ES2344214T3 - Soluciones de retinoides y formulaciones preparadas a partir de estas. - Google Patents
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Abstract
Un equipo que comprende: una primera cámara que contiene una primera composición, la primera composición que comprende un retinoide, un alcohol anhidro y un éster, en donde la cantidad de alcohol anhidro es insuficiente para solubilizar solo el retinoide; una segunda cámara que contiene una segunda composición que comprende peróxido de benzoilo; un medio para interconectar selectivamente la primera y la segunda cámara para permitir la mezcla de la primera y la segunda composición; y al menos una salida para dispensar una mezcla de la primera y la segunda composición.
Description
Soluciones de retinoides y formulaciones
preparadas a partir de éstas.
La presente aplicación reivindica el beneficio y
la prioridad a U.S. Application Serial No. 11/132,877 presentada el
19 de Mayo, 2005, la cual es una continuación-en
parte de U.S. application Serial No. 10/984,630 presentada el 9 de
Noviembre, 2004, la cual reivindica la prioridad a U.S. Provisional
application Serial No. 60/569,809 presentada el 11 de Mayo, 2004.
Las divulgaciones totales de cada una de las aplicaciones
relacionadas anteriormente, se incorporan en este documento por
referencia.
La combinación de retinoides y antibióticos es
de gran interés en la dermatología, debido a la eficacia sinérgica
establecida de los dos activos en el tratamiento del acné. Los
retinoides son potentes agentes queratolíticos y los antibióticos
proporcionan actividad anti-bacteriana para tratar
el acné. Los antibióticos tales como la eritromicina y la
clindamicina son solubles en medios acuosos. Los retinoides son
insolubles en agua. Cuando se formula una combinación de activos
para tratar el acné, es importante mantener los retinoides en
completa solución así como los antibióticos en solución. Por
ejemplo, formulaciones acuosas de ácido retinoico, que no contienen
alcohol y tampoco grasas, no han demostrado que tengan eficacia
clínica, porque los ingredientes activos no se disuelven en
solución, y por lo tanto no están disponibles para tratar
efectivamente la piel. Ver, U.S. Patent No. 5,690,923.
Desafortunadamente, se sabe que los retinoides
solos en las formulaciones son muy inestables. Se ha propuesto la
estabilización de los retinoides por disolución en alcoholes. Por
ejemplo, U.S. Patent No. 5,721,275 revela una composición tópica
que contiene un retinoide como un ingrediente activo único, en donde
se utilizan grandes concentraciones de alcohol para disolver los
retinoides en solución. Sin embargo, la estabilidad de la
composición que contiene altos niveles de alcohol es limitada y los
altos niveles de alcohol irritarían la piel. Los retinoides también
han sido formulados en vehículos acuosos utilizando agentes
tensoactivos. Por ejemplo, U.S. Patent No. 5,690,923 revela el uso
de agentes tensoactivos tales como alcohol etoxilado, éteres, y
polímeros en bloque para solubilizar los retinoides en agua sin
utilizar ningún alcohol.
US-B1-6 387 383
muestra un antibiótico i. e. clindamicina fosfato en combinación con
un retinoide, i. e. se describe un sistema de administración de
loción de tretinoína más una composición de gel acuosa tópica de
adipato de diisopropilo que tiene un pH de 3-9 y una
viscosidad de < 15,000 cP para tratar un trastorno de piel
humana.
WO 03/082703 A describe un dispensador
cámara-en-cámara con un contenedor
principal, un contenedor auxiliar, una bomba de descarga y una
porción de botón móvil que se utiliza en la producción de alimentos
y productos farmacéuticos.
En US-A-5 690
923 se revela una composición que comprende un vehículo liposomal,
un antibiótico y un retinoide. El vehículo liposomal comprende una
fase lipídica dispuesta en una fase acuosa. El antibiótico se
dispone en la fase acuosa. El retinoide se dispone en la fase
lipídica.
Existe margen para mejorar el ámbito de la
formulación, envasado, almacenamiento y dispensación de
composiciones que contienen tanto retinoides como antibióticos para
proporcionar satisfactoriamente una fecha de caducidad de dos años
completos. Específicamente, existe la necesidad de una composición
que contenga un retinoide y un antibiótico en completa solución, en
la cual ambos activos sean químicamente y físicamente estables.
