ES2275948T3 - Un gel que contiene al menos un retinoide y un peroxido de benzoilo. - Google Patents
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Abstract
Composición que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un retinoide, peróxido de benzoílo disperso y al menos un gelificante independiente del pH seleccionado entre poliacrilamidas, polímeros acrílicos copulados a cadenas hidrofóbicas, almidones modificados y sus mezclas.
Description
Un gel que contiene al menos un retinoide y un
peróxido de benzoílo.
La invención se relaciona con una composición
que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un
retinoide, peróxido de benzoílo disperso y al menos un gelificante
independiente del pH.
La utilización de varias clases de principios
activos es una herramienta terapéutica a la que se recurre con
frecuencia, especialmente para el tratamiento de trastornos
dermatológicos. En efecto, es conocida la utilización en el
tratamiento de las dermatitis de los corticosteroides como, por
ejemplo, la hidrocortisona, el miconazol o el valerato de
betametasona; de los antihistamínicos (ej. mizolastina), y/o de los
agentes queratolíticos, como el ácido salicílico. También se
asocian clásicamente diferentes antifúngicos como los derivados de
alilaminas, los triazoles, los antibacterianos o antimicrobianos
como, por ejemplo, los antibióticos, las quinolonas y los
imidazoles en el tratamiento de enfermedades dermatológicas. También
se describen los peróxidos, las vitaminas D y los retinoides para
le tratamiento tópico de diversas patologías ligadas a la piel o las
mucosas, en particular el acné.
La combinación de varios tratamientos locales
(antibióticos, retinoides, peróxidos, zinc) es también utilizada en
dermatología para permitir aumentar la eficacia de los principios
activos y disminuir su toxicidad (Cunliffe W.J., J. Dermatol.
Treat., 2000, 11 (supl. 2), S13-S14.
La aplicación múltiple de diferentes productos
dermatológicos puede ser bastante pesada y agotadora para el
paciente. Se comprende, pues, el interés de intentar obtener un
nuevo tratamiento eficaz sobre las afecciones dermatológicas en una
composición estable que ofrezca buena cosmeticidad y que permita una
aplicación única y una utilización agradable para el paciente.
Entre esta panoplia de terapéuticas propuesta al
experto en la técnica, ninguna le anima a asociar, en la misma
composición, el peróxido de benzoílo y un retinoide.
Sin embargo, la formulación de tal composición
plantea varios problemas.
En primer lugar, la eficacia del peróxido está
ligada a su descomposición cuando entra en contacto con la piel. En
efecto, son las propiedades oxidantes de los radicales libres
producidos en esta descomposición los que conducen al efecto
deseado. También, con el fin de mantener una eficacia óptica para el
peróxido de benzoílo, es importante prevenir su descomposición
antes de la utilización, es decir, durante el almacenamiento.
Ahora bien, el peróxido de benzoílo es un
compuesto químico inestable que hace difícil su formulación en
productos acabados.
La solubilidad y la estabilidad del peróxido de
benzoílo han sido estudiadas por Chellquist y col. en etanol,
propilenglicol y diferentes mezclas de polietilenglicol 400 (PEG
400) y agua (Chellquist E.M. y Gorman W.G., Pharm. Res.,
1992, Vol. 9: 1341-1346). El peróxido de benzoílo es
particularmente soluble en PEG 400 y etanol, como muestra la tabla
siguiente:
Este documento precisa además que la estabilidad
del peróxido de benzoílo está muy influenciada por la composición
química de la formulación y por la temperatura de almacenamiento. El
peróxido de benzoílo es extremadamente reactivo y se degrada en
solución a baja temperatura debido a la inestabilidad de su unión
peróxido.
Los autores constatan así que el peróxido de
benzoílo en solución se degrada más o menos rápidamente en todos
los solventes estudiados en función del tipo de solvente y de su
concentración.
Los tiempos de degradación del peróxido de
benzoílo en PEG 400 (0,5 mg/g), en etanol y en propilenglicol son
respectivamente de 1,4, 29 y 53 días a 40ºC.
Tal degradación no permite la preparación de un
producto destinado a la venta.
Se sabe además que el peróxido de benzoílo es
más estable en agua y propilenglicol cuando está en suspensión (es
decir, en forma dispersa), ya que no se degrada después de 90 días
de conservación en estos solventes. Así, para limitar el problema
de inestabilidad rápida del peróxido de benzoílo en solución, ha
resultado ventajoso formular el peróxido de benzoílo en forma
dispersa.
Sin embargo, este tipo de formulación no es
totalmente satisfactorio en la medida en que se constata siempre una
degradación del peróxido de benzoílo en el producto acabado.
