JP2015517559A - 思春期前中程度の尋常性ざ瘡の治療 - Google Patents

Abstract

本発明は、それを必要とする思春期前の患者に、アダパレンと過酸化ベンゾールの固定された組み合わせを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、思春期前の挫創の治療方法に関する。本発明によれば、思春期前の患者は７歳から１１歳であり、前記医薬組成物は、0.01重量％から2重量％のアダパレンおよび0.1重量％から5重量％の過酸化ベンゾールを含む。本発明は、そのような方法において使用するための組成物にも関する。

Description

アダパレンおよび過酸化ベンゾイル（以下 "BPO"）の固定された組合せを有する思春期前、中程度の尋常性ざ瘡の治療が記載されている。

6-[3-（1-アダマンチル）-4-メトキシフェニル]-2-ナフトエ酸（以下「アダパレン」という。）は、レチノイドおよび抗炎症特性を有するナフトエ酸誘導体である。この分子は、一般的な挫創の局所治療のためにおよびレチノイドに敏感な皮膚病のために開発された。

アダパレンは、「アルコール性ローション」溶液、水性ゲル、およびクリームの形態で、0.1重量％の濃度で商標ディフェリン（登録商標）として市販されている。これらの組成物は、ざ瘡を処置するために有用である。

FR 2837101には、挫創を治療するための、0.3重量％の濃度のアダパレン組成物が記載されている。

WO03/0555472と対応する米国2003/0170196は、さらにアダパレンおよび過酸化ベンゾイル（BPO）を含む安定な医薬組成物を記載している。

米国特許第8080537は、12.5の最低年齢と18.7の平均年齢を有する患者のグループにおけるアダパレンおよびBPOの固定組み合わせによる尋常性ざ瘡の治療について記載している。治療を経たこの思春期とポスト思春期の集団は、非炎症性病変の減少よりも大きい程度に炎症性病変を減少させた。

仏国公開公報FR2837101(A1)号公報 国際公開公報第WO03/0555472号 米国公開公報2003/0170196(A1)号公報 米国特許第8080537号

ざ瘡の開始が早くなる傾向にあるので、小児科医や若い患者に、挫創のための適切な治療の需要がある。

現在では、典型的に非炎症性病変を有する思春期前挫創患者の集団において、驚くべきことに、本発明によるアダパレンとBPOの固定された組み合わせは非炎症性挫創病変の数の予想外に大きな減少、および同時に同じ皮膚耐性を維持しつつ、アダパレン単独またはBPO単独に基づく治療のものよりも著しく優れた思春期前の患者の臨床状態の改善を提供することができることが実証されている。

当該治療は、有利には、アダパレンとBPOの一定量を組み合わせた医薬組成物の形態をとる。

したがって、本発明の一実施形態では、思春期前の挫創を治療する方法が提供され、前記方法は、それを必要とする思春期前の患者に、アダパレンとBPOの固定された組み合わせを含む医薬組成物の有効量を投与することを含み、思春期前の患者は７歳から１１歳であり、前記医薬組成物は、0.01重量％から2重量％のアダパレンおよび0.1重量％から5重量％の過酸化ベンゾールを含む。

本発明の特に好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、0.1重量％から0.3重量％のアダパレンおよび2.5重量％のBPOを含む。

特定の一実施形態では、当該医薬組成物は、局所ゲルとして製剤化される。

したがって、前記方法は少なくとも49％治療成功の結果である。同様に、ベヒクル単独での早くも治療の第4週と比較した場合、この方法は、改善された治療の成功を提供する。

同じく、この方法は以下を提供する。
- 少なくとも68％の総病変数の減少をもたらす
- 少なくとも63％の炎症性病変数の減少をもたらす、および/または
- 少なくとも70％の非炎症性病巣カウントの減少をもたらす。

前記方法によれば、ビヒクル単独と比較した場合にも、合計での、炎症性および非炎症性病変の結果は、早くも第１週で有意に優れていた。

本発明の別の実施形態では、思春期前患者における非炎症性ざ瘡病変を治療する方法であって、アダパレン約0.1重量％〜約0.3重量％およびBPO約2.5重量％を含む固定された組合せの有効量を、思春期前の患者の皮膚に局所投与する方法であり、思春期前の患者は年齢7歳から11歳であり、および投与される固定された組合せの量は、少なくとも約70％の非炎症性病巣カウントの減少をもたらすのに効果的である、方法が提供される。

本発明は、また、本明細書に開示される方法に使用するための組成物に関する。したがって、本発明は、それを必要とする思春期前の患者に有効量の医薬組成物を投与することを含む、思春期前の挫創を治療する方法におけるその使用のための、アダパレンと過酸化ベンゾールの固定された組合せを含む医薬組成物に関し、思春期前の患者は年齢7歳から11歳であり、当該医薬組成物は、0.01重量％から2重量％のアダパレンおよびで0.1重量％から5重量％の過酸化ベンゾールを含む。

