ES2296209T5 - Composición en forma de un spray que comprende una combinación de propionato de clobetasol y calcitriol, una fase alcohólica y una fase oleosa. - Google Patents
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Abstract
Composición consistente en lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de propionato de clobetasol en forma solubilizada; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitriol en forma solubilizada; c) una fase alcohólica; d) una fase oleosa compuesta por uno o más aceites, caracterizada por ser la composición líquida a temperatura ambiente.
Description
La invención se relaciona con una composición anhidra en forma de un spray que consiste en una combinación de pro-pionato de clobetasol y calcitriol como ingrediente activo farmacéutico, una fase alcohólica y una fase oleosa en un medio fisiológicamente aceptable, con un procedimiento para su preparación y con su uso en cosmética y dermatología.
No es convencional usar una combinación de principios activos en el tratamiento de afecciones dermatológicas. Las 5 principales dificultades encontradas por los expertos en la técnica al combinar dos principios activos son los problemas de inestabilidad química y las interacciones que los principios activos pueden sufrir cuando están presentes en la misma formulación.
Existen pocos tratamientos, por lo tanto, que combinen calcitriol y un corticoide. Ciertamente, la vitamina D y sus deriva-dos son inestables en medios acuosos y sensibles a valores de pH ácidos, mientras que los corticoides, y más particu-10 larmente el propionato de clobetasol, son sensibles a medios básicos. No era, por lo tanto, obvio para los expertos en la técnica combinar y estabilizar un ingrediente activo del tipo de la vitamina D y un corticosteroide en una misma compo-sición.
El calcitriol es un análogo de la vitamina D usado para regular el nivel de calcio en el organismo. Su uso en el tratamien-to de enfermedades dermatológicas ha sido descrito especialmente en la patente EE.UU. 4.610.978 para el tratamiento 15 de la psoriasis. Dicha patente sugiere composiciones que contienen calcitriol que pueden contener también una canti-dad de un agente antiinflamatorio tal como un corticosteroide, pero no se describe o prueba ninguna realización concre-ta de una combinación de calcitriol y un corticosteroide en términos de eficacia.
En la solicitud de patente FR 2.848.454, el Solicitante describió que una combinación de calcitriol con un corticosteroide hacía posible obtener un efecto sinérgico en el tratamiento de ciertas afecciones dermatológicas tales como la psoriasis, 20 la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto y la dermatitis seborreica, sin, no obstante, proponer composiciones far-macéuticas estables que combinen ambos ingredientes activos.
Más aún, en el campo de la dermatología y de la formulación de composiciones farmacéuticas, los expertos en la técni-ca se ven inducidos a buscar composiciones que no sólo tienen que ser física y químicamente estables, sino que tam-bién tienen que hacer posible la liberación del ingrediente activo y promover su penetración a través de las capas cutá-25 neas para mejorar su eficacia.
Las composiciones farmacéuticas tienen además que tener un buen carácter cosmético y preferiblemente no ser irritan-tes.
Actualmente existen numerosas composiciones tópicas que contienen un ingrediente activo y que son capaces de pro-mover su penetración en la piel en virtud de la presencia especialmente de un alto contenido en glicol propenetrante. 30 Estas composiciones están formuladas como emulsiones con un alto contenido en fase grasa, comúnmente llamadas “lipocremas”, como composiciones anhidras llamadas “ungüentos”, como composiciones fluidas con un alto contenido en solventes volátiles, tales como el etanol o el isopropanol, destinadas a aplicación al cuero cabelludo y también llama-das “lociones capilares”, o como emulsiones viscosas de Ac/Ag, también llamadas “cremas Ac/Ag”.
