KR20160130862A - 여드름 흉터의 치료를 위한 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 조합 - Google Patents

여드름 흉터의 치료를 위한 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 조합 Download PDF

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Abstract

본 발명은 여드름 흉터의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 아다팔렌 또는 그의 염 및 벤조일 퍼옥시드의 고정된 조합을 함유하는 조성물의 유효량이 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 여드름 흉터의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 아다팔렌 또는 그의 염 및 벤조일 퍼옥시드의 고정된 조합을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

Description

여드름 흉터의 치료를 위한 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 조합 {COMBINATION OF ADAPALENE AND BENZOYL PEROXIDE FOR TREATING ACNE SCARS}
본 발명은 여드름 흉터의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 아다팔렌 또는 그의 염 및 벤조일 퍼옥시드의 고정된 조합을 함유하는 조성물의 유효량이 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 여드름 흉터의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 아다팔렌 또는 그의 염 및 벤조일 퍼옥시드의 고정된 조합을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
보통 여드름은 털피지샘의 만성, 염증성 피부 질환이며, 젊은 성인 및 청소년의 대략 80% 에 영향을 미친다 (Leyden JJ. et al. New understandings of the pathogenesis of acne. J Am Acad Dermatol. 1995;32:S15-S25). 여드름의 치료가 잘 알려져 있고 효율적임에도 불구하고, 많은 경우에 흉터는 여드름의 가장 운 나쁜 임상 결과이다 (Layton AM, et al. A clinical evaluation of acne scarring and its incidence. Clinical and Experimental Dermatology 1994; 19:303-308). 여드름 흉터는 균일하지 않고 여러 하위유형이 존재한다. 어떤 것은 외관이 더욱 비후성이고 켈로이드성이고, 다른 것은 더욱 위축성일 수 있다 (Goodman GJ, et al. Postacne scarring - a quantitative global scarring grading system. Journal of Cosmetic Dermatology 2006;5:48-52). 여드름 흉터의 중증도는 여드름 정도와 그리고 또한 질환의 시작과 적합한 치료의 시작 사이의 지연과 관련 있다. 보편적이지는 않지만, 여드름 흉터는 일반적으로 적절히 치료되지 않은 더욱 염증성인 여드름 병변과 함께 발생한다 (Layton AM, et al. Scarred for life? Dermatology 1997; 195(suppl 1):15-21). 일단 확립되면, 여드름 흉터는 의학적으로 치료가능한 것으로 여겨지지 않고 침습적 절차가 약간의 개선을 제공할 수 있을 것이다 (Jemec GBE, Jemec B. Acne: Treatment of Scars. Clinics in Dermatology 2004;22:434-438).
진피 기질의 상실은 위축성 여드름 흉터에서 기여 인자일 것이다 (Kang S, et al. Inflammation and extracellular matrix degradation mediated by activated transcription factors NFkB and AP-1 in inflammatory acne lesions in vivo. Am J Pathol 2005;166:1691-1699). 이러한 진피 기질의 상실은 여드름 병변 형성 동안 염증에 의해 활성화되는 세포내 경로에 의해 생산되는 콜라겐의 붕괴에 있다. 이는 기질-붕괴 메탈로프로테이나제 (MMP) 에 대해 코드화하는 전사 인자 활성화를 초래한다. MMP 는 생리적 및 병리적 조직 재형성 동안 세포외 기질 분자를 붕괴한다. 3 가지 MMP (MMP-1 [콜라게나제], 콜라겐 붕괴를 개시할 수 있는 MMP-3 [스트로메라이신] 및 콜라겐 단편을 추가로 붕괴할 수 있는 MMP-9 [겔라티나제]) 는 생체내에서 염증성 여드름 병변에서 증가하는 것으로 밝혀졌다 (Papakonstantinou E, et al. Matrix Metallonproteinases of epithelial origin in facial sebum of patients with acne and their regulations by isotretinoin. J Invest Dermatol. 2005;125:673-684, 및 또한 Trivedi NR et al. Gene Array Expression Profiling in Acne Lesions. J of Invest Dermatol. 2006;126(5):1071-1079).
동일한 효소가 광노화 과정에서 진피 기질의 재형성에 관여한다 (Kang S, Fisher GJ, Voorhees JJ. Photoaging and topical tretinoin: therapy, pathogenesis, and prevention. Arch Dermatol. 1997;133:1280-1284). UV 방사는 콜라겐 붕괴를 초래하는 전사 인자를 활성화시키는 것으로 입증되었다 (Fisher GJ, Datta S, Wang ZQ, et al. c-Jun-dependent inhibition of cutaneous procollagen transcription following ultraviolet irradiation is reversed by all-trans retinoic acid. J Clin Invest 2000;106:663-670). 관여되는 단백질은 염증성 여드름 병변의 경우와 동일하다 (콜라게나제, 스트로메라이신 각각 MMP-1, 3 및 겔라티나제, MMP-9) (Kang S, Voorhees JJ. Photoaging therapy with topical tretinoin: an evidence-based analysis. J Am Acad Dermatol. 1998;39:S55-61).
지난 수십년에 걸쳐, 국소 레티노이드가 진피 섬유아세포를 자극하여 광노화된 피부에서 더 많은 프로콜라겐을 생산할 수 있다는 유의한 증거가 축적되어 왔다. 유형 I 및 유형 III 프로콜라겐은 광손상 피부에서 감소되나 이소트레티노인은, 경구 또는 국소 어느 경우에나, 프로콜라겐의 UV-유도되는 상실에 대항하여 보호하여, 치료의 지속기간에 따라 MMP-1, 3 및 MMP-9 감소를 초래하는 것으로 입증되었다 (Kang S, Voorhees JJ. Photoaging therapy with topical tretinoin: an evidence-based analysis. J Am Acad Dermatol. 1998;39:S55-61).
이러한 콜라겐 생산의 증가는 임상적으로 주름의 소멸로서 인식된다. 국소 레티노이드를 사용하는 24 주의 치료 후에, 표피 두께의 증가가 관찰되었다 (Griffiths CEM, et al. Two concentrations of topical tretinoin (retinoic acid) cause similar improvement of photoaging but different degrees of irritation: a double-blind, vehicle-controlled comparison of tretinoin 0.1% and 0.025% creams. Arch Dermatol. 1995;131:1037-1044).
아다팔렌 겔 0.1% (Differin®) 은 USA 에서 여드름의 치료에 관해 승인되어 있고 기타 레티노이드만큼 효과적인 것으로 밝혀졌다. 그것은 기타 레티노이드와 비교시 유리한 용인성 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다. 아다팔렌 겔 0.1% 및 0.3% 제형은 광선 각화증, 및 일광 흑자를 치료하고 광손상의 효과 중 일부 예컨대 잔주름 및 굵은 주름, 얼룩덜룩한 과다색소침착, 및 누르스름한 안색을 개선하는 것으로 입증되었다 (Kang S, Goldfarb MT, Weiss JS, et al. Assessment of Adapalene gel for the treatment of actinic keratoses and lentigines: A randomized trial. J Am Acad Dermatol. 2003; 49:1; 83-90).
위축성 여드름 흉터는 심각한 육체적 및 감정적 (emotional) 흉터를 야기할 수 있고 삶의 질에 유의하게 영향을 미칠 수 있으므로 본 발명의 목적은 흉터, 특히 여드름 흉터의 치료 방법을 제공하는 것이다. 게다가 본 발명은 구진의 흉터로의 진화의 예방, 및 그에 따른 여드름 흉터 출현의 예방 방법을 제공한다.