Se proporcionan las soluciones de ácido
retinoico, tretinoína y otros retinoides que no son completamente
solubles en alcohol. Las soluciones incluyen alcohol anhidro en una
cantidad insuficiente para solubilizar solo el retinoide y un
co-solvente éster. Las soluciones se pueden utilizar
solas o para formular composiciones tópicas, tales como emulsiones
o suspensiones. En modalidades particularmente útiles, las
formulaciones contienen un activo soluble en agua en una fase
acuosa y la solución del retinoide en una fase
no-acuosa.
En algunas modalidades, las presentes soluciones
del retinoide se dispersan a través de un sistema de administración
de bomba cámara en cámara.
Las presentes composiciones no utilizan ningún
agente tensoactivo o emulsionante para solubilizar los retinoides.
Por el contrario, las presentes soluciones del retinoide emplean
co-solventes, (tales como benzoato de alquilo,
palmitato de isopropilo ("IPP"), isopropilmiristato
("IPM"), adipato de diisopropilo, o sus derivados) en relación
con una pequeña cantidad de alcohol. Un beneficio de las presentes
soluciones es que la cantidad de alcohol empleada en la emulsión o
suspensión es tan insignificante que se elimina la irritación de la
piel inducida por el alcohol.
Las figuras 1-3 muestran un tipo
de dispensador apropiado para el envasado y administración de las
formulaciones que contienen las presentes soluciones del
retinoide.
Las soluciones de retinoides de acuerdo con esta
revelación contienen alcohol anhidro en una cantidad insuficiente
para solubilizar solo el retinoide, y un co-solvente
éster.
El retinoide puede ser cualquier retinoide que
proporcione un beneficio a un usuario en el momento de la aplicación
tópica y no sea completamente soluble en alcohol. Los materiales
apropiados incluyen, pero no se limitan a ácido retinoico,
palmitato de retinilo, propionato de retinilo, acetato de retinilo,
tretinoína, isotretinoína, motretinida, adapaleno, tazaroteno,
ácido azelaico, así como miméticos sintéticos del retinoide.
El alcohol anhidro está presente en una cantidad
insuficiente para solubilizar solo el retinoide. A estos niveles
tan bajos, es menos probable que la cantidad de alcohol presente,
sea suficiente para irritar la piel de un usuario. Los alcoholes
anhidros apropiados incluyen etanol anhidro e isopropanol
anhidro.
El co-solvente puede ser
cualquier material que, cuando se combina con la pequeña cantidad de
alcohol anhidro, solubiliza completamente el retinoide. Los
co-solventes particularmente útiles incluyen
ésteres, tales como benzoatos de alquilo, palmitato de isopropilo
("IPP"), miristato de isopropilo ("IPM"), adipato de
diisopropilo y sus derivados. Los alquilbenzoatos de cadena larga
son un tipo de ácido benzoico éster útiles como un
co-solvente en la preparación de las presentes
soluciones del retinoide. El grupo alquilo del benzoato de alquilo
preferiblemente contiene de 12 a 15 átomos de carbono. Los
benzoatos de alquilo apropiados son comercialmente disponibles, por
ejemplo, bajo la marca comercial FINSOLV (Finetex, Inc., Elmwood
Park, N.J) tales como FINSOLV-TN y
FINSOLV-P (PPG-15 benzoato de
estearil éter). Otros benzoatos ésteres apropiados incluyen
Poloxamer 182 Dibenzoate, Poloxamer 105 benzoate y estearil
benzoato. Los ésteres del ácido benzoico apropiados, se describen
por ejemplo en U.S. Pat. Nos. 4,275,222; 4,278,655; 4,293,544;
4,322,545; y 4,323,694.
Mientras que las cantidades de cada componente
de las presentes soluciones dependerán de los ingredientes
particulares elegidos, generalmente las soluciones del retinoide de
acuerdo con esta revelación pueden contener de 0.001 a 10 por
ciento en peso del retinoide, 0.003 a 40 por ciento en peso del
alcohol anhidro y 50 a 99 por ciento en peso del
co-solvente.
El método de preparación de la solución no es
crítico. Por lo general, los co-solventes se
combinan y el retinoide se adiciona con agitación a temperatura
ambiente hasta que está completamente solubilizado.
La solución del retinoide se puede utilizar para
formular composiciones tópicas, tales como emulsiones o
suspensiones. En modalidades particularmente útiles, las
formulaciones tópicas contienen un segundo ingrediente activo. El
segundo ingrediente activo puede ser útil en el tratamiento del
acné, tal como antibióticos (por ejemplo, clindamicina,
tetraciclina o eritromicina). En modalidades particularmente
preferidas, las soluciones del retinoide de acuerdo con esta
revelación se incluyen en la fase no-acuosa de una
emulsión o suspensión, la fase acuosa de la que contiene un activo
soluble en agua que es incompatible con el retinoide. En ciertas
modalidades, la estabilidad térmica de una formulación en emulsión o
suspensión, que contiene tanto un retinoide como la clindamicina en
combinación, se logra utilizando las presentes soluciones del
retinoide.
