ES2296209T3 - Composicion en forma de un spray que comprende una combinacion de propionato de clobetasol y calcitriol, una fase alcoholica y una fase oleosa. - Google Patents
Composicion en forma de un spray que comprende una combinacion de propionato de clobetasol y calcitriol, una fase alcoholica y una fase oleosa. Download PDFInfo
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Abstract
Composición consistente en lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable: a) una cantidad terapéuticamente efectiva de propionato de clobetasol en forma solubilizada; b) una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitriol en forma solubilizada; c) una fase alcohólica; d) una fase oleosa compuesta por uno o más aceites, caracterizada por ser la composición líquida a temperatura ambiente.
Description
Composición en forma de un spray que comprende
una combinación de propionato de clobetasol y calcitriol, una fase
alcohólica y una fase oleosa.
La invención se relaciona con una composición
anhidra en forma de un spray que consiste en una combinación de
propionato de clobetasol y calcitriol como ingrediente activo
farmacéutico, una fase alcohólica y una fase oleosa en un medio
fisiológicamente aceptable, con un procedimiento para su preparación
y con su uso en cosmética y dermatología.
No es convencional usar una combinación de
principios activos en el tratamiento de afecciones dermatológicas.
Las principales dificultades encontradas por los expertos en la
técnica al combinar dos principios activos son los problemas de
inestabilidad química y las interacciones que los principios activos
pueden sufrir cuando están presentes en la misma formulación.
Existen pocos tratamientos, por lo tanto, que
combinen calcitriol y un corticoide. Ciertamente, la vitamina D y
sus derivados son inestables en medios acuosos y sensibles a valores
de pH ácidos, mientras que los corticoides, y más particularmente
el propionato de clobetasol, son sensibles a medios básicos. No era,
por lo tanto, obvio para los expertos en la técnica combinar y
estabilizar un ingrediente activo del tipo de la vitamina D y un
corticosteroide en una misma composición.
El calcitriol es un análogo de la vitamina D
usado para regular el nivel de calcio en el organismo. Su uso en el
tratamiento de enfermedades dermatológicas ha sido descrito
especialmente en la patente EE.UU. 4.610.978 para el tratamiento de
la psoriasis. Dicha patente sugiere composiciones que contienen
calcitriol que pueden contener también una cantidad de un agente
antiinflamatorio tal como un corticosteroide, pero no se describe o
prueba ninguna realización concreta de una combinación de calcitriol
y un corticosteroide en términos de eficacia.
En la solicitud de patente FR 2.848.454, el
Solicitante describió que una combinación de calcitriol con un
corticosteroide hacía posible obtener un efecto sinérgico en el
tratamiento de ciertas afecciones dermatológicas tales como la
psoriasis, la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto y la
dermatitis seborreica, sin, no obstante, proponer composiciones
farmacéuticas estables que combinen ambos ingredientes activos.
Más aún, en el campo de la dermatología y de la
formulación de composiciones farmacéuticas, los expertos en la
técnica se ven inducidos a buscar composiciones que no sólo tienen
que ser física y químicamente estables, sino que también tienen que
hacer posible la liberación del ingrediente activo y promover su
penetración a través de las capas cutáneas para mejorar su
eficacia.
Las composiciones farmacéuticas tienen además
que tener un buen carácter cosmético y preferiblemente no ser
irritantes.
Actualmente existen numerosas composiciones
tópicas que contienen un ingrediente activo y que son capaces de
promover su penetración en la piel en virtud de la presencia
especialmente de un alto contenido en glicol propenetrante. Estas
composiciones están formuladas como emulsiones con un alto contenido
en fase grasa, comúnmente llamadas "lipocremas", como
composiciones anhidras llamadas "ungüentos", como composiciones
fluidas con un alto contenido en solventes volátiles, tales como el
etanol o el isopropanol, destinadas a aplicación al cuero cabelludo
y también llamadas "lociones capilares", o como emulsiones
viscosas de Ac/Ag, también llamadas "cremas Ac/Ag".
La estabilización de una formulación que
contenga tal porcentaje de glicol hace necesario usar, en la
emulsión, emulsores y estabilizadores del tipo estearato de
glicerilo o estearato de PEG 100, o estabilizadores o factores de
consistencia del tipo cera blanca o alcohol cetoestearílico, que den
lugar a la formación de una crema viscosa, es decir, de una crema
con una viscosidad mayor de 10 Pa.s (10.000 centipoises, medida con
un aparato Brookfield LVDV II + copa nº. 4, a una velocidad de 30
rpm durante 30 segundos y a una temperatura de 25ºC \pm 3ºC).