흉터는 피부 또는 조직에 대한 손상의 치유 동안 생성되는 흔적이다. 흉터는 영구적이고 완전히 제거될 수 없다. 그러나, 치료는 흉터의 출현을 변경할 수 있다. 이들 절차는 범위가 처방전 없이 살 수 있는 연고의 적용에서부터 수술까지 이른다. 흉터 치료는 부상 후에 시작해야 하며, 그 이유는 상처 관리가 흉터에 영향을 미치기 때문이다. 상처는 깨끗해지고 덮여져야 한다. 딱지의 떼어짐 (picking) 은 콜라겐을 파괴하고 세균이 상처에 들어가는 것을 허용한다. 시간이 또한 치유를 돕는다. 흉터는 더 작아지고, 색깔은 희미해진다.
그러나, 어떤 흉터에는 부가적 치료가 요구된다. 어떤 절차는 켈로이드성 및 비후성 흉터에 더욱 효과적이지만, 여드름 흉터에 관한 절차는 흉터의 유형에 기반한다.
그러므로, 여드름 흉터를 치료하고/거나 그것의 구성 또는 출현을 예방하는 효과적 치료법에 대한 필요가 존재한다. 바람직하게는, 위축성 여드름 흉터를 치료하고/거나 그것의 구성 또는 출현을 예방하는 효과적 치료법에 대한 필요가 존재한다.
따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 적어도 하나의 흉터의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 아다팔렌 또는 그것의 염 및 벤조일 퍼옥시드 (BPO) 의 고정된 조합의 유효량이 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 방법이다. 바람직하게는 아다팔렌은 조성물의 총 중량에 대해 0.1중량% 의 양으로 사용되나, 이러한 농도는 약 0.1중량% 내지 약 0.3중량% 범위일 수 있다.
벤조일 퍼옥시드 (BPO) 는 우선적으로는 조성물의 총 중량에 대해 2.5중량% 의 양으로 투여되나, 이러한 농도는 약 2.5중량% 내지 약 5중량% 범위일 수 있다.
본 발명에 따라 투여되는 모든 약학적 조성물은 약 0.01% 내지 약 2%, 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 0.5%, 우선적으로는 약 0.1% 내지 약 0.3% 의 아다팔렌, 및 약 0.1% 내지 약 5% 미만, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 5% 미만의 BPO, 더욱 바람직하게는 약 2% 내지 약 5% 미만의 BPO, 우선적으로는 약 2.5% 의 BPO 를 포함할 수 있으며, 모든 양은 조성물의 총 중량에 대해 중량에 의해 표현되어 있다.
상기 방법에 따르면 아다팔렌 및 BPO 의 유효량은 조성물, 바람직하게는 수성 겔 형태를 기준으로 한 것이다. 상기 방법에 따라 치료되는 흉터는 우선적으로는 여드름 흉터이다. 구체적으로, 여드름 흉터는 위축성 흉터 및 비후성 흉터로부터 선택된다. 더욱 구체적으로, 여드름 흉터는 송곳형 (ice pick), 박스카형 (boxcar), 롤링형 (rolling), 교량 및 터널형 (bridges and tunnels), 총체적 위축형 (gross atrophy), 이영양성 및 켈로이드성 흉터로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 특정 구현예에 따르면, 아다팔렌 및 BPO 의 유효량은 국소적으로 투여되고, 더욱 구체적으로 흉터가 있는 피부 위로 적용된다. 바람직한 구현예에서 그것은 국소적으로, 우선적으로는 피부 위로 아다팔렌의 경우에 조성물의 총 중량에 대해 0.1% 의 중량의 양으로 및 BPO 의 경우에 조성물의 총 중량에 대해 2.5% 의 중량의 양으로 투여된다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 흉터, 바람직하게는 여드름 흉터의 치료를 위해 의도되는 약제의 제조를 위한, 0.1% 내지 0.3% 범위의 아다팔렌 및 2.5% 내지 5% 범위의 BPO 의 용도에 관한 것이다. 따라서 상기 용도는 약제가 국소 적용에 적합한 조성물 형태인 것을 특징으로 한다. 우선적으로는 약제는 겔, 에멀전, 로션 형태이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 여드름 흉터의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 아다팔렌 또는 그의 염 및 벤조일 퍼옥시드의 고정된 조합을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
가장 신중하고 성실한 치료에도 불구하고, 여드름 흉터는 여전히 발생할 수 있다. 그러나 모든 흉터가 동일하게 생성되는 것은 아니다. 일반적으로, 여드름 흉터는 2 가지 카테고리로 분류된다: 조직의 상실에 의해 야기되는 것 (위축성), 및 조직의 과잉에 의해 야기되는 것 (비후성). 이들 카테고리 내에서, 여드름 흉터는 4 가지 유형 중 하나에 속한다: 송곳형, 박스카형, 롤링형 및 켈로이드성 흉터.
선행 기술은 여드름 흉터의 정의를 제공한다 (Alam M, Dover JS. "Treatment of Acne Scarring." Skin Therapy Letter. Dec 2006-Jan 2007; 11(10); Goodman GJ, Baron JA. "The management of post-acne scarring." Dermatologic Surgery. Oct 2007; 33(10):1175-1188.; Jacob CI, Dover JS, Kaminer MS. "Acne scarring: a classification system and review of treatment options." Journal of the American Academy of Dermatology. 2001; 45(1): 109-117.):
- 송곳형 흉터는 깊은, 매우 좁은 흉터이며 진피 내까지 이어진다. 피부는 마치 그것이 송곳 또는 날카로운 기구에 의해 뚫린 것처럼 보인다. 송곳형 흉터는 작은, 깊은 "홀" 을 피부에 만드는 것으로 보인다. 어떤 것은 큰, 열린 구멍처럼 보인다. 송곳형 흉터는 낭포 또는 기타 깊은 염증이 생긴 결점으로부터의 감염이 표면으로 도달한 후에 발달한다. 피부 조직은 파괴되어, 긴 기둥 같은 흉터를 남긴다. 송곳형 흉터는 통상 펀치 절제 또는 펀치 이식으로 처리될 수 있다.
- 박스카형 흉터는 함몰된 여드름 흉터이며, 둥글거나 계란형 모양이며 가파르게 각진 측면을 갖는다. 박스카형 흉터는 외관이 수두 흉터와 유사하다. 박스카형 흉터는 염증이 생긴 여드름 병변이 조직을 파괴하여, 침몰한 영역을 피부에 남길 때 발생한다. 박스카형 흉터는 경증 및 표면적이거나, 또는 더 깊고 더욱 중증일 수 있다.
염증 발발이 콜라겐을 파괴할 때, 조직이 상실된다. 이러한 영역에 걸친 피부는 지지 없이 남겨지고, 함몰된 영역이 생성된다. 박스카형 흉터는 상실된 조직의 양에 따라 표면적 내지는 중증일 수 있다. 박스카형 흉터에 관한 통상적 치료는 펀치 절제 또는 융기, 진피 필러, 및 레이저 재생을 포함한다.
- 롤링형 흉터는 조직의 섬유성 띠가 피부와 그 밑의 피하 조직 사이에서 발달할 때 발생한다. 이들 띠는 표피를 당겨서, 그것을 피부의 더 깊은 구조물에 결합시킨다. 이러한 내부로부터의 표피의 당김이 피부의 롤링형 외관을 생성하는 것이다. 이러한 유형의 흉터는 그렇지 않은 경우라면 정상적으로 보이는 피부를 통하여 둥글게 말리는 또는 "물결 같은" 기복을 야기한다. 롤링형 흉터는 진피절제술로 최선으로 치료된다.
- 송곳형 또는 박스카형 흉터와는 다르게, 켈로이드성 흉터는 비후성 흉터이며, 조직의 상실에 의해 야기되지 않는다. 오히려, 켈로이드성 흉터는 콜라겐의 과다생산 때문에 발달한다. 통상적 치료는 흉터의 수축 및 편평화를 돕는 스테로이드 (코르티손) 크림, 테이프, 또는 주사로부터 선택된다. 인터페론 주사가 또한 사용되어 흉터 조직을 부드럽게 만든다. 비후성 흉터는 조직의 상승된, 단단한 덩어리처럼 보인다. 이러한 유형의 흉터는 흔히 원래의 상처보다 더 크게 성장한다. 여드름에 의해 야기되는 비후성 흉터는 몸통에서, 특히 남성에게서 가장 흔히 발견된다.