La formulación de emulsiones
aceite-en-agua o suspensiones en
polvo utilizando las presentes soluciones del retinoide está dentro
del alcance de alguien de habilidad en el oficio, habida cuenta de
la presente revelación. Por lo general, una emulsión o suspensión
preparada, y una solución del retinoide de acuerdo con esta
revelación se adiciona con la agitación adecuada para proporcionar
la incorporación homogénea de la solución. Formulaciones ejemplares
se proporcionan en los ejemplos de trabajo, infra.
A fin de que aquellos de habilidad en el oficio,
puedan estar en mejores condiciones para practicar las composiciones
y métodos descritos en este documento en relación con las
modalidades de la solución del retinoide, se dan los siguientes
ejemplos como ilustraciones de la preparación de las presentes
soluciones del retinoide y las composiciones que los contienen.
Cabe señalar que la invención no se limita a los detalles
específicos contenidos en los ejemplos.
Se ha determinado experimentalmente que la
tretinoína no es soluble en etanol en las proporciones establecidas
en los Ejemplos A-D:
Sin embargo, sorprendentemente se ha encontrado
que cuando un co-solvente se adiciona a las
composiciones que contienen las mismas proporciones de tretinoína
con etanol, la tretinoína será disuelta completamente en una
solución clara:
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Los Ejemplos 1-4 son soluciones
de tretinoína claras de color amarillo. El miristato de isopropilo
("IPM") se puede reemplazar por el benzoato de alquilo,
palmitato de isopropilo ("IPP") o adipato de diisopropilo para
lograr los mismos resultados.
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En los Ejemplos E-J donde el
alcohol no está presente, los retinoides no son solubles en los
ésteres solos. Esto además confirma el presente hallazgo que los
retinoides pueden ser solubilizados en una pequeña cantidad de
alcohol, utilizando co-solventes específicos.
Otras formulaciones ejemplares elaboradas
utilizando soluciones del retinoide de acuerdo con esta revelación
se presentan en los Ejemplos 5-9:
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En los anteriores ejemplos 5-9,
IPM se puede reemplazar por el benzoato de alquilo (benzoato de
alquilo C_{12}-C_{15}) o IPP.
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Ejemplos 10 y
11
Combinación activa: clindamicina 1.00%
peso/peso; tretinoína 0.05% peso/peso
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Las emulsiones del Ejemplo 10 y 11 se preparan
de la siguiente manera: Carbopol 980 se dispersa en agua a
70-80ºC. Luego, se disuelve el EDTA y se mezcla
bien. La fase oleosa se prepara combinando steareth
S-2, steareth S-21, tween 20
estearato y PEG-100 estearato, cetil estearil
alcohol, agente emulsionante 10, Fluilan butil hidroxi tolueno y
ácido sórbico en las cantidades indicadas. La fase oleosa se
calienta a 75ºC. Se adiciona la fase oleosa a la fase acuosa a
70-80ºC con mezcla de alta cizalla, hasta que se
produce una emulsión de color blanco. Luego se enfría el lote a
temperatura ambiente. Se disuelve la clindamicina en agua y la
glicerina y se adicionan a la emulsión. Se prepara una solución
clara de tretinoína en alcohol y el co-solvente. Se
adiciona la solución de tretinoína a la fase de emulsión y se
continúa la mezcla de alta cizalla, hasta que se produce una
emulsión cremosa uniforme.
La estabilidad a temperatura elevada de los
activos en la emulsión aceite en agua del Ejemplo 10, se determinó
utilizando las técnicas dentro del alcance de aquellos de habilidad
en el oficio. Los resultados fueron de la siguiente manera:
Ejemplos 12 y
13
Los sistemas de suspensión polvo a líquido se
preparan teniendo las siguientes composiciones:
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La Tretinoína está en una solución utilizando
una muy pequeña cantidad de alcohol y co-solvente,
benzoato de alquilo, IPM, IPP. La Clindamicina estará en una
solución clara en medios acuosos con glicerina y propileno glicol.