Esta viscosidad, por lo tanto, hace que el producto sea difícil de
aplicar. Por ello, estas composiciones tienen, por una parte, una
pobre aceptación cosmética debido a su viscosidad, y, por la otra,
conllevan riesgos de intolerancia causados por la presencia de
altas proporciones de glicol. Además, estas altas viscosidades
hacen que las formulaciones sean difíciles de aplicar a las
diferentes partes del cuerpo afectadas por la condición patológica.
Por consiguiente, la mayoría de los tratamientos existentes, en
forma de cremas, geles o ungüentos, requieren la ayuda de una
tercera parte para aplicarlos a las áreas que son difíciles de
alcanzar. La tercera parte, por lo tanto, tiene que tocar tanto el
producto que contiene el ingrediente activo como las placas
psoriásicas, dando como resultado una situación que no es ideal
desde el punto de vista del confort para el usuario y de la
seguridad de la tercera parte. Los expertos en la técnica son
también conscientes de que la falta de aceptación del tratamiento
prescrito por las razones antes referidas es una de las principales
causas de fallo, indicando el artículo "Patients with psoriasis
and their compliance with medication" (Richards y col., J.
Am. Acad. Dermatol., Oct. 99, pp. 581-583) que casi
un 40% de los pacientes con una enfermedad crónica como la
psoriasis no siguen su tratamiento. Se ha demostrado que la
aceptación del paciente de su tratamiento está directamente
relacionada con las características del vehículo de la composición
aplicada. El artículo "Patients with psoriasis prefer solution
and foam vehicles: a quantitative assessment of vehicle
preference" (Housman y col., CUTIS, Dic. 2002, vol. 70, pp.
327 a 332) indica que los pacientes con psoriasis prefieren una
solución o una espuma a un ungüento, una crema o un gel.
Parece, por lo tanto, deseable mejorar el
confort en el uso de este tipo de composición, que es lo que el
Solicitante ha conseguido hacer en la presente invención.
La técnica anterior más próxima a la invención
es la solicitud de patente internacional WO 00/64450, que menciona
el uso de una composición farmacéutica que contiene un análogo de la
vitamina D y un corticosteroide. Todos los ejemplos de
composiciones en dicha solicitud de patente combinan únicamente
calcipotriol y dipropionato de betametasona. Las composiciones
preferidas descritas en la solicitud de patente que hacen posible
estabilizar los dos ingredientes activos son composiciones en forma
de ungüento. Sin embargo, estas composiciones exhiben los
inconvenientes antes citados en cuanto a confort y facilidad de
aplicación. La lectura de esta técnica anterior no permite en modo
alguno a los expertos en este campo inferir composiciones
pulverizables, es decir, fácilmente aplicables, tales como las
descritas en la presente solicitud de patente, con los ingredientes
activos propionato de clobetasol y calcitriol, que se solubilicen y
sean estables en la composición.
La patente EE.UU. 2003/007929, por otra parte,
describe un spray tópico que contiene propionato de clobetasol, un
alcohol, miristato de isopropilo y un propulsor. Esta técnica
anterior, sin embargo, no describe una composición pulverizable que
contenga tanto propionato de clobetasol como calcitriol.
El problema que la presente invención se dispone
a solucionar aquí es, por lo tanto, idear una composición física y
químicamente estable que permita a los dos ingredientes activos
calcitriol y propionato de clobetasol combinarse en una misma
composición, actuando dichos ingredientes sinérgicamente para el
tratamiento de la psoriasis, siendo la composición según la
invención también fácil de usar y teniendo un carácter cosmético
aceptable para aplicación a todas las áreas del cuerpo que puedan
estar afectadas por la condición patológica.
Se entiende que "estabilidad física" según
la invención se aplica a una composición que no sufre ninguna
modificación del aspecto macroscópico (separación de fases, cambio
de color o de aspecto, etc.) o del aspecto microscópico
(recristalización de los ingredientes activos) después de su
almacenamiento a temperaturas de 4ºC y 40ºC durante 2, 4, 8 y 12
semanas.
Se entiende que "estabilidad química" según
la invención se aplica a una composición en la que el contenido en
principios activos permanece estable después de tres meses a
temperatura ambiente y a 40ºC. Un contenido estable en principios
activos significa según la invención que el contenido varía muy poco
en relación al contenido inicial, es decir, que la variación en el
contenido en principios activos en el tiempo T no debe ser menor
del 90% del contenido inicial en T0 y preferiblemente no debe ser
menor del 95% del contenido inicial en T0.
El Solicitante ha visto, sorprendentemente, que
una composición consistente en lo siguiente en un vehículo
farmacéuticamente aceptable:
a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un
corticoide en forma solubilizada, y más en particular propionato de
clobetasol (o 17-propionato de clobetasol);
b) una cantidad terapéuticamente efectiva de un
derivado de la vitamina D en forma solubilizada, y más en
particular calcitriol;
c) una fase alcohólica;
d) una fase oleosa compuesta por uno o más
aceites,
estando dicha composición en forma
de spray, resuelve los problemas
planteados.
