PL220838B1

PL220838B1 - Kompozycja żelowa zawierająca retinoid i nadtlenek benzoilu, sposób jej wytwarzania i zastosowanie

Info

Publication number: PL220838B1
Application number: PL372270A
Authority: PL
Inventors: Sandrine Orsoni; Nathalie Willcox
Original assignee: Galderma Res & Dev
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-09
Publication date: 2016-01-29
Also published as: JP2011037904A; HUP0500006A3; DE60216634T2; AR038026A1; HU230439B1; FR08C0024I1; JP2005513146A; RU2320327C2; DE122008000041I1; KR20050016290A; ATE347354T1; CN1329025C; BR0214264A; JP4889922B2; DE60216634D1; CN1607946A; JP5478468B2; AU2008246274B2; FR2833841A1; EP1458369A1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy kompozycji żelowej zawierającej w fizjologicznie dopuszczalnym ośrodku co najmniej jeden retinoid, zdyspergowany nadtlenek benzoilu i co najmniej jeden środek żelujący, niezależny od pH, a także sposobu wytwarzania takiej kompozycji oraz jej zastosowania.

Zastosowanie kilku klas substancji aktywnych stanowi narzędzie terapeutyczne, które jest często stosowane, zwłaszcza w leczeniu zaburzeń dermatologicznych.

Istotnie w leczeniu zapalenia skóry znane jest stosowanie kortykosteroidów, jak np. hydrokortyzonu, mikonazolu lub walerianianu betametazonu, środków antyhistaminowych (np. mizolastyny) i/lub czynników keratolitycznych, jak kwas salicylowy. Z leczeniem chorób dermatologicznych są klasycznie związane różne środki przeciwgrzybicze, jak pochodne alliloaminy, triazole, środki przeciw bakteriom lub drobnoustrojom, jak np. antybiotyki, chinolony i imidazole. Opisane są też nadtlenki, witaminy D i retinoidy przy leczeniu miejscowym różnych patologii związanych ze skórą lub śluzówkami, w szczególności trądziku.

W dermatologii jest też stosowane łączenie kilku terapii miejscowych (antybiotyków, retinoidów, nadtlenków, cynku), aby umożliwić zwiększenie skuteczności substancji aktywnych i zmniejszyć ich toksyczność (W.J.Cunliffe, J. Dermatol. Treat., 2000, 11 (suppl.2) str.13-14).

Złożone stosowanie różnych produktów dermatologicznych może być dość ciężkie i przykre dla pacjenta.

Pożądane jest zatem poszukiwanie uzyskania nowego skutecznego leczenia schorzeń dermatologicznych dzięki stabilnej kompozycji oferującej dobre właściwości kosmetyczne, pozwalającej na jedno nałożenie i stosowanie przyjemne dla pacjenta.

Wśród całego wachlarza leków proponowanych specjaliście nic nie zachęca do połączenia w jednej kompozycji nadtlenku benzoilu i retinoidu.

Jednakże sporządzenie takiej kompozycji stwarza kilka problemów.

Przede wszystkim skuteczność nadtlenku benzoilu jest związana z jego rozkładem, gdy jest skontaktowany ze skórą. Istotnie to właściwości utleniające wolnych rodników, wytwarzanych podczas tego rozkładu, prowadzą do pożądanego efektu. Również dla utrzymania optymalnej skuteczności nadtlenku benzoilu, ważne jest zapobieżenie temu rozkładowi przed użyciem, to znaczy w czasie przechowywania.

Otóż nadtlenek benzoilu jest nietrwałym związkiem chemicznym, który czyni trudnym jego użycie w produktach końcowych.

Rozpuszczalność i stabilność nadtlenku benzoilu były badane przez Chellquista i in. w etanolu, glikolu propylenowym i różnych mieszaninach glikolu polietylenowego 400 (PEG 400) i wody (E.M.Chellquist i W.G.Gorman,Pharm.Res., 1992, tom 9: 1341-1346).

Nadtlenek benzoilu jest szczególnie rozpuszczalny w PEG 400 i etanolu, jak pokazuje następująca tablica:

Rozpuszczalnik	Rozpuszczalność nadtlenku benzoilu (mg/g)
PEG 400	39,6
Etanol	17,9
Glikol propylenowy	2,95
Glikol propylenowy/woda (75:25)	0,36
G1iceryna	0,15
Woda	0,000155

Dokument ten precyzuje ponadto, że na stabilność nadtlenku benzoilu silnie wpływa skład chemiczny preparatu i temperatura przechowywania. Nadtlenek benzoilu jest bardzo reaktywny i rozkłada się w roztworze w niskiej temperaturze z powodu nietrwałości wiązania nadtlenkowego.

Autorzy konstatują więc, że nadtlenek benzoilu rozpuszczony rozkłada się szybciej lub wolniej we wszystkich badanych rozpuszczalnikach zależnie od typu rozpuszczalnika i jego stężenia.

Czas rozkładu nadtlenku benzoilu w PEG 400 (0,5 mg/g), w etanolu i w glikolu propylenowym wynosi odpowiednio 1,4, 29 i 53 dni w temperaturze 40°C.

PL 220 838 B1

Taki rozkład nie pozwala na wytwarzanie produktu przeznaczonego do sprzedaży.

Wiadomo poza tym, że nadtlenek benzoilu jest bardziej trwały w wodzie i glikolu propylenowym, gdy jest w zawiesinie (w postaci rozproszonej), ponieważ nie rozkłada się po 90 dniach przechowywania w tych rozpuszczalnikach.

Tak więc dla ograniczenia problemu dużej niestabilności nadtlenku benzoilu w roztworze, okazuje się korzystne wytwarzanie preparatu z nadtlenkiem benzoilu w postaci rozproszonej. Jednakże ten typ sporządzania preparatu nie jest w pełni zadowalający, ponieważ stwierdza się dalej rozkład nadtlenku benzoilu w produkcie końcowym.

Inną trudnością do pokonania przy wytwarzaniu kompozycji zawierającej jednocześnie nadtlenek benzoilu i retinoid jest to, że większość retinoidów jest szczególnie wrażliwa na naturalne utlenienie pod wpływem światła widzialnego i w ultrafiolecie, a nadtlenek benzoilu jest silnym utleniaczem, więc kompatybilność chemiczna tych związków w tym samym preparacie stwarza liczne problemy ze stabilnością z punktu widzenia fizycznego i chemicznego.

Wykonano badanie stabilności dwóch retinoidów, łącząc dwa produkty handlowe, jeden zawierający retinoid (tretinoinę lub adapalen) i drugi na bazie nadtlenku benzoilu (B.Martin i in., Br.J.Dermatol.

(1998) 139, (suppl.52), 8-11).

Obecność preparatu na bazie nadtlenku benzoilu wywołuje bardzo szybki rozkład retinoidów wrażliwych na utlenianie: zmierzono, że 50% tretinoiny rozkłada się w ciągu 2 godzin i 95% w ciągu 24 godzin. W kompozycji, w której retinoidem jest adapalen, nie zmierzono żadnej degradacji adapalenu w ciągu 24 godzin. To badanie potwierdza, że rozkłada się nadtlenek benzoilu i rozkłada retinoidy wrażliwe na utlenianie w czasie, zwiększając stopniowo ilość kwasu benzoesowego w produktach końcowych.