흉터는 피부의 치유 과정의 징후이다. 피부 또는 조직이 상처를 입은 후에, 신체는 콜라겐을 방출하여 손상을 낫게 한다. 흉터는 열린 상처, 부상, 외과적 절제, 또는 기타 여드름과 같은 상태를 회복시키는 자연적 과정이다. 흉터의 원인은 절제, 상처, 수술, 및 화상을 포함한다. 중증 여드름, 바리셀라 (varicella) 및 수두가 또한 피부에 흉터를 남길 수 있다. 그러므로, 본 발명은 여드름, 특히 중증 여드름에 의해 유도되는 흉터, 뿐만 아니라 위에 언급된 것들과 같은 기타 유형의 흉터를 망라한다.
바람직한 구현예에서, 고정된 조합의 유효량은 국소적으로 투여되고, 특히 흉터가 있는 피부 위에 적용된다.
본 발명의 맥락에서, ≪유효량≫ 에 의해 요망되는 효과를 제공하는 조성물 내의 아다팔렌 및 BPO 의 양 또는 농도가 의미된다.
따라서, 아다팔렌 및 BPO 의 임의의 제형 예컨대 겔, 에멀전 또는 용액이 본 발명의 맥락에서 사용가능하다.
또다른 구현예는 흉터, 우선적으로는 여드름 흉터 예컨대 위에 기재된 것들의 치료를 위해 의도되는 약제의 제조를 위한 아다팔렌 또는 그것의 염 및 BPO 의 고정된 조합의 용도에 관한 것이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 약제는 국소 적용을 위해 의도된다.
본 발명에 따른 약제는 또한 생리적으로 허용가능한 매질, 즉 피부, 예를 들어 두피, 점막, 모발, 체모 및/또는 눈과 적합성인 매질을 포함하고, 피부과적 조성물을 구성할 수 있다.
본 발명은 레티노이드 및 항-염증성 특성을 갖는 나프토산 유도체인 화합물 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산 (이하에서 아다팔렌으로 언급됨) 뿐만 아니라 그것의 염을 사용한다.
용어 "아다팔렌 염" 은 약학적으로 허용가능한 염기, 특히 미네랄 염기 예컨대 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드 및 암모니아 또는 유기 염기 예컨대 라이신, 아르기닌 또는 N-메틸글루카민으로 형성된 염을 의미한다. 용어 "아다팔렌 염" 은 또한 지방 아민 예컨대 디옥틸아민 및 스테아릴아민으로 형성된 염을 의미한다.
본 발명에 따른 치료는 환자 및 그의/그녀의 흉터의 본질 및 중증도에 따라 가변적인 지속기간을 가질 수 있다. 따라서 치료 기간은 수주에서부터 수개월에 계속될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 특히 적합한 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드 (BPO) 의 고정된 조합의 예로서, 수성 겔 형태의, 0.1% 의 아다팔렌 및 2.5% 의 BPO 의 중량 농도로 브랜드명 Epiduo® 으로 판매되는 제품이 언급될 수 있다. 이러한 조성물은 여드름의 치료를 위해 의도된다. 특허 출원 WO200 03/055472　는 여드름의 치료를 위한 아다팔렌 및 BPO 및 pH-독립적 겔화제를 포함하는 겔 조성물을 기재한다.
용어 "고정된 조합" 은 활성 성분들이 고정된 용량으로 그들을 적용 지점에 함께 전달하는 동일한 비히클 (단일 제형) 내에 조합되어 있는 조합을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명에서 사용되는 약제는 국소 적용에 통상 사용되는 임의의 약학적 형태, 예컨대 수성 분산물, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 겔, 유화제의 존재 또는 부재 하에 지방 상을 수성 상 (O / W) 에 또는 그 반대로 (W / H) 분산시켜 얻어지는 액체, 반고체 또는 고체의 무수 또는 친유성 에멀전 (로션, 크림 또는 연고), 또는 마이크로 에멀전, 마이크로 캡슐, 마이크로 입자 또는 이온성 및 / 또는 비이온성의 소포성 분산물일 수 있는 조성물이다.
따라서, 하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제는 피부과 분야에서 통상 사용되는 임의의 약학적 투여 형태로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 약제는 에멀전 (로션, 크림, 유화제 없는 크림), 현탁액 또는 겔 형태로 제공될 것이다.
바람직하게는, 고정된 조합의 형태의 약학적 조성물은 겔이다; 이 경우에, 2 가지 활성 성분이, 생산 동안, 겔의 적용 동안 그들을 함께 전달하는 동일한 비히클 내에 분산되고 밀접하게 혼합된다.
아다팔렌 및 BPO 를 포함하는 유용한 약학적 조성물은 더욱이 WO 03/055 472 에 기재되어 있다. 그러한 조성물의 예는, 활성 성분 아다팔렌 및 BPO 외에 하기를 포함한다:
- 약 5중량% 내지 약 25중량% 의 물;
- 약 0중량% 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 0중량% 내지 약 2중량%, 바람직하게는 약 0.5중량% 미만의 액체 습윤성 계면활성제;
- 약 0중량% 내지 약 10중량% 의 침투촉진제; 및
- pH-독립적 겔화제를 포함하는 수성 상.
특히, 본 발명에 따른 아다팔렌 또는 그것의 염 및 BPO 를 포함하는 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 중량에 의해 하기 성분들을 포함한다:
- 아다팔렌: 0.1% 내지 0.3%
- BPO: 2.5% 내지 5%,
- 적어도 하나의 겔화제: 0.001% 내지 15%, 더욱 우선적으로는 0.15% 내지 5%.
- 적어도 하나의 킬레이트제: 0.01% 내지 1.5%
- 적어도 하나의 보존제: 0.01% 내지 3%
- 적어도 하나의 습윤제: 0.1% 내지 10%
- 적어도 하나의 pH 조정제.
킬레이트제 중에서, 비제한적 예로서 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌 디아민테트라아세트산 디-(O-히드록시페닐 아세트산) (EDDHA) 산, 히드록시-2-에틸렌 디아민 트리아세트산 (HEDTA), 에틸디아민 산-디 (O-메틸-p-히드록시 페닐) 아세트산 (EDDHMA) 산 및 에틸렌 디아민-디 (5-카르복시-2 -히드록시페닐) 아세트산 (EDDCHA) 이 언급될 수 있다.
바람직한 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 예컨대 특히 명칭 Titriplex III ® 으로 판매되는 제품이다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 겔화 또는 현탁화제의 예는, 일반명 Carbopol® 으로 판매되는 소위 카르보머; 명칭 ETD Carbopol 'Ultrez 10® 으로 BF Goodrich 에 의해 판매되는, 전해질에 민감성인 카르보머; 다당류 예컨대 Keltrol® 으로 Kelco 에 의해 판매되는 잔탄 검, 구아 검, 키토산, 셀룰로스 및 그것의 유도체 예컨대 히드록시에틸셀룰로스, 특히 명칭 Natrosol HHX 250 로 Aqualon Company 에 의해 판매되는 제품; 폴리아크릴아미드 예컨대 상표명 Simulgel 600 (아크릴아미드 / 나트륨 아크릴로일디메틸 타우레이트 공중합체 및 이소헥사데칸 및 폴리소르베이트 80) 또는 Sepigel 305 (폴리아크릴아미드 및 C13-14 이소파라핀 및 Laureth-7˚) 로 판매되는 것들을 포함한다.
바람직한 겔화제는 특히 명칭 Carbopol 974P NF 및 Carbopol 980 NF 으로 판매되는 카르보머이다.