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Al tiempo que permite una buena penetración de
los principios activos, la composición de la presente invención es
química y físicamente estable. También tiene muy buena aceptación
por parte del paciente y tolerancia, debido a su fórmula de spray,
como se describe más adelante en los ejemplos de la presente
invención. Se ve, por lo tanto, que la composición según la
invención es particularmente adecuada para el tratamiento de
afecciones dermatológicas y más particularmente para el tratamiento
de la psoriasis.
La invención se relaciona, por lo tanto, con una
composición líquida a temperatura ambiente y preferiblemente
pulverizable, consistente en lo siguiente en un vehículo
farmacéuticamente aceptable:
a) una cantidad terapéuticamente efectiva de
propionato de clobetasol en forma solubilizada;
b) una cantidad terapéuticamente efectiva de
calcitriol en forma solubilizada;
c) una fase alcohólica;
d) una fase oleosa compuesta por uno o más
aceites.
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Se entiende que "forma solubilizada" se
aplica a una dispersión en estado molecular en un líquido, no siendo
visible cristalización alguna del ingrediente activo a simple vista
ni incluso bajo un microscopio óptico de polarización cruzada.
Se entiende que "composición pulverizable"
se aplica a una composición líquida fluida que fluye rápidamente
bajo su propio peso, a temperatura ambiente. Se entiende que
"temperatura ambiente" se aplica a una temperatura de
aproximadamente 25ºC.
Se puede obtener el spray por medios
convencionales de formulación conocidos para los expertos en la
técnica, como se explica aquí a continuación.
Preferiblemente, la composición es anhidra. Para
el fin de la presente invención, se entiende que "composición
anhidra" se aplica a una composición substancialmente libre de
agua, es decir, que tiene un contenido en agua menor o igual al 1%
en peso en relación al peso total de la composición, en particular
menor o igual al 0,5%, preferiblemente igual a cero.
Ventajosamente, la composición según la
invención contiene entre un 0,00001 y un 0,1% en peso,
preferiblemente entre un 0,0001 y un 0.001% en peso y en particular
preferiblemente entre un 0,0002 y un 0,0005% en peso de un
ingrediente activo derivado de la vitamina D, en base al peso total
de la composición. La composición según la invención contiene más
en particular un 0,0003% en peso de calcitriol en base al peso total
de la composición.
Ventajosamente, la composición según la
invención contiene entre un 0,0001 y un 0,1% en peso y
preferiblemente entre un 0,001 y un 0,05% en peso de un corticoide,
en base al peso total de la composición. Las composiciones
preferidas según la invención contienen más particularmente un
0,01%, un 0,025% o un 0,05% en peso de propionato de clobetasol, en
base al peso total de la composición.
Se entiende que "fase alcohólica" según la
invención significa al menos un compuesto alcohólico. Son ejemplos
que se pueden mencionar de compuestos alcohólicos utilizables según
la invención los alcoholes alifáticos lineales o ramificados, tales
como etanol, isopropanol y butanol anhidros o no anhidros. La
composición según la invención preferiblemente contiene etanol.
Ventajosamente, la composición contiene entre un 30 y un 60% en
peso y preferiblemente entre un 35 y un 45% en peso de un alcohol,
en base al peso total de la composición.
Una composición preferida según la invención
contiene entre un 35 y un 45% en peso de etanol.
Se entiende por "fase oleosa" según la
invención una fase oleosa apropiada para una composición
farmacéutica o cosmética. Los aceites tienen generalmente una
viscosidad por encima de aproximadamente 10 centipoises a 25ºC y
pueden alcanzar una viscosidad de hasta 1.000.000 centipoises a
25ºC. El aceite puede ser uno de una amplia variedad de aceites de
silicona u orgánicos sintéticos o naturales.
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Como ejemplos de aceites utilizables según la
invención se incluyen ésteres de la fórmula RCO-OR',
donde R y R', que son idénticos o diferentes, una cadena de
alquilo, alquenilo, alcoxicarbonilalquilo o alcoxicarboniloxialquilo
lineal o ramificada de 1 a 25 átomos de carbono y preferiblemente
de 4 a 20 átomos de carbono. Como ejemplos de dichos ésteres, se
incluyen isononanoato de isotridecilo, diheptanoato de
PEG-4, neopentanoato de isoestearilo, neopentanoato
de tridecilo, octanoato de cetilo, palmitato de cetilo, ricinoleato
de cetilo, estearato de cetilo, miristato de cetilo,
dicaprilato/caprato de coco, isoestearato de decilo, oleato de
isodecilo, neopentanoato de isodecilo, neopentanoato de isohexilo,
palmitato de octilo, malato de dioctilo, octanoato de tridecilo,
miristato de miristilo y octildodecanol.