以下の詳細な説明は本発明の方法ならびに本発明の医薬組成物に適用される。例示的な実施形態は、アダパレンおよび薬学的に許容されるその塩を医薬組成物に製剤化することを特徴とし、医薬組成物は、特に設定された用量で、特に非炎症性ざ瘡病変の数を減少させ、したがって青年期前の患者の臨床状態を改善するために、非炎症性、および/または他のざ瘡病変の治療のために、過酸化ベンゾイル（BPO）と組み合わせて投与されることを意図する

特に断らない操作実施例以外、または、成分の量および/または改善の割合（例えば、病変の数の減少など）を表す全ての数字は全ての場合において、指示された数の±10％以内を意味する、用語「約」によって修飾されているものとして理解されるべきである。

挫創は、最初は、肉眼では見えないこともある角化障害により特徴づけられる。目に見える座瘡病変はその後発達し、一方、皮脂腺の大きさおよび皮脂の産生は増加する。

典型的な実施形態は、具体的に挫創病変に関する。用語「挫創病変」は非炎症性病変（オープンおよび面皰を閉じている）と、挫創によって引き起こされる炎症性病変（丘疹、膿疱、結節や嚢胞）を意味する。ホルモンの変化が、まだ炎症性病変の発展に寄与するほど存在していないので、思春期前では、非炎症性の病変が顕著である。

より好ましくは、固定された医薬の組合せは、毎日皮膚局所適用によって投与される。

用語「アダパレンの塩」は、薬学的に許容される塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、またはリジン、アルギニンまたはN-メチルグルカミンなどの有機塩基などの特に無機塩基で形成されたアダパレンの塩を意味する。用語「アダパレンの塩」は、また、ジオクチルアミンおよびステアリルアミンなどの脂肪族アミンと形成される塩を意味する。

表現「過酸化ベンゾイルとのアダパレンまたはその塩の組み合わせ」は、アダパレンまたはその塩と、過酸化ベンゾイルの両方を含む単一の組成物を意味する。

本発明によれば、医薬組成物は、固定された組み合わせであり、薬学的に許容される媒体中に、（i）アダパレンおよび薬学的に許容されるその塩から選ばれる少なくとも一つの化合物、および（ii）過酸化ベンゾイル（BPO）を含む。好ましくは、医薬組成物は、1日1回局所適用を意図されている。

用語「薬学的に許容可能な媒体」は、皮膚、粘膜、および外皮と互換性のある媒体を意味する。

用語「固定された組み合わせ」は、適用するポイントにそれらを一緒に送達し、その活性成分と同じベヒクル（単一処方）の固定用量で組み合わせられる組み合わせを意味すると理解されるべきである。好ましくは、固定された組み合わせの形態の医薬組成物はゲルである。この場合は、2つの活性成分は、ゲルの適用中にそれらを一緒に送達する同じベヒクル中に、製造時に、分散させ、均質に混合される。

病変数と成功は、治験責任医師のグローバル評価（Investigator's Global Assessment ：IGA）スケールを用いて評価される。一般に、局所製品を調査する挫創試験において有効性を実証するために最小の治療期間が必要とされる。

非炎症性および炎症：病変数は、挫創病変の2つの主要なタイプを検討する。挫創の非炎症性病変は、オープン（黒ずみ）またはクローズ（挫創）面皰である。炎症性病変は、真皮内の炎症の重症度および位置に応じて、丘疹、膿疱、および小結節/結節嚢胞性病変に分けられる。

IGAに基づくと、成功率は、以下の表に示されるように、典型的に「クリア」または「ほぼ透明」を達成した患者の割合で示される。以下の写真に示したように、これらの患者はさらなる処置を必要としないであろう。

治療は、患者および彼/彼女の挫創の重症度に応じて、可変の持続時間を有する。治療期間は、このように数週間から数ヶ月から実行することができる。適当な治療期間は2週間から24週間、好ましくは少なくとも2週間である。好ましい実施形態では、持続治療は4週から12週である。治療期間は、しかし、得られた優れた結果によって、第2週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週または第10週で治療を停止するように決めることができ、医師により適合させることができる。言い換えれば、治療期間は1ヶ月から6カ月を続けることができ、より好ましくは3ヶ月の期間が好ましく、治療時間は、必要であれば、延長される場合がある。

一実施形態によれば、本発明は、作用の迅速な開始と挫創の迅速な治療を提供する。この特徴は、瘢痕化を防ぐのを助けるだけでなく、年長児および思春期後の重症度の進行を防ぐのも助ける。図3に示すように、この作用の早期発症はすぐに治療の最初の週としてとして明らかである。実際、全体的に、炎症性および非炎症性病変について、結果は早くも１週間でベヒクルに比べてアダパレン-BPOの方が有意に優れており、全ての時点で有意であった（図３）。