La estabilización de una formulación que contenga tal porcentaje de glicol hace necesario usar, en la emulsión, emulso-35 res y estabilizadores del tipo estearato de glicerilo o estearato de PEG 100, o estabilizadores o factores de consistencia del tipo cera blanca o alcohol cetoestearílico, que den lugar a la formación de una crema viscosa, es decir, de una cre-ma con una viscosidad mayor de 10 Pa.s (10.000 centipoises, medida con un aparato Brookfield LVDV II + copa nº. 4, a una velocidad de 30 rpm durante 30 segundos y a una temperatura de 25ºC 3ºC). Esta viscosidad, por lo tanto, hace que el producto sea difícil de aplicar. Por ello, estas composiciones tienen, por una parte, una pobre aceptación cosmé-40 tica debido a su viscosidad, y, por la otra, conllevan riesgos de intolerancia causados por la presencia de altas propor-ciones de glicol. Además, estas altas viscosidades hacen que las formulaciones sean difíciles de aplicar a las diferentes partes del cuerpo afectadas por la condición patológica. Por consiguiente, la mayoría de los tratamientos existentes, en forma de cremas, geles o ungüentos, requieren la ayuda de una tercera parte para aplicarlos a las áreas que son difíci-les de alcanzar. La tercera parte, por lo tanto, tiene que tocar tanto el producto que contiene el ingrediente activo como 45 las placas psoriásicas, dando como resultado una situación que no es ideal desde el punto de vista del confort para el usuario y de la seguridad de la tercera parte. Los expertos en la técnica son también conscientes de que la falta de aceptación del tratamiento prescrito por las razones antes referidas es una de las principales causas de fallo, indicando el artículo “Patients with psoriasis and their compliance with medication” (Richards y col., J. Am. Acad. Dermatol., Oct. 99, pp. 581-583) que casi un 40% de los pacientes con una enfermedad crónica como la psoriasis no siguen su trata-50 miento. Se ha demostrado que la aceptación del paciente de su tratamiento está directamente relacionada con las ca-racterísticas del vehículo de la composición aplicada. El artículo “Patients with psoriasis prefer solution and foam vehi-cles: a quantitative assessment of vehicle preference” (Housman y col., CUTIS, Dic. 2002, vol. 70, pp. 327 a 332) indica que los pacientes con psoriasis prefieren una solución o una espuma a un ungüento, una crema o un gel.
Parece, por lo tanto, deseable mejorar el confort en el uso de este tipo de composición, que es lo que el Solicitante ha 55 conseguido hacer en la presente invención.
La técnica anterior más próxima a la invención es la solicitud de patente internacional WO 00/64450, que menciona el
uso de una composición farmacéutica que contiene un análogo de la vitamina D y un corticosteroide. Todos los ejem-plos de composiciones en dicha solicitud de patente combinan únicamente calcipotriol y dipropionato de betametasona. Las composiciones preferidas descritas en la solicitud de patente que hacen posible estabilizar los dos ingredientes activos son composiciones en forma de ungüento. Sin embargo, estas composiciones exhiben los inconvenientes antes citados en cuanto a confort y facilidad de aplicación. La lectura de esta técnica anterior no permite en modo alguno a los 5 expertos en este campo inferir composiciones pulverizables, es decir, fácilmente aplicables, tales como las descritas en la presente solicitud de patente, con los ingredientes activos propionato de clobetasol y calcitriol, que se solubilicen y sean estables en la composición.
La patente EE.UU. 2003/007929, por otra parte, describe un spray tópico que contiene propionato de clobetasol, un alcohol, miristato de isopropilo y un propulsor. Esta técnica anterior, sin embargo, no describe una composición pulveri-10 zable que contenga tanto propionato de clobetasol como calcitriol.
El problema que la presente invención se dispone a solucionar aquí es, por lo tanto, idear una composición física y quí-micamente estable que permita a los dos ingredientes activos calcitriol y propionato de clobetasol combinarse en una misma composición, actuando dichos ingredientes sinérgicamente para el tratamiento de la psoriasis, siendo la compo-sición según la invención también fácil de usar y teniendo un carácter cosmético aceptable para aplicación a todas las 15 áreas del cuerpo que puedan estar afectadas por la condición patológica.
Se entiende que “estabilidad física” según la invención se aplica a una composición que no sufre ninguna modificación del aspecto macroscópico (separación de fases, cambio de color o de aspecto, etc.) o del aspecto microscópico (recris-talización de los ingredientes activos) después de su almacenamiento a temperaturas de 4ºC y 40ºC durante 2, 4, 8 y 12 semanas. 20
Se entiende que “estabilidad química” según la invención se aplica a una composición en la que el contenido en princi-pios activos permanece estable después de tres meses a temperatura ambiente y a 40ºC. Un contenido estable en principios activos significa según la invención que el contenido varía muy poco en relación al contenido inicial, es decir, que la variación en el contenido en principios activos en el tiempo T no debe ser menor del 90% del contenido inicial en T0 y preferiblemente no debe ser menor del 95% del contenido inicial en T0. 25
El Solicitante ha visto, sorprendentemente, que una composición líquida a temperatura ambiente y pulverizable consis-tente en lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable:
a) entre un 0,0001 y un 0,1% de propionato de clobetasol en forma solubilizable;
b) entre un 0,00001 y un 0,1% de calcitriol en forma solubilizable;
c) entre un 30 y un 60% de etanol; 30
d) entre un 5 y un 90% de una fase oleosa compuesta por uno o más aceites seleccionados entre triglicéridos caprílicos/cápricos, isononanoato de cetearilo y aceites vegetales,
resuelve los problemas planteados.