보존제 중에서 비-제한적 예로서 벤조산 및 그것의 유도체와 벤질 알코올, 벤즈알코늄 클로라이드, 나트륨 벤조에이트, 브로노폴, 클로르헥시딘, 클로로크레솔 및 그것의 유도체, 에틸 알코올, 페네틸 알코올, 페녹시에탄올, 칼륨 소르베이트, 디아졸리디닐우레아 파라벤 예컨대 프로필 파라벤 또는 메틸 파라벤 (단독으로 또는 혼합물로서) 이 언급된다.
바람직한 보존제는 파라벤, 페녹시에탄올 또는 벤즈알코늄 클로라이드 (단독으로 또는 조합으로) 를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 조성물은 적어도 하나의 완화제를 추가로 함유할 수 있다.
피부에 수분을 공급하고 제형의 적용을 용이하게 하는 역할을 하는 완화제 중에서, 바람직하게는 사용되는 것은, 이에 제한되는 것은 아니나, 화합물 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠라르고네이트, 라우로글리콜 (단독으로 또는 조합으로) 이다. 바람직한 완화제는 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 하기 목록으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성요소를 포함할 수 있다:
- 적어도 하나의 겔화제 예컨대 카르보머 바람직하게는 Carbopol 974P NF 및 Carbopol 980 NF,
- 적어도 하나의 킬레이트제 예컨대 이나트륨 에덴테이트 (EDTA),
- 적어도 하나의 완화제 예컨대 프로필렌 글리콜,
- 폴록사머 및 바람직한 폴록사머 124 로부터 선택되는 적어도 하나의 습윤제,
- 적어도 하나의 보존제 예컨대 파라벤, 페녹시에탄올 또는 벤즈알코늄 클로라이드 (단독으로 또는 조합으로).
본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 조성물은 하기 조성을 갖는 수성 겔이다:
- 약 2.5% 의 BPO;
- 약 0.1% 의 아다팔렌;
- 약 0.10% 의 이나트륨 EDTA;
- 약 4.00% 의 글리세롤;
- 약 4.00% 의 프로필렌 글리콜;
- 및 또한, 바람직하게는:
- 약 0.05% 의 나트륨 도쿠세이트;
- 약 0.20% 의 폴록사머 124;
- 약 4.00% 의 아크릴아미드 / 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체 및 이소헥사데칸 및 폴리소르베이트 80 으로 이루어지는 겔화제;
- pH 5 를 달성하기에 충분한 양의, NaOH;
모든 양은 조성물의 총 중량에 대해 중량에 의해 표시되어 있음.
게다가, 위에 기재된 바와 같은 조성물은 고려되는 적용의 유형에 통상 존재하는 모든 구성성분들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제는 하기와 같은 여러 가지 부가적 성분들을 포함할 수 있다: 특히, 그들은 흡수제, 연마제, 항여드름제, 소포제, 항미생물제, 항산화제, 결합제, 생물학적 첨가제, 완충제, 킬레이트제, 착색제, 미용 수렴제, 미용 살생물제, 외부 진통제, 필름 형성제, 향료 성분, 불투명화제, 가소제, 보존제, 기타 탈색소제, 완화제, 피부-보호제, 용매, 가용화제, 계면활성제, 자외선을 흡수하는 물질, 선스크린, 점도 증가제 (수성 또는 비수성), 보수제, 금속이온봉쇄제 등.
이들 첨가제는 조성물에 조성물의 총 중량에 대해 0.001중량% 내지 20중량% 의 양으로 존재할 수 있다.
도 1 은 VISIA 로 평가되는 일차 병변의 평균 전체 병변 총수를 나타낸다.
도 2 는 VISIA 로 평가되는 평균 염증성 및 비-염증성 병변 총수를 나타낸다.
도 3 은 mECCA 채점 등급으로 평가되는 전체 흉터 총수를 나타낸다.
도 4 는 흉터 부피의 3D 평가를 나타낸다.
도 5 는 VISIA 로 평가되는 구진의 그들의 진화와 관련되는 평균 지속기간을 나타낸다.
본 발명은 발명의 범위를 제한하지 않으면서 이제 하기 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예: 이차 여드름 병변의 예방 및/또는 기존 이차 병변의 치료에 대한 아다팔렌-BPO 의 고정된 조합을 함유하는 조성물의 그것의 비히클과 비교되는 효과의 평가.
이 실시예는 아다팔렌 및 BPO 의 고정된 조합을 함유하는 조성물이 위축성 여드름 흉터의 효율적 치료를 제공하는 것에 대한 입증을 제공한다.
이 실시예는 임상 및 사진 평가를 사용하여 일차 및 이차 여드름 병변 사이의 계통관계 (filiation) 를 연구함으로써 이차 여드름 병변에 대한 지식을 개선하기 위한 탐색적 연구이다.
더욱이, 광손상 병변 및 위축성 여드름 흉터는 진피 기질 상실의 동일한 과정과 연결되어 있으므로, 의뢰자는 이차 여드름 병변의 발생을 예방하고 기존 위축성 여드름 흉터를 개선하는 아다팔렌-BPO 겔의 그것의 비히클과 비교되는 잠재적 유익한 효과를 기대한다.
일차 목적(들)로서, 이 연구는 일차 (구진, 농포, 결절) 및 이차 여드름 병변 (위축성 흉터; 과다색소침착이 있는/없는 염증후 홍반) 사이의 계통관계를 서술 및 기록한다.
이차 목적(들)로서, 이 연구는 이차 여드름 병변의 예방 및/또는 기존 이차 병변의 치료에 대한 아다팔렌-BPO 고정된 조합의 그것의 비히클과 비교되는 효과를 평가한다.
임상 연구 시험계획서
이는 특정 선정/비-선정 기준을 만족시키는, 얼굴에 보통 여드름을 갖는 피험자 대략 45 명을 수반하는, 개인내 비교 (얼굴 오른쪽 절반 vs. 얼굴 왼쪽 절반) 를 사용하는 탐색적, 국제적, 다기관, 무작위배정, 연구자 맹검, 비히클 대조 연구였다.
모든 피험자는 하기 기간에 참석한다:
- 기준선 전 4 주, 임신 가능성이 있는 여자의 경우에 최소 2 주 이내여야 하는 스크리닝 기간,
- 1 주에 5 내지 7 일, 1 일 1 회 저녁에 자기 전에, 무작위배정 목록에 따라, 아다팔렌-BPO 겔이 얼굴 한쪽 절반에 그리고 그것의 비히클이 얼굴 다른쪽 절반에 적용되는 6-개월 치료 기간;
치료 기간 동안, 피험자는 첫째주에 매일 방문하여 연구 적용에 적절히 훈련되도록 했고 (주말은 제외), 그 후 처음 2 개월 동안 격주 방문 및 후속 4 개월 동안 1 달에 2 회 방문했다.
하기 평가를 수행했다:
- 사진 (Canfield 로부터의 VisiaCR) 에서 보고된 병변 유형의 임상 식별, 그에 따라 일차 및 이차 여드름 병변 사이의 계통관계를 시간의 흐름에 따라 구축하여 각각의 유형의 병변의 진화 및 해소를 연구.
- 기준선, V2 에서 및 매월말에 mECCA 등급에 의한 전반적 흉터 등급매기기;
- 기준선에서, 및 매월말에 3D Lifeviz™ Microsystem 에 의한 관심의 영역 (regions of interest) (ROI) 의 3D 사진으로 흉터의 기술 파라미터, 예를 들어 부피, 깊이, 둘레를 생성.
- 이상 반응 (AE) (스크리닝 방문으로부터) 의 기록에 의해 안전성 평가.
여드름 병변의 계통관계
이 연구의 일차 목적은 여드름의 일차 병변의 해소를 뒤좇아서 이차 병변의 발생에 관여되는 병변의 유형을 식별하는 것이다. 일차 병변에 관여되는 생리병리학적 메카니즘은 잘 알려져 있고 대체로 현재 시판되는 약물의 표적이 된다. 반대로, 이차 병변은 저조하게 연구되고 어떠한 치료에 의해서도 다루어지지 않는다. 따라서, 그러한 유형의 병변에 관한 분명한 의학적 필요가 존재한다.