患者はしばしば彼らの最悪の重篤度で、研究参加のために募集し、療法がアクティブまたはプラセボ（ベヒクルが局所製品の場合）であるかどうか、通常治療の経過中に改善されている。したがって、治療の下で報告された改善が、プラセボまたはベヒクル下で観察されたものに対して大きければ、アクティブの利点は実証される。

本発明に従って投与されるすべての医薬組成物は、アダパレン0.01重量％から2重量％、より好ましくは0.05重量％から0.5重量％、より好ましくは0.1重量％から0.3重量％含むことができる。

組成物はBPOをも、0.1重量％から5重量％未満、好ましくは0.5重量％から5重量％未満、より好ましくは2重量％から5重量％未満の範囲であってもよい量で含み、そしてさらに好ましくは2.5重量％のBPOを含む。

本明細書中の成分の量のすべてのパーセンテージは組成物の総重量に対する重量で示している。

特に好ましい実施形態では、医薬組成物は、0.1重量％から0.3重量％のアダパレンと2.5重量％のBPO、より好ましくは0.1重量％のアダパレンと2.5重量％のBPOを含む。

本発明による医薬組成物は軟膏、エマルジョンの形態であってもよく、好ましくは、好ましくはクリーム、乳液またはポマード：粉末、含浸パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローションまたは懸濁液であってもよい。それらはまた、ミクロスフェアまたはナノスフェアの懸濁液、または脂質もしくはポリマーベヒクル、ポリマーパッチおよび/または制御された放出を可能にするヒドロゲルの形態であり得る。これらの組成物は、無水形態、水性形態、またはエマルションの形態であり得る。

本発明の好ましい一実施形態では、医薬組成物は、ゲル、クリームまたはローションと呼ばれる溶液の形態である。

好ましくは、アダパレンとBPOとを組み合わせ医薬組成物は、ゲルである。

本発明の医薬組成物は以下のような不活性添加剤またはこれらの添加剤の組み合わせを含有することができる：
- 湿潤剤;
- テクスチャエンハンサー；
- パラ - ヒドロキシ安息香酸エステル等の防腐剤;
- 安定剤;
- 湿度レギュレータ；
- pH調節剤；
- 浸透圧改変子；
- 乳化剤;
- UV-AおよびUV-Bスクリーニング剤;および
- α-トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエン、スーパーオキシドジスムターゼ、ユビキノール、または特定の金属キレート剤等の酸化防止剤

言うまでもなく、当業者は予想される追加によって本質的に本発明に関連する有利な特性が、または実質的に、悪影響を受けないように、これらの組成物に添加される任意の化合物（単数または複数）の選択に注意する。

特定の一実施形態によれば、医薬組成物は、水性ゲルは、特にカルボマー940（BFグッドリッチカルボポール980）、アクリルアミドとナトリウムアクリロイルジメチルタウレートコポリマー及びイソヘキサデカンおよびポリソルベート80（シムルゲル600）およびプロピレングリコールの中から選択される一つ以上の成分を含むことができ、またはクリーム、特に、ペルヒドロスクアレン、シクロメチコン、PEG-20メチルグルコースセスキステアレートとメチルグルコースセスキステアレートまたはポリエチレングリコールに基づく「アルコール性ローション」溶液の中から選択される一つ以上の成分を含む。

アダパレンとBPOを含む有用な医薬組成物は、さらにWO03/055472号に記載されている。このような組成物の例としては、有効成分アダパレンとBPOに加えて、以下を含む：
- 水5％から25％;
- 液体湿潤界面活性剤、0％から10％、好ましくは0％から2％、好ましくは0.5％未満；
- 浸透促進剤、0％から10％;および
- pH非依存性ゲル化剤を含む水相。

好ましい一実施形態によれば、アダパレンとBPOを含む好適な医薬組成物は、以下の配合を有する水性ゲルである：
- BPO 2.5％
- アダパレン 0.1％
- EDTA二ナトリウム 0.10％
- グリセロール 4.00％
- プロピレングリコール 4.00％
また、好ましくは：
- ドキュセートナトリウム 0.05％
- ポロキサマー124 0.20％
- アクリルアミド 4.00％ およびナトリウムアクリロイルジメチルタウレートコポリマーおよびイソヘキサデカンおよびポリソルベート80
- pH５を得るのに十分な量の水酸化ナトリウム