Al tiempo que permite una buena penetración de los principios activos, la composición de la presente invención es quí-mica y físicamente estable. También tiene muy buena aceptación por parte del paciente y tolerancia, debido a su fórmu-35 la de spray, como se describe más adelante en los ejemplos de la presente invención. Se ve, por lo tanto, que la com-posición según la invención es particularmente adecuada para el tratamiento de afecciones dermatológicas y más parti-cularmente para el tratamiento de la psoriasis.
La invención se relaciona, por lo tanto, con una composición líquida a temperatura ambiente y pulverizable, consistente en lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable: 40
a) entre un 0,0001 y un 0,1% de propionato de clobetasol en forma solubilizable;
b) entre un 0,00001 y un 0,1% de calcitriol en forma solubilizable;
c) entre un 30 y un 60% de etanol;
d) entre un 5 y un 90% de una fase oleosa compuesta por uno o más aceites seleccionados entre triglicéridos caprílicos/cápricos, isononanoato de cetearilo y aceites vegetales. 45
Se entiende que “forma solubilizada” se aplica a una dispersión en estado molecular en un líquido, no siendo visible cristalización alguna del ingrediente activo a simple vista ni incluso bajo un microscopio óptico de polarización cruzada.
Se entiende que “composición pulverizable” se aplica a una composición líquida fluida que fluye rápidamente bajo su propio peso, a temperatura ambiente. Se entiende que “temperatura ambiente” se aplica a una temperatura de aproxi-madamente 25ºC. 50
Se puede obtener el spray por medios convencionales de formulación conocidos para los expertos en la técnica, como se explica aquí a continuación.
Preferiblemente, la composición es anhidra. Para el fin de la presente invención, se entiende que “composición anhidra” se aplica a una composición substancialmente libre de agua, es decir, que tiene un contenido en agua menor o igual al 1% en peso en relación al peso total de la composición, en particular menor o igual al 0,5%, preferiblemente igual a 5 cero.
La composición según la invención contiene entre un 0,00001 y un 0,1% en peso, preferiblemente entre un 0,0001 y un 0.001% en peso y en particular preferiblemente entre un 0,0002 y un 0,0005% en peso de calcitriol, en base al peso total de la composición. La composición según la invención contiene más en particular un 0,0003% en peso de calcitriol en base al peso total de la composición. 10
La composición según la invención contiene entre un 0,0001 y un 0,1% en peso y preferiblemente entre un 0,001 y un 0,05% en peso de propionato de clobetasol, en base al peso total de la composición. Las composiciones preferidas según la invención contienen más particularmente un 0,01%, un 0,025% o un 0,05% en peso de propionato de clobeta-sol, en base al peso total de la composición.
Se entiende que “fase alcohólica” según la invención significa al menos un compuesto alcohólico. Son ejemplos que se 15 pueden mencionar de compuestos alcohólicos utilizables según la invención los alcoholes alifáticos lineales o ramifica-dos, tales como etanol, isopropanol y butanol anhidros o no anhidros. La composición según la invención contiene eta-nol entre un 30 y un 60% en peso y preferiblemente entre un 35 y un 45% en peso de etanol, en base al peso total de la composición.
Una composición preferida según la invención contiene entre un 35 y un 45% en peso de etanol. 20
Se entiende por “fase oleosa” según la invención una fase oleosa apropiada para una composición farmacéutica o cosmética. Los aceites tienen generalmente una viscosidad por encima de aproximadamente 10 centipoises a 25ºC y pueden alcanzar una viscosidad de hasta 1.000.000 centipoises a 25ºC.
La fase oleosa de la composición según la invención esta compuesta de uno o más aceites seleccionados entre los triglicéridos caprílicos/cápricos comercializados bajo la denominación Miglyol 812, el isononanoato de cetearilo comer-25 cializado bajo la denominación Cetiol SN y los aceites vegetales (aceite de almendra dulce, aceite de sésamo, aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de jojoba, etc.).
La composición según la invención contiene entre un 5 y un 90% en peso, preferiblemente entre un 20 y un 80% en peso y en particular preferiblemente entre un 50 y un 70% en peso de fase oleosa, en base al peso total.
