave" se refiere a acné con una [IGA]=4, donde IGA significa evaluación global investigativa.

[0051] Para ilustrar adicionalmente formas de realización ejemplares y sus ventajas, se proporciona el siguiente ejemplo específico, entendiéndose que el mismo está destinado a ser solo ilustrativo, no limitativo. En el ejemplo siguiente, las partes y los porcentajes se dan en peso con respecto al peso total de cada composición, a menos que se indique lo contrario.

EJEMPLO:

[0052] En el estudio clínico y en el resumen que le sigue, la composición identificada de varias maneras como "gel CD0271 0,3%/CD15792,5%", "gel tópico CD0271 0,3%/CD15792,5%", "gel tópico de adapaleno al 0,3%/peróxido de benzoilo al 2,5%" y "0,3% A/BPO" era un gel acuoso que comprende lo siguiente, expresado como % en peso/peso total:

Adapaleno 0,30% Peróxido de benzoilo 2,50% Copolímero de acrilamida y acriloildimetiltaurato de sodio e isohexadecano y

polisorbato 80 (SIMULGEL 600) 4,00% Docusato de sodio 0,05%

EDTA disódico 0,10% Glicerol 4,00% Poloxámero 124 0,20% Propilenglicol 4,00%

Agua purificada cs 100%.

[0053] La composición referida de varias maneras en el estudio clínico y el resumen como "gel Epiduo", "gel CD0271 0,1%/CD1579 2,5%", "gel tópico de adapaleno al 0,1%/peróxido de benzoilo al 2,5%", y "0,1% A/BPO" era un gel acuoso que comprende lo siguiente, expresado como % en peso/peso total:

Adapaleno 0,10% Peróxido de benzoilo 2,50% Copolímero de acrilamida y acriloildimetiltaurato de sodio e isohexadecano y polisorbato 80 (SIMULGEL 600) 4,00% Docusato de sodio 0,05% EDTA disódico 0,10% Glicerol 4,00% Poloxámero 124 0,20% Propilenglicol 4,00% Agua purificada cs 100%

[0054] La composición referida en el estudio clínico y resumen como "gel de vehículo" o "vehículo" tenía la misma composición que los dos geles de prueba anteriormente descritos, pero sin contener adapaleno ni peróxido de benzoilo.

[0055] El estudio descrito de aquí en adelante muestra que un gel tópico de adapaleno al 0,3%/peróxido de benzoilo al 2,5% permite conseguir resultados superiores en el tratamiento del acné vulgar moderado y grave. Este estudio comparó la eficacia y la seguridad de un gel tópico de adapaleno al 0,3%/peróxido de benzoilo al 2,5% (0,3% A/b PO) frente al vehículo en sujetos con acné moderado y grave (población general [OP]), y en una subpoblación de la OP (solo sujetos con acné grave) (población grave [SP]). El estudio comparó también el 0,3% A/BPO frente a un gel tópico de adapaleno al 0,1%/peróxido de benzoilo al 2,5% (0,1% A/b Po ) en la SP.

[0056] Este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, con control de vehículo y de activo incluyó un total de 503 sujetos. Los sujetos fueron aleatorizados para aplicar 0,3% A/BPO (n=217), 0,1% A/BPO (n=217) o vehículo (n=69) una vez al día durante 12 semanas. La OP incluía sujetos con acné moderado (evaluación global investigadora [IGA]=3) y grave (IGA=4), mientras que la SP consistía solo en sujetos con enfermedad grave (IGA=4). Los criterios de valoración de eficacia coprimarios incluían la tasa de éxito (al menos una mejora de 2 grados en la IGA) y un cambio en el recuento de lesiones inflamatorias (IN) y no inflamatorias (NIN) desde la línea base hasta la semana 12.