図1は、以下の実施例に記載された研究の対象処分および個体群統計を示すフローチャートである。 図2は、研究の時間経過について、ビヒクルと比較しアダパレンおよびBPOの固定された組み合わせを含む医薬組成物の成功率を百分率で表したグラフである。 図3は、研究の時間経過にわたって（A）合計病巣（B）炎症性病変、および（C）非炎症性病変のベースラインからの平均百分率の変化を百分率で示したグラフである。 図4は、（A）ベースラインおよび（B）アダパレンとBPOの固定された組合せを含む医薬組成物での12週間の治療後での、11歳の男性患者の一組の写真である。 図5は、（A）ベースラインと、（B）アダパレンとBPOの固定された組合せを含む医薬組成物での処理後の11歳の女性患者の一組の写真である。 図6は、ビヒクルでの処置と比較した、アダパレンおよびBPOの固定された組合せを含む医薬組成物での処理後の子供の挫創の親の評価のグラフである。 図7は、ビヒクルに比べた、アダパレンおよびBPOの固定された組合せを含む医薬組成物を用いた研究の過程での、すべての忍容性徴候（紅斑、スケーリング、乾燥や刺痛/灼熱）の平均スコアを示すグラフである。

例：臨床研究の結果
以下の例は、臨床試験で得られた結果を示す。
以下では次の略語が使用される。
アダパレン-BPO：アダパレン0.1％‐過酸化ベンゾイル2.5％
AE：有害事象
C-DLQI：子供の皮膚科の生活品質指数
GCP：医薬品の臨床試験の実施
ICH：調和国際会議
IGA：治験のグローバルアセスメント
P.アクネス：プロピオニバクテリウム・アクネス

研究で使用した局所ゲルは、以下の処方（Epiduo（R）ゲル）を有しており、パーセントは、組成物の総重量に関する重量で表されている。
アダパレン 0.10％
過酸化ベンゾイル 2.50％
（イソヘキサデカンおよびポリソルベート８０中の）アクリルアミドとアクリロイルジメチルタウリンナトリウム塩との共重合体 4.00％
ドキュセートナトリウム 0.05％
グリセロール 4.00％
ポロキサマー（例えば、ポロキサマー124） 0.20％
プロピレングリコール 4.00％
精製水 適量 100％

尋常性ざ瘡のますます以前の発症は思春期前に見られ、まだほとんどの薬は、少なくとも12歳の患者のために示されている。早期の挫創制御によって瘢痕化の危険性が低減され、将来的に悪化する疾患の重症度を回避することができる。

9-11歳の間で挫創を治療する際に過酸化アダパレン−ベンゾイルの固定用量の組み合わせゲルが有効でありかぶれず、ビヒクルに比較して有意に治療成功に優れており、病変数が減少し、親の評価が良く生活の質の改善に向かう傾向にある。

9-11歳の尋常性ざ瘡の患者におけるアダパレン0.1％-過酸化ベンゾイル2.5％ゲル（アダパレン-BPO）の有効性および安全性の評価は本明細書に記載されている。

試験対象者は治験のグローバルアセスメント（IGA）スケールで3（中程度）の得点の、男性または女性であった。被験者には最大12週間にわたって毎日一回アダパレン-BPOまたはビヒクルが無作為に割り付けられた。効力は、各診察での成功率（「クリア」または「ほぼクリア」と評された被験者の割合）、各診察での炎症性および非炎症性病変数の全てのベースラインからの中央値変化率、ベースラインと12週の子供の皮膚科の生活品質指数（C-DLQI）、および12週での挫創の親の評価で評価した。安全性は、有害事象（AE）とローカル忍容性[紅斑、スケーリング、乾燥、および刺痛/灼熱の、0（なし）〜3（重度）のスケール]の評価を通じて評価した。

合計142の対象はアダパレン-BPOがランダムに適用され、143はビヒクルが適用された。研究終了時（12週）では、アダパレン-BPOは、治療成功率（それぞれ約49.3％対約15.9％）ならびに全病変数（約68.6％対約19.3％）、炎症病変数（約63.2％対約14.3％）および非炎症性病変数（約70.7％対約14.6％）の減少％（全てp <0.001）においてビヒクルに対して有意に優れていた。アダパレン-BPOを使用した多くの被験者は彼らの挫創は生活の質に影響を及ぼさなかったことを報告し、親は子供の挫創が大幅に改善されたことを指摘した。アダパレン-BPOは1未満（軽度）の平均忍容性スコアで、よく許容された。