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El aceite puede también incluir ésteres grasos
de ácidos grasos naturales, o triglicéridos de origen animal o
vegetal. Como ejemplos de éstos, se incluyen aceite de ricino,
aceite de lanolina, citrato de triisocetilo, triglicéridos que
tienen de 10 a 18 átomos de carbono, triglicéridos
caprílicos/cápricos, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de
algodón, aceite de linaza, aceite de visón, aceite de oliva, aceite
de palma, manteca de mahua, aceite de colza, aceite de soja, aceite
de girasol, aceite de nuez, aceite de almendra dulce, aceite de
germen de trigo, aceite de jojoba y compuestos equivalentes.
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Otros aceites adecuados son ésteres de glicerilo
sintéticos o semisintéticos tales como mono-, di- y triglicéridos
de ácidos grasos, que son aceites o grasas naturales modificados,
por ejemplo estearato de glicerilo, dioleato de glicerilo,
diestearato de glicerilo, trioctanoato de glicerilo, linoleato de
glicerilo, miristato de glicerilo, isoestearato de glicerilo,
aceites de ricino PEG, oleatos de glicerilo PEG, estearatos de
glicerilo PEG y compuestos equivalentes.
Otros solventes muy adecuados para la
composición según la invención son hidrocarburos no volátiles tales
como parafinas, isoparafinas, aceites minerales y compuestos
equivalentes.
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Los ésteres Guerbet son ésteres resultantes de
la reacción de un alcohol Guerbet alcohol de la fórmula general:
con un ácido carboxílico de la
fórmula
general:
R_{3}COOH
\hskip0.5cm o \hskip0.5cm
HOOC-R_{3}-COOH,
donde R_{1} y R_{2}, que son
idénticos o diferentes, son un alquilo de 4 a 20 átomos de carbono y
R_{3} es un radical graso substituido o no substituido tal como
una cadena de alquilo o alquileno lineal o ramificada, saturada o
insaturada, de 1 a 50 átomos de carbono, o un fenilo capaz de estar
substituido por un halógeno, un hidroxilo, un carboxilo o un
alquilcarbonilhidroxilo.
Los alcoholes Guerbet antes mencionados,
especialmente los del tipo octildodecanol comercializados bajo la
denominación Eutanol G, son también adecuados para la composición
según la invención.
También se pueden citar los aceites de silicona
volátiles, tales como siloxanos lineales y más preferiblemente
hexametildisiloxano. A modo de ejemplo, se puede citar el producto
DC Fluid 0.65 cSt comercializado por Dow Corning.
Preferiblemente, la fase oleosa de la
composición según la invención incluye uno o más aceites
seleccionados entre los triglicéridos caprílicos/cápricos
comercializados bajo la denominación Miglyol 812, el isononanoato
de cetearilo comercializado bajo la denominación Cetiol SN y los
aceites vegetales (aceite de almendra dulce, aceite de sésamo,
aceite de germen de trigo, aceite de oliva, aceite de jojoba,
etc.).
Ventajosamente, la composición según la
invención contiene entre un 5 y un 90% en peso, preferiblemente
entre un 20 y un 80% en peso y en particular preferiblemente entre
un 50 y un 70% en peso de fase oleosa, en base al peso total.
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Preferiblemente, la composición según la
invención contiene, por lo tanto, en un vehículo farmacéuticamente
aceptable:
a) entre un 0,0001 y un 0,1% de propionato de
clobetasol;
b) entre un 0,00001 y un 0,1% de calcitriol;
c) entre un 30 y un 60% de etanol;
d) entre un 5 y un 90% de una fase oleosa
compuesta por uno o más aceites seleccionados entre triglicéridos
caprílicos/cápricos, isononanoato de cetearilo y aceites
vegetales.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la composición según la
invención contiene, por lo tanto, en un vehículo farmacéuticamente
aceptable:
a) entre un 0,001 y un 0,05% de propionato de
clobetasol;
b) entre un 0,0002 y un 0,0005% de
calcitriol;
c) entre un 35 y un 45% de etanol;
d) entre un 20 y un 80% de una fase oleosa
compuesta por uno o más aceites seleccionados entre triglicéridos
caprílico/cáprico, isononanoato de cetearilo y aceites
vegetales.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, la composición
según la invención contiene también compuestos antioxidantes tales
como DL-\alpha-tocoferol,
butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno, galato de propilo,
superóxido dismutasa, ubiquinol o ciertos agentes quelantes de
metales. Los antioxidantes preferiblemente usados en la composición
según la invención son
DL-\alpha-tocoferol,
butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno.