Otra dificultad que hay que superar para la
preparación de una composición que contenga a la vez peróxido de
benzoílo y un retinoide es que la mayor parte de los retinoides son
particularmente sensibles a la oxidación natural, a la luz visible
a los ultravioleta y, siendo el peróxido de benzoílo un fuerte
oxidante, la compatibilidad química de estos compuestos en una
misma formulación plantea numerosos problemas de estabilidad desde
el punto de vista físico y químico.
Se realizó un estudio de estabilidad de dos
retinoides combinando dos productos comercializados, uno que
contiene un retinoide (tretinoína o adapaleno) y el segundo a base
de peróxido de benzoílo (B. Martin y col., Br. J. Dermatol.
(1998), 139 (supl. 52), 8-11).
La presencia de la formulación a base de
peróxido de benzoílo provoca una degradación muy rápida de los
retinoides sensibles a la oxidación: se mide que el 50% de la
tretinoína se degrada en 2 horas y el 95% en 24 horas. En la
composición en la cual el retinoide es el adapaleno, no se ha medido
ninguna degradación del adapaleno durante 24 horas. Este estudio
confirma que el peróxido de benzoílo se degrada y degrada los
retinoides sensibles a la oxidación en el curso del tiempo
liberando progresivamente ácido benzoico en los productos
finales.
Por el contrario, no se hace ninguna indicación
en cuanto a la estabilidad física de las dos composiciones puestas
en presencia, ni sobre la actividad terapéutica susceptible de ser
obtenida in fine por la combinación de los dos principios
activos en la misma composición.
Nada incitaba a asociar estos dos agentes
activos con el fin de obtener una composición estable de tipo gel
sabiendo que era habitualmente conocido que la presencia del
peróxido de benzoílo desestabilizaba química y físicamente este tipo
de composición.
Ahora bien, está claro que la degradación del
peróxido de benzoílo y de los retinoides no es deseable en la
medida en que perjudica a la eficacia de la composición que los
contiene.
Además, un producto acabado, en particular
cuando se trata de composiciones farmacéuticas o cosméticas, debe
conservar a todo lo largo de su duración de vida criterios
fisicoquímicos precisos que permitan garantizar su calidad
farmacéutica o cosmética, respectivamente. Entre estos criterios, es
necesario que las propiedades reológicas se conserven. Éstas
definen el comportamiento y la textura de la composición en el
momento de la aplicación, pero también las propiedades de
liberación del principio activo [Rapoort commission SFSTP 1998) y
la homogeneidad del producto cuando los principios activos están
presentes en él en estado disperso.
En particular, la formulación en gel del
peróxido de benzoílo y de un retinoide es ventajosa para los
tratamientos tópicos, tales como el del acné, puesto que evita
especialmente dejar subsistir un tacto graso sobre la piel. Ahora
bien, otra dificultad que hay que superar para la preparación de una
composición que contenga especialmente peróxido de benzoílo, cuando
se encuentra en forma de gel, es que los gelificantes se
desestabilizan por el ácido benzoico liberado por la degradación del
peróxido de benzoílo.
En efecto, los agentes espesantes más
habitualmente utilizados para la formulación de estas composiciones
con peróxido de benzoílo son los polímeros de ácido acrílico
(Carbómero) y las celulosas solas o asociadas a silicatos. Ahora
bien, la utilización de carbómeros en composiciones de tipo gel
acuoso no da buenos resultados en términos de estabilidad química
del peróxido de benzoílo y en términos de estabilidad reológica.
Como describe Bollinger (Bollinger, Journal of Pharmaceutical
Science, 1977, vol. 5), se ha observado una pérdida del 5 al 20% de
peróxido de benzoílo al cabo de 2 meses a 40ºC según el
neutralizante del carbómero utilizado. Además, la liberación de
ácido benzoico provoca la despolimerización de los carbómeros, dando
una caída de viscosidad que puede conllevar un desfase.
En otros geles constituidos por una mezcla de
hidroxipropilcelulosa y de silicato de aluminio y de magnesio, se
observa igualmente una caída de viscosidad en el curso del tiempo
que conlleva una sedimentación de los principios activos en
suspensión y una heterogeneidad de la dispersión en el producto
acabado. Tales geles son especialmente ilustrados por la solicitud
FR 2378523.
Esta inestabilidad de los geles de peróxido de
benzoílo perjudica su eficacia y su cosmeticidad.
Sigue habiendo, pues, necesidad de una
composición gelificada físicamente estable que contenga peróxido de
benzoílo y un retinoide.