挫創の思春期者では、アダパレン-BPOはビヒクルと比較して有意に優れた治療成功と病変数の減少につながる。

導入
尋常性ざ瘡の疫学は8-11歳の患者で見られ、ますます早期発症に、進化している。約30年間にわたる米国の国家データの分析により、早期ニキビ群の最大の増加と、子どもが挫創にかかったことを示す年齢の有意な減少が示されている。小児ニキビ年齢のグループ化については共通認識化しつつある。基本となる内分泌障害のない思春期前の挫創は、現在7-11歳の子供からなる通常のバリアントとして、臨床医は考えている。挫創は全ての年齢群に影響を与えるが、ピーク発生率はアンドロゲン産生の増加により思春期にある。青年期の挫創は、さらに8-12年持続する可能性があり、約７％が３０代および４０代まで続く。そのため、早い段階で挫創を制御することは疾患の寿命にわたって影響を最小限に抑えるのを助けることがある。さらに、著しい面皰挫創が早期発症した若い女の子の5年間のコホート研究により実証されるように、挫創の早期発症は、後年の悪化疾患の重症度と関連している。5-12歳の小児の予測調査において、ニキビを発症している思春期前と思春期の子供の両方において、そうではない子どもたちに比べて、皮脂産生およびプロピオニバクテリウム・アクネス（P．アクネス）が、より早期に増加していた。挫創の早期発症は、処理が遅れると悪化瘢痕につながるので、瘢痕化の危険因子でもある。

軽度の挫創および少数の面皰の若年患者においても、臨床医が現在のまたは潜在的な瘢痕化または心理的な病的状態を疑う場合、治療は常に提示される。

ほとんどの挫創薬は12歳以上の患者に向けられているので、挫創治療は、思春期前の集団で研究する必要がある。

現在の研究では、我々の目的は、尋常性ざ瘡を有する約９歳から約１１歳の被験者で約12週間にわたってアダパレン-BPOの投与の有効性および安全性を評価することである。

I - 患者および方法
A）研究デザイン
これは2010年6月21日から2011年8月2日の間に、米国の20のセンターおよびカナダの5つのセンター実施された、マルチセンターの、無作為化された、ビヒクルを対照とした、二重盲検研究である。対象には１：１の比率で無作為にアダパレン-BPO固定用量組合せゲル（Epiduo（登録商標）ゲル、ガルデルマ ラボラトリーズ）またはビヒクルゲルが、12週間に渡り、顔および体幹（該当する場合）に、毎日1回夕方に適用された。盲検化の完全性は、同一チューブ内で薬剤を包装し、薬を分配する研究者以外の第三者に要求することによって確実にした。研究薬の標識の直接的な責任者である指定された担当者だけが無作為化リストへのアクセス権を有した。対象はセタフィル（登録商標）モイスチャライジングローションまたは対象の保湿剤を研究中ずっと使用するよう指示された。試験診察は週1、2、4、8、12で行った。研究はヘルシンキ改訂版の宣言（サマーセットウェスト、1996）に由来する倫理原則に従って、小児科リサーチエクイティ法の規定の下で調和国際会議（ICH）医薬品の臨床試験の実施基準（GCP）と、現地の規制要件に準拠して行われた。研究は、制度審査委員会/倫理委員会によって評価され承認された。登録前に、対象とその親/法定代理人は彼らの書面によるインフォームドコンセントを提供した。

B）患者の選択
登録対象者は治験のグローバルアセスメント（IGA）スケールで3（中等度）のスコア、および鼻を含む顔に20-100の総病変（非炎症性および/または炎症性）を有する、9〜11歳の、男性または女性であった。体幹尋常性ざ瘡を有する被験者も参加することができた。一定の局所及び全身性の治療を摂取した被験者のために、指定されたウォッシュアウト期間が必要であった。対象は、もし挫創結節や嚢胞、または全身治療を必要とする重症の挫創を有する場合、またはホルモン避妊薬を使用した場合には、除外された。

C）有効性評価
有効性評価は、顔の病変に対して実施した。主要なアウトカム指標は、各診察時のIGAにベースラインから少なくとも2等級の減少および「クリア」または「ほぼクリア」に評された対象の割合として定義された成功率、および12週での総病変数のベースラインからの変化であった。
以下の表１に詳述されているように、この研究では、０（クリア、面皰、丘疹または膿疱なし）から４（重度-広範かつ多数の面皰、多くの小規模、中規模および大規模丘疹および膿疱）の、小児科のための修正IGAスケールが用いられたことに注意することが重要である。

副次的評価項目は、各診察での、総炎症性および非炎症性病変数のベースラインからの中央値変化率であった。また、子どもの皮膚科の生活の質指数（C-DLQI）は、ベースラインと12週目で評価した。これは皮膚科特有の生活の質用の器具であり、0から30までの範囲で、より高いスコアはより改善された生活の質を表す。最後に、親/法的代表者の挫創評価（以下、挫創の親アセスメントと呼ばれる）は12週で行い、子供の顔の挫創を0（完全な改善）から5（悪化）のスケールで評価する。