Jednakże nie ma żadnej wskazówki co do stabilności fizycznej obu ujawnionych kompozycji, ani pod względem aktywności leczniczej, możliwej do uzyskania końcowo przez połączenie dwóch substancji aktywnych w tej samej kompozycji. Nic nie skłoniło do łączenia tych dwóch aktywnych czynników dla uzyskania kompozycji stabilnej typu znanego żelu, gdyż było zwykle wiadome, że obecność nadtlenku benzoilu destabilizuje chemicznie ten typ kompozycji.

Zatem jest jasne, że rozkład nadtlenku benzoilu i retinoidów nie jest pożądany ponieważ wpływa na skuteczność kompozycji zawierającej te składniki.

Ponadto produkt końcowy, w szczególności gdy chodzi o kompozycje farmaceutyczne lub kosmetyczne, powinien zachowywać w całym czasie jego trwałości sprecyzowane kryteria fizykochemiczne dla zapewnienia jego jakości odpowiednio farmaceutycznej lub kosmetycznej. Wśród tych kryteriów jest wymaganie, aby zostały utrzymane właściwości reologiczne. Definiują one zachowanie i konsystencję kompozycji podczas stosowania, ale też cechy uwalniania substancji aktywnej (Raport komisji SFSTP 1998) i jednorodność produktu, gdy substancje aktywne są w nim obecne w stanie rozproszonym.

Preparat w postaci żelu z nadtlenku benzoilu i retinoidu jest szczególnie korzystny przy leczeniu miejscowym, takim jak leczenie trądziku, ponieważ unika się zwłaszcza powstawania wrażenia tłustości na skórze.

Zatem inną trudnością do pokonania przy wytwarzaniu kompozycji zawierającej zwłaszcza nadtlenek benzoilu, gdy znajduje się w postaci żelu, jest to, że środki żelujące są destabilizowane przez kwas benzoesowy uwalniany podczas rozkładu nadtlenku benzoilu.

Istotnie zagęstnikami najpowszechniej używanymi do wytwarzania tych kompozycji z nadtlenkiem benzoilu, są polimery kwasu akrylowego (Carbomer) i celulozy same lub połączone z krzemianami.

Otóż stosowanie karbomerów w kompozycjach typu wodnego żelu nie daje dobrych rezultatów pod względem stabilności chemicznej nadtlenku benzoilu i pod względem stabilności reologicznej. Jak opisał Bollinger (Bollinger, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, tom 5), zaobserwowano utratę 5-20% nadtlenku benzoilu po upływie 2 miesięcy w temperaturze 40°C zależnie od zobojętniania użytego karbomeru. Ponadto uwalnianie kwasu benzoesowego wywołuje depolimeryzację karbomerów, dając spadek lepkości, który może spowodować rozdział faz.

W innych żelach utworzonych z mieszaniny hydroksypropylocelulozy i krzemianu glinowomagnezowego, obserwuje się również spadek lepkości z upływem czasu, co pociąga za sobą sedymentację substancji aktywnych w zawiesinie i niejednorodność dyspersji w produkcie końcowym. Ta niestabilność żeli z nadtlenku benzoilu szkodzi ich skuteczności i ich cechom kosmetycznym.

PL 220 838 B1

W publikacji ze stanu techniki W093/07856 ujawniono kompozycję kosmetyczną, która może zawierać środek przeciwtrądzikowy. Jednakże opis ten nie dotyczy problemu stabilności składników aktywnych, utrzymywania w zawiesinie zdyspergowanych składników aktywnych czy też jednorodności zawartości składników aktywnych w kompozycji.

W publikacji FR 2378523 ujawniono kompozycję farmaceutyczną, nadającą się do leczenia trądziku i zawierającą erytromycynę oraz ewentualnie witaminę A i nadtlenek benzoilu. Publikacja ta nie ujawnia obecności w kompozycji specjalnego środka żelującego, niezależnego od pH.

Pozostaje więc potrzeba dysponowania kompozycją w postaci żelu, stabilną fizycznie, zawierającą nadtlenek benzoilu i retinoid.

Otóż Zgłaszający zrealizował w sposób zaskakujący kompozycję zaspokajającą to zapotrzebowanie, która zawiera rozproszony nadtlenek benzoilu, wolny lub kapsułkowany, co najmniej jeden retinoid i środek żelujący niezależny od pH, mającą dobrą stabilność fizyczną, to znaczy nie wykazującą spadku lepkości z upływem czasu i w temperaturze 4-40°C oraz utrzymującą dobrą stabilność chemiczną obu substancji aktywnych (nadtlenku benzoilu i retinoidu), to znaczy, że nie stwierdza się rozkładu substancji aktywnych z upływem czasu i w temperaturze 4-40°C.

Zgłaszający stwierdził też w sposób zaskakujący, że można otrzymać doskonałą dyspersję substancji aktywnych, prowadząc określony sposób wytwarzania. Ten sposób wytwarzania prowadzony na zimno pozwala uzyskać optymalny skład granulometryczny i jednorodną dyspersję obu substancji aktywnych w kompozycji, zapewniając w pełni fizyczną stabilność produktu.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja żelowa zawierająca retinoid i nadtlenek benzoilu, w fizjologicznie dopuszczalnym ośrodku, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera połączenie co najmniej jednego retinoidu, czyli związku wiążącego się z receptorami RAR i/lub RXR, zwłaszcza wybranego z rodziny retinoidów benzonaftalenowych, przy czym retinoid występuje w ilości korzystnie od 0,0001% do 20% wagowych, oraz zdyspergowanego nadtlenku benzoilu w ilości korzystnie od 0,0001% do 20% wagowych, a ponadto kompozycja zawiera co najmniej jeden środek żelujący niezależny od pH, który jest zdolny do nadania kompozycji dostatecznej lepkości, który wybrany jest z poliakrylamidów i polimerów akrylowych sprzężonych z łańcuchami hydrofobowymi, przy czym środek żelujący występuje w ilości od 0,1 do 15% wagowych, przy czym wszystkie powyższe składniki wskazano w ilości w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.

Korzystnie kompozycja zawiera środek żelujący niezależny od pH, który stanowi poliakrylamid.

Korzystnie kompozycja zawiera retinoid, który stanowi adapalen, i kapsułkowany lub wolny nadtlenek benzoilu, i dodatkowo środek propenetrujący.

Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera 0-20% wagowych środka propenetrującego w stosunku do całkowitej wagi kompozycji, oraz środek propenetrujący, który stanowi glikol propylenowy.

Dodatkowo kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera zwilżający ciekły środek powierzchniowo czynny, w ilości 0-10% wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.

Korzystnie zwilżający ciekły środek powierzchniowo czynny stanowi kopolimer blokowy tlenek etylenu-tlenek propylenu (poloxamer).