Es así que la Solicitante ha realizado de forma
sorprendente una composición que satisface esta necesidad, que
contiene peróxido de benzoílo disperso, libre o encapsulado, al
menos un retinoide y un gelificante independiente del pH que tiene
una buena estabilidad física, es decir, que no presenta caída de
viscosidad en el tiempo y a temperaturas comprendidas entre 4 y
40ºC y que mantiene una buena estabilidad química de los dos
principios activos (peróxido de benzoílo y retinoide), es decir,
que no se constata degradación de los principios activos en el
tiempo y a temperaturas comprendidas entre 4 y 40ºC.
La Solicitante ha descubierto también de manera
sorprendente que se podía obtener una perfecta dispersión de los
principios activos siguiendo un procedimiento de preparación
particular. Este procedimiento de preparación realizado en frío
permite obtener una granulometría óptima y una dispersión homogénea
de los dos principios activos en la composición, garantizando al
mismo tiempo la estabilidad física del producto.
La invención se relaciona, pues, con una
composición que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable,
al menos un retinoide, peróxido de benzoílo disperso y al menos un
gelificante independiente del pH.
La composición según la invención está
preferiblemente en forma de un gel acuoso.
Se entiende por gel acuoso una composición que
contiene en una fase acuosa, una masa viscoelástica formada a
partir de suspensiones coloidales (gelificante).
Por gelificante independiente del pH, se
entiende un gelificante capaz de conferir una viscosidad suficiente
a la composición para mantener en suspensión el retinoide y el
peróxido de benzoílo, incluso bajo la influencia de una variación
de pH debida a la liberación de ácido benzoico por el peróxido de
benzoílo.
Estos gelificantes independientes del pH son los
gelificantes de la familia de las poliacrilamidas, tales como la
mezcla de copolímero de acriloildimetiltaurato de
sodio/isohexadecano/polisorbato 80 vendida bajo la denominación
Simulgel 600 por la sociedad Seppic, la mezcla de
poliacrilamida/isoparafina C13-14/laureth 7, como,
por ejemplo, la vendida bajo la denominación Sepigel 305 por la
sociedad Seppic, la familia de los polímeros acrílicos copulados a
cadenas hidrofóbicas tales como el copolímero de
PEG-150/decil/SMDI vendido bajo la denominación
Aculyn 44 (policondensado que contiene al menos como elementos un
polietilenglicol con 150 ó 180 moles de óxido de etileno, alcohol
decílico y metilenbis(4-ciclohexilisocianato)
(SMDI), al 35% en peso en una mezcla de propilenglicol (39%) y agua
(26%), la familia de los almidones modificados, tales como el
almidón de patata modificado vendido bajo la denominación Structure
Solanace, o bien sus mezclas.
Los gelificantes preferidos proceden de la
familia de las poliacrilamidas, tales como el Simulgel 600 o el
Sepigel 305 o sus mezclas.
El gelificante antes descrito puede ser
utilizado a concentraciones preferidas que van del 0,1 al 15% y más
preferiblemente que van del 0,5 al 5%.
La composición según la invención contiene al
menos un retinoide.
Por retinoide, se entiende cualquier compuesto
que se una a los receptores RAR y/o RXR.
Preferiblemente, el retinoide es un compuesto
seleccionado entre la familia de los retinoides benzonaftalénicos,
tales como los descritos en la solicitud de patente EP 0.199.636. En
particular, se preferirá el adapaleno.
Se pueden seleccionar otros retinoides entre los
descritos en las patentes o solicitudes de patente siguientes:
EE.UU. 4.666.941, EE.UU. 4.581.380, EP 0.210.929, EP 0.232.199, EP
0.260.162, EP 0.292.348, EP 0.325.540, EP 0.359.621, EP 0.409.728,
EP 0.409.740, EP 0.552.282, EP 0.584.191, EP 0.514.264, EP
0.514.269, EP 0.661.260, EP.0.661.258, EP.0.658.553, EP 0.679.628,
EP 0.679.631, EP 0.679.630, EP 0.708.100, EP 0.709.382, EP
0.722.928, EP 0.728.739, EP 0.732.328, EP 0.740.937, EP 0.776.885,
EP 0.776.881, EP 0.823.903, EP 0.832.057, EP 0.832.081, EP
0.816.352, EP 0.826.657, EP 0.874.626, EP 0.934.295, EP 0.915.823,
EP 0.882.033, EP 0.850.909, EP 0.879.814, EP 0.952.974, EP
0.905.118, EP 0.947.496, WO98/56783, WO99/10322, WO99/50239 y
WO99/65872.
Bien entendido, la cantidad de los dos agentes
activos, peróxido de benzoílo y retinoide, en la composición según
la invención dependerá de la asociación seleccionada y, por lo
tanto, en particular del retinoide considerado y de la cualidad del
tratamiento deseado.