La composición según la invención puede también
contener surfactantes. Dichas composiciones pueden ciertamente
proporcionar una acción queratolítica moderada y pueden ayudar a
mantener la solubilización de los ingredientes activos. Los
surfactantes utilizables según la invención son del tipo surfactante
aniónico, tales como carboxilatos y especialmente jabones,
alquilarilsulfonatos, alquil éter sulfatos, alquilsulfatos y
sulfatos de alcohol. Más particularmente, los aniones de estos
surfactantes se copulan con un catión tal como el del sodio o
potasio metálico. Otros surfactantes preferidos según la invención
son los de los tipos polisorbato y poloxámero.
Preferiblemente, los surfactantes usados según
la presente invención son el laurilsulfato de sodio, el polisorbato
80 (TWEEN 80 de Uniqema) y el poloxámero 124 (SYNPERONIC PEL44 de
Uniqema).
La composición farmacéutica según la invención
puede contener también aditivos inertes o combinaciones de estos
aditivos, tales como
- agentes humectantes,
- mejoradores del sabor,
- conservantes,
- estabilizadores,
- reguladores de la humedad,
- reguladores del pH,
- modificadores de la presión
osmótica,
- emulsores,
- filtros UV-A y
UV-B,
- agentes de penetración y
- polímeros sintéticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Por supuesto, los expertos en la técnica
cuidarán de seleccionar cualquier/cualesquiera compuesto(s)
que haya(n) de ser añadido(s) a estas composiciones
de tal forma que las propiedades ventajosas intrínsecamente
asociadas a la presente invención resulten inafectadas o
substancialmente inafectadas por la adición contemplada.
La composición según la invención está más
particularmente destinada al tratamiento de la piel y de las
mucosas; es pulverizable y adecuada para ser empaquetada en forma
de un spray.
El spray tiene numerosas ventajas en comparación
con las formas convencionales, tales como una fácil administración
de la fórmula a las áreas del cuerpo que son muy difíciles de
tratar, posible control simple de la dosis administrada o ausencia
de contaminación durante su uso.
La composición según la invención es, por lo
tanto, administrada en forma de una composición pulverizable. Esta
última puede ser obtenida por medios de formulación convencionales
conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, la
composición puede ser pulverizada por medio de un pulverizador
mecánico que bombea la composición desde un contenedor, botella o
recipiente equivalente. De igual modo, la composición puede ser
impulsada por medio de un gas de la forma bien conocida para los
expertos en la técnica. Los gases propulsores convencionales, tales
como el aire o los hidrocarburos, son efectivos siempre que no
interfieran con la composición. La composición pasa a través de una
boquilla, que puede ser dirigida directamente al sitio de aplicación
deseado. La boquilla puede ser seleccionada para aplicar la
composición en forma de un vapor o de un chorro de gotitas según
las técnicas conocidas para los expertos en este campo. Dependiendo
del ingrediente activo farmacéutico seleccionado, el mecanismo de
pulverización debe ser capaz siempre de dispensar la misma cantidad
de ingrediente activo. Los mecanismos para controlar la cantidad de
composición que se ha de dispensar mediante el spray son también
conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede
calcular la cantidad de gas propulsor de forma que se impulse la
cantidad exacta de producto deseada. Para la composición según la
invención, es posible usar una botella vaporizadora dosificadora
cuyas características de área de aplicación y dosis estén
controladas y sean reproducibles. Por ejemplo, el vaporizador puede
consistir en una botella equipada con una válvula dosificadora.
Al tiempo que permite una buena penetración de
los principios activos, la composición de la presente invención es
química y físicamente estable. También tiene una muy buena
aceptación por parte del paciente y tolerancia, debido a su fórmula
de spray, como se describe en los ejemplos de la presente invención.