[0057] En la OP, el 0,3% A/BPO fue superior al vehículo en la tasa de éxito (33,7% vs. 11,0%) y los cambios en los recuentos de lesiones IN (-27,0 vs. -14,4) y NIN (-40,1 vs. -18,4), así como los cambios en porcentaje en los recuentos de lesiones IN (-68,7% vs. - 39,2%) y NIN (-68,3% vs. -37,3%, respectivamente; todos p<,001). De forma similar, en la SP, el 0,3% A/BPO fue superior al vehículo en la tasa de éxito (31,9% vs. 11,8%; p=,029), y los cambios en los recuentos de lesiones IN (-35,1 vs. -15,4) y NIN (-45,6 vs. -17,2), así como los cambios en porcentaje en los recuentos de lesiones IN (-74,4% vs. -33,0%) y NIN (-72,0% vs. -30,7%, respectivamente; todos p<,001). Además, el 0,3% A/BPO mostró una tendencia positiva hacia la superioridad sobre el 0,1% A/BPO en la SP con una diferencia de 11,4% (intervalos de confianza al 95% [CI]: -0,5%, 23,2%) en la tasa de éxito, y -3,25 [CI: -7,15, 0,64] y -2,51 [CI: -8,08, 3,06] para los cambios en los recuentos de lesiones IN y NIN.

[0058] En cuanto a la seguridad, el 0,3% A/BPO fue bien tolerado, con un perfil de tolerabilidad local similar al del 0,1% A/BPO. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (AE) (15 AE en 12 sujetos [5,5%] vs. 2 AE en 1 sujeto [0,5%], respectivamente) fueron de leves a moderado en gravedad. Solo 1 sujeto (0,2%) en el grupo del 0,3% A/BPO discontinuó el tratamiento debido a un AE (brote de dermatitis atópica) y no se informó de ningún AE grave.

[0059] El gel tópico de adapaleno al 0,3%/BPO al 2,5% mostró una eficacia superior al vehículo en la población general, con una eficacia superior mostrada en los sujetos con acné grave. El perfil de seguridad del 0,3% A/BPO fue aceptable y comparable al observado para el 0,1 % A/BPO.

RESUMEN EJECUTIVO DEL ESTUDIO:

[0060] Este estudio fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, con control de vehículo y de activo, de 12 de semanas que investigaba la eficacia y la seguridad de un gel tópico CD0271 0,3%/CD1579 2,5% aplicado una vez al día frente al gel Epiduo (adapaleno/BPO) y gel de vehículo aplicados tópicamente una vez al día en sujetos con acné vulgar moderado y grave. Este estudio ha sido revisado y avalado por la FDA como parte de una evaluación de protocolo especial.

[0061] Un total de 503 sujetos de 31 sitios clínicos fueron aleatorizados para el estudio con 217, 217 y 69 sujetos aleatorizados en los brazos de gel tópico CD0271 0,3%/CD1579 2,5%, gel Epiduo y vehículo, respectivamente. Los 503 sujetos fueron incluidos en la población ITT y de seguridad, y 459 sujetos fueron incluidos en la población PP. El estudio fue estratificado con aproximadamente un 50% de los sujetos clasificados como IGA=3-moderado (251 sujetos) y un 50% clasificados como IGA=4-grave (252 sujetos).

[0062] Se preespecificaron tres objetivos de eficacia en un orden jerárquico. Los 3 objetivos debían evaluarse en el orden enumerado a continuación, donde cada uno depende condicionalmente del éxito del objetivo precedente.

[0063] 1. Demostrar la superioridad en la eficacia del gel CD0271 0,3%/CD15792,5% frente al vehículo de gel en el tratamiento del acné vulgar durante hasta 12 semanas en la población general de acné moderado (IGA=3) y grave (IGA=4).

[0064] 2. Demostrar la superioridad en la eficacia del gel CD0271 0,3%/CD15792,5% frente al vehículo de gel en el subgrupo de sujetos con acné grave (IGA=4).

[0065] 3. Valorar la superioridad del gel CD0271 0,3%/CD15792,5% frente al gel Epiduo en el subgrupo de sujetos con acné grave (IGA=4) por la estimación puntual de la diferencia numérica frente al gel Epiduo y el 95% Cl de la diferencia.