Las concentraciones de retinoide preferidas
están comprendidas entre el 0,0001 y el 20% en peso con respecto al
peso total de la composición.
El peróxido de benzoílo podrá ser utilizado
tanto en la forma libre como en una forma encapsulada en forma
adsorbida sobre, o absorbida en, cualquier soporte poroso. Puede
tratarse, por ejemplo, de peróxido de benzoílo encapsulado en un
sistema polimérico constituido por microesferas porosas, como por
ejemplo microesponjas vendidas bajo la denominación de Microsponges
P009A Benzoyle peroxyde por la sociedad Advanced Polymer System.
Para dar un orden de magnitud, la composición
según la invención contiene ventajosamente entre un 0,0001 y un 20%
en peso de peróxido de benzoílo y entre un 0,0001 y un 20% en peso
de retinoide con respecto al peso total de la composición y
preferiblemente, respectivamente, entre un 0,025 y un 10% en peso de
peróxido de benzoílo y entre un 0,001 y un 10% en peso de retinoide
con respecto al peso total de la composición.
Por ejemplo, en las composiciones para el
tratamiento del acné, se utiliza el peróxido de benzoílo
preferiblemente a concentraciones que van del 2 al 10% en peso y más
particularmente del 2,5 al 5% en peso con respecto al peso total de
la composición. El retinoide es por su parte utilizado en este tipo
de composición a concentraciones que van generalmente del 0,05 al
1% en peso con respecto al peso total de la composición.
Ventajosamente, la granulometría del retinoide y
del peróxido de benzoílo es tal que al menos un 80% en número de
las partículas, y preferiblemente al menos un 90% en número de las
partículas, tienen un diámetro inferior a 25 \mum y al menos un
99% en número de las partículas tienen un diámetro inferior a 100
\mum.
Según la invención, ventajosamente el gel que
contiene el peróxido de benzoílo y un retinoide contiene al menos
agua y puede igualmente contener un agente propenetrante y/o un
tensioactivo líquido humectante.
Las composiciones de la invención pueden
contener uno o varios agentes propenetrantes en concentraciones
preferenciales que van del 0 al 20% y más preferentemente que van
del 2 al 6% en peso con respecto al peso total de la composición.
Deben ser en general no solubilizantes de los principios activos al
porcentaje utilizado, no provocar reacciones exotérmicas nefastas
para el peróxido de benzoílo, ayudar a la buena dispersión de los
principios activos y tener propiedades antiespumantes. Entre los
agentes propenetrantes, se utilizan preferiblemente compuestos
tales como el propilenglicol, el dipropilenglicol, el dipelargonato
de propilenglicol, el lauroglicol y el etoxidiglicol.
El agente propenetrante particularmente
preferido es el propilenglicol.
Ventajosamente, las composiciones según la
invención pueden contener igualmente uno o varios agentes
tensioactivos líquidos humectantes en concentraciones preferenciales
que van del 0 al 10% y más preferencialmente que van del 0,1 al 2%.
El poder humectante es la tendencia de un líquido a extenderse sobre
una superficie.
Preferiblemente, se trata de tensioactivos que
tienen un HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) de 7 a 9, o bien de
los tensioactivos no iónicos de tipo copolímeros polioxietilenados
y/o polioxipropilenados. Deben ser líquidos para incorporarse
fácilmente a la composición sin que sea necesario calentarla.
Entre los agentes humectantes, se utilizan
preferiblemente compuestos de la familia de los Poloxámeros y más
particularmente el Poloxámero 124 y/o el Poloxámero 182.
El agente tensioactivo líquido humectante
particularmente preferido es el Poloxámero 124.
La composición puede contener además cualquier
aditivo habitualmente utilizado en el campo cosmético o
farmacéutico, tal como secuestrantes, antioxidantes, filtros
solares, conservantes, cargas, electrolitos, humectantes,
colorantes, bases o ácidos habituales, minerales u orgánicos,
perfumes, aceites esenciales, principios activos cosméticos,
hidratantes, vitaminas, ácidos grasos esenciales, esfingolípidos,
compuestos autobronceadores tales como la DHA y agentes calmantes y
protectores de la piel, tales como la alantoína. Bien entendido, el
experto en la técnica verá de seleccionar este o estos compuestos
eventuales complementarios y/o su cantidad de tal forma que las
propiedades ventajosas de la composición según la invención no
resulten alteradas, o no lo sean substancialmente.
Estos aditivos pueden estar presentes en la
composición a razón de un 0 a un 20% en peso con respecto al peso
total de la composición.
Se pueden citar como ejemplo de agentes
secuestrantes el ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), así como
sus derivados o sus sales, la dihidroxietilglicina, el ácido
cítrico, el ácido tartárico o sus mezclas.