Ambas la solución acuosa de clindamicina y la solución de tretinoína
éster se suspenden en la silicona volátil y el almidón. Ambos
activos permanecen en una composición sin interactuar. Al agitar, la
composición proporciona una cantidad terapéutica de los dos activos
para tratar el acné. El almidón y la silicona volátil proporcionan
excelentes vehículos estéticos, que en la aplicación sobre la piel
proporcionan un polvo líquido estéticamente aceptable sin ningún
tipo de pegajosidad o adherencia. Adicionalmente, la silicona
volátil se evaporará de la superficie de la piel, haciendo
fácilmente disponible el activo para el tratamiento del acné.
La suspensión polvo a líquido que contiene la
clindamicina y la tretinoína se prepara de la siguiente manera:
Preparar una solución clara de tretinoína en alcohol y
co-solvente. Preparar una solución clara de
clindamicina en agua y glicerina. Mezclar la silicona volátil y el
almidón con un mezclador de alta cizalla. Adicionar polisorbato 20
y propileno glicol a la fase oleosa. Adicionar la solución de
clindamicina a la fase oleosa y continuar la mezcla a alta
velocidad (cizalla). Adicionar la solución de tretinoico a la fase
oleosa y continuar la mezcla con un mezclador de alta cizalla,
hasta que se produce una suave suspensión polvo a líquido.
La estabilidad a temperatura elevada de los
activos en el sistema de suspensión polvo a líquido del Ejemplo 13,
se determinó utilizando técnicas conocidas para aquellos de
habilidad en el oficio. Los resultados fueron de la siguiente
manera:
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En otra modalidad de esta revelación, utilizando
un sistema de administración de bomba única de cámara en una cámara
del tipo revelado en WO 03/082703A1 y EP1498362A1, las divulgaciones
que se incorporan en este documento en su totalidad, la
incompatibilidad del fármaco con la temperatura elevada se supera
completamente. Una de las cámaras puede incluir una solución del
retinoide preparada de acuerdo con esta revelación utilizando
niveles bajos de alcohol y uno o más co-solventes.
Como se observa en la Figura 1, la cámara pequeña 14, que tiene una
capacidad pequeña, contiene la composición (A), la cual contiene uno
de los ingredientes activos, tales como los antibióticos o el
retinoide. La composición en la cámara pequeña podría ser tanto una
solución o una mezcla en polvo. Esta cámara se inserta dentro de
una cámara principal 2, que contiene la composición (B), tales como
una loción fina, suspensión o emulsión, la cual contiene el otro
ingrediente activo. La cámara pequeña se cierra dentro de la cámara
principal. Los dos fármacos activos no entran en contacto el uno con
el otro hasta que el consumidor activa el sistema antes de
utilizarlo. Como se muestra en la Figura 2, el consumidor enrosca
el contenedor principal para liberar la composición de la cámara
pequeña dentro de la cámara principal. El consumidor luego agitará
el envase para mezclar ambos productos, que se formulan
especialmente con baja viscosidad para facilitar la mezcla rápida y
homogénea. El consumidor luego puede utilizar el mecanismo de
administración de la bomba (como se muestra en la Figura 3) para
dispensar las composiciones mezcladas para administrar la
combinación de ambos activos en el tratamiento de la piel. La
proporción de ambos activos se calcula para que este sistema
proporcione la combinación de retinoide y antibióticos a una
concentración que ya ha sido establecida como aceptable por la
FDA.
La estabilidad de almacenamiento o fecha de
caducidad de dichos productos, desde el momento de fabricación
hasta el momento del consumo total de los pacientes del producto
dispensado, serán de más de dos años, mientras que los fármacos
combinados nunca se expongan a temperaturas elevadas.
Adicionalmente, este sistema no necesita ningún
exceso. La larga estabilidad de almacenamiento y la eliminación de
exceso, son grandes ventajas de tanto el punto de vista de la FDA
así como el punto de vista de mercadeo.
Para utilizar efectivamente el sistema de
administración de cámara en una cámara, se debe equilibrar la
concentración de los activos en ambas cámaras. Esto es necesario
para lograr que la concentración activa, final, sea efectiva así
como para cumplir con la FDA. La presente divulgación muestra cómo
preparar concentraciones más altas de tretinoína en solución para
la pequeña cámara utilizando menores concentraciones de alcohol por
medio de co-solventes tales como un benzoato de
alquilo, miristato de isopropilo, y palmitato de isopropilo. Por
ejemplo, de acuerdo con los presentes métodos 1 gramo de tretinoína
se puede disolver completamente en solamente 3 gramos de alcohol
(solución al 33.3 por ciento) utilizando benzoato de alquilo,
miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, u otros ésteres
como co-solventes.