[0066] El estudio fue considerado positivo en cuanto a los resultados de eficacia, si se cumplían los objetivos (1) y (2).

[0067] Además, se evaluaron la tolerabilidad y la seguridad durante el estudio.

Resumen de los resultados:

Los resultados de los objetivos primarios fueron los siguientes:

[0068] La superioridad del gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% sobre el gel de vehículo se demostró en la población de estudio general (IGA 3 moderado e IGA 4 grave) para la tasa de éxito (sujetos clasificados como 'claros' o 'casi claros' con al menos una mejora de 2 grados en la IGA) (33,7% vs. 11,0%, p <0,001) y para los cambios en los recuentos de lesiones inflamatorias (-27,04 vs. -14,40, p <0,001) y no inflamatorias (-40,18 vs. -18,47, p <0,001).

[0069] En el estrato grave (IGA=4), la superioridad estadística del gel CD0271 0,3%/CD15792,5% sobre el gel de vehículo se demostró para la tasa de éxito (sujetos clasificados 'claros' o 'casi claros' con al menos una mejora de 2 grados en la IGA) (31,9% frente al 11,8%, p=0,029) y para los cambios en los recuentos de lesiones inflamatorias (-35,17 vs. -15,46, p <0,001) y no inflamatorias (-45,61 vs. -17,25, p <0,001).

[0070] Las diferencias y los intervalos de confianza al 95% (CI) del gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% con el gel Epiduo en el estrato grave (IGA=4) se estimaron que eran del 11,4% [-0,5%, 23,2%] para la tasa de éxito, -3,25 [-7,15, 0,64] para los cambios en los recuentos de las lesiones inflamatorias; y -2,51 [-8,08, 3,06] para los cambios en los recuentos de las lesiones no inflamatorias, donde todos los criterios de valoración muestran una tendencia positiva hacia la superioridad sobre el gel Epiduo. El estudio no tenía el poder para demostrar la significación estadística de esta comparación.

Objetivos de eficacia secundarios:

[0071] La superioridad estadística del gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% sobre el gel de vehículo en la población general se demostró para los cambios en porcentaje en los recuentos de lesiones inflamatorias (-68,70% vs. -39,23%, p-valor <0,001) y no inflamatorias (-68,34% vs. -37,38%, p-valor <0,001).

Objetivos de seguridad:

[0072] El CD0271 0,3%/CD15792,5% fue bien tolerado en este estudio. El perfil de tolerabilidad local fue similar al del gel Epiduo, mostrando un pico de signos y síntomas en la semana 1, seguido de una resolución progresiva con el tratamiento continuado. Los pocos eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fueron generalmente de naturaleza dermatológica y con gravedad de leve a moderada. Solo se produjo la discontinuación de un sujeto (0,2%) en el grupo del gel CD0271 0,3%/CD15792,5% debido a un AE (brote de dermatitis atópica). No se informó de ningún evento adverso grave en el grupo del CD0271 0,3%/CD15792,5%.

Conclusión general:

[0073] Este estudio demostró que el gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% fue superior al vehículo en los criterios de valoración coprimarios de la tasa de éxito de IGA (claro/casi claro y al menos un cambio de dos grados) y el cambio en los recuentos de las lesiones inflamatorias y no inflamatorias. La significación estadística fue consistentemente alta (p<0,001) y los resultados fueron clínicamente convincentes. El estudio es robusto y presenta resultados consistentes en la población PP y los análisis de sensibilidad.

[0074] En el subgrupo de sujetos con acné grave (IGA=4), el gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% fue superior al vehículo en la tasa de éxito de IGA (p=0,029), cambio en los recuentos de lesiones inflamatorias (p<0,001) y no inflamatorias (p<0,001). Los resultados fueron apoyados por análisis de sensibilidad robustos.

[0075] Se observó una tendencia de superioridad numérica del gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% en comparación con el gel Epiduo en la tasa de éxito de iGa , un cambio en los recuentos de lesiones inflamatorias y no inflamatorias en sujetos con acné grave (IGA=4).