Korzystna postać wykonania kompozycji według wynalazku zawiera w wodzie, wagowo w stosunku do całkowitej wagi kompozycji:

- 2,50% nadtlenku benzoilu,

- 0,10% adapalenu,

- 0,10% EDTA disodowego,

- 4,00% gliceryny,

- 4,00% glikolu propylenowego,

- 0,05% dokuzanu sodu,

- 0,20% kopolimeru blokowego tlenek etylenu-tlenek propylenu (Poloxamer 124),

- 4,00% mieszaniny kopolimeru akrylamid/akryloilodimetylotaurynianu sodu i izoheksadekanu i monooleinianu polioksyetylenosorbitolu (polysorbate 80),

- wodorotlenku sodu q.s. pH 5.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja według wynalazku do zastosowania jako lek.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji polegający na tym, że obejmuje kolejno następujące etapy przeprowadzane w temperaturze otoczenia:

a) wytwarzania fazy wodnej zawierającej wodę i ewentualnie środek chelatujący i/lub środek propenetrujący i/lub środek utrzymujący wilgoć;

PL 220 838 B1

b) wytwarzanie fazy aktywnej zawierającej mieszaninę w wodzie retinoidu, nadtlenku benzoilu i ewentualnie zwilżającego ciekłego środka powierzchniowo czynnego i/lub środka propenetrującego, przy mieszaniu;

c) wprowadzenia fazy aktywnej do fazy wodnej, przy mieszaniu;

d) oraz wprowadzenie przy mieszaniu środka żelującego do mieszaniny otrzymanej w etapie c).

Korzystnie, sposób wytwarzania kompozycji obejmuje kolejno następujące etapy wykonywane w temperaturze otoczenia:

b) wytwarzania dwóch faz aktywnych, jednej zawierającej mieszaninę w wodzie retinoidu, i drugiej, zawierającej mieszaninę w wodzie nadtlenku benzoilu i ewentualnie zwilżającego ciekłego środka powierzchniowo czynnego i/lub środka propenetrującego, przy mieszaniu;

c) wprowadzenia faz aktywnych do fazy wodnej, przy mieszaniu;

d) oraz wprowadzenia środka żelującego do mieszaniny otrzymanej w etapie c), przy mieszaniu.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji zdefiniowanej powyżej do wytwarzania preparatu farmaceutycznego przeznaczonego do zapobiegania lub leczenia schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami różnicowania i/lub proliferacji komórek i/lub keratynizacji, zwłaszcza do leczenia trądziku pospolitego, zaskórników, zaburzeń związanych z polimorfojądrowymi leukocytami (ang. polymorphonuclear leukocytes), trądziku różowatego, trądziku guzkowato-torbielkowatego, skupionego, trądziku starczego, trądziku wtórnego, takiego jak trądzik słoneczny, polekowy lub zawodowy, ropnego zapalenia gruczołów potowych.

Korzystnie kompozycja znajduje zastosowanie do wytwarzania preparatu farmaceutycznego przeznaczonego do zapobiegania lub leczenia trądziku pospolitego.

Wynalazek dotyczy także zastosowania kosmetycznego kompozycji do traktowania skóry ze skłonnością do trądziku, do powodowania odrostu włosów lub unikania ich wypadania, do zwalczania tłustego wyglądu skóry lub włosów, do ochrony przed szkodliwymi efektami działania słońca lub do oddziaływania na skórę fizjologicznie suchą, albo do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia pod wpływem światła lub związanego z upływem lat.

Kompozycja według wynalazku występuje korzystnie w postaci wodnego żelu.

Przez wodny żel rozumie się kompozycję, zawierającą w fazie wodnej, masę lepko-elastyczną, utworzoną z zawiesin koloidalnych (środek żelujący).

Przez środek żelujący, niezależny od pH, rozumie się środek żelujący zdolny do nadania kompozycji dostatecznej lepkości w celu utrzymania zawiesiny retinoidu i nadtlenku benzoilu, nawet przy zmieniającym się pH, związanym ze uwalnianiem kwasu benzoesowego przez nadtlenek benzoilu.

Jako przykład nie ograniczający można wymienić środki żelujące z rodziny poliakrylamidów, takie jak mieszanina kopolimer akrylamid/akryloilodimetylotaurynian sodu, izoheksadekan i polisorbate 80, sprzedawana pod nazwą Simulgel 600 przez firmę Seppic, mieszanina poliakrylamid/izoparafina C13-14/laureth-7, jak np. sprzedawana pod nazwą Sepigel 305 przez firmę Seppic, rodzina polimerów akrylowych sprzężonych z łańcuchami hydrofobowymi, takich jak kopolimer PEG-150/decyl/SMDI, sprzedawany pod nazwą Aculyn 44 (polikondensat zawierający co najmniej jako składniki, glikol polietylenowy o 150 lub 180 moli tlenku etylenu, alkohol decylowy i metylenobis(4-cykloheksyloizocyjanian) (SMDI) o 35% wagowych w mieszaninie glikolu propylenowego (39%) i wody (26%), rodzina skrobi modyfikowanych, takich jak skrobia ziemniaczana modyfikowana, sprzedawana pod nazwą Structure Solanace lub też ich mieszaniny.

Korzystne zagęstniki pochodzą z rodziny poliakrylamidów, jak Simulgel 600 lub Sepigel 305 lub ich mieszaniny.

Środek żelujący, jaki opisano wyżej, można stosować w korzystnych stężeniach, wynoszących

0,1-15%, a korzystniej 0,5-5%.

Kompozycja według wynalazku zawiera co najmniej jeden retinoid, przy czym przez retinoid rozumie się każdy związek wiążący się z receptorami RAR i/lub RXR.

Korzystnie retinoid jest związkiem wybranym z rodziny retinoidów benzonaftalenowych, takich jak opisane w zgłoszeniu patentowym EP 0 199 636. W szczególności korzystny są adapalen oraz jego prekursory i/lub pochodne.

Przez prekursory retinoidów rozumie się ich bezpośrednie prekursory biologiczne lub substraty oraz ich prekursory chemiczne.

PL 220 838 B1

Przez pochodne retinoidów rozumie się zarówno ich pochodne metaboliczne jak ich pochodne chemiczne.

Inne retinoidy można wybrać spośród opisanych w następujących zgłoszeniach lub opisach patentowych: nr US 4, 666, 941, US 4,581,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621, EP 0 409 728, EP 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0584 191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 885, EO 0 776 881, EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081, EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 118, EP 0 947 496, WO 98/56783, WO 99/10322, WO 99/50239, WO 99/65872.

Oczywiście ilość obu substancji aktywnych, nadtlenku benzoilu i retinoidu, w kompozycji według wynalazku będzie zależeć od wybranych połączeń, a więc szczególnie od branego pod uwagę retinoidu i od rodzaju żądanego leczenia.

Korzystne stężenie retinoidu wynosi 0,0001-20% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.

Nadtlenek benzoilu może być używany zarówno w postaci wolnej jak w postaci kapsułkowanej, w postaci adsorbowanej na, lub adsorbowanej w, każdym porowatym nośniku. Może to być np. nadtlenek benzoilu kapsułkowany w układzie polimerowym utworzonym z porowatych mikrokulek, jak np. mikrogąbki, sprzedawane pod nazwą Microsponges P009A Benzoyle peroxyde przez firmę Advanced

Polymer System.