Se pueden citar como ejemplos de conservantes el
cloruro de benzalconio, el fenoxietanol, el alcohol bencílico, la
diazolidinilurea, los parebenes o sus mezclas.
Se pueden citar como ejemplos de agentes
humectantes la glicerina y el sorbitol.
En particular, la invención se relaciona
igualmente con una composición farmacéutica o cosmética para
aplicación tópica sobre la piel, las faneras o las mucosas, en forma
de un gel acuoso, caracterizada por contener, en un medio
fisiológicamente aceptable y compatible con la aplicación tópica
sobre la piel, las faneras o las mucosas, una fase activa que
incluye (expresado en porcentaje en peso):
- de un 0 a un 90%, preferiblemente de un 5 a un
25%, especialmente de un 10 a un 20%, de agua;
- de un 0 a un 10%, preferiblemente de un 0 a un
2%, especialmente de un 0 a un 0,5%, de tensioactivo líquido
humectante;
- de un 0 a un 20%, preferiblemente de un 0 a un
10%, especialmente de un 2 a un 5%, de propenetrante;
- de un 0,0001 a un 20%, preferiblemente de un
0,025 a un 10%, de peróxido de benzoílo;
- de un 0,0001 a un 20%, preferiblemente de un
0,001 a un 10%, de retinoide,
- y una fase acuosa consistente en un
gelificante independiente del pH y agua.
La fase acuosa de la emulsión según la invención
puede consistir en agua, un agua floral tal como el agua de aciano,
o un agua termal o mineral natural, por ejemplo seleccionada entre
el agua de Vittel, las aguas de la cuenca de Vichy, el agua de
Uriage, el agua de la Roche Posay, el agua de la Bourboule, el agua
de Enghien-les-Bains, el agua de
Saint Gervais-les-Bains, el agua de
Néris-les-Bains, el agua de
Allevard-les-Bains, el agua de
Digne, el agua de Maizières, el agua de
Neyrac-les-Bains, el agua de
Lons-le-Saunier, las Eaux Bonnes,
el agua de Rochefort, el agua de Saint Christau, el agua de las
Fumades y el agua de
Tercis-les-Bains, el agua de Avene
o el agua de Aix les
Bains.
Bains.
Dicha fase acuosa puede estar presente en un
contenido comprendido entre el 10 y el 90% en peso con respecto al
peso total de la composición, preferiblemente comprendido entre el
20 y el 80% en peso.
Una composición preferida según la invención
incluye en agua:
- un 2,50% de peróxido de benzoílo,
- un 0,10% de adapaleno,
- un 0,10% de EDTA disódico,
- un 4,00% de glicerina,
- un 4,00% de propilenglicol,
- un 0,05% de docusato de sodio,
- un 0,20% de Poloxámero 124,
- un 4,00% de copolímero de
acriloildimetiltaurato de sodio e isohexadecano y polisorbato
80,
- cs pH 5 de hidróxido de sodio.
La presente invención tiene también por objeto
la composición antes descrita a modo de medicamento.
La invención se relaciona igualmente con la
utilización de la nueva composición antes descrita en cosmética y
en dermatología.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento de preparación de una composición de tipo gel acuoso
consistente en la elaboración de una fase activa, de una fase acuosa
y de una fase de gelificación, a temperatura ambiente (TA), es
decir, entre 20 y 25ºC, y que comprende sucesivamente las etapas
siguientes:
a) la preparación de una fase acuosa consistente
en agua y eventualmente un quelante y/o un propenetrante y/o un
humectante;
b) la preparación de una fase activa consistente
en la mezcla en agua del retinoide, del peróxido de benzoílo y
eventualmente de un tensioactivo líquido humectante y/o de un
propenetrante bajo agitación;
c) la introducción de la fase activa en la fase
acuosa bajo agitación, y
d) la introducción del gelificante bajo
agitación en la mezcla obtenida en la etapa c).
En una variante de realización, el procedimiento
de preparación de la composición de gel acuoso que incluye la
elaboración de una fase activa, de una fase acuosa y de una fase de
gelificación a temperatura ambiente comprende sucesivamente las
etapas siguientes:
a) la preparación de una fase acuosa consistente
en agua y eventualmente un quelante y/o un propenetrante y/o un
humectante;
b) la preparación de dos fases activas, una de
las cuales consiste en la mezcla en agua del retinoide y la otra de
las cuales consiste en la mezcla en agua del peróxido de benzoílo y
eventualmente de un tensioactivo líquido humectante y/o de un
propenetrante bajo agitación;
c) la introducción de las fases activas en la
fase acuosa bajo agitación, y
d) la introducción del gelificante bajo
agitación en la mezcla obtenida en la etapa c).