[0076] El gel CD0271 0,3%/CD15792,5% fue bien tolerado con un perfil de seguridad aceptable.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

[0077] Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, con control de vehículo y de activo, de 12 de semanas que investigaba la eficacia y la seguridad de un gel tópico CD0271 0,3%/CD1579 2,5% aplicado una vez al día frente al gel Epiduo y gel de vehículo aplicados una vez al día en sujetos con acné vulgar moderado y grave.

[0078] La aleatorización fue estratificada por sitios de investigación y gravedad IGA de manera que el 50 % de los sujetos tuvieran puntuaciones IGA de 3 y 4, respectivamente. La inclusión de los sujetos con acné grave estaba destinada a permitir la demostración de la eficacia en ese subgrupo de sujetos.

[0079] Los sujetos cualificados fueron aleatorizados en una proporción 3:3:1 para recibir o gel tópico CD0271 0,3%/CD15792,5% o gel Epiduo o gel de vehículo durante 12 semanas.

[0080] Los principales criterios de entrada incluían: diagnóstico clínico de acné facial de moderado a grave con una puntuación de 3 (moderado) o 4 (grave) en la escala IGA y presencia de 20 a 100 lesiones inflamatorias, 30 a 150 lesiones no inflamatorias en la cara (incluida la nariz) y hasta 2 nódulos en la cara. Los sujetos que presentaban acné vulgar tanto facial como del tronco participaron en el estudio; sin embargo, solo se evaluaron las lesiones del acné facial.

RESUMEN DE LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO:

Características del estudio:

[0081] Un total de 503 sujetos de 31 sitios clínicos fueron aleatorizados a gel tópico CD0271 0,3%/CD15792,5%, gel Epiduo o gel de vehículo: 217, 217 y 69 sujetos en los brazos de gel tópico CD0271 0,3%/CD1579 2,5%, de gel Epiduo o de gel de vehículo, respectivamente.

[0082] Los 503 sujetos fueron incluidos en la población ITT y de seguridad, y 459 sujetos fueron incluidos en la población PP. La disposición del estudio se muestra en la figura 1.

[0083] Un total de 53 sujetos (10,5%) discontinuaron el estudio prematuramente. Dos discontinuaciones fueron debidas a eventos adversos (brote de dermatitis atópica en el grupo del gel tópico CD0271 0,3%/CD15792,5% y empeoramiento del acné en el grupo del gel Epiduo).

[0084] Los grupos de tratamiento eran comparables con respecto a las características demográficas y de línea base. De los 503 sujetos totales, 263 (52,3%) eran mujeres, 389 (77,3%) eran personas caucásicas y la edad media fue de 19,6 años (mediana 17,0 años).

Eficacia:

Análisis de eficacia primario:

[0085] Los criterios de valoración de eficacia coprimarios se definieron como:

1. Tasa de éxito, el porcentaje de sujetos con una IGA de claro o casi claro (y por lo tanto al menos una mejora de 2 grados desde la línea base hasta la semana 12 con intención de tratamiento [ITT]);

2. Cambio en el recuento de lesiones inflamatorias desde la línea base hasta la semana 12 (iTt );

3. Cambio en el recuento de lesiones no inflamatorias desde la línea base hasta la semana 12 (ITT);

[0086] Se realizaron análisis estadísticos para comparar e interpretar de una manera gradual:

Gel CD0271 0,3%/CD15792,5% frente a vehículo de gel tópico en la población general de acné moderado y grave por análisis de hipótesis inferencial formal.

Gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% frente a vehículo de gel tópico en el subgrupo de sujetos con acné grave (evaluación global del investigador IGA=4) por análisis de hipótesis inferencial formal.

CD0271 0,3%/CD15792,5% frente a gel Epiduo (adapaleno/BPO) en el subgrupo de sujetos con acné grave (IGA=4) usando la estimación puntual de la diferencia numérica frente al gel de vehículo y el 95% CI de la diferencia.