La composición según la invención resulta, por lo tanto,
particularmente adecuada para el tratamiento de afecciones
dermatológicas.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención, por lo tanto, se
relaciona además con el uso de una composición según la invención
para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento de:
- afecciones dermatológicas asociadas a un
trastorno de la queratinización relacionado con la diferenciación y
la proliferación, especialmente el acné vulgar, los puntos negros,
el acné polimorfo, el acné rosácea, el acné noduloquístico, el acné
conglobata, el acné senil y el acné secundario, tal como el acné
solar, el acné medicamentoso o el acné ocupacional;
- la ictiosis, los estados ictiosiformes, la
enfermedad de Darrier, la queratodermia palmoplantar, la leucoplasia
y los estados leucoplasiformes y el liquen cutáneo o mucoso
(bucal);
- afecciones dermatológicas con un componente
inmunoalérgico inflamatorio y con o sin trastorno de la
proliferación celular, especialmente la psoriasis cutánea, mucosa o
ungueal, el reumatismo psoriásico y la atopia cutánea, tal como el
eczema, la atopia respiratoria o la hipertrofia gingival;
- proliferaciones dérmicas o epidérmicas
benignas o malignas de origen vírico o no vírico, especialmente las
verrugas, las verrugas planas, la epidermodisplasia verruciforme, la
papilomatosis oral o florida y el linfoma T;
- proliferaciones inducibles por ultravioleta,
especialmente epitelioma de células basales y de células
espinales;
- lesiones cutáneas precancerosas, especialmente
queratoacantomas;
- dermatosis inmunes, especialmente el lupus
eritematoso;
- enfermedades inmunes bullosas;
- enfermedades del colágeno, especialmente la
esclerodermia;
- afecciones dermatológicas o generales con un
componente inmunológico;
- trastornos cutáneos debidos a la radiación UV,
al envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel o a
pigmentaciones y queratosis actínicas, o cualquier condición
asociada al envejecimiento cronológico o actínico, especialmente la
xerosis;
- trastornos de la función sebácea,
especialmente el acné hiperseborreico, la seborrea simple o la
dermatitis seborreica;
- trastornos de la curación o estrías
atróficas;
- trastornos de la pigmentación, tales como la
hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el
vitíligo;
- afecciones del metabolismo de los lípidos,
tales como la obesidad, la hiperlipidemia, la diabetes no
insulino-dependiente o el síndrome X;
- afecciones inflamatorias tales como la
artritis;
- estados cancerosos o precancerosos;
- alopecia de diferentes orígenes, especialmente
la debida a quimioterapia o radiación;
- trastornos del sistema inmune tales como el
asma, la diabetes azucarada de tipo I, la esclerosis múltiple u
otras disfunciones selectivas del sistema inmune; o
- afecciones del sistema cardiovascular, tales
como la arteriosclerosis o la hipertensión.
\vskip1.000000\baselineskip
En un modo preferido de uso de la composición
según la invención, se usará para la preparación de un fármaco
destinado a tratar la psoriasis.
En particular, las composiciones definidas
anteriormente contienen un 0,01%, un 0,025% o un 0,05% de
17-propionato de clobetasol y un 0,0003% de
calcitriol en presencia de etanol.
Los ejemplos que siguen son una representación
no exhaustiva de ejemplos de formulación de la composición según la
invención, junto con resultados de la estabilidad química y física y
resultados de la prueba de liberación-penetración
de los ingredientes activos.
El siguiente ejemplo describe los datos de
estabilidad del calcitriol en diversos excipientes, incluyendo
etanol 100, triglicéridos caprílicos/cápricos y isononanoato de
cetearilo, excipientes preferidos para la composición según la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Solución de 30 ppm de calcitriol en csp el 100%
de etanol absoluto, en presencia de un 0,02% de BHT.
Técnica de ensayo HPLC frente a una substancia
de referencia.
En el momento de partida (T0), se considera que
la composición consiste en un 100% de calcitriol.
Concentración medida de calcitriol en % en
relación a T0:
\vskip1.000000\baselineskip
Solución de 30 ppm de calcitriol en csp el 100%
de Miglyol 812, en presencia de un 0,4% de BHT.
Técnica de ensayo HPLC frente a una substancia
de referencia.
En el momento de partida (T0), se considera que
la composición consiste en un 100% de calcitriol.
Concentración medida de calcitriol en % en
relación a T0:
Solución de 30 ppm de calcitriol en csp el 100%
de Cetiol SN (isononanoato de cetearilo), en presencia de un 0,4%
de BHT.
Técnica de ensayo HPLC frente a una substancia
de referencia.
En el momento de partida (T0), se considera que
la composición consiste en un 100% de calcitriol.
Concentración medida de calcitriol en % en
relación a T0:
Se preparan las composiciones según la invención
a temperatura ambiente bajo una campana y en luz inactínica.
El antioxidante, el calcitriol y el alcohol son
introducidos en un matraz y agitados hasta que se solubiliza
perfectamente el calcitriol.
Se añade entonces el propionato de clobetasol y
se continúa agitando hasta que se solubiliza el propionato de
clobetasol.
Cuando los dos ingredientes activos están
perfectamente solubilizados, se introducen sucesivamente los
restantes constituyentes de la formulación.
Se agita la mezcla hasta que es perfectamente
homogénea.
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo
2.
Se obtiene una solución líquida ligeramente
amarilla.
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo
2.
Se obtiene una solución líquida ligeramente
amarilla.
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo
2.
Se obtiene una solución líquida ligeramente
amarilla.