이 연구에서, 일차 병변을 임상적으로 특성분석하고 6 개월 동안 시간의 흐름에 따라 뒤좇을 것이고, 각각의 유형의 병변의 해소를 기록할 것이다.
제품 국소 관용
아다팔렌-BPO 겔 (미국 및 프랑스에서 Epiduo® 또는 캐나다에서 Tactuo®) 은 상품이며, 그것의 라벨링의 용법 및 지시에 따라 사용할 것이다 (참고: Epiduo® US 라벨링, Tactuo® Canada Product Monograph 및 Epiduo® France 라벨링).
아다팔렌-BPO 겔에 관한 경고 및 예방책이 잘 알려져 있다:
아다팔렌-BPO 겔의 사용 동안 태양등을 포함하여, 태양광에 대한 노출은 최소화되어야 한다. 태양 노출 수준이 높은 환자 및 태양에 대한 타고난 민감성을 갖는 환자는 특별히 주의해야 한다. 노출을 피할 수 없을 때에는 선스크린 제품 및 보호용 의복 (예, 모자) 의 사용이 권장된다. 극단적 기후현상, 예컨대 바람 또는 추위는 아다팔렌-BPO 겔로 치료 중인 환자에게 자극적일 것이다.
아다팔렌-BPO 겔의 사용으로 홍반, 낙설, 건조증, 및 자통/작열통을 포함하는 국소 피부 반응이 경험될 수 있다. 자극성 및 알러지성 접촉 피부염이 발생할 수 있다.
제품은 자상, 찰과상, 습진성 또는 햇볕에 심하게 탄 피부에 적용되면 안된다. 기타 레티노이드와 같이, 아다팔렌-BPO 겔로 치료되는 피부에 "왁싱" 을 제모 방법으로 사용하는 것은 피해야 한다. 기타 잠재적으로 자극적인 국소 제품 (약제가 든 또는 연마용 비누 및 클렌저, 강한 피부-건조 효과를 갖는 비누 및 화장품 및 고농도의 알코올, 아스트리젠트, 향신료, 또는 석회를 함유하는 제품) 의 병용은 피해야 한다.
연구 지속기간
의뢰자는 이러한 치료 지속기간이 아다팔렌-BPO 의 장기 사용의 유의한 데이타에 의해 지지된다고 여긴다 (Pariser, 2007).
여드름은 만성 및 오래 지속되는 피부 상태이므로, 의뢰자는 하기 사항에 기초하여 6 개월의 치료가 임상 효과를 얻는데 충분할 것이라고 여긴다:
- 흉터 및 염증후 과다색소침착 (PIH) 은 비-염증성 및/또는 염증성 병변에 의해 정의되는 여드름의 일차 병변에 이차적으로 출현하고 이들 일차 병변의 해소에 상응할 수 있다;
- 여드름 임상 시험에서 3 개월의 치료가 여드름의 일차 병변에 대한 효능을 평가하는데 충분하다고 일반적으로 동의된다. 결과적으로, 여드름의 일차 병변의 해소를 연구하기 위해, 치료의 지속기간이 증가되어야 한다;
- 마지막으로, 재형성 과정이 일반적으로 서서히 일어난다고 기술되는 것을 고려하면, 이러한 시간 기간은 임상적으로 관찰가능하거나 물리적으로 측정가능할 수 있는 진피 섬유아세포 및 콜라겐 생산의 유의한 자극을 유도하기에 충분히 길다고 여겨진다.
대조약 (comparator) 선택
이는 여드름 병변 사이의 계통관계를 연구하고 기존 또는 새로운 흉터에 대한 아다팔렌-BPO 겔의 잠재적 효과를 평가하기 위해 디자인된 탐색적 연구이다. 흉터에 대해 효능을 갖는 것으로 기술된 제품이 없다. 이 때, 연구 목적을 만족시키기 위해, 최선의 방법으로 남은 것은 치료제를 그것의 비히클과 비교하는 것이다.
개인내 디자인 및 샘플 크기
이러한 임상 시험의 주된 목적은 이차 병변의 자연적 이력을 서술 및 기록하는 것이므로, 집단 크기를 연구의 두번째 목적에 따라 계산했다. 그것은 아다팔렌-BPO vs. 그것의 비히클 (오른쪽 vs. 왼쪽) 에 의한 지난 분할된 얼굴 시험에 기초했다. 이러한 디자인은 일차 및 이차 병변의 진화 및 치료 vs. 그것의 비히클의 효과를 비교하는데 개인간 가변성 대신에 개인내 가변성을 사용함으로써 연구 힘을 증가시키고 피험자의 총수를 최소화하는데 적절하다.
표 1: 연구 흐름도
Figure pct00001
임상 시험 집단의 선별 및 배치
1 피험자의 수
대략 20 퍼센트의 스크린 실패율이 예상되므로, 45 명의 피험자를 무작위배정하기 위해서 대략 54 명의 피험자를 스크리닝해야 할 것이다.
2 임상 시험 집단 특징
임상 시험에 적격이기 위해서, 피험자는 하기 기준을 전부 만족시켜야 한다. 일부 기준은 명시된 바와 같이 스크리닝 방문에서 및/또는 기준선 방문에서 체크되어야 한다.
2.1 선정 기준
1. 피험자는 연령이 18 세 내지 35 세 (한계 포함) 인 남성 또는 여성이다 (스크리닝).
2. 피험자는 얼굴에 하기에 의해 정의되는 활성 중등도 보통 여드름을 갖는 것으로 임상 진단 받는다 (기준선):
- 최소 20 개 그러나 40 개 이하의 염증성 병변 (구진 및 농포) (코를 제외함)
- 1 개 이하의 여드름 결절;
- 최소 10 개의 위축성 여드름 흉터 (1.5mm 초과) (코를 제외함).
3. 피험자는 대칭적 수의 염증성 병변, 폐쇄성 면포 및 흉터를 전체 얼굴에 갖는다. 즉, 얼굴의 한쪽 절반에 있는 병변의 수가 다른쪽 절반에 있는 병변의 수의 2 배 이하이다 (기준선).
4. 피험자는 Fitzpatrick 의 등급 (Fitzpatrick T.B., 1993) 에서 I 내지 IV 의 피부 포토타입 (phototype) 을 갖는다 (피부 포토타입 V 및 VI 은 이 연구에서 제외되며, 그 이유는 어두운 피부 위의 병변의 총수를 세는 것의 어려움 때문이다) (Do, 2008) (스크리닝).
5. 피험자가 임신 가능성이 있는 여자인 경우에, 그녀는 스크리닝 방문에 앞서 적어도 1 개월 동안, 연구 동안 및 연구 종료 후 1 개월까지 하기 방법 중 하나에 의한 효과적 피임 방법의 사용에 동의한다 (스크리닝 및 기준선):
6. 피험자가 임신 가능성이 없는 여자인 경우에, 그녀는 폐경후이거나 (등록에 앞서 적어도 1 년 동안 월경 출혈의 부재), 또는 영구적으로 불임이어야 한다 (자궁절제술 또는 쌍방 난소적출술을 받았음) (스크리닝).
7. 피험자는 시험계획서의 요구조건에 순응할 용의가 있고 순응할 수 있다. 특히, 피험자는 방문 일정, 병용 요법 금지를 충실히 지켜야 하고, 치료에 순응해야 한다 (스크리닝 및 기준선).
8. 피험자는 임의의 연구 절차에 앞서 독립 윤리 위원회 (IEC) 또는 기관 심사 위원회 (IRB) 에 의해 승인된 서면 동의서 (ICF) 를 이해하고 그에 서명했다 (스크리닝).