La preparación del gel acuoso siguiendo uno de
estos procedimientos operativos ha mostrado aportar muchas ventajas
con respecto a la preparación de otros geles acuosos ya conocidos,
especialmente porque es más simple y porque la incorporación del
gelificante al final del procedimiento permite obtener una mejor
dispersión de las partículas por aprisionamiento; estos geles pueden
también ser filmógenos y, por lo tanto, limitar la transpiración.
Al menos un 80% en número de las partículas y preferiblemente al
menos un 90% en número de las partículas tienen un diámetro
inferior a 25 \mum y al menos un 99% en número de las partículas
tienen un diámetro inferior a 100 \mum en la composición.
Por la actividad queratolítica, bactericida y
antiinflamatoria del peróxido de benzoílo y la actividad marcada de
los retinoides en los ámbitos de la diferenciación y de la
proliferación celular, las composiciones de la invención son
particularmente convenientes en los campos terapéuticos
siguientes:
1) para tratar las afecciones dermatológicas
ligadas a un trastorno de la queratinización relacionado con la
diferenciación y la proliferación, especialmente para tratar los
acnés vulgares, los comedones, los polimorfos, las rosáceas, los
acnés noduloquísticos, los conglobados, los acnés seniles, los acnés
secundarios tales como el acné solar, el medicamentoso o el
profesional y la hidradenitis supurativa;
2) para tratar otros tipos de alteraciones de la
queratinización, especialmente las ictiosis, los estados
ictiosiformes, la enfermedad de Darier, las queratodermias
palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes y
el liquen cutáneo o mucoso (bucal);
3) para tratar otras afecciones dermatológicas
ligadas a un problema de la queratinización con un componente
inflamatorio y/o inmunoalérgico y especialmente todas las formas de
psoriasis, ya sean cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el
reumatismo psoriásico, o también la atopia cutánea, tal como el
eccema o la atopia respiratoria, o también la hipertrofia gingival,
pudiendo también los compuestos ser utilizados en determinadas
afecciones inflamatorias que no presenten problemas de la
queratinización, tales como las foliculitis;
4) para tratar todas las proliferaciones
dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, ya sean o no
de origen vírico, tales como las verrugas vulgares, las verrugas
planas, el molusco contagioso y la epidermodisplasia verruciforme,
las papilomatosis orales o floridas y las proliferaciones que pueden
ser inducidas por los ultravioletas, especialmente en el caso de
las queratosis actínicas;
5) para reparar o luchar contra el
envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para
reducir las pigmentaciones, o todas las patologías asociadas al
envejecimiento cronológico o actínico.
6) para tratar de manera preventiva o curativa
las alteraciones de la cicatrización, las úlceras cutáneas, para
prevenir o para reparar las equimosis, o también para favorecer la
cicatrización;
7) para luchar contra las alteraciones de la
función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea
simple;
8) en el tratamiento de cualquier afección de
origen fúngico a nivel cutáneo, tal como la tiña del pie y la tiña
versicolor;
9) en el tratamiento de afecciones
dermatológicas con componente inmunológico;
10) en el tratamiento de trastornos cutáneos
debidos a una exposición a las radiaciones U.V., y
11) en el tratamiento de afecciones
dermatológicas ligadas a una inflamación o a una infección de los
tejidos circundantes al folículo piloso, especialmente debidas a
una colonización o infección microbiana, especialmente el impétigo,
la dermatitis seborreica, la foliculitis o la sicosis de la barba, o
que implican a cualquier otro agente bacteriano o fúngico.
Las composiciones según la invención están
particularmente adaptadas al tratamiento, de manera preventiva o
curativa, de los acnés vulgares.
Un objeto de la invención se relaciona
igualmente con la fabricación de una preparación farmacéutica
destinada a la prevención o al tratamiento de las afecciones
dermatológicas ligadas a trastornos de la diferenciación y/o de la
proliferación celular y/o de la queratinización, así como con la
fabricación de una preparación farmacéutica destinada a prevenir o
a tratar los acnés vulgares.
Las composiciones según la invención encuentran
también una aplicación en el campo cosmético, en particular para el
tratamiento de las pieles con tendencia acneica, para el rebrote del
cabello y la anticaída, para luchar contra el aspecto graso de la
piel o del cabello, en la protección contra los aspectos nefastos
del sol o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas y
para prevenir y/o para luchar contra el envejecimiento fotoinducido
o cronológico.
Las composiciones según la invención encuentran
también una aplicación en la higiene corporal y capilar.