Aby podać rząd wielkości, kompozycja według wynalazku zawiera korzystnie 0,0001-20% wagowych nadtlenku benzoilu i 0,0001-20% wagowych retinoidu w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji, a jeszcze korzystniej odpowiednio 0,025-10% wagowych nadtlenku benzoilu i 0,001-10% wagowych retinoidu w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.

Np. w kompozycjach do leczenia trądziku nadtlenek benzoilu jest korzystnie użyty w stężeniu 2-10% wagowych, a szczególniej 2,5-5% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji. Co do retinoidu, używa się go w tym rodzaju kompozycji generalnie w stężeniu 0,05-1% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.

Skład granulometryczny retinoidu i nadtlenku benzoilu jest korzystnie taki, że co najmniej liczbowo średnio 80% cząstek, a korzystnie co najmniej liczbowo średnio 90% cząstek, ma średnicę poniżej 25 μm i co najmniej liczbowo średnio 99% cząstek ma średnicę poniżej 100 μm.

Korzystnie według wynalazku żel, obejmujący nadtlenek benzoilu i retinoid, zawiera przynajmniej wodę i może też zawierać środek propenetrujący i/lub zwilżający ciekły środek powierzchniowo czynny.

Kompozycje według wynalazku mogą zawierać jeden lub kilka środków propenetrujących w korzystnym stężeniu, wynoszącym 0-20% i jeszcze korzystniej 2-6% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji. Generalnie nie powinny one rozpuszczać substancji aktywnych w stosowanej procentowości, nie wywoływać reakcji egzotermicznych, szkodliwych dla nadtlenku benzoilu, powinny pomagać w dobrym zdyspergowaniu substancji aktywnych i mieć właściwości przeciwpienne. Wśród środków propenetrujących stosuje się korzystnie, nie ograniczająco, związki, takie jak glikol propylenowy, glikol dipropylenowy, dipelargonian glikolu propylenowego, lauroglikol, etoksydiglikol.

Szczególnie korzystnym środkiem propenetrującym jest glikol propylenowy.

Kompozycje według wynalazku mogą też korzystnie zawierać jeden lub kilka zwilżających ciekłych środków powierzchniowo czynnych w korzystnym stężeniu, wynoszącym 0-10%, a korzystniej 0,1-2%. Zdolność zwilżania jest skłonnością do rozchodzenia się po powierzchni.

Korzystnie są to środki powierzchniowo czynne, o HLB (Hydrophylic Lipophilic Balance), wynoszącej 7-9, lub też niejonowe środki powierzchniowo czynne typu kopolimerów polioksyetylenowanych i/lub polioksypropylenowanych. Powinny być ciekłe, aby łatwo łączyły się z kompozycją bez potrzeby ogrzewania.

Wśród czynników zwilżających stosuje się korzystnie, nie ograniczająco, związki z rodziny Poloxamerów (kopolimerów blokowych tlenek etylenu - tlenek propylenu), a zwłaszcza Poloxamer 124 i/lub Poloxamer 182.

Szczególnie korzystnym zwilżającym ciekłym środkiem powierzchniowo czynnym jest Poloxamer 124.

Kompozycja może zawierać ponadto każdy dodatek zwykle używany w dziedzinie kosmetyki lub farmacji, taki jak środki maskujące, przeciwutleniacze, filtry słoneczne, konserwanty, wypełniacze,

PL 220 838 B1 elektrolity, środki utrzymujące wilgoć, barwniki, zwykle używane zasady lub kwasy, nieorganiczne lub organiczne, środki zapachowe, olejki eteryczne, kosmetyczne substancje aktywne, środki nawadniające, witaminy, niezbędne kwasy tłuszczowe, sfingolipidy, związki samoopalające, jak DHA, środki łagodzące i chroniące skórę, jak alantoina. Oczywiście specjalista zadba o dobór tego(ych) ewentualnego(ych) dodatkowego(ych) związku(ów) i/lub ich ilości, tak aby korzystne właściwości kompozycji według wynalazku nie pogorszyły się, a przynajmniej nie zasadniczo.

Te dodatki mogą znajdować się w kompozycji w ilości 0-20% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji.

Jako przykład środków maskujących można wymienić kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA) oraz jego pochodne lub jego sole, dihydroksyetyloglicynę, kwas cytrynowy, kwas winowy lub ich mieszaniny.

Jako przykłady konserwantów można wymienić chlorek benzalkoniowy, fenoksyetanol, alkohol benzylowy, diazolidynylomocznik, parabeny lub ich mieszaniny.

Jako przykłady środków utrzymujących wilgoć można wymienić glicerynę i sorbitol.

W szczególności wynalazek obejmuje też kompozycję farmaceutyczną lub kosmetyczną do stosowania miejscowego na skórę, powłoki zewnętrzne lub śluzówki, w postaci wodnego żelu, charakteryzującej się tym, że zawiera w ośrodku dopuszczalnym fizjologicznie i zgodnym ze stosowaniem miejscowym na skórę, powłoki zewnętrzne lub śluzówki, fazę aktywną zawierającą (w procentach wagowych):

- 0-90%, korzystnie 5-25%, zwłaszcza 10-20% wody;

- 0-10%, korzystnie 0-2%, zwłaszcza 0-0,5%, zwilżającego ciekłego środka powierzchniowo czynnego;

- 0-20%, korzystnie 0-10%, zwłaszcza 2-5%, środka propenetrującego;

- 0,0001-20%, korzystnie 0,025-10%, nadtlenku benzoilu;

- 0,0001-20%, korzystnie 0,001-10%, retinoidu;

- oraz fazę wodną, zawierającą środek żelujący, niezależny od pH i wodę.

Faza wodna emulsji zgodnie z wynalazkiem może zawierać wodę, wodę kwiatową, taką jak woda chabrowa, albo naturalną wodę termalną lub mineralną np. wybraną spośród wody z Vittel, wód z basenu Vichy, wody z Uriage, wody z Roche-Posay, wody z Bourboule, wody z Enghien-les-Bains, wody z Saint Gervais-les-Bains, wody z Neris-les-Bains, wody z Allevard-les-Bains, wody z Digne, wody z Maizieres, wody z Neyrac-les-Bains, wody z Lons-le-Saunier, Wód Bonnes, wody z Rochefort, wody z Saint Christau, wody z Fumades i wody z Tercis-les-Bains, wody z Avene lub wody z Aix les Bains.

Wymieniona faza wodna może być obecna w ilości wynoszącej 10-90% wagowych w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji, korzystnie 20-80% wagowych.

Korzystna kompozycja według wynalazku zawiera w wodzie:

- 2,50% nadtlenku benzoilu,

- 0,10% adapalenu,

- 0,10% EDTA disodowego,

- 4,00% gliceryny,

- 4,00% glikolu propylenowego,

- 0,05% dokuzanu sodu,

- 0,20% kopolimeru blokowego tlenek etylenu-tlenek propylenu (Poloxamer 124),

- 4,00% mieszaniny kopolimeru akrylamid/akryloilodimetylotaurynianu sodu (sodium acryloyldimethyltaurate) i izoheksadekanu (isohexadecane) i monooleinianu polioksyetylenosorbitolu (polysorbate 80),

- q.s. pH 5 wodorotlenku sodu.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja, jaką opisano poprzednio, do zastosowania jako lek.