D）安全性評価
安全性は、有害事象（AE）とローカル忍容性[紅斑、スケーリング、乾燥、および刺痛/灼熱の、0（なし）〜3（重度）のスケール]の評価を通じて評価した。

E）統計分析
効性は、欠損値を転嫁する最終観察繰越（LOCF）法を用いて、治験薬を受けた無作為化被検者を含む、治療意図（ITT）集団で評価した。本書の目的のために、観察されたデータが参照される。有効性分析は、これらの結果を確認するためにパープロトコール（PP）集団に対して繰り返した。安全性は、少なくとも一度は研究薬物を適用された無作為化被検者を含む、安全集団で評価した。成功率は、一般的な関連付けを使用して、解析センターによって層別化コクランマンテルヘンツェル（CMH）検定を用いて分析した。病変数の中央値変化率は、分析センターによって階層同定分布（RIDIT）スコアを用いて、相対差分統計平均CMHテスト行によって分析した。挫創の親の評価の分析は、分析センターによって階層化されたRIDITスコアを使用してCMHテスト行の差分統計平均を用いて行い、およびC-DLQIデータを記述統計によってまとめた。

すべての試験は、0.05の有意水準で両側、それぞれ行った。サンプルサイズの計算は、成功率における群間の差が17.3％と仮定して、以前の研究に基づいていた。このために、284の無作為の対象は、有意水準0.05および90％パワーに基づいて、15％の脱落率が要求された。

II - 結果
A）対象の処分と人口統計
この研究では合計285の対象が無作為に、142人にはアダパレン-BPOが、143人にはビヒクルが適用された（図１）。アダパレン-BPOグループではより多くの対象が正常に終了した（94.4％対ビヒクル88.1％）。ビヒクルではアダパレン-BPOよりも高い総病巣カウントであったが（それぞれ56.4対50.5、ｐ＝.015、統計分析で考慮）、人口統計およびベースライン疾患特性は、グループ間で類似していた（表2）。対象の大多数は女性（76.1パーセント）であり白人（58.9パーセント）であり、すべてが適度な挫創を持っているとみなされた。平均炎症性病変カウントは15.2であり、非炎症性のカウントは38.3（それぞれ中央値のカウント、12および34）であり、非炎症性病変の優位によって特徴づけられる、若い個体における挫創の典型的な現れと一致した。対象の挫創平均持続時間は1.72年だった。

B）有効性
ＰＰ研究終了ポイント（12週）では、アダパレン-BPOは治療の成功の観点からビヒクルに対して有意に優れていた：対象の約半分（約49.3％）対約15.9％がそれぞれ「クリア」または「ほぼクリア」と評価された（ｐ＜.001；図２）。アダパレン-BPOの場合は、成功率は研究を通して連続的に増加し、早くも4週（p <0.001）で有意に達した。アダパレン-BPOは、早ければ週1（P <0.001）で、総病変数のベースラインからの変化に関してビヒクルよりも有意に効果的であった。12週目、アダパレン-BPOも（図3（Ａ）、P <0.001、約68.6％対約19.3％）の中央値の減少率の観点からビヒクルよりも有意に効果的であった。これはまた、試験終了時の炎症性病変数（約63.2％対約14.3％）および非炎症性病変数（約70.7％対約14.6％対）の両方の低減割合（いずれもP <0.001、図3B及びC）についてもあてはまる。病変の種類に関係なく、アダパレン-BPOは早くも週1で病変数の有意な減少を示した（p <0.05）。しかし、ビヒクルについては、合計および非炎症性病変の変化率はプラトーになり、週8から12の間の炎症性病変については悪化（増加）した。図4および図5の対象の写真は、アダパレンBPO使用の12週間後に見られた改善を示す。

C-DLQIの12週目のスコアについて、ビヒクル群に比べアダパレン-BPO群でより多くの対象について、彼らの挫創は（それぞれ、約57.5％対約71.0％）、生活の質に影響を及ぼさなかったと報告されている。また、グループ間では、12週目の挫創の親評価に関して、ビヒクル群で約23.9％であったのに対して、完全または顕著な改善を示したアダパレン-BPO群の対象では約69.9％であり、アダパレン-BPOに有利な有意差が発見された（p <0.001;図6）。

C）安全
アダパレン-BPOは、一般的には良好に許容された（図７）。研究を通して両方のグループについて、紅斑、スケーリング、乾燥や刺痛/灼熱の平均スコアおよび平均の最悪のスコアは1（軽度）を超えなかった。平均スコアは、治療の最初の2週間でアダパレン-BPOについてピークに達したが、これは穏やかなままであり、第4週のビヒクルに匹敵するような忍容性のレベルに到達するまで時間をかけて姿を消した。アダパレン-BPO群では治療に関連するAEを経験したのは29の対象であり（20.4％）、ビヒクル群では1人の対象（0.7％）だった。すべての関連AEは本質的に皮膚科的であり、最も共通していたのは皮膚の灼熱感（9.2％）と皮膚刺激（5.6％）だった。アダパレン-BPOグループ内の2つのAE（対象の1.4％）（両方とも重症度が軽度の紅斑および皮膚刺激）は中止につながった。ほとんどのAEは一過性かつ軽度または中程度の重症度であり、各グループの1人の対象で重度のAE（アダパレン-BPO群における1つの関連皮膚刺激-処理なしに解決した）を有したことに注目すべきである。