Con el fin de que aquellos de habilidad en el
oficio puedan estar en mejores condiciones para practicar las
composiciones y los métodos descritos en este documento en relación
con la modalidad cámara en cámara, los siguientes ejemplos se dan
como una ilustración de la preparación de las presentes
composiciones de dispensación y sistema. Cabe señalar que la
invención no se limita a los detalles específicos contenidos en los
ejemplos.
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La cámara interior, pequeña de un envase de
cámara en una cámara se llena con la composición de solución de
tretinoína y la cámara principal, más grande se llena con una
emulsión de clindamicina. La formulación para cada composición es
de la siguiente manera:
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Composición de la cámara
pequeña
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Una vez mezclada, la composición proporciona
clindamicina al 1.0% y tretinoína al 0.05%
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La cámara interior, pequeña de un envase de
cámara en una cámara se llena con la composición de la solución de
tretinoína y la cámara principal, más grande se llena con una
suspensión de clindamicina. La formulación para cada composición es
de la siguiente manera:
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\vskip1.000000\baselineskip
Una vez mezclada, la composición proporciona
Clindamicina al 1.00% y tretinoína al 0.05%.
Al igual que la combinación
Tretinoína/Clindamicina, este sistema también se puede utilizar para
Tretinoína y peróxido de benzoilo, que es en la actualidad una
combinación no-comercializada para tratar el acné.
Estos 2 ingredientes activos son muy inestables cuando se combinan
juntos. El sistema cámara en una cámara permite la entrega de estos
activos juntos.
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La cámara interior, pequeña de un envase de
cámara en una cámara se llena con la composición de solución de
tretinoína y la cámara principal, más grande se llena con una
suspensión de BPO. La formulación para cada composición es de la
siguiente manera:
La mezcla produce una concentración final de
2.5% de BPO y 0.025% de tretinoína.
\vskip1.000000\baselineskip
La cámara interior, pequeña de un envase de
cámara en una cámara se llena con la composición de solución de
tretinoína y la cámara principal, más grande se llena con una
emulsión de BPO. La formulación para cada composición es de la
siguiente manera:
La mezcla produce una concentración final de
2.5% de BPO y 0.025% de tretinoína.
Al igual, la pequeña cámara puede contener una
emulsión de peróxido de benzoilo y la cámara principal puede
contener una solución de tretinoína, una emulsión de tretinoína, o
una suspensión de tretinoína. La concentración de ambos el peróxido
de benzoilo y la tretinoína en las composiciones se calculan de tal
manera que la proporción de la mezcla final de ambas composiciones
logre el requisito deseado de la reivindicación etiqueta.
Adicionalmente, la solución de clindamicina se puede adicionar a la
composición de tretinoína para proporcionar una combinación triple
de peróxido de benzoilo, tretinoína, y clindamicina ya sea en una
suspensión de una emulsión.
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La mezcla de la Composición A y B produce, 2.5%
de BPO y 0.025% de tretinoína
La clindamicina fosfato se puede adicionar a la
emulsión de tretinoína anterior o la suspensión de tretinoína abajo
para lograr una reivindicación etiqueta del 1% en la mezcla
final.
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Se entenderá que se pueden hacer diversas
modificaciones a las modalidades reveladas en este documento. Por
ejemplo, en las modalidades donde una combinación
tretinoína/peróxido de benzoilo es la que se administra, la
composición de peróxido de benzoilo puede ser una composición
anhidra, en lugar de una emulsión acuosa o suspensión como se
ilustra en los Ejemplos 16 y 17, anteriormente. Las composiciones
anhidras de peróxido de benzoilo apropiadas se conocen e incluyen
pero no se limitan a las composiciones descritas en U.S. Patent No.