[0087] Se usó el procedimiento de imputación múltiple (MI) como el método de imputación primario para imputar los datos de eficacia que faltaban.

[0088] Los análisis de eficacia primarios (semana 12 MI, ITT) mostraron (tabla 2) que el gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% fue estadísticamente más eficaz que el gel de vehículo en los criterios de valoración coprimarios:

1. Tasa de éxito (MI, ITT) (la diferencia entre el gel CD0271 0,3%/CD15792,5% y el vehículo es del 22,7%, con un 95% CI de [12,8%, 32,6%], p<0,001)

2. Cambio en el recuento de lesiones inflamatorias desde la línea base hasta la semana 12 (MI, ITT) (la diferencia de la media de mínimos cuadrados (LS) entre el gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% y el vehículo son -12,64 lesiones con un 95% CI de [-15,82, -9,46], p<0,001),

3. Cambio en el recuento de lesiones no inflamatorias desde la línea base hasta la semana 12 (MI, ITT) (la diferencia de la media de mínimos cuadrados (LS) entre el gel CD0271 0,3%/CD15792,5% y el vehículo son -21,71 lesiones con un 95% CI de [-26,66, -16,76], p< 0,001).

[0089] Los resultados de los análisis de eficacia primarios fueron confirmados también en los análisis de PP y los análisis de sensibilidad usando el método de imputación LOCF tradicional para los datos que faltan. Los resultados se muestran en la tabla 1 a continuación y las figuras 2 a 4.

Tabla 1 - Resumen del análisis primario en la población completa (MI, ITT)

[0090] En el estrato grave (IGA=4), los análisis de eficacia primarios (semana 12 MI, ITT) también mostraron (tabla 2 y figuras 6 a 8) que el gel CD0271 0,3%/CD15792,5% fue estadísticamente más eficaz que el gel de vehículo para la tasa de éxito (31,9% vs. 11,8%; p=0,029) y los cambios en los recuentos de lesiones inflamatorias (-35,2 vs. -15,5; p<0,001) y no inflamatorias (-45,6 vs. -17,3; p<0,001) en la semana 12.

[0091] Los resultados de los análisis primarios para los sujetos con línea base IGA=4 (grave) fueron confirmados por resultados consistentes en los análisis de sensibilidad.

[0092] Se observó una tendencia de superioridad numérica del gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% en comparación con el gel Epiduo en la tasa de éxito de IGA (diferencia del 11,4%), el cambio en el recuento de lesiones inflamatorias (diferencia de 3,25) y el cambio en el recuento de lesiones no inflamatorias (diferencia de 2,51) en sujetos con acné grave (IGA=4).

[0093] No se planificó ningún análisis de hipótesis formal para tal comparación, ya que el tamaño de la muestra se consideró demasiado pequeño para esta comparación entre los dos tratamientos activos. Sin embargo, las estimaciones de diferencia de tratamiento y sus intervalos de confianza al 95% muestran una tendencia positiva, próxima a la significación. Los intervalos de confianza se ilustran en la figura 5.

Tabla 2 - Resumen del análisis primario en el estrato grave (línea base IGA = 4 (MI, ITT)

[0094] El control de la multiplicidad ligada a los dos criterios de valoración secundarios se consiguió usando el procedimiento Hochberg. Los análisis de estos criterios de valoración de eficacia secundarios fueron también estadísticamente significativos frente al vehículo tanto en la población general combinada (tabla 3) como en la población grave (tabla 4) (p<0,001).

Tabla 3 - Resumen del cambio de porcentaje en el recuento de lesiones inflamatorias y no inflamatorias en la población completa (MI, ITT)

Tabla 4 - Resumen del cambio en porcentaje en los recuentos de lesiones inflamatorias y no inflamatorias en los sujetos con acné grave (línea base IGA = 4) (MI, ITT)

Seguridad:

Duración del tratamiento:

[0095] La duración del periodo de tratamiento planificado según el protocolo fue de 12 semanas. En este estudio, la duración media real del tratamiento fue 79,0 días para el gel CD0271 0,3%/CD15792,5%, 78,3 días para el gel Epiduo y 78,4 días para el gel de vehículo.