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo
2.
Se obtiene una solución líquida incolora.
Se mide la estabilidad física de las
formulaciones por observación macroscópica y microscópica de la
formulación a temperatura ambiente, a 4ºC y a 40ºC después de 2, 4,
8 y 12 semanas.
A temperatura ambiente, la observación
macroscópica hace posible garantizar la integridad física de los
productos y la observación microscópica hace posible verificar que
no hay recristalización del ingrediente activo solubilizado.
Se verifica la no recristalización de los
ingredientes activos solubilizados por observación microscópica a
4ºC.
La integridad del producto acabado es verificada
por observación macroscópica a 40ºC.
Aspecto macroscópico: spray líquido
incoloro.
Aspecto microscópico: ausencia de
cristales de calcitriol y de 17-propionato de
clobetasol.
Se lleva a cabo el ensayo del ingrediente activo
por calibración externa usando HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo del ingrediente activo por calibración
interna usando HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo
2.
Se obtiene una solución líquida
transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Se realiza el ensayo del ingrediente activo por
calibración externa usando HPLC.
Ensayo del ingrediente activo por calibración
interna usando HPLC.
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo
2.
Se obtiene una solución líquida
transparente.
Se mide la estabilidad de las formulaciones por
observación macroscópica y microscópica de la formulación a
temperatura ambiente, a 4ºC y a 40ºC después de 2, 4, 8 y 12
semanas.
A temperatura ambiente, la observación
macroscópica hace posible garantizar la integridad física de los
productos y la observación microscópica hace posible verificar que
no hay recristalización del ingrediente activo solubilizado.
Se verifica la no recristalización de los
ingredientes activos solubilizados por observación microscópica a
4ºC.
La integridad del producto acabado es verificada
por observación macroscópica a 40ºC.
Aspecto macroscópico: spray líquido
incoloro.
Aspecto microscópico: ausencia de
cristales de calcitriol y de 17-propionato de
clobetasol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento es el descrito en el Ejemplo
2.
Se obtiene una solución líquida
transparente.
Se mide la estabilidad de las formulaciones por
observación macroscópica y microscópica de la formulación a
temperatura ambiente, a 4ºC y a 40ºC después de 2, 4, 8 y 12
semanas.
A temperatura ambiente, la observación
macroscópica hace posible garantizar la integridad física de los
productos y la observación microscópica hace posible verificar que
no hay recristalización del ingrediente activo solubilizado.
Se verifica la no recristalización de los
ingredientes activos solubilizados por observación microscópica a
4ºC.
La integridad del producto acabado es verificada
por observación macroscópica a 40ºC.
Aspecto macroscópico: spray líquido
incoloro.
Aspecto microscópico: ausencia de
cristales de calcitriol y de 17-propionato de
clobetasol.
El objetivo es cuantificar la penetración en la
piel del ingrediente activo formulado en diversas formulaciones
in vitro sobre piel humana después de 16 horas de
aplicación.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulaciones estudiadas:
- Crema emoliente Temovate® que contiene un
0,05% (p/p) de 17-propionato de clobetasol
- Crema Temovate® que contiene un 0,05% (p/p) de
17-propionato de clobetasol
- composición según la invención de la fórmula A
siguiente:
La crema emoliente Temovate® es vendida por la
compañía GlaxoSmithKline.
Condiciones experimentales: Se evalúa la
absorción percutánea usando células de difusión consistentes en dos
compartimentos separados por piel humana. Las formulaciones fueron
aplicadas sin oclusión durante un tiempo de aplicación de 16 horas.
Se aplicaron las formulaciones en una proporción de 10 mg de
formulación por cm^{2} (es decir, 10 microgramos de
17-propionato de clobetasol). A lo largo del
estudio, la dermis está en contacto con el líquido de un recipiente
que no se renueva en función del tiempo (modo estático). Los
experimentos fueron realizados con 3 muestras de piel de 3
diferentes donantes. Al final del período de aplicación, se elimina
el exceso superficial y se cuantifica la distribución del
17-propionato de clobetasol en los diversos
compartimentos de la piel y en el líquido del recipiente. Se
cuantificaron las concentraciones de 17-propionato
de clobetasol usando un método de HPLC/MS/MS convencionalmente
conocido para los expertos en la técnica (LQ: 1 ng.mL^{-1}).
Se expresan los resultados como % de la dosis
aplicada (media +/- desviación estándar) y se dan en la tabla
siguiente.
Los resultados muestran que la cantidad de
clobetasol que ha penetrado con la composición según la invención
es equivalente a la de la crema emoliente Temovate.