2.2 비-선정 기준
1. 피험자는 이차 여드름 형태 (염소여드름, 약물-유도성 여드름 등) 를 갖는다 (스크리닝).
2. 피험자는 아다팔렌-BPO 에 의한 치료로 다루기 힘든 중증도의 여드름을 갖는다 (스크리닝).
3. 피험자는 스크리닝 방문에서 3 개 초과의 찰상성 여드름 병변을 갖는다.
4. 피험자는, 연구자의 견해에서, 피험자를 통상 어떠한 임상 시험에 참여하는 것도 막을 통제되지 않는 만성 또는 심각한 질환의 위험에 처하게 할 수 있는 기저 질환, 외과적 또는 의학적 상태 (예: 암, AIDS, 당뇨병, 중증 간 또는 신장 손상, 중증 심장병, 또는 30 초과의 체질량 지수 (BMI) 에 의해 정의되는 비만증) 를 갖는다 (스크리닝).
5. 피험자는 임상 평가 또는 임상 절차를 간섭할 턱수염 또는 얼굴의 털이 있는 남자이다 (스크리닝).
6. 피험자는 습진 또는 지루성 피부염을 얼굴에 또는, 연구자의 판단에서, 피험자 안전성 또는 연구 평가를 간섭할 수 있는 기타 기저 피부과적 질환을 갖는다 (스크리닝).
7. 피험자는 시험 제품 중 하나에 대해 알려진 또는 의심되는 알러지를 갖는다 (Epiduo® 라벨링 참조) (스크리닝).
8. 피험자는 기준선 방문에서 HIV, 또는 HBsAg 또는 HCV 에 관해 양성 혈청테스트 결과를 보여준다.
9. 피험자는 양성 소변 임신 테스트 (hCG 에 관해 적어도 25 IU/ml 에 이르기까지의 민감도를 갖는 UPT) 를 갖거나 모유 수유 중이거나 연구 과정 동안 및 연구 종료 후 1 개월에 이르기까지 임신 계획이 있는 여자이다 (스크리닝, 기준선).
10. 피험자는 Day 1/기준선에 앞서 충분한 시험계획서 정의된 워시-아웃 (wash-out) 없이 금지된 국소 또는 전신 치료제를 사용했거나, 연구 동안 (스크리닝 및 기준선) 예컨대 얼굴에 대한 국소 치료제 예컨대 항생제, 벤조일 퍼옥시드, 아젤라산, 코르티코스테로이드, 히드록시산, 아연 함유 치료제, 항균제, 방부제, 기타 항-염증성 치료제 또는 기타 여드름 치료제, 레티노이드, 얼굴에 대한 미세박피술 또는 레이저 박피 또는 전신 치료제 예컨대 코르티코스테로이드 (흡입되는 투여는 전신 경로로 여겨지지 않음), 항생제, 레티노이드, 이소트레티노인의 사용을 삼가는 것을 꺼린다.
임상 제공행위
1. 치료 배정 방법
연구의 시작에 앞서, 무작위배정 목록이 각각의 기관에 관해 Galderma R&D 로부터의 통계전문가 또는 시험담당자에 의해 생성될 것이고 배정된 임상 포장 기구에 전송될 것이다.
Statistical Analysis System (SAS) 시스템의 RANUNI 루틴을 사용하여 활성제 또는 비히클을 얼굴 오른쪽 또는 왼쪽에 무작위로 배정할 것이다.
얼굴 '왼쪽' 또는 '오른쪽' 은 언제나 피험자의 왼쪽 또는 오른쪽으로 정의된다.
활성 치료제 및 비히클은 목록에서 부호화될 것이고 (예: A 및 B), 무작위배정 목록이 기관에 임상 제공행위와 함께 제공될 것이다.
기준선 방문 (V1) 에서, 모든 선정/비-선정 기준을 만족시키는 각각의 피험자는 무작위배정 번호 (3-자리 숫자) 를 배정받을 것이다. 이러한 무작위배정 번호는 오름차순으로 할당될 것이고 번호를 생략하거나 건너뛰면 안된다.
2. 사용 및 투여에 관한 지침
연구 치료제 제공자는 각각의 피험자에게 시험기관 현장 (on-site) 방문에서 연구 치료제를 사용하는 방법에 대해 구두 또는 서면 지침을 준다. 피험자 키트를 피험자의 연구 등록 시간 순서에 따라 제공한다.
연구 약제를 담당하는 지명된 연구 직원 (연구 약물 제공자로 명명됨) 은 맹검을 유지하기 위해서 연구 평가자와 상이할 것이다.
그녀/그는 각각의 피험자에게 연구 및 비-임상시험약을 사용하는 방법에 대해 구두 및 서면 지침을 줄 것이다. 게다가, 그녀/그는 피험자에게 기준선 방문에서, 첫째주 동안 시험기관 현장에서 및 필요할 때마다, 적용을 피험자 스스로 집에서 수행할 때 연구 겔 적용을 수행하는 방법에 대해 보여줄 것이다.
피험자는 얼굴 한쪽 절반을 아다팔렌-BPO 겔로 그리고 얼굴 다른쪽 절반을 그것의 비히클로 한 번 처리할 것이다.
제품은 위에 기재된 바와 같이 적용될 것이다:
- 제품의 얇은 필름을 각각의 얼굴 절반에, 1 일 1 회 세정 후에, 얼굴 절반의 윗 부분 (이마 절반 및 관자놀이에 의해 정의됨) 에 완두콩 크기의 양을 그리고 얼굴 절반의 아래 부분 (뺨 및 아래턱 영역에 의해 정의됨) 에 두번째 완두콩 크기의 양을 사용하여 적용한다.
- 피험자는 일회용 장갑을 낄 것이고, 동일한 방식의 적용을 다른쪽 얼굴 절반에 두번째 임상시험약으로 수행하기 전에 일회용 장갑을 교체해야 한다.
- 이마에서부터 코를 통하여 턱까지 정의되고 얼굴을 2 개의 얼굴 절반으로 나누는 얼굴의 중앙선을 제외한다. 눈, 입술 및 점막을 피한다.
치료제 투여는 아래에 추가로 기재되어 있다:
Figure pct00002
3 치료 순응 관리 및 기록
3.1 일반론
기준선, Visit 8 (Week 4), Visit 16 (Week 8), Visit 18 (Week 12), Visit 20 (Week 16) 및 Visit 22 (Week 20) 에서, 연구 적용 순응을 기록하기 위해서 치료 일정표를 각각의 피험자에게 제공했다.
매 기준선 후 시험기관 현장 방문마다 연구 치료 제공자는 피험자와 함께 치료 일정표를 검토했고, 피험자에게 연구 약물의 적용 기술, 빈도 및 빠뜨린 투여 및 임의의 기타 부가적 국소, 전신 의학적 치료제 뿐만 아니라 OTC 치료제의 사용에 관하여 질문했다.
필요한 경우에, 연구 치료 제공자는 연구 약물의 적용 및 순응에 관하여 피험자를 재교육한다.
연구 끝에, 연구 약물을 의뢰자에게 반납하여 가중하여 노출 정도를 정량화했다.
3.2 임상 순응 통제 시스템 (CCCS)
담당자에 의한 시험기관 현장에서의 적용 관리와 불일치하는 분할 얼굴 연구 디자인 및 치료 지속기간의 특별성으로 인해, 의뢰자는 분할 얼굴 적용과 연관되는 사이드 에러의 위험을 임상 순응 통제 시스템 (Triacys 로부터의 CCCS) 으로 관리할 것을 제안한다.
CCCS 은 집에서 환자가 연구 약물의 적용을 통제하고 기록하는 것을 가능하게 해주는 장치이다.
CCCS 은 배터리 작동되는 서류가방 형태로 나오고, 비디오 카메라가 내장되어 있는 거울을 포함한다.
약물 적용 동안 이미지를 촉각 스크린을 통해 기록하고, 환자는 약물을 적용할 때 사이드 에러를 피하도록 안내받는다.