Eventos adversos:

[0096] Esta sección sobre los AE resume los AE generales, seguido de los AE relacionados, los AE que conducen a la discontinuación, los AE graves y los AE de interés especial.

Eventos adversos generales:

[0097] Se informó de un total de 167 AE en 105 sujetos durante el estudio: 50 sujetos (23,0 %) en el brazo del gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5%, 42 sujetos (19,4%) en el brazo de Epiduo y 13 sujetos (18,8%) en el brazo del vehículo (tabla 5).

Tabla 5 - Resumen de eventos adversos generales (población de seguridad)

[0098] En el grupo del gel CD0271 0,3%/CD15792,5%, los AE más comunes (tabla 6a) (> 2% en cualquier grupo) fueron nasofaringitis [14 (6,5%) sujetos], irritación cutánea [9 (4,1%) sujetos].

[0099] En el grupo del gel Epiduo, los AE más comunes (> 2%) (tabla 6a) fueron nasofaringitis [11 (5,1%) sujetos], infección de las vías respiratorias superiores [5 (2,3%) sujetos].

[0100] En el grupo del gel de vehículo, la infección de las vías respiratorias superiores fue el único AE del que se informó en más de un 2% de los sujetos [4 sujetos (5,8%)] (tabla 6a).

[0101] Los eventos adversos (AE) en la categoría de los trastornos de la piel y el tejido subcutáneo fueron observados más frecuentemente en los sujetos en el grupo del gel CD0271 0,3%/CD15792,5% [20 sujetos (9,2%)] en comparación con el grupo del gel Epiduo [8 sujetos (3,7%)] y el grupo del gel de vehículo [2 sujetos (2,9%)].

Tabla 6a - Resumen de los eventos adversos más comunes (> 2%) (toda la población de seguridad)

[0102] Los perfiles de seguridad son similares en el subgrupo de sujetos con acné grave (línea base IGA = 4), en comparación con la población general en los tres grupos de tratamiento.

[0103] En el subgrupo de sujetos con acné grave (línea base IGA=4), los eventos adversos más comunes (> 2% en cualquier grupo) (tabla 6b) en la categoría de los trastornos de la piel y el tejido subcutáneo se observaron de forma similar frecuentemente en sujetos en el grupo del gel CD0271 0,3%/c D15792,5% [6 sujetos (5,7%)] en comparación con el grupo del gel Epiduo [6 sujetos (5,4%)], ambos son más frecuentes que en el grupo del gel de vehículo [1 sujeto (2,9%)]. De manera interesante, muy pocos sujetos en el estrato grave informaron de una irritación cutánea con el grupo del gel CD0271 0,3%/CD15792,5%.

Tabla 6b - Resumen de los eventos adversos más comunes (> 2%) (población de seguridad, IGA=4)

Eventos adversos relacionados:

[0104] Se informó de un total de 17 AE considerados relacionados con la medicación del estudio en 13 sujetos (2,6%) durante el estudio: se informó de 15 AE relacionados en 12 sujetos (5,5%) en el brazo del gel CD0271 0,3%/CD15792,5%, y se informó de 2 AE relacionados en 1 sujeto (0,5%) en el brazo de Epiduo y no se informó de ningún AE relacionado en el brazo del vehículo (tabla 7).

[0105] De los 17 AE considerados relacionados con la medicación del estudio, 10 fueron de gravedad leve, 7 fueron de gravedad moderada y no se informó de ningún AE grave. La gran mayoría de eventos fueron de naturaleza dermatológica (véase a continuación). Los dos eventos no dermatológicos relacionados eran ambos del grupo del gel CD0271 0,3%/CD15792,5%. Uno fue un caso de eritema en el párpado (codificado como trastorno ocular) y el otro fue un caso de parestesia (codificado como trastorno del sistema nervioso).