La presente invención se relaciona así
igualmente con la utilización cosmética de una composición según la
invención para el tratamiento de las pieles con tendencia acneica,
para hacer rebrotar el cabello o para evitar su caída, para luchar
contra el aspecto graso de la piel o del cabello o en el tratamiento
de las pieles fisiológicamente secas, o para prevenir y/o luchar
contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico.
Los ejemplos de formulaciones que siguen
permiten ilustrar las composiciones según la invención. También se
describen ejemplos de procedimientos de preparación de las
composiciones según la invención, así como ejemplos que ilustran la
estabilidad física y química de las composiciones.
En las composiciones siguientes (ejemplos 1 a
5), se expresan las proporciones de los diferentes constituyentes en
porcentaje en peso con respecto al peso total de la composición.
\vskip1.000000\baselineskip
Se proponen los ejemplos de procedimiento de
preparación.
Se trata de la preparación de la composición
objeto del ejemplo 3:
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata de la preparación de la composición
objeto del ejemplo 5:
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos efectuados son mediciones de
viscosidad que permiten trazar curvas llamadas reogramas, que
permiten a un gradiente de velocidad dado \gamma medir una fuerza
de corte \tau, y a una fuerza de corte dada \tau, medir un
gradiente de velocidad \gamma ("Initiation à la rhéologie",
Gouarraze - Grossiord 1991; "La viscosité et sa mesure dans les
pharmacopées", L. Molle, Journal Pharma Belg. 1975, 30,
5-6, 597-619).
Por umbral de vertido, se entiende la fuerza
necesaria (fuerza de corte mínima) para vencer las fuerzas de
cohesión de tipo Van der Waals y provocar el vertido.
El umbral de vertido (yield value \tau0) es
extrapolado ya sea visualmente (ordenada en el origen de los
reogramas), ya sea por cálculo (aplicación de modelos
matemáticos).
Composición de geles utilizados:
\newpage
Gel acuoso a base de
carbómero
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Gel acuoso a base de
hidroxipropilcelulosa
\vskip1.000000\baselineskip
El umbral de vertido de la composición según la
invención es estable en el tiempo y a temperatura, contrariamente a
los otros dos ejemplos de gel acuoso cuya viscosidad cae rápidamente
en el tiempo tanto a temperatura ambiente como a 40ºC. Estos
resultados demuestran una muy buena estabilidad física de la
composición según la invención en el tiempo, contrariamente a las
composiciones clásicas de geles acuosos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los porcentajes de peróxido de benzoílo (BPO)
presentados en la tabla siguiente fueron obtenidos por medición de
la concentración de peróxido de benzoílo por yodometría.
Se disuelve la cantidad apropiada de composición
primeramente en agua purificada y luego en acetonitrilo y se somete
a la acción de una solución de yoduro de potasio. Cuando se añade el
yoduro de potasio, se produce un cambio de color del blanco al
marrón, que indica la presencia del peróxido de benzoílo en la
composición. Se titula el yodo liberado utilizando una solución 0,1
N de tiosulfato de sodio:
\vskip1.000000\baselineskip
I_{2} + 2 \
Na_{2}S_{2}O_{3}
\hskip0.5cm\rightarrow
\hskip0.5cm2 \ NaI + Na_{2}S_{4}O_{6}
\vskip1.000000\baselineskip
Los porcentajes de peróxido de benzoílo
inscritos en la tabla siguiente corresponden al porcentaje de
peróxido de benzoílo medido en el producto con respecto a la
cantidad teórica introducida.
En la composición del ejemplo 2, el porcentaje
de peróxido de benzoílo en el tiempo permanece estable y
equivalente al 100% tanto a temperatura ambiente como a 40ºC. El
peróxido de benzoílo presente en los otros dos ejemplos de geles
acuosos de la técnica anterior se degrada de manera significativa en
el tiempo. Al cabo de 3 meses, se puede observar una pérdida que va
hasta el 6% a temperatura ambiente y de al menos el 14% de peróxido
de benzoílo a T40ºC. Estos resultados demuestran que las
composiciones según la invención permiten una muy buena estabilidad
del peróxido de benzoílo en el tiempo e incluso a 40ºC,
contrariamente a las composiciones clásicas.
Claims (23)
1. Composición que contiene, en un medio
fisiológicamente aceptable, al menos un retinoide, peróxido de
benzoílo disperso y al menos un gelificante independiente del pH
seleccionado entre poliacrilamidas, polímeros acrílicos copulados a
cadenas hidrofóbicas, almidones modificados y sus mezclas.
2. Composición según la reivindicación 1,
caracterizada por contener entre un 0,1 y un 15% en peso con
respecto al peso total de la composición de gelificante
independiente del pH.
3. Composición según una de las reivindicaciones
1 ó 2, caracterizada por ser el gelificante independiente del
pH una poliacrilamida.
4. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizada por contener entre un 0,0001 y un 20%
en peso con respecto al peso total de la composición de
retinoide.
5. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizada por el hecho de que el retinoide es el
adapaleno.
6. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizada por contener entre un 0,0001 y un 20%
en peso con respecto al peso total de la composición de peróxido de
benzoílo.
7. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizada por contener entre un 2,5 y un 5% en
peso con respecto al peso total de la composición de peróxido de
benzoílo.
8. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizada por estar el peróxido de benzoílo
encapsulado o libre.
9. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por contener un
agente propenetrante.
10. Composición según la reivindicación 9,
caracterizada por contener entre un 0 y un 20% en peso con
respecto al peso total de la composición de agente
propenetrante.
11. Composición según la reivindicación 9 ó 10,
caracterizada por ser el agente propenetrante el
propilenglicol.
12. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por contener un
tensioactivo líquido humectante.
13. Composición según las reivindicaciones 1 a
12, caracterizada por contener entre un 0 y un 10% en peso
con respecto al peso total de la composición de tensioactivo líquido
humectante.
14. Composición según las reivindicaciones 12 ó
13, caracterizada por ser el tensioactivo líquido humectante
un poloxámero.
15. Composición según una de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizada por contener al menos
un aditivo seleccionado entre los secuestrantes, los antioxidantes,
los filtros solares, los conservantes, las cargas, los electrolitos,
los humectantes, los colorantes, las bases y ácidos habituales,
minerales u orgánicos, los perfumes, los aceites esenciales, los
principios activos cosméticos, los hidratantes, las vitaminas, los
ácidos grasos esenciales, los esfingolípidos, los compuestos
autobronceadores y los agentes calmantes y protectores de la
piel.
16. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por contener en
agua, en peso con respecto al peso total de la composición:
- un 2,50% de peróxido de benzoílo,
- un 0,10% de adapaleno,
- un 0,10% de EDTA disódico,
- un 4,00% de glicerina,
- un 4,00% de propilenglicol,
- un 0,05% de docusato de sodio,
- un 0,20% de Poloxámero 124,
- un 4,00% de copolímero de
acriloildimetiltaurato de sodio e isohexadecano y polisorbato
80,
- cs pH 5 de hidróxido de sodio.
17. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 a título de medicamento.
18. Procedimiento de preparación de la
composición según una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado por comprender sucesivamente las
etapas siguientes realizadas a temperatura ambiente:
a) la preparación de una fase acuosa consistente
en agua y eventualmente un quelante y/o un propenetrante y/o un
humectante;
b) la preparación de una fase activa consistente
en la mezcla en agua del retinoide, del peróxido de benzoílo y
eventualmente de un tensioactivo líquido humectante y/o de un
propenetrante bajo agitación;
c) la introducción de la fase activa en la fase
acuosa bajo agitación, y
d) la introducción del gelificante bajo
agitación en la mezcla obtenida en la etapa c).
19. Procedimiento de preparación de la
composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16,
caracterizado por comprender sucesivamente las etapas
siguientes realizadas a temperatura ambiente:
a) la preparación de una fase acuosa consistente
en agua y eventualmente un quelante y/o un propenetrante y/o un
humectante;
b) la preparación de dos fases activas, una de
las cuales consiste en la mezcla en agua del retinoide y la otra de
las cuales consiste en la mezcla en agua del peróxido de benzoílo y
eventualmente de un tensioactivo líquido humectante y/o de un
propenetrante bajo agitación;
c) la introducción de las fases activas en la
fase acuosa bajo agitación, y
d) la introducción del gelificante bajo
agitación en la mezcla obtenida en la etapa c).
20. Utilización de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de
una preparación farmacéutica destinada a prevenir o a tratar las
afecciones dermatológicas ligadas a trastornos de la diferenciación
y/o de la proliferación celular y/o de la queratinización.
21. Utilización de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la fabricación de
una preparación farmacéutica destinada a prevenir o a tratar las
afecciones seleccionadas entre los acnés vulgares, los comedones,
los polimorfos, las rosáceas, los acnés noduloquísticos, los
conglobados, los acnés seniles, el acné solar, el medicamentoso o
el profesional y la hidradenitis supurativa.
22. Utilización de una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para fabricar una
preparación farmacéutica destinada a prevenir o a tratar los acnés
vulgares.
23. Utilización cosmética de una composición
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para el
tratamiento de las pieles con tendencia acneica, para hacer
rebrotar el cabello o evitar su caída, para luchar contra el
aspecto graso de la piel o del cabello o en el tratamiento de las
pieles fisiológicamente secas, o para prevenir y/o luchar contra el
envejecimiento fotoinducido o cronológico.
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