Claims (13)
-
\global\parskip0.930000\baselineskip
1. Composición consistente en lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable:a) una cantidad terapéuticamente efectiva de propionato de clobetasol en forma solubilizada;b) una cantidad terapéuticamente efectiva de calcitriol en forma solubilizada;c) una fase alcohólica;d) una fase oleosa compuesta por uno o más aceites,caracterizada por ser la composición líquida a temperatura ambiente. - 2. Composición según la Reivindicación 1, caracterizada por ser la composición pulverizable.
- 3. Composición según la Reivindicación 1 ó 2, caracterizada por ser la fase alcohólica etanol.
- 4. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por contener la fase oleosa uno o más aceites seleccionados entre el grupo consistente en triglicéridos caprílico/cáprico, isononanoato de cetearilo y aceites vegetales.
- 5. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 consistente en lo siguiente en un vehículo farmacéuticamente aceptable:a) entre un 0,0001 y un 0,1% de propionato de clobetasol;b) entre un 0,00001 y un 0,1% de calcitriol;c) entre un 30 y un 60% de etanol;d) entre un 5 y un 90% de una fase oleosa compuesta por uno o más aceites seleccionados entre triglicéridos caprílico/cáprico, isononanoato de cetearilo y aceites vegetales.
- 6. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, que contiene, en un vehículo farmacéuticamente aceptable:a) entre un 0,001 y un 0,05% de propionato de clobetasol;b) entre un 0,0002 y un 0,0005% de calcitriol;c) entre un 35 y 45% de etanol;d) entre un 20 y un 80% de una fase oleosa compuesta por uno o más aceites seleccionados entre triglicéridos caprílico/cáprico, isononanoato de cetearilo y aceites vegetales.
- 7. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por contener también un compuesto antioxidante.
- 8. Composición según la Reivindicación 7, caracterizada por seleccionar el antioxidante entre DL-\alpha-tocoferol, butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno.
- 9. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por contener también un compuesto surfactante.
- 10. Composición según la Reivindicación 9, caracterizada por seleccionar el surfactante entre laurilsulfato de sodio, poloxámeros y polisorbatos.
- 11. Composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por contener un agente propenetrante.
- 12. Uso de una composición según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de u n fármaco destinado al tratamiento de:- afecciones dermatológicas asociadas a un trastorno de la queratinización relacionado con la diferenciación y la proliferación, especialmente el acné vulgar, los puntos negros, el acné polimorfo, el acné rosácea, el acné noduloquístico, el acné conglobata, el acné senil y el acné secundario, tal como el acné solar, el acné medicamentoso o el acné ocupacional;- la ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, la queratodermia palmoplantar, la leucoplasia y los estados leucoplasiformes y el liquen cutáneo o mucoso (bucal);- afecciones dermatológicas con un componente inmunoalérgico inflamatorio y con o sin trastorno de la proliferación celular, especialmente la psoriasis cutánea, mucosa o ungueal, el reumatismo psoriásico y la atopia cutánea, tal como el eczema, la atopia respiratoria o la hipertrofia gingival;- proliferaciones dérmicas o epidérmicas benignas o malignas de origen vírico o no vírico, especialmente las verrugas, las verrugas planas, la epidermodisplasia verruciforme, la papilomatosis oral o florida y el linfoma T;- proliferaciones inducibles por ultravioleta, especialmente epitelioma de células basales y de células espinales;- lesiones cutáneas precancerosas, especialmente queratoacantomas;- dermatosis inmunes, especialmente el lupus eritematoso;- enfermedades inmunes bullosas;- enfermedades del colágeno, especialmente la esclerodermia;- afecciones dermatológicas o generales con un componente inmunológico;- trastornos cutáneos debidos a la radiación UV, al envejecimiento fotoinducido o cronológico de la piel o a pigmentaciones y queratosis actínicas, o cualquier condición asociada al envejecimiento cronológico o actínico, especialmente la xerosis;- trastornos de la función sebácea, especialmente el acné hiperseborreico, la seborrea simple o la dermatitis seborreica;- trastornos de la curación o estrías atróficas;- trastornos de la pigmentación, tales como la hiperpigmentación, el melasma, la hipopigmentación o el vitíligo;- afecciones del metabolismo de los lípidos, tales como la obesidad, la hiperlipidemia, la diabetes no insulino-dependiente o el síndrome X;- afecciones inflamatorias tales como la artritis;- estados cancerosos o precancerosos;- alopecia de diferentes orígenes, especialmente la debida a quimioterapia o radiación;- trastornos del sistema inmune tales como el asma, la diabetes azucarada de tipo I, la esclerosis múltiple u otras disfunciones selectivas del sistema inmune; o- afecciones del sistema cardiovascular, tales como la arteriosclerosis o la hipertensión.
- 13. Uso según la Reivindicación 12 para el tratamiento de la psoriasis.
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