La composición según la invención contiene, por lo tanto, en un vehículo farmacéuticamente aceptable: 30
a) entre un 0,0001 y un 0,1% de propionato de clobetasol en forma solubilizada;
b) entre un 0,00001 y un 0,1% de calcitriol en forma solubilizada;
c) entre un 30 y un 60% de etanol;
d) entre un 5 y un 90% de una fase oleosa compuesta por uno o más aceites seleccionados entre triglicéridos caprílicos/cápricos, isononanoato de cetearilo y aceites vegetales. 35
Preferiblemente, la composición según la invención contiene, por lo tanto, en un vehículo farmacéuticamente aceptable:
a) entre un 0,001 y un 0,05% de propionato de clobetasol;
b) entre un 0,0002 y un 0,0005% de calcitriol;
c) entre un 35 y un 45% de etanol;
d) entre un 20 y un 80% de una fase oleosa compuesta por uno o más aceites seleccionados entre triglicéridos 40 caprílico/cáprico, isononanoato de cetearilo y aceites vegetales.
En una realización preferida, la composición según la invención contiene también compuestos antioxidantes tales como DL--tocoferol, butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno, galato de propilo, superóxido dismutasa, ubiquinol o ciertos agen-tes quelantes de metales. Los antioxidantes preferiblemente usados en la composición según la invención son DL--tocoferol, butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno. 45
La composición según la invención puede también contener surfactantes. Dichas composiciones pueden ciertamente proporcionar una acción queratolítica moderada y pueden ayudar a mantener la solubilización de los ingredientes acti-vos. Los surfactantes utilizables según la invención son del tipo surfactante aniónico, tales como carboxilatos y espe-cialmente jabones, alquilarilsulfonatos, alquil éter sulfatos, alquilsulfatos y sulfatos de alcohol. Más particularmente, los
aniones de estos surfactantes se copulan con un catión tal como el del sodio o potasio metálico. Otros surfactantes preferidos según la invención son los de los tipos polisorbato y poloxámero.
Preferiblemente, los surfactantes usados según la presente invención son el laurilsulfato de sodio, el polisorbato 80 (TWEEN 80 de Uniqema) y el poloxámero 124 (SYNPERONIC PEL44 de Uniqema).
La composición farmacéutica según la invención puede contener también aditivos inertes o combinaciones de estos 5 aditivos, tales como
- agentes humectantes,
- mejoradores del sabor,
- conservantes,
- estabilizadores, 10
- reguladores de la humedad,
- reguladores del pH,
- modificadores de la presión osmótica,
- emulsores,
- filtros UV-A y UV-B, 15
- agentes de penetración y
- polímeros sintéticos.
Por supuesto, los expertos en la técnica cuidarán de seleccionar cualquier/cualesquiera compuesto(s) que haya(n) de ser añadido(s) a estas composiciones de tal forma que las propiedades ventajosas intrínsecamente asociadas a la pre-sente invención resulten inafectadas o substancialmente inafectadas por la adición contemplada. 20
La composición según la invención está más particularmente destinada al tratamiento de la piel y de las mucosas; es pulverizable y adecuada para ser empaquetada en forma de un spray.
El spray tiene numerosas ventajas en comparación con las formas convencionales, tales como una fácil administración de la fórmula a las áreas del cuerpo que son muy difíciles de tratar, posible control simple de la dosis administrada o ausencia de contaminación durante su uso. 25
La composición según la invención es, por lo tanto, administrada en forma de una composición pulverizable. Esta última puede ser obtenida por medios de formulación convencionales conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la composición puede ser pulverizada por medio de un pulverizador mecánico que bombea la composición desde un contenedor, botella o recipiente equivalente. De igual modo, la composición puede ser impulsada por medio de un gas de la forma bien conocida para los expertos en la técnica. Los gases propulsores convencionales, tales como el aire o 30 los hidrocarburos, son efectivos siempre que no interfieran con la composición. La composición pasa a través de una boquilla, que puede ser dirigida directamente al sitio de aplicación deseado. La boquilla puede ser seleccionada para aplicar la composición en forma de un vapor o de un chorro de gotitas según las técnicas conocidas para los expertos en este campo. Dependiendo del ingrediente activo farmacéutico seleccionado, el mecanismo de pulverización debe ser capaz siempre de dispensar la misma cantidad de ingrediente activo. Los mecanismos para controlar la cantidad de 35 composición que se ha de dispensar mediante el spray son también conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede calcular la cantidad de gas propulsor de forma que se impulse la cantidad exacta de producto desea-da. Para la composición según la invención, es posible usar una botella vaporizadora dosificadora cuyas características de área de aplicación y dosis estén controladas y sean reproducibles. Por ejemplo, el vaporizador puede consistir en una botella equipada con una válvula dosificadora. 40
Al tiempo que permite una buena penetración de los principios activos, la composición de la presente invención es quí-mica y físicamente estable. También tiene una muy buena aceptación por parte del paciente y tolerancia, debido a su fórmula de spray, como se describe en los ejemplos de la presente invención. La composición según la invención resul-ta, por lo tanto, particularmente adecuada para el tratamiento de afecciones dermatológicas.