Wynalazek dotyczy także zastosowania nowej kompozycji, jaką opisano poprzednio w kosmetyce i dermatologii.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji typu wodnego żelu, obejmujący sporządzenie fazy aktywnej, fazy wodnej i fazy żelowania w temperaturze otoczenia (TO), to znaczy 20-25°C, obejmujący kolejno następujące etapy:

a) wytwarzanie fazy wodnej zawierającej wodę i ewentualnie środek chelatujący i/lub propenetrujący i/lub nawilżający;

PL 220 838 B1

b) wytwarzanie fazy aktywnej, obejmujące zmieszanie w wodzie retinoidu, nadtlenku benzoilu i ewentualnie zwilżającego ciekłego środka powierzchniowo czynnego i/lub propenetrującego, przy mieszaniu;

c) wprowadzenie fazy aktywnej do fazy wodnej przy mieszaniu;

d) oraz wprowadzenie środka żelującego przy mieszaniu do mieszaniny pochodzącej z etapu c).

W wariancie realizacji sposób wytwarzania kompozycji w postaci wodnego żelu, obejmujący sporządzenie fazy aktywnej, fazy wodnej i fazy żelowania w temperaturze otoczenia, zawiera kolejno następujące etapy:

a) wytwarzanie fazy wodnej, zawierającej wodę i ewentualnie środek chelatujący i/lub propenetrujący i/lub nawilżający;

b) wytwarzanie dwóch faz aktywnych, jednej, obejmującej zmieszanie w wodzie retinoidu, drugiej, obejmującej zmieszanie w wodzie nadtlenku benzoilu i ewentualnie zwilżającego ciekłego środka powierzchniowo czynnego i/lub propenetrującego, przy mieszaniu;

c) wprowadzenie faz aktywnych do fazy wodnej przy mieszaniu;

Wytworzenie wodnego żelu według jednego z tych sposobów operacyjnych okazuje się przynosić dużo korzyści w stosunku do wytwarzania innych wodnych żeli już znanych, zwłaszcza że jest on prostszy i że włączenie środka żelującego na koniec sposobu pozwala na otrzymanie lepszej dyspersji cząstek przez zatrzymanie; te żele mogą też być błonotwórcze, a więc ograniczać pocenie. Co najmniej liczbowo średnio 80% cząstek i korzystnie co najmniej liczbowo średnio 90% cząstek ma średnicę poniżej 25 ąm i co najmniej liczbowo średnio 99% ma średnicę poniżej 100 ąm w kompozycji.

Ze względu na aktywność keratolityczną, bakteriobójczą i przeciwzapalną nadtlenku benzoilu i znaczną aktywność retinoidów w dziedzinie różnicowania i proliferacji komórek, kompozycje według wynalazku nadają się szczególnie dobrze do następujących dziedzin lecznictwa:

1) do leczenia schorzeń dermatologicznych, związanych z zaburzeniami keratynizacji, odnoszącymi się do różnicowania i proliferacji, zwłaszcza do leczenia trądziku pospolitego, zaskórników, zaburzeń związanych z polimorfojądrowymi leukocytami, trądziku różowatego, trądziku guzkowatotorbielkowatego, skupionego, trądziku starczego, trądziku wtórnego, takiego jak trądzik słoneczny, polekowy lub zawodowy, oraz ropnego zapalenia gruczołów potowych,

2) do leczenia innych typów zaburzeń keratynizacji, zwłaszcza rybiej łuski, stanów podobnych do rybiej łuski, choroby Darriera, rogowacenia skóry dłoniowo-podeszwowego, rogowacenia białego i stanów podobnych do rogowacenia białego, liszaju skóry lub śluzówek (ustnego),

3) do leczenia innych schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniem keratynizacji ze składnikiem zapalnym i/lub immuno-alergicznym, a zwłaszcza wszystkich postaci łuszczycy skóry, śluzówek lub paznokci, a nawet reumatyzmu łuszczycowego lub też atopii skóry, takiej jak egzema lub atopii oddechowej, albo też przerostu dziąseł; związki można też stosować do pewnych chorób zapalnych, nie wykazujących zaburzeń keratynizacji, takich jak zapalenie mieszków włosowych,

4) do leczenia wszystkich proliferacji skóry lub naskórka, łagodnych lub złośliwych, które są lub nie są pochodzenia wirusowego, takich jak brodawki pospolite, brodawki płaskie, mięczak zakaźny i dysplazja naskórka podobna do brodawek, brodawczakowatość ustna lub czerwona oraz proliferacji, które mogą być wywołane przez ultrafiolet, zwłaszcza w wypadku rogowacen ia popromiennego,

5) do naprawiania lub zwalczania starzenia skóry, spowodowanego światłem lub upływem czasu, albo do zmniejszenia pigmentacji lub każdej patologii połączonej ze starzeniem związanym z upływem czasu lub popromiennym,

6) do traktowania zapobiegawczego lub leczniczego zaburzeń bliznowacenia, wrzodów na skórze, do zapobiegania lub naprawiania rozstępów, lub też do ułatwiania bliznowacenia,

7) do zwalczania zaburzeń funkcji łojowej, takich jak nadmierny łojotok trądzikowy lub łojotok zwykły,

8) do leczenia każdego schorzenia pochodzenia grzybiczego na poziomie skóry, jak grzybica nóg i grzybica pstra,

9) do leczenia schorzeń dermatologicznych z komponentą immunologiczną,

10) do leczenia zaburzeń skórnych związanych z ekspozycją na promieniowanie UV,

11) oraz do leczenia schorzeń dermatologicznych, związanych ze stanem zapalnym lub infekcją tkanek otaczających mieszek włosowy, zwłaszcza wywołanych kolonizacją lub infekcją bakteryjną, szczególniej liszajca, łojotokowego zapalenia skóry, zapalenia mieszków włosowych, figówki brody lub angażujących każdy inny czynnik bakteryjny lub grzybiczy.

PL 220 838 B1

Kompozycje według wynalazku są szczególnie przystosowane do traktowania zapobiegawczego lub leczniczego trądziku pospolitego.

Wynalazek ujawnia także wytwarzanie preparatu farmaceutycznego przeznaczonego do zapobiegania lub leczenia schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami różnicowania i/lub proliferacji komórek i/lub keratynizacji oraz wytwarzania preparatu farmaceutycznego przeznaczonego do zapobiegania lub leczenia trądzików pospolitych.

Kompozycje według wynalazku znajdują również zastosowanie w dziedzinie kosmetycznej, w szczególności do traktowania skóry ze skłonnością do trądziku, do odrostu włosów, przeciw wypadaniu, do zwalczania tłustego wyglądu skóry lub włosów, do ochrony przed szkodliwymi aspektami słońca lub do traktowania skóry fizjologicznie suchej, do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia pod wpływem światła lub związanego z upływem lat.