CCCS 은 하기를 갖추고 있다:
- 치료제를 정확히 식별하기 위한 바코드 판독기.
- 온도 및 습도 센서.
- 각각의 약물 적용의 일자 및 시간을 기록하는 내부 시계.
- 인터넷 연결을 통해 데이타를 전송하는 USB 포트.
- 치료 유닛을 수용하는 공간.
CCCS 세션의 과정:
환자는 비디오 카메라 앞에서 겔을 적용하도록 요청받는다. 모든 데이타 (비디오, 일자 및 시간, 온도, 습도 등..) 가 기록된다. 작업의 종료시에 서류가방은 닫힌다.
중앙 서버가 마련되어 각각의 세션 또는 방문에서 연구자 시험기관에서 모든 데이타를 검색할 수 있다.
순응 보고서가 독립적 작업자에 의한 검증 후에 확립된다. 각각의 환자에 관해, 순응 지수가 계산되며, 이를 사용하여 약물 사용의 임상 효능 및 안전성과의 상관관계 연구를 수행한다.
이미지는 기록보관소에 보관되지 않을 것이다. 연구 종료시에, 모든 이미지는 파괴될 것이다.
임상 시험 평가
연구 전체를 통하여, 가능할 때, 각각의 개별 피험자에 대한 평가가 동일한 평가자에 의해 수행된다. 특정 피험자에게 배정된 평가자에 변화가 있는 경우에, 변화에 관한 이유가 기록되어야 한다. 동일한 평가자를 사용하여 특정 피험자를 팔로우하는 것이 가능하지 않은 경우에, 의뢰자는 적어도 하나의 방문에 대해 일차 평가자 및 후속 평가자 사이의 평가가 중복될 것 (두 명의 평가자 모두가 피험자를 함께 조사하고 발견을 논의할 것) 을 권고한다.
1 사진촬영에 의한 일차 및 이차 여드름 병변 사이의 계통관계
1.1 Visia CR 시스템
각각의 연구 방문 동안 Canfield Scientific 스테레오스타틱 (stereostatic) 장치 (Visia CR®) 를 사용하여 전체 얼굴 (앞쪽, 오른쪽 및 왼쪽) 의 표준화된 디지털 사진을 찍었다.
기준선에서, 첫번째 2 개월 동안 1 주 2 회 (각각의 방문 사이에 2 또는 3 일) 및 마지막 4 개월 동안 2 주 1 회 사진을 찍었다. 실행에서, 피험자는 수요일을 제외하고 매일 무작위배정될 수 있다.
의뢰자에 의해 염증성 병변의 경우에 약 5 일 그리고 비-염증성 병변의 경우에 약 13 일로 평가되는 2 가지 유형의 일차 병변의 평균 지속기간에 의해 첫번째 2 개월 동안의 방문률이 안내된다.
따라서, 이 기간 동안 발생하는 모든 병변이 평가자 (연구자 또는 시험담당자) 에 의해 식별되고 추적된다.
연구자/평가자는 시각적 관찰 및 촉진 둘 모두를 사용하여 각각의 절반 얼굴에서 별도로 상이한 일차 및 이차 여드름 병변을 식별한다.
일차 병변은 하기에 의해 정의된다:
- 염증성 병변
ㆍ 구진 - 직경 1.0 cm 미만의 작은, 적색, 고체 융기.
ㆍ 농포 - 황색-백색 삼출물을 함유하는 피부의 작은, 국한 융기.
ㆍ 결절 - 촉진가능한 깊이를 갖는 일반적으로 직경 1.0 cm 초과의 국한, 융기된, 고체 병변.
- 비-염증성 병변
ㆍ 폐쇄성 면포 - 아주 작은 백색 구진 (화이트헤드).
이차 병변은 하기에 의해 정의된다:
- 위축성 흉터
- 과다색소침착 없는 염증후 홍반
- 과다색소침착 있는 염증후 홍반
- 기타 (CRF 의 코멘트 섹션에서 정확함)
1.2 계통관계 과정
이러한 계통관계를 평가하기 위해 2 가지 해법이 제안된다 (시험기관 재량에 따라):
- 하기 컬러 코드를 사용하는 각각의 방문에서 촬영된 인쇄된 사진에 대한 각각의 유형의 병변의 보고에 의해:
ㆍ 적색: 농포
ㆍ 주황색: 구진
ㆍ 청색: 폐쇄성 면포
ㆍ 흑색: 위축성 흉터
ㆍ 담청색: 과다색소침착 없는 염증후 홍반
ㆍ 녹색: 과다색소침착 있는 염증후 홍반
ㆍ 황색: 기타 (CRF 의 코멘트 섹션에서 정확함)
연구의 끝 무렵에, 인쇄된 사진에서 수집된 모든 정보는 전용 소프트웨어 (하기 참조) 에 의한 이미지의 재정렬 단계 후에 Skinpad 소프트웨어에서 캡처될 것이다.
직접 컴퓨터에서 Galderma R&D 에 의해 개발된 전용 소프트웨어: 정렬 소프트웨어 및 Skinpad 소프트웨어를 사용하여.
1.2.1 정렬 소프트웨어
연구 동안, 많은 사진이 촬영된다. 그러나 매 방문 마다, 그리고 심지어는 동일한 방문에서 매 양식 마다, 피험자는 카메라 앞에서 정확히 동일한 위치에 있지 않았다.
모두 정렬되고 쉽게 비교가능한 한 세트의 이미지를 제공할 수 있기 위해서 Galderma 에 의해 전용 정렬 소프트웨어가 개발되었다. 전용 정렬 소프트웨어는 이미지를 변환하고, 참조 이미지에 맞춰 "정렬된" 새로운 이미지를 산출할 것이다:
모든 이미지가 정렬되었을 때, 소프트웨어는 Skinpad 를 위한 한 세트의 정렬된 이미지를 생성한다.
1.2.2 Skinpad 소프트웨어
이 소프트웨어는 하기를 할 수 있다:
- 한 세트의 이미지를 다이나믹하게 본다 (한 명의 환자에 대해, 여러 구역, 여러 양식)
- 총수를 세기 위한 영역을 한정한다
- 각각의 방문에서 병변을 표시하고 병변에 자격을 준다.
기관에 의해 선택된 과정이 무엇이든, 전문가 (연구자 또는 시험담당자) 는 각각의 방문 후에 평가자에 의해 식별된 모든 병변 (일차 및 이차) 의 총수를 세는 것을 담당하고 정보를 적절한 CRF 페이지에 보고한다.
2. 임상 평가
기준선에서, 방문 V2 에서 및 한 달에 한 번, 평가자 (연구자 또는 시험담당자) 는 위축성 흉터 평가에 관한 새로운 등급을 사용하여 흉터의 중증도의 전반적 또는 반-정량적 평가를 수행한다.
mECCA 채점 등급 (m: 수정) 은 현재의 실무에서 여드름 흉터의 중증도를 쉽고 빠르게 평가하도록 지정된 원래의 ECCA (for Echelle d'evaluation Clinique des Cicatrices d'Acne) 로부터 유래한다 (Dreno B, et al. 2007. ECCA grading scale: an original validated acne scar grading scale for clinical practice in dermatology. Dermatology. 214:46-51).
등급은 하기를 제시한다:
■ 하기에 의해 정의되는 흉터의 전반적 평가:
Figure pct00003
■ 얼굴 영역에 의한 반-정량적 평가:
얼굴 영역 정의: 6 개의 얼굴 영역은 이마, 오른쪽 및 왼쪽 관자놀이, 오른쪽 및 왼쪽 뺨 및 아래턱 영역이다 (관자놀이는 둥근 영역의 아래 부분에서 모근까지, 둥근 영역의 윗 부분에서 모근까지 정의되는 얼굴 영역이다 (뼈 기반); 아래턱: 입가로부터 귓구멍 바닥까지의 얼굴 영역).