La presente invención, por lo tanto, se relaciona además con el uso de una composición según la invención para la 45 preparación de un fármaco destinado al tratamiento de:
- afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio y con o sin trastorno de la prolifera-ción celular, especialmente la psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, el reumatismo psoriásico y la atopia cutá-nea, tal como el eczema.
En un modo preferido de uso de la composición según la invención, se usará para la preparación de un fármaco desti-nado a tratar la psoriasis.
En particular, las composiciones definidas anteriormente contienen un 0,01%, un 0,025% o un 0,05% de 17-propionato de clobetasol y un 0,0003% de calcitriol en presencia de etanol.
Los ejemplos que siguen son una representación no exhaustiva de ejemplos de formulación de la composición según la 5 invención, junto con resultados de la estabilidad química y física y resultados de la prueba de liberación-penetración de los ingredientes activos.
Ejemplo 1: Estabilidad del calcitriol en diversos excipientes
El siguiente ejemplo describe los datos de estabilidad del calcitriol en diversos excipientes, incluyendo etanol 100, tri-glicéridos caprílicos/cápricos y isononanoato de cetearilo, excipientes preferidos para la composición según la invención. 10
a) Estabilidad del calcitriol en etanol
Solución de 30 ppm de calcitriol en csp el 100% de etanol absoluto, en presencia de un 0,02% de BHT.
Técnica de ensayo HPLC frente a una substancia de referencia.
En el momento de partida (T0), se considera que la composición consiste en un 100% de calcitriol.
Concentración medida de calcitriol en % en relación a T0: 15
- Condiciones de estabilidad
- T 1 semana T 2 semanas T 3 semanas T 4 semanas
- -18ºC
- 100,9% 100,5% 99,5% 99,5%
- +4ºC
- 97,7% 98,6% 98,1% 97,7%
- +30ºC
- / 93,4% / 93,0%
b) Estabilidad del calcitriol en Miglyol 812 (triglicéridos caprílico/cáprico)
Solución de 30 ppm de calcitriol en csp el 100% de Miglyol 812, en presencia de un 0,4% de BHT.
Técnica de ensayo HPLC frente a una substancia de referencia.
En el momento de partida (T0), se considera que la composición consiste en un 100% de calcitriol. 20
Concentración medida de calcitriol en % en relación a T0:
- Condiciones de estabilidad
- T 2 semanas T 4 semanas
- +4ºC
- 98,3% 105,2%
- TA
- 95,1% 98,0%
- +40ºC
- 91% 93,8%
c) Estabilidad del calcitriol en Cetiol SN (isononanoato de cetearilo)
Solución de 30 ppm de calcitriol en csp el 100% de Cetiol SN (isononanoato de cetearilo), en presencia de un 0,4% de BHT. 25
Técnica de ensayo HPLC frente a una substancia de referencia.
En el momento de partida (T0), se considera que la composición consiste en un 100% de calcitriol.
Concentración medida de calcitriol en % en relación a T0:
- Condiciones de estabilidad
- T 2 semanas T 4 semanas
- +4ºC
- 98,6% 98,1%
- TA
- 98,7% 98,4%
- +40ºC
- 99,0% 98,9%
Ejemplo 2: Procedimiento para la preparación de las composiciones según la invención
Se preparan las composiciones según la invención a temperatura ambiente bajo una campana y en luz inactínica.
El antioxidante, el calcitriol y el alcohol son introducidos en un matraz y agitados hasta que se solubiliza perfectamente 5 el calcitriol.
Se añade entonces el propionato de clobetasol y se continúa agitando hasta que se solubiliza el propionato de clobeta-sol.
Cuando los dos ingredientes activos están perfectamente solubilizados, se introducen sucesivamente los restantes constituyentes de la formulación. 10
Se agita la mezcla hasta que es perfectamente homogénea.
Ejemplo de referencia 3
- CONSTITUYENTES
- %
- 2-PROPANOL
- cs 100
- ACETATO DE DL-ALFA-TOCOFEROL
- 0,04
- CALCITRIOL
- 0,0003
- 17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
- 0,001
- ACEITE DE SÉSAMO
- 5
- TRIGLICÉRIDOS DE CADENA MEDIA
- 55
- POLOXÁMERO 124
- 0,10
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo 2.