Kompozycje według wynalazku znajdują także zastosowanie do higieny ciała i włosów.

Niniejszy wynalazek odnosi się też do zastosowania kosmetycznego kompozycji według wynalazku w celu traktowania skóry ze skłonnością do trądziku, do powodowania odrostu włosów lub unikania ich wypadania, do zwalczania tłustego wyglądu skóry lub włosów, do ochrony przed szkodliwymi aspektami słońca lub do traktowania skóry fizjologicznie suchej, albo do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia pod wpływem światła lub związanego z upływem lat.

Przykłady poniższych preparatów pozwalają na objaśnienie kompozycji według wynalazku, bez ograniczania jego zakresu. Opisane są również przykłady sposobów wytwarzania kompozycji według wynalazku, podane jako nieograniczające oraz przykłady ilustrujące stabilność fizyczną i chemiczną kompozycji.

P r z y k ł a d y preparatów

W poniższych kompozycjach (przykłady 1-5) ilości różnych składników są wyrażone w procentach wagowych w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.

P r z y k ł a d 1:

Faza	Składniki	0,
aktywna	nadtlenek benzoilu	5,00%
Adapalen	0,10%
glikol dipropylenowy	4,00%
woda oczyszczona	10%
Poloxamer 182	0,20%

wodna	woda oczyszczona	q.s. 100%
Krzemionka	0,02%
Glicerol	2,00%
Układ mikrocząstek Microsponge	4,00%

żelująca	Polyacrylamide (i) C13-14 isoparaffin (i) laureth-7	3,50%

P r z y k ł a d 2:

Faza	Składniki	%
1	2	3
aktywna	nadtlenek benzoilu	5%
adapalen	0,10%
woda oczyszczona	10,00%

PL 220 838 B1 ciąg dalszy

1	2	3
	glikol propylenowy	2,00%
Poloxamer 124	0,20%

wodna	woda oczyszczona	q.s. 100%
E.D.T.A. disodowy	0,10%
glicerol	4,00%
glikol propylenowy	2,00%
dokuzan sodu	0,05%

żelująca	mieszanina kopolimeru akrylamid/akryloilodimetylotaurynianu sodu i izoheksadekanu i monooleinianu polioksyetylenosorbitolu	4,00%

P r z y k ł a d 3:

Faza	Składniki	%
aktywna	nadtlenek benzoilu	2,50%
adapalen	0, 10%
woda oczyszczona	10,00%
glikol propylenowy	2,00%
Poloxamer 124	0,20%

wodna	woda oczyszczona	q.s. 100%
E.D.T.A. disodowy	0,10%
gliceryna	4,00%
glikol propylenowy	2,00%
Dokuzan sodu	0,05%

żelująca	mieszanina kopolimeru akrylamid/akryloilodimetylotaurynianu sodu i izoheksadekanu i monooleinianu polioksyetylenosorbitolu	4,00%

Regulator pH	wodorotlenek sodu	q.s. pH 5,00

P r z y k ł a d 4:

Faza	Składniki	%
1	2	3
aktywna	nadtlenek benzoilu	5,00%
adapalen	0,10%

PL 220 838 B1 ciąg dalszy

1	2	3
	woda oczyszczona	10,00%
glikol propylenowy	2,00%
Poloxamer 124	0,20%

wodna	woda oczyszczona	q.s. 100%
E.D.T.A. disodowy	0,10%
gliceryna	4,00%
glikol propylenowy	2,00%
olefino( C14-16)sulfonian sodu	0,05%

żelująca	kopolimer PEG-150/alcohol decylowy/SMDI (Aculyn 44)	3,50%

P r z y k ł a d 5:

Faza	Składni ki	%
aktywna 1	nadtlenek benzoilu	2,50%
woda oczyszczona	20,00%
	glikol propylenowy	1,00%
Poloxamer 124	0,10%
Faza aktywna 2	adapalen	0,10%
glikol propylenowy	1,00%
Poloxamer 124	0,10%

wodna	woda oczyszczona	q.s. 100%
E.D.T.A. disodowy	0,10%
gliceryna	4,00%
glikol propylenowy	2,00%
Dokuzan sodu	0,05%

żelująca	mieszanina kopolimeru akrylamid/akryloilodimetylotaurynianu sodu i izoheksadekanu i monooleinianu polioksyetylenosorbitolu	4,00%

Regulator pH	wodorotlenek sodu	q.s. pH 5,00

II. Przykłady sposobu wytwarzania

P r z y k ł a d 6

Przedstawiono nie ograniczające przykłady dotyczące sposobu wytwarzania.

PL 220 838 B1

Wytwarzanie kompozycji będącej przedmiotem przykładu 3:

Procedura operacyjna	Parametry
Do zlewki (faza 1) wprowadzić: - wodę oczyszczoną - E.D.T.A. disodowy - glicerynę	T° : TO°C Mieszadło: Rayneri Łopata: deflokulacyjna Mieszanie: 350 obrotów/min Czas: 10 minut
Do zlewki dodatkowej wprowadzić: - glikol propylenowy - dokuzan sodu Uruchomić mieszadło magnetyczne do dokładnego rozpuszczenia dokuzanu sodu.	T° : TO°C Mieszadło: płyta mieszadła Łopata: pręt magnetyczny Turbina: N.A. Czas: 4 5 minut
Faza aktywna: Do dodatkowej zlewki o dopasowanych rozmiarach wprowadzić: - glikol propylenowy (PG) - Poloxamer 124	T° : TO°C + łaźnia wodna z zimną wodą Mieszadło: dyspergator Łopata: Polytron Mieszanie: 9000 obrotów/min
- wodę oczyszczoną - nadtlenek benzoilu - adapalen Uruchomić mieszadło Polytron do dokładnego zdyspergowania substancji aktywnych w łaźni wodnej z zimną wodą dla uniknięcia przegrzania substancji aktywnych. Gdy mieszanina dokuzan sodu + PG jest dokładnie rozpuszczona, wprowadzić ją do fazy 1.	Czas: 30 minut T° : TO°C Mieszadło: Rayneri
Potem dodać fazę aktywną przy mieszaniu mieszadłem Rayneri do uzyskania jednorodnej mieszaniny.	Łopata: deflokulacyjna Mieszanie: 400-500 obrotów/min Czas: 2 0 minut
Na końcu dodać: - Simulgel 600 Mieszanie mieszadłem Rayneri przez czas potrzebny do dobrego homogenizowania końcowego produktu.	T° : TO°C Mieszadło: Rayneri Łopata: deflokulacyjna Mieszanie: 1000-1200 obrotów/min Czas: 25 minut
Zobojętnianie: doprowadzić pH q.s. 5,00 +/-0,3: 10% wodorotlenkiem sodu	T° : TO°C Mieszadło: Rayneri Łopata: deflokulacyjna Mieszanie: 1000-1200 obrotów/min Czas: 2 5 minut