D）ディスカッション
これは特に約9-11歳の思春期前の年齢層での、小児挫創の治療を探索する数少ない研究の一つである。ニキビの発症は早くなる傾向にあるので、小児科医が放置すれば、時間とともに悪化する可能性があるということが、より若い年齢層でますます一般的な現れとしてこれを見ているであろう。実際、思春期前の者が頻繁に濾胞プラグや面皰を発症する一方で、ニキビ病態生理学の進歩は、一般的にアクネ菌の増殖や炎症が後に開発されることを実証している。瘢痕は、典型的には、炎症性病変の結果であると考えられているが、それでも面皰ざ瘡は、瘢痕に関連し得る。

アクションの迅速な開始を伴う挫創の迅速な治療は瘢痕化を防ぐだけでなく、年長の小児および思春期の重症度の進行、そして大人になってからの将来数十年後のニキビサイクルの可能性を防ぐのに役立つかもしれない。中等度の挫創の小児患者のうち、我々の研究では、アダパレン-BPOは早くも第4週で、ビヒクルに比べて有意に高い治療の成功を達成した（p <0.001）。アダパレン-BPOは、12週目の炎症性および非炎症性病変の両方を、それぞれ中央値削減率、約63.2％および約70.7％減少させるのに有意に効果的であった（p <0.001対ビヒクル）。また、合計の病変、ならびに炎症性および非炎症性病変に関して、結果は早ければ週1でアダパレン-BPOの方が大幅に優れており、すべての時点で有意であった（図３）。

思春期前の局所レチノイドのこれまでの研究は、限られている。BPOは挫創のための単剤として、または軽度から中等度の挫創の治療のための局所レチノイドと組み合わされての両方で、ニキビでの使用の長い歴史を有する。この研究は、細菌の抵抗性の発達に関連しない抗菌剤を利用した、単一の局所薬と挫創の病因の複数の経路を標的とした、レチノイドのBPO併用療法の使用を示す。

この研究に含まれる小児集団は文献と一致としており、非炎症性病変の優位性を有することによって特徴づけられる。以下の小児皮膚科医とのディスカッションでは、利用されたIGAスケールは、思春期前の特定の臨床症状に適合し、アダパレン-BPOおよび他の局所挫創薬の他の研究のために利用されているIGAスケールとは異なる。我々の結果は、挫創の影響の他の手段を利用することによって強調され、アダパレンBPOを用いたより多くの対象が、ビヒクルのものと比較して、彼らの座瘡が生活の質に影響を及ぼさなかったことを報告したことを示している。また、両親/介護者は、ビヒクルと比較して、アダパレン-BPO治療後に子供の挫創が有意に高く、完全なまたは顕著な改善があったことを指摘した。私たちの研究における、両親からの客観的な治療の成功と高い評価は、部分的にアダパレン-BPOの一日一回使用レジメンの遵守の容易さを反映している可能性がある。医学的に軽度の挫創であっても、小児患者によって極めて悲惨なように知覚される可能性があるので、家族での、子どもの情緒的健康並びに潜在的な効果についての注意深い評価が適切であり、および挫創管理に影響を与えるべきである。

結論
思春期前の挫創の治療は小児科のさらに探求すべき分野を残している。この無作為化比較試験の結果は、挫創の早期治療がこの集団において合理的であり良好な忍容性であり、疾患の進行および瘢痕化を含む挫創の合併症を最小限に抑えることができるという証拠を追加した。アダパレン-BPO治療の12週間は、ビヒクルと比較して有意に優れた治療の成功、病変数のベースラインからの優れた減少、親の良い評価および生活の質の改善に向けた動向につながった。

本明細書中に引用された、または示された各特許、特許出願、刊行物、テキストおよび文献資料/レポートは明示的にその全体が参考として援用される。

本発明を様々な特定の好ましい実施形態に関して説明してきたが、当業者であれば、種々の変更、置換、省略、及び変更が発明の精神から逸脱することなくなされ得ることを理解するであろう。したがって、本発明の範囲は、その等価物を含む以下の特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。

Claims (24)