Se obtiene una solución líquida ligeramente amarilla. 15
Ejemplo 4
- CONSTITUYENTES
- %
- ETANOL ABSOLUTO
- cs 100
- BUTILHIDROXITOLUENO
- 0,04
- CALCITRIOL
- 0,0003
- 17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
- 0,025
- ACEITE DE ALMENDRA
- 5
- TRIGLICÉRIDOS DE CADENA MEDIA
- 55
- POLISORBATO 80
- 0,10
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo 2.
Se obtiene una solución líquida ligeramente amarilla.
Ejemplo 5
- CONSTITUYENTES
- %
- ETANOL ABSOLUTO
- cs 100
- BUTILHIDROXITOLUENO
- 0,04
- CALCITRIOL
- 0,0003
- 17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
- 0,025
- 1,2-PROPANODIOL
- 10
- TRIGLICÉRIDOS DE CADENA MEDIA
- 35
- ACEITE DE ALMENDRA
- 5
- POLISORBATO 80
- 0,10
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo 2.
Se obtiene una solución líquida ligeramente amarilla.
Ejemplo 6
- CONSTITUYENTES
- %
- ETANOL ABSOLUTO
- cs 100
- BUTILHIDROXITOLUENO
- 0,04
- CALCITRIOL
- 0,0003
- 17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
- 0,025
- 1,2-PROPANODIOL
- 10
- TRIGLICÉRIDOS DE CADENA MEDIA
- 40
- POLISORBATO 80
- 0,10
5
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo 2.
Se obtiene una solución líquida incolora.
Ejemplo 7 - estabilidad física de la composición según el Ejemplo 6
Se mide la estabilidad física de las formulaciones por observación macroscópica y microscópica de la formulación a temperatura ambiente, a 4ºC y a 40ºC después de 2, 4, 8 y 12 semanas. 10
A temperatura ambiente, la observación macroscópica hace posible garantizar la integridad física de los productos y la observación microscópica hace posible verificar que no hay recristalización del ingrediente activo solubilizado.
Se verifica la no recristalización de los ingredientes activos solubilizados por observación microscópica a 4ºC.
La integridad del producto acabado es verificada por observación macroscópica a 40ºC.
Especificaciones a T0 15
Aspecto macroscópico: spray líquido incoloro.
Aspecto microscópico: ausencia de cristales de calcitriol y de 17-propionato de clobetasol.
- Tiempo Condiciones de estabilidad
- T 1M T 2M
- TA
- Guarda conformidad con la especifica-ción Guarda conformidad con la especifica-ción
- +4ºC
- Guarda conformidad con la especifica-ción Guarda conformidad con la especifica-ción
- +40ºC
- Guarda conformidad con la especifica-ción Guarda conformidad con la especifica-ción
Ejemplo 8 - estabilidad química de los ingredientes activos en la composición según el Ejemplo 6
Estabilidad del calcitriol
Se lleva a cabo el ensayo del ingrediente activo por calibración externa usando HPLC.
- Tiempo Condiciones de estabilidad
- T 0 T 15d T 1M T 2M
- TA
- 96,6% 95,4% 93,6% 94,5%
- +40ºC
- / 93,6% 90,8% 92,8%
Estabilidad del 17-propionato de clobetasol 5
Ensayo del ingrediente activo por calibración interna usando HPLC.
- Tiempo Condiciones de estabilidad
- T 0 T 15d T 1M T 2M
- TA
- 97,4% 95,9% 98,8% 97,7%
- +40ºC
- / 95,5% 98,2% 97,2%
Ejemplo 9
- CONSTITUYENTES
- %
- ETANOL ABSOLUTO
- cs 100
- BUTILHIDROXITOLUENO
- 0,04
- CALCITRIOL
- 0,0003
- 17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
- 0,025
- TRIGLICÉRIDOS DE CADENA MEDIA
- 40
- POLISORBATO 80
- 0,10
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo 2. 10
Se obtiene una solución líquida transparente.
Ejemplo 10: estabilidad física de la composición según el Ejemplo 9
- Tiempo Condiciones de estabi-lidad
- T 1M T 2M T 3M
- TA
- Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación
- +4ºC
- Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación
- +40ºC
- Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación
Ejemplo 11: estabilidad química de los ingredientes activos en la composición según el Ejemplo 9
Estabilidad del calcitriol 15
Se realiza el ensayo del ingrediente activo por calibración externa usando HPLC.