Wytwarzanie kompozycji będącej przedmiotem przykładu 5

Procedura operacyjna	Parametry
1 Do zlewki wprowadzić:	2 T° : TO°C
- wodę oczyszczoną - E.D.T.A. disodowy - dokuzan sodu glikol propylenowy Uruchomić mieszadło magnetyczne do dokładnego rozpuszczenia dokuzanu sodu.	Mieszadło: Rayneri Łopata: deflokulacyjna Mieszanie: 350 obrotów/min Czas: 50 minut

PL 220 838 B1 ciąg dalszy

1	2
Potem wprowadzić: - glicerynę	T° : TO°C Mieszadło: płyta mieszadła Łopata: deflokulacyjna Mieszanie: 350 obrotów/min Czas: 5 minut
Faza aktywna 1: Do dodatkowej zlewki o dopasowanych rozmiarach wprowadzić: - glikol propylenowy (PG) - Poloxamer 124 - wodę oczyszczoną - nadtlenek benzoilu - adapalen Uruchomić mieszanie do dokładnego zdyspergowania substancji aktywnej w łaźni wodnej z zimną wodą dla uniknięcia przegrzania.	T° : TO°C + łaźnia wodna z zimną wodą Łopata: Ultra-Turrax Mieszanie: 13500 obrotów/min Czas: 30 minut
Faza aktywna 2: wprowadzić do dodatkowej zlewki o dopasowanych rozmiarach: - glikol propylenowy (PG) - Poloxamer 124 - adapalen	T° : TO°C + łaźnia wodna z zimną wodą Łopata: Ultra-Turrax Mieszanie: 9500 obrotów/min Czas: 15 minut
Wprowadzić fazę aktywną 2 do fazy wodnej. Potem dodać fazę aktywną 1. Mieszanie mieszadłem Rayneri do uzyskania jednorodnej mieszaniny.	T° : TO°C Mieszadło: Rayneri Łopata: deflokulacyjna Mieszanie: 300 obrotów/min Czas: 20 minut
Na końcu dodać: - Simulgel 600 Mieszanie mieszadłem Rayneri przez czas potrzebny do dobrego homogenizowania końcowego produktu.	T° : TO°C Mieszadło: Rayneri Łopata: deflokulacyjna Mieszanie: 680 obrotów/min Czas: 35 minut
Zobojętnianie: doprowadzić do pH q.s. 5,00 +/- 0,3: 10% wodorotlenkiem sodu	T° : TO°C Mieszadło: Rayneri Łopata: deflokulacyjna Mieszanie:680 obrotów/min Czas: 25 minut

III. Badanie stabilności

P r z y k ł a d 6. Stabilność fizyczna kompozycji określona przez pomiar progu płynięcia (w

Pa.s^-1)

Wykonane próby są pomiarami lepkości, pozwalającymi na wyznaczenie krzywych zwanych reogramami, które umożliwiają przy gradiencie danej prędkości na pomiar naprężenia ścinającego przy danym naprężeniu ścinającym na zmierzenie gradientu prędkości („Initiation a la rheologie” Gouarraze - Grossiord 1991); „La viscosite et sa mesure dans les pharmacopees” L.Molle, Journal Pharma Belg.,1975,30, 5-6, 597-619).

Przez „próg płynięcia” rozumie się siłę potrzebną (minimalne naprężenie ścinające) do pokonania sił kohezji typu Van der Waalsa i wywołania płynięcia.

Próg płynięcia (uzyskana wartość τ0) jest ekstrapolowana albo wizualnie (rzędna z reogramów) albo przez obliczenie (zastosowanie modeli matematycznych).

Skład używanych żeli:

Wodny żel na bazie Carbomeru

PL 220 838 B1

Składniki	%
Woda oczyszczona	q.s. 100%
E.D.T.A disodowy	0,10
Dokuzan sodu	0,05
Krzemionka (Aerosil 200)	0,02
Carbomer (Carbopol 980)	0,85
Gliceryna	4,00
Glikol propylenowy	4,00
Poloxamer 124	0,20
Układ dostarczania Microsponge dla nadtlenku benzoilu	q.s. 2,5% BPO
Adapalen	0, 10
10% wodorotlenek sodu	2,00 q.s. pH 5

Wodny żel na bazie hydroksypropylocelulozy

Składniki	%
Woda oczyszczona	q.s. 100%
E.D.T.A disodowy	0,10
Krzemionka (Aerosil 200)	0,02
Gliceryna	4,00
Glinka (Veegum K)	2,00
Guma ksantanowa (Keltrol T)	0,50
Hydroksypropyloceluloza (Natrosol HHX)	1,50
Glikol propylenowy	4,00
Dokuzan sodu	0,05
Poloxamer 124	0,20
Układ dostarczania Microsponge dla nadtlenku benzoilu	q.s. 2,5% BPO
Adapalen	0,10

	Przykład 2 według wynalazku	Wodny żel na bazie Carbomeru	Wodny żel na bazie hydroksypropylocelulozy i krzemianu glinowo-magnezowego
Temperatura	TO	T40°C	TO	T40°C	TO	T40°C
T początkowy	137	/	111	/	170
T 1 miesiąc	139	137	135	111	183	93
T 2 miesiące	147	121	/	/	158	65
T 3 miesiące	149	127	100	76	147	34

TO: temperatura otoczenia

T 40°C: przechowywanie w temperaturze 40°C

Próg płynięcia kompozycji według wynalazku jest stabilny w czasie/z upływem czasu i w danej temperaturze, przeciwnie niż w dwóch innych przykładach wodnego żelu, którego lepkość spada szybko z upływem czasu, tak w temperaturze otoczenia jak w temperaturze 40°C. Te wyniki pokazują bardzo dobrą stabilność fizyczną kompozycji według wynalazku w czasie/przy upływie czasu, przeciwnie niż kompozycji klasycznych wodnych żeli.

P r z y k ł a d 7. Stabilność nadtlenku benzoilu w czasie w zależności od temperatury przechowywania określona przez pomiar ilości nadtlenku benzoilu w kompozycji (w procentach)

PL 220 838 B1

Zawartości procentowe nadtlenku benzoilu (BPO) przedstawione w poniższej tablicy otrzymano przez jodometryczny pomiar stężenia nadtlenku benzoilu.

Odpowiednią ilość kompozycji rozpuszczono najpierw w oczyszczonej wodzie, potem w acetonitrylu i poddano działaniu roztworu jodku potasu.

Gdy dodano jodku potasu, nastąpiła zmiana barwy z białej na kasztanowatą, wskazując na obecność nadtlenku benzoilu w kompozycji.

Uwalniany jod miareczkowano 0,1N roztworem tiosiarczanu sodu:

I₂ + 2Na₂S₂O₃——2NaI + Na₂S4O6

Procentowości nadtlenku benzoilu wypisane w poniższej tablicy odpowiadają procentowości nadtlenku benzoilu zmierzonej w produkcie w stosunku do wprowadzonej ilości teoretycznej.