5,632,996, la revelación completa de la que se incorpora aquí por
referencia. Por lo tanto, la descripción anterior no debería
interpretarse como una limitante, sino simplemente como
ilustraciones de las modalidades preferidas. Aquellos de habilidad
en el oficio preverán otras modificaciones dentro del alcance y
espíritu de las reivindicaciones anexas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 13287705 A [0001]
\bullet US 98463004 A [0001]
\bullet US 56980904 P [0001]
\bullet US 5690923 A [0002] [0003] [0006]
\bullet US 5721275 A [0003]
\bullet US 6387383 B1 [0004]
\bullet WO 03082703 A [0005]
\bullet US 4275222 A [0015]
\bullet US 4278655 A [0015]
\bullet US 4293544 A [0015]
\bullet US 4322545 A [0015]
\bullet US 4323694 A [0015]
\bullet WO 03082703 A1 [0034]
\bullet EP 1498362 A1 [0034]
\bullet US 5632996 A [0055]
Claims (22)
1. Un equipo que comprende:
una primera cámara que contiene una primera
composición, la primera composición que comprende un retinoide, un
alcohol anhidro y un éster, en donde la cantidad de alcohol anhidro
es insuficiente para solubilizar solo el retinoide;
una segunda cámara que contiene una segunda
composición que comprende peróxido de benzoilo; un medio para
interconectar selectivamente la primera y la segunda cámara para
permitir la mezcla de la primera y la segunda composición; y
al menos una salida para dispensar una mezcla de
la primera y la segunda composición.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un equipo como en la reivindicación 1, en
donde el alcohol anhidro se selecciona del grupo que consiste de
etanol anhidro, isopropanol anhidro y las mezclas de estos.
3. Un equipo como en la reivindicación 1, en
donde el éster se selecciona del grupo que consiste de benzoato de
alquilo, palmitato de isopropilo, adipato de diisopropilo, miristato
de isopropilo y las mezclas de estos.
4. Un equipo como en la reivindicación 1, en
donde el retinoide es el ácido tretinoico.
5. Un equipo como en la reivindicación 1, en
donde la segunda composición es una suspensión acuosa de peróxido
de benzoilo.
6. Un equipo como en la reivindicación 1, en
donde la segunda composición es una emulsión acuosa de peróxido de
benzoilo.
7. Una emulsión que comprende:
una fase acuosa que contiene peróxido de
benzoilo; y
una fase no-acuosa que contiene
una solución que contiene un retinoide, un alcohol anhidro y un
éster, en donde la cantidad de alcohol anhidro es insuficiente para
solubilizar solo el retinoide.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una emulsión como en la reivindicación 7, en
donde el alcohol anhidro se selecciona del grupo que consiste de
etanol anhidro, isopropanol anhidro y las mezclas de estos.
9. Una emulsión como en la reivindicación 7, en
donde el éster se selecciona del grupo que consiste de benzoato de
alquilo, palmitato de isopropilo, adipato de diisopropilo, miristato
de isopropilo y las mezclas de estos.
10. Una emulsión como en la reivindicación 7, en
donde el retinoide es el ácido tretinoico.
11. Una emulsión como en la reivindicación 7, en
donde la fase acuosa comprende una suspensión acuosa de peróxido de
benzoilo.
12. Un equipo como en la reivindicación 7, en
donde la fase acuosa comprende una emulsión acuosa de peróxido de
benzoilo.
13. Un método que comprende:
proporcionar una primera composición, la primera
composición que comprende un retinoide, un alcohol anhidro y un
éster, en donde la cantidad de alcohol anhidro es insuficiente para
solubilizar solo el retinoide;
proporcionar una segunda composición que
comprende peróxido de benzoilo;
almacenamiento de la primera y la segunda
composición por separado la una de la otra en la primera y la
segunda cámara, respectivamente de un equipo que comprende la
primera y la segunda cámara;
mezcla de la primera y la segunda composición
dentro del equipo; y
dispensación de la primera y la segunda
composición.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Un método como en la reivindicación 13, en
donde el alcohol anhidro se selecciona del grupo que consiste de
etanol anhidro, isopropanol anhidro y las mezclas de estos.
15. Un método como en la reivindicación 13, en
donde el éster se selecciona del grupo que consiste de benzoato de
alquilo, palmitato de isopropilo, adipato de diisopropilo, miristato
de isopropilo y las mezclas de estos.
16. Un método como en la reivindicación 13, en
donde el retinoide es el ácido tretinoico.
17. Un método como en la reivindicación 13, en
donde la segunda composición comprende una suspensión acuosa de
peróxido de benzoilo.
18. Un método como en la reivindicación 13, en
donde la segunda composición comprende una emulsión acuosa de
peróxido de benzoilo.
19. El equipo de acuerdo con la reivindicación
1, para la fabricación de una composición para administrar en la
piel de un sujeto.
20. Emulsión de acuerdo con la reivindicación 7,
para administrar en la piel de un sujeto.
21. Un equipo como en la reivindicación 1, en
donde la segunda composición es sustancialmente anhidra.
22. Un método como en la reivindicación 13, en
donde la segunda composición comprende sustancialmente una
composición de peróxido de benzoilo anhidro.
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