- Tiempo Condiciones de estabilidad
- T 0 T 1M T 2M T 3M
- TA
- 101,1% 96% 91,4% 103,5%
- +40ºC
- / 102,9% 100,2% 103,1%
Estabilidad del 17-propionato de clobetasol
Ensayo del ingrediente activo por calibración interna usando HPLC.
- Tiempo Condiciones de estabilidad
- T 0 T 1M T 2M T 3M
- TA
- 98,3% 100% 99,6% 100,1%
- +40ºC
- / 99% 98,8% 99,2%
5
Ejemplo 12
- CONSTITUYENTES
- %
- ETANOL ABSOLUTO
- cs 100
- BUTILHIDROXITOLUENO
- 0,04
- CALCITRIOL
- 0,0003
- 17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
- 0,05
- TRIGLICÉRIDOS DE CADENA MEDIA
- 60
- POLISORBATO 80
- 0,10
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo 2.
Se obtiene una solución líquida transparente.
Ejemplo 13: estabilidad física de la composición según el Ejemplo 12 10
Se mide la estabilidad de las formulaciones por observación macroscópica y microscópica de la formulación a tempera-tura ambiente, a 4ºC y a 40ºC después de 2, 4, 8 y 12 semanas.
A temperatura ambiente, la observación macroscópica hace posible garantizar la integridad física de los productos y la observación microscópica hace posible verificar que no hay recristalización del ingrediente activo solubilizado.
Se verifica la no recristalización de los ingredientes activos solubilizados por observación microscópica a 4ºC. 15
La integridad del producto acabado es verificada por observación macroscópica a 40ºC.
Especificaciones a T0
Aspecto macroscópico: spray líquido incoloro.
Aspecto microscópico: ausencia de cristales de calcitriol y de 17-propionato de clobetasol.
- Tiempo Condiciones de estabi-lidad
- T 1M T 2M T 3M
- TA
- Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación
- +4ºC
- Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación
- +40ºC
- Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación
Ejemplo 14: estabilidad química de los ingredientes activos en la composición según el Ejemplo 12
Estabilidad del calcitriol
- Tiempo Condiciones de estabilidad
- T 1M T 2M T 3M
- TA
- 96,7% 97% 100%
- +40ºC
- 97,8% 98,4% 100,9%
Estabilidad del 17-propionato de clobetasol
- Tiempo Condiciones de estabilidad
- T 1M T 2M T 3M
- TA
- 99,4% 95,8% 99,7%
- +40ºC
- 99,6% 96% 99,5%
5
Ejemplo 15
- CONSTITUYENTES
- %
- ETANOL ABSOLUTO
- cs 100
- BUTILHIDROXITOLUENO
- 0,04
- CALCITRIOL
- 0,0003
- 17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
- 0,025
- TRIGLICÉRIDOS DE CADENA MEDIA
- 60
- POLISORBATO 80
- 0,10
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo 2.
Se obtiene una solución líquida transparente.
Ejemplo 16: estabilidad física de la composición según el Ejemplo 15 10
Se mide la estabilidad de las formulaciones por observación macroscópica y microscópica de la formulación a tempera-tura ambiente, a 4ºC y a 40ºC después de 2, 4, 8 y 12 semanas.
A temperatura ambiente, la observación macroscópica hace posible garantizar la integridad física de los productos y la observación microscópica hace posible verificar que no hay recristalización del ingrediente activo solubilizado.
Se verifica la no recristalización de los ingredientes activos solubilizados por observación microscópica a 4ºC. 15
La integridad del producto acabado es verificada por observación macroscópica a 40ºC.
Especificaciones a T0
Aspecto macroscópico: spray líquido incoloro.
Aspecto microscópico: ausencia de cristales de calcitriol y de 17-propionato de clobetasol.
- Tiempo Condiciones de estabi-lidad
- T 1M T 2M T 3M
- TA
- Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación
- +4ºC
- Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación
- +40ºC
- Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación Guarda conformidad con la especificación
Ejemplo 17: estabilidad química de los ingredientes activos en la composición según el Ejemplo 15
Estabilidad del calcitriol
- Tiempo Condiciones de estabilidad
- T 1M T 2M T 3M
- TA
- 96,6% 97,3% 99,3%
- +40ºC
- 96,9% 97,6% 99,8%
Estabilidad del 17-propionato de clobetasol
- Tiempo Condiciones de estabilidad
- T 1M T 2M T 3M
- TA
- 98,8% 96% 99,7%
- +40ºC
- 99,1% 96,1% 99,3%
5
Ejemplo de referencia 18: Estudio de la liberación/penetración in vitro en piel humana del ingrediente activo 17-propionato de clobetasol contenido en 3 diferentes formulaciones.