[0106] De los 17 AE considerados relacionados con la medicación del estudio, 15 fueron comunicados por 11 sujetos en el subgrupo de sujetos con acné moderado (línea base IGA=3), con 10 sujetos en el grupo del gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5%, y uno en el grupo del gel Epiduo. Solo 2 fueron comunicados por 2 sujetos en el subgrupo de sujetos con acné grave (línea base IGA=4). Ambos sujetos están en el grupo del gel CD0271 0,3%/CD15792,5%.

[0107] En el grupo del gel CD0271 0,3%/CD15792,5%, los AE relacionados más comunes fueron irritación cutánea [6 (2,8%) de los sujetos] y ardor en la piel [2 (0,9%) de los sujetos]. Estos fueron todos leves o moderados y no condujeron a la discontinuación del estudio. Un AE relacionado (brote de dermatitis atópica) en el grupo del gel CD0271 0,3%/CD15792,5% condujo a la discontinuación del sujeto del estudio. El comienzo de la mayor parte de los AE relacionados en este grupo fue en el primer mes del estudio y solo uno ocurrió en el segundo mes (irritación facial) y uno en el tercer mes (irritación en la parte anterior del cuello).

Tabla 7 - Resumen de eventos adversos relacionados

Eventos adversos graves:

[0108] No se informó de ninguna muerte en este estudio.

[0109] No se informó de ningún SAE en el grupo del gel CD0271 0,3%/CD15792,5% y en el de vehículo. Solo se informó de un sujeto (en el grupo de Epiduo) que sufrió un evento adverso grave moderado no relacionado (trastorno de ansiedad generalizada) durante el estudio.

Eventos adversos que conducen a la discontinuación:

[0110] Hubo dos AE que condujeron a la discontinuación durante el estudio: se informó de un evento adverso relacionado (brote de dermatitis atópica) en un sujeto (0,5%) en el gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5%, un evento adverso no relacionado (empeoramiento del acné) en un sujeto en el grupo de Epiduo y ningún AE que condujera a la discontinuación en el brazo del vehículo.

Eventos adversos graves:

[0111] No se informó de ningún evento adverso grave en el grupo del gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% y el de Epiduo. Se informó de un total de un evento adverso grave no relacionado (nivel de potasio significativamente reducido) en el brazo del vehículo en un (1,4%) sujeto.

Eventos adversos de interés especial:

[0112] En este estudio, el evento adverso de interés especial (AESI) fue definido como sospecha de sensibilización. Se informó de un total de un AESI en el grupo del gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% en un sujeto (0,5%). El AESI (dermatitis irritante con una sospecha de sensibilización) fue considerado relacionado y de gravedad leve. Ocurrió el día 19 y duró durante 12 días. Al sujeto se le ofreció ser evaluado mediante la prueba del parche, pero lo rechazó y discontinuó el estudio.

Tolerabilidad local:

[0113] Se evaluaron parámetros de tolerabilidad local (eritema, descamación, sequedad, escozor/ardor) en una escala de 4 puntos donde 0 = ninguno, 1 = leve, 2 = moderado, 3 = grave en cada visita. La tabla 8 y la tabla 9 proporcionan el resumen para la máxima puntuación peor que la línea base para la población de seguridad general y para el subgrupo de línea base IGA=4.

[0114] Para el eritema, la descamación y la sequedad, las incidencias fueron mayores en el grupo del gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% que en el grupo del gel Epiduo, en comparación con el grupo del gel de vehículo. Para el escozor/ardor, las incidencias fueron comparables en el grupo del gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% y en el grupo del gel Epiduo, y fueron mayores en comparación con el grupo del gel de vehículo.

[0115] Las puntuaciones medias de los signos y síntomas de tolerabilidad local aumentaron hasta un pico en la semana 1, disminuyeron luego a lo largo del tiempo como se muestra en las figuras 9 a 12. Las puntuaciones del pico fueron marginalmente mayores con el gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% en comparación con el gel Epiduo. Los signos y síntomas de tolerabilidad local fueron en su mayoría leves o moderados y muy pocos fueron graves.