	Przykład 2 według wynalazku	Wodny żel na bazie Carbomeru	Wodny żel na bazie hydroksypropylocelulozy i krzemianu glinowo-magnezowego
Temperatura	TO	T40°C	TO	T40°C	TO	T40°C
% BPO w T początkowym	100	/	94,3	/	101,7
% BPO przy T 1 miesiąc	nie realizowano	102,5	95,7	90,3	/	94,9
% BPO przy T 2 miesiące	nie realizowano	99,1	94,3	85,5	/	87,3
% BPO przy T 3 miesiące	102,4	100,3	94	78, 3	99, 7	85,8

W kompozycji z przykładu 2 zawartość procentowa nadtlenku benzoilu w czasie pozostaje stabilna i równoważna 100%, tak w temperaturze otoczenia jak w temperaturze 40°C. Nadtlenek benzoilu obecny w dwóch innych przykładach wodnych żeli według uprzedniego stanu techniki rozkłada się w istotnym stopniu z upływem czasu. Po 3 miesiącach można zauważyć utratę nadtlenku benzoilu do 6% w temperaturze otoczenia i co najmniej 14% w temperaturze 40°C.

Wyniki te pokazują, że kompozycje według wynalazku umożliwiają bardzo dobrą stabilność nadtlenku benzoilu w czasie, nawet w temperaturze 40°C, przeciwnie niż kompozycje klasyczne.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja żelowa zawierająca retinoid i nadtlenek benzoilu, w fizjologicznie dopuszczalnym ośrodku, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera połączenie co najmniej jednego retinoidu, czyli związku wiążącego się z receptorami RAR i/lub RXR, zwłaszcza wybranego z rodziny retinoidów benzonaftalenowych, przy czym retinoid występuje w ilości korzystnie od 0,0001% do 20% wagowych, oraz zdyspergowanego nadtlenku benzoilu w ilości korzystnie od 0,0001% do 20% wagowych, a ponadto kompozycja zawiera co najmniej jeden środek żelujący niezależny od pH, który jest zdolny do nadania kompozycji dostatecznej lepkości, który wybrany jest z poliakrylamidów i polimerów akrylowych sprzężonych z łańcuchami hydrofobowymi, przy czym środek żelujący występuje w ilości od 0,1 do 15% wagowych, przy czym wszystkie powyższe składniki wskazano w ilości w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek żelujący niezależny od pH, który stanowi poliakrylamid.
3. Kompozycja według zastrz. 1-2, znamienna tym, że zawiera retinoid, który stanowi adapalen.
4. Kompozycja według zastrz. 1-3, znamienna tym, że zawiera kapsułkowany lub wolny nadtlenek benzoilu.
5. Kompozycja według zastrz. 1-4, znamienna tym, że zawiera środek propenetrujący.
6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera 0-20% wagowych środka propenetrującego w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.

PL 220 838 B1
7. Kompozycja według zastrz. 5 albo 6, znamienna tym, że zawiera środek propenetrujący, który stanowi glikol propylenowy.
8. Kompozycja według zastrz. 1-7, znamienna tym, że zawiera zwilżający ciekły środek powierzchniowo czynny.
9. Kompozycja według zastrz. 1-8, znamienna tym, że zawiera 0-10% wagowych zwilżającego ciekłego środka powierzchniowo czynnego, w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.
10. Kompozycja według zastrz. 8 albo 9, znamienna tym, że zwilżający ciekły środek powierzchniowo czynny stanowi kopolimer blokowy tlenek etylenu-tlenek propylenu (poloxamer).
11. Kompozycja według zastrz. 1-10, znamienna tym, że zawiera w wodzie, wagowo w stosunku do całkowitej wagi kompozycji:

- 2,50% nadtlenku benzoilu,

- 0,10% adapalenu,

- 0,10% EDTA disodowego,

- 4,00% gliceryny,

- 4,00% glikolu propylenowego,

- 0,05% dokuzanu sodu,

- 0,20% kopolimeru blokowego tlenek etylenu-tlenek propylenu (Poloxamer 124),

- 4,00% mieszaniny kopolimeru akryloamid/akryloilodimetylotaurynianu sodu i izoheksadekanu i monooleinianu polioksyetylenosorbitolu (polysorbate 80),

- wodorotlenek sodu q.s. pH 5.
12. Kompozycja jak zdefiniowana w zastrzeżeniach 1-11, do zastosowania jako lek.
13. Sposób wytwarzania kompozycji zdefiniowanej w zastrzeżeniach 1-12, znamienny tym, że obejmuje kolejno następujące etapy przeprowadzane w temperaturze otoczenia:

a) wytwarzania fazy wodnej zawierającej wodę i ewentualnie środek chelatujący i/lub środek propenetrujący i/lub środek utrzymujący wilgoć;

b) wytwarzanie fazy aktywnej zawierającej mieszaninę w wodzie retinoidu, nadtlenku benzoilu i ewentualnie zwilżającego ciekłego środka powierzchniowo czynnego i/lub środka propenetrującego, przy mieszaniu;

c) wprowadzenia fazy aktywnej do fazy wodnej, przy mieszaniu;

d) oraz wprowadzenie przy mieszaniu środka żelującego do mieszaniny otrzymanej w etapie c).
14. Sposób wytwarzania kompozycji zdefiniowanej w zastrzeżeniach 1-12, znamienny tym, że obejmuje kolejno następujące etapy wykonywane w temperaturze otoczenia:

a) wytwarzania fazy wodnej zawierającej wodę i ewentualnie środek chelatujący i/lub środek propenetrujący i/lub środek utrzymujący wilgoć;

b) wytwarzania dwóch faz aktywnych, jednej zawierającej mieszaninę w wodzie retinoidu, i drugiej, zawierającej mieszaninę w wodzie nadtlenku benzoilu i ewentualnie zwilżającego ciekłego środka powierzchniowo czynnego i/lub środka propenetrującego, przy mieszaniu;

c) wprowadzenia faz aktywnych do fazy wodnej, przy mieszaniu;

d) oraz wprowadzenia środka żelującego do mieszaniny otrzymanej w etapie c), przy mieszaniu.
15. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanej w zastrzeżeniach 1-12, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego przeznaczonego do zapobiegania lub leczenia schorzeń dermatologicznych związanych z zaburzeniami różnicowania i/lub proliferacji komórek i/lub keratynizacji, zwłaszcza do leczenia trądziku pospolitego, zaskórników, zaburzeń związanych z polimorfojądrowymi leukocytami, trądziku różowatego, trądziku guzkowato-torbielkowatego, skupionego, trądziku starczego, trądziku wtórnego, takiego jak trądzik słoneczny, polekowy lub zawodowy, ropnego zapalenia gruczołów potowych.
16. Zastosowanie kompozycji zdefiniowanej w zastrzeżeniach 1-12, do wytwarzania preparatu farmaceutycznego przeznaczonego do zapobiegania lub leczenia trądziku pospolitego.
17. Zastosowanie kosmetyczne kompozycji zdefiniowanej w z zastrzeżeniach 1-12, do traktowania skóry ze skłonnością do trądziku, do powodowania odrostu włosów lub unikania ich wypadania, do zwalczania tłustego wyglądu skóry lub włosów, do ochrony przed szkodliwymi efektami działania słońca lub do oddziaływania na skórę fizjologicznie suchą, albo do zapobiegania i/lub zwalczania starzenia pod wpływem światła lub związanego z upływem lat.