El objetivo es cuantificar la penetración en la piel del ingrediente activo formulado en diversas formulaciones in vitro sobre piel humana después de 16 horas de aplicación.
Formulaciones estudiadas: 10
- Crema emoliente Temovate® que contiene un 0,05% (p/p) de 17-propionato de clobetasol
- Crema Temovate® que contiene un 0,05% (p/p) de 17-propionato de clobetasol
- composición según la invención de la fórmula A siguiente:
- CONSTITUYENTES
- %
- 2-PROPANOL
- cs 100
- ACETATO DE DL-ALFA-TOCOFEROL
- 0,04
- CALCITRIOL
- 0,0003
- 17-PROPIONATO DE CLOBETASOL
- 0,05
- ACEITE DE SÉSAMO
- 5
- TRIGLICÉRIDOS DE CADENA MEDIA
- 55
- POLOXÁMERO 124
- 0,10
La crema emoliente Temovate® es vendida por la compañía GlaxoSmithKline. 15
Condiciones experimentales: Se evalúa la absorción percutánea usando células de difusión consistentes en dos com-partimentos separados por piel humana. Las formulaciones fueron aplicadas sin oclusión durante un tiempo de aplica-ción de 16 horas. Se aplicaron las formulaciones en una proporción de 10 mg de formulación por cm2 (es decir, 10 mi-crogramos de 17-propionato de clobetasol). A lo largo del estudio, la dermis está en contacto con el líquido de un reci-piente que no se renueva en función del tiempo (modo estático). Los experimentos fueron realizados con 3 muestras de 20 piel de 3 diferentes donantes. Al final del período de aplicación, se elimina el exceso superficial y se cuantifica la distri-bución del 17-propionato de clobetasol en los diversos compartimentos de la piel y en el líquido del recipiente. Se cuanti-ficaron las concentraciones de 17-propionato de clobetasol usando un método de HPLC/MS/MS convencionalmente conocido para los expertos en la técnica (LQ: 1 ng.mL-1).
Se expresan los resultados como % de la dosis aplicada (media +/- desviación estándar) y se dan en la tabla siguiente. 25
- Formulación
- Cantidad total que ha penetrado
- Crema emoliente Temovate
- Media SEM 5,00 1,34
- Crema Temovate
- Media SEM 8,43 0,79
- Composición A
- Media SEM 4,96 0,69
Los resultados muestran que la cantidad de clobetasol que ha penetrado con la composición según la invención es equivalente a la de la crema emoliente Temovate.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Composición que comprende lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable:a) entre un 0,0001 y un 0,1% de propionato de clobetasol en forma solubilizable;b) entre un 0,00001 y un 0,1% de calcitriol en forma solubilizable;c) entre un 30 y un 60% de etanol;d) entre un 5 y un 90% de una fase oleosa compuesta por uno o más aceites seleccionados entre triglicéridos 5 caprílicos/cápricos, isononanoato de cetearilo y aceites vegetales,caracterizada por ser la composición líquida a temperatura ambiente y pulverizable.
- 2. Composición según la reivindicación 1, que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable:a) entre un 0,001 y un 0,05% de propionato de clobetasol;b) entre un 0,0002 y un 0,0005% de calcitriol; 10c) entre un 35 y 45% de etanol;d) entre un 20 y un 80% de una fase oleosa compuesta por uno o más aceites seleccionados entre triglicéridos caprílico/cáprico, isononanoato de cetearilo y aceites vegetales.
- 3.Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por que comprende también un compues-to antioxidante. 15
- 4.Composición según la Reivindicación 3, caracterizada por seleccionar el antioxidante entre DL--tocoferol, butil-hidroxianisol y butilhidroxitolueno.
- 5.Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que comprende también un com-puesto surfactante.
- 6. Composición según la Reivindicación 5, caracterizada por seleccionar el surfactante entre laurilsulfato de sodio, 20 poloxámeros y polisorbatos.
- 7. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que comprende un agente propene-trante.
- 8. Uso de una composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de u n fármaco destina-do al tratamiento de: 25- afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio y con o sin trastorno de la prolifera-ción celular, especialmente la psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, el reumatismo psoriásico y la atopia cutá-nea, tal como el eczema.
- 9. Uso según la Reivindicación 8 para el tratamiento de la psoriasis.
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