Tabla 8 - Puntuación de tolerabilidad local máxima peor que la línea base (población de seguridad)

[0116] Los perfiles de tolerabilidad local son similares en el subgrupo de sujetos con acné grave (línea base IGA = 4).

Tabla 9 - Puntuación de tolerabilidad local máxima peor que la línea base en sujetos con acné grave (línea base IGA=4, población de seguridad)

DISCUSIÓN:

[0117] La tasa de éxito de IGA, un parámetro dicotomizado, en la población grave requiere al menos un cambio de tres puntos hasta casi claro y claro. Aquí la diferencia entre el gel CD0271 0,3%/CD15792,5% y Epiduo es la más prominente, reflejo quizás del efecto más potente de la mayor concentración de adapaleno en el nuevo producto. Específicamente, la diferencia del efecto del tratamiento frente al vehículo en estos resultados para el gel CD0271 0,3%/CD15792,5% es del 20,1% y estadísticamente significativa (p=0,029), mientras que la diferencia del efecto del tratamiento frente al vehículo en estos resultados para el gel Epiduo es del 8,8% y no fue estadísticamente significativa (p nominal=0,443; el análisis post-hoc no se hizo como parte del plan estadístico definido).

[0118] Resulta interesante notar que los eventos adversos relacionados cutáneos observados con el gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% fueron menos frecuentes en el grupo grave, y este es el grupo que demuestra las deltas mayores en cuanto al efecto del tratamiento. Estos perfiles de riesgo-beneficio favorables son un buen argumento a favor del uso de este producto en la población grave.

CONCLUSIÓN:

[0119] Este estudio demostró que el gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% fue superior al vehículo en los criterios de valoración coprimarios tasa de éxito de IGA (claro/casi claro y cambio de dos grados) y cambio en los recuentos de lesiones inflamatorias y no inflamatorias. La significación estadística fue consistentemente alta (p<0,001) y los resultados clínicamente convincentes. El estudio es robusto y presenta resultados consistentes en la población PP y los análisis de sensibilidad.

[0120] En el subgrupo de sujetos con acné grave (IGA=4), el gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% fue superior al vehículo en la tasa de éxito de IGA (p=0,029), el cambio en los recuentos de lesiones inflamatorias (p<0,001) y no inflamatorias (p<0,001). Los resultados fueron apoyados por análisis de sensibilidad robustos.

[0121] Se observó una tendencia de superioridad numérica del gel CD0271 0,3%/CD1579 2,5% en comparación con el gel Epiduo en la tasa de éxito de IGA, el cambio en los recuentos de lesiones inflamatorias y no inflamatorias en sujetos con acné grave (IGA=4).

[0122] El gel CD0271 0,3%/CD15792,5% fue bien tolerado con un perfil de seguridad aceptable.

Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica que comprende un 0,3% en peso de adapaleno o una sal derivada farmacéuticamente aceptable y un 2,5% en peso de peróxido de benzoilo, como ingredientes activos, donde los porcentajes en peso son relativos al peso total de la composición, para su uso por administración tópica en el tratamiento de las lesiones inflamatorias del acné en un sujeto afectado por acné con una evaluación global de investigador de 4, donde la composición es un gel acuoso.

2. Composición para su uso según la reivindicación 1, donde dicha composición se administra una o dos veces al día durante un periodo de 8 a 12 semanas.

3. Composición para su uso según la reivindicación 1, donde dicha composición se administra una o dos veces al día durante un periodo de 4 a 12 semanas.

4. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición es un gel acuoso que comprende un agente gelificante independiente del pH.

5. Composición para el uso según la reivindicación 4, donde el agente gelificante independiente del pH es una mezcla de copolímero de acrilamida/acriloildimetiltaurato de sodio e isohexadecano y polisorbato 80 (SIMULGEL 600) o una mezcla de poliacrilamida e isoparafina y Laureth-7 (SEPIGEL 305).

6. Composición para el uso según la reivindicación 5, donde comprende además propilenglicol, glicerol y un poloxámero.