1. 思春期前の挫創の治療方法であって、前記方法は、それを必要とする思春期前の患者に、アダパレンと過酸化ベンゾールの固定された組み合わせを含む医薬組成物の有効量を投与することを含み、思春期前の患者は７歳から１１歳であり、前記医薬組成物は、0.01重量％から2重量％のアダパレンおよび0.1重量％から5重量％の過酸化ベンゾールを含む、方法。
2. 前記医薬組成物が、0.05重量％から0.5重量％、好ましくは0.1重量％から0.3重量％のアダパレン、さらに好ましくは0.1重量％のアダパレンを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記医薬組成物が、0.5重量％から5重量％、好ましくは2重量％から5重量％、さらに好ましくは2.5重量％の過酸化ベンゾールを含む、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記医薬組成物が、0.1重量％から0.3重量％のアダパレンおよび2.5重量％の過酸化ベンゾールを含むか、またはより好ましくは前記医薬組成物が、0.1重量％のアダパレンおよび2.5重量％の過酸化ベンゾールを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記医薬組成物が局所ゲルとして製剤化されている、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記局所ゲルが、各成分のパーセントが前記組成物の総重量に関する重量で表されている以下の処方：
   アダパレン 0.10％
   過酸化ベンゾイル 2.50％
   （イソヘキサデカンおよびポリソルベート８０中の）アクリルアミドとアクリロイルジメチルタウリンナトリウム塩との共重合体 4.00％
   ドキュセートナトリウム 0.05％
   グリセロール 4.00％
   ポロキサマー（例えば、ポロキサマー124） 0.20％
   プロピレングリコール 4.00％
   精製水 適量 100％
   からなる、請求項５に記載の方法。
7. 前記医薬組成物が思春期前の患者に12週間の期間局所投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記方法が少なくとも４９％の治療成功の結果となる、請求項１に記載の方法。
9. 前記方法が全病変数が少なくとも６８％減少される結果となる、請求項１に記載の方法。
10. 前記方法が、炎症性病変数が少なくとも６３％減少される結果となる、請求項１に記載の方法。
11. 前記方法が、非炎症性病変数が少なくとも７０％減少される結果となる、請求項１に記載の方法。
12. 前記方法が早くも治療4週間で、ビヒクル単独と比較して改善された治療成功を提供する、請求項１に記載の方法。
13. 全病変数、炎症性病変および非炎症性病変の結果が、ビヒクル単独と比較して早くも１週間で有意に優れている、請求項１に記載の方法。
14. 思春期前の患者における非炎症性挫創病変を治療する方法であって、前記方法が前記思春期前の患者の肌に、約0.1重量％から約0.3重量％のアダパレンおよび約2.5重量％のＢＰＯを含む固定された組み合わせの有効量を局所投与することを含み、前記思春期前の患者が約7歳から約１１歳であって、投与される固定された組み合わせの量が、非炎症性病変数を少なくとも７０％減少させる結果となるのに有効な量である、方法。
15. 前記固定された組み合わせが局所ゲルとして製剤化される、請求項１４に記載の方法。
16. 前記局所ゲルが、各成分のパーセントが前記組成物の総重量に関する重量で表されている以下の処方：
    アダパレン 0.10％
    過酸化ベンゾイル 2.50％
    （イソヘキサデカンおよびポリソルベート８０中の）アクリルアミドとアクリロイルジメチルタウリンナトリウム塩との共重合体 4.00％
    ドキュセートナトリウム 0.05％
    グリセロール 4.00％
    ポロキサマー（例えば、ポロキサマー124） 0.20％
    プロピレングリコール 4.00％
    精製水 適量 100％
    からなる、請求項１５に記載の方法。
17. 前記固定された組み合わせが思春期前の患者に12週間の期間局所投与される、請求項１４に記載の方法。
18. 前記方法が少なくとも４９％の治療成功の結果となる、請求項１４に記載の方法。
19. 前記方法が全病変数が少なくとも６８％減少される結果となる、請求項１４に記載の方法。
20. 前記方法が、炎症性病変数が少なくとも６３％減少される結果となる、請求項１４に記載の方法。
21. 前記方法が早くも治療4週間で、ビヒクル単独と比較して改善された治療成功を提供する、請求項１４に記載の方法。
22. アダパレンと過酸化ベンゾールの固定された組み合わせを含む医薬組成物であって、それを必要とする思春期前の患者に、当該医薬組成物を局所投与することを含む思春期前の挫創の治療方法における使用のための医薬組成物であって、前記思春期前の患者は７歳から１１歳であり、前記医薬組成物は、0.01重量％から2重量％のアダパレンおよび0.1重量％から5重量％の過酸化ベンゾールを含む、医薬組成物。
23. 当該組成物が請求項２から６のいずれか一項に規定されているものである、請求項２２に記載の医薬組成物。
24. 当該方法が請求項７から１３のいずれか一項に規定されている方法である、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。