각각의 영역에서 흉터의 존재에 의해 영향을 받는 표면은 하기 카테고리에 따라 정량화된다:
ㆍ 0 = 0%
ㆍ 1 = 1 % 내지 25% (영역의 ¼ 미만)
ㆍ 2 = 26% 내지 50% (영역의 ½ 이하)
ㆍ 3 = 51% 내지 75% (영역의 ¾ 이하)
ㆍ 4 = 76% 내지 100% (영역 전체)
위축성 흉터는 2 개의 카테고리에 정의된 그것의 크기에 따라 계수된다 (Jacob et al, 2001):
ㆍ 2-4 mm 의 위축성 흉터: 박스카형 (몹시 가파른 가장자리), 롤링형 (불규칙적 표면), 및 미정 유형을 포함함
ㆍ 4 mm 초과의 위축성 흉터: 박스카형 (몹시 가파른 가장자리), 롤링형 (불규칙적 표면), 및 미정 유형을 포함함.
ㆍ 2 mm 미만의 위축성 흉터 (송곳형 점형) 는 계수되지 않을 것이며, 그 이유는 예비 작업에서 흉터 평가자 사이에 계수의 큰 변이가 존재하는 것이 밝혀졌기 때문이다 (내부 데이타).
흉터는 동일한 환자의 경우에 동일한 평가자에 의해 계수되어야 한다. 평가되는 영역은 각각의 방문에서 동일한 조건의 광 노출 하에 검토되어야 한다 (그림자를 피하는 동일한 각도 및 동일한 광원, 즉 인공 또는 햇빛).
3. 3-D 사진 평가
3-D 사진은 연구 전체를 통하여 동일한 전문가에 의해 연구 시험기관에서 기준선에서 및 한 달에 한 번 디지털 3D Lifeviz™ Microsystems 으로 수행된다.
기준선에서 및 각각의 피험자에 관해, 얼굴 절반에서 2 또는 3 개의 ROI (3 × 3cm 영역) 이 정의된다. 그것은 어떤 유형이든 [송곳형 (0.5-1.5mm미만), 박스카형 (1.5-4mm) 또는 롤링형 (4mm 초과)] 적어도 5 개의 위축성 여드름 흉터를 함유해야 한다. 재위치선정의 투명 마스크가 사용되어 이러한 ROI 이 국부화되고, 상응하는 CRF 에 배치된다. 이러한 평가가 수행될 때마다 이러한 템플릿이 사용된다.
모든 3-D 이미지가 분석되어 흉터의 상이한 기술 파라미터 (예: 부피, 깊이 또는 둘레) 가 제공되며, 이러한 파라미터가 사용되어 시간의 흐름에 따른 치료 효과가 평가된다.
4. 안전성 평가
스크리닝 방문 (서면 동의서 서명으로부터) 및 매 후속 방문에서 모든 피험자에 관해 안전성 평가가 수행되었다. 기록될 안전성 파라미터는 AE 이다.
실험실 안전성 시험 및 임신 테스트가 스크리닝 방문에서 수행된다. 임신 테스트는 또한 기준선에서 및 치료 기간 동안 한 달에 한 번 수행된다.
이상 반응 (AE) 이 임상 시험 과정 전체를 통하여 모니터링된다. 모든 AE 는 CRF 의 이상 반응 기록란에 요구되는 완전한 정보와 함께 보고될 것이다. AE 이 발생하는 경우에, 주된 관심은 피험자의 안전성일 것이다. ICF 서명 시점에, 각각의 피험자는 AE 및 의료 응급상황을 보고하기 위해 임상 시험 센터 직원의 이름 및 전화 번호를 제공받아야 한다. 이상 반응 정의는 ICH E2A 문서에 따른다. AE 는 약학적 제품을 투여받은 피험자 또는 임상 연구 피험자에서 이러한 치료제와 반드시 인과 관계를 갖지는 않는 임의의 원치 않는 의학적 발생이다. 그러므로 AE 는 의약 (연구) 제품과 관련이 있든 없든 의약 (연구) 제품의 사용과 일시적으로 연관되는 임의의 부정적인 의도하지 않은 징후 (비정상적 실험힐 값을 포함함), 증후군, 또는 질환일 수 있다.
따라서 임의의 새로운 징후, 증후군 또는 질환, 또는 첫번째 방문에서의 상태 (치료되는 질환을 포함함) 에 비해 기존 징후, 증후군 또는 질환의 임의의 임상적으로 유의한 악화는 AE 로 여겨질 것이다. 효능의 결여는 AE 로 여겨지지 않는다.
임상 시험 방문 서술 및 절차
임상 시험 방문의 서술
개요의 평가 일정 표를 참조한다 (표　1).
임의의 임상 시험-관련 평가 및/또는 절차를 수행하기에 앞서 HIPAA/PIPEDA 및 사진 동의서를 포함하는 서면, 서명된 ICF 를 얻었다.
첫번째 2 개월 동안, 2 또는 3 일 마다 방문이 있다.
스크리닝 방문
스크리닝 방문은 기준선 방문 (V1) 에 앞서 최대 4 주 내에 이루어진다. 이러한 방문 동안, 연구자 또는 담당 직원은:
ㆍ 피험자에게 연구의 본질, 특히 금지된 병용 요법 및 연구의 제약 (예컨대 국소 또는 전신 처방약의 사용, uv 노출의 제한 등) 을 상세히 설명한다;
ㆍ 피험자가 서면 동의서를 읽고, 날짜를 적고 사인하도록 하고, 피험자에게 사본을 주고, 다른 사본을 연구자 시험기관 파일에 보관한다;
ㆍ 피험자에게 피험자의 식별 번호 (crf 번호) 를 부여한다;
ㆍ 인구통계, 관련 병력을 기록한다;
ㆍ 선정 및 비-선정 기준을 확인한다;
ㆍ 피험자에게 이전 및 병용 요법 및 절차에 관해 질문한다;
ㆍ 임신 가능성이 있는 여자에게 UPT 를 수행한다;
ㆍ 실험실 시험 (바이러스학) 을 위해 혈액 샘플채취를 수행한다;
ㆍ 피험자 스크리닝 & 등록 일지를 완성한다;
ㆍ 피험자와 치료 기간의 시작 (v1) 에 관한 약속을 한다.
치료 중 (on-treatment) 방문 (V1 로부터 V24 까지)
매 스크리닝 후 시험기관 현장 방문 마다, 연구자는:
ㆍ 피험자에게 개방형 질문에 의해, 모든 반응을 적절히 기록했는지를 물어본다;
ㆍ 피험자에게 이전 방문 이후로 그의/그녀의 병용 요법/절차 (첨가된, 제거된 또는 변화된) 의 임의의 변화에 관해 물어본다. 그에 따라 모든 변화를 CRF 의 병용 및 절차 기록란에 문서화한다.
기준선 방문 (v1) 및 방문 v2
기준선 방문 동안, 연구자 또는 그녀의/그의 시험담당자는:
ㆍ 선정/비-선정 기준을 다시 점검한다 (예: 특히 워시-아웃 (wash-out) 기간 및 혈청테스트 결과에 관하여);
ㆍ 임신 가능성이 있는 여자에게 UPT 를 수행한다;
ㆍ 피험자의 무작위배정을 확인한다;
ㆍ Visia-CR 시스템을 사용하여 전체 얼굴의 사진을 찍는다;
ㆍ 일차 및 이차 여드름 병변의 식별 및 특성분석을 수행한다;
ㆍ mECCA 채점 등급을 사용하여 흉터 평가를 수행한다;
ㆍ 각각의 피험자에 관해 얼굴 절반에서 2 또는 3 개의 ROI 을 식별하고 디지털 3D Lifeviz™ Microsystems 을 사용하여 3D 사진을 찍는다.
연구 치료 제공자는:
ㆍ 피험자에게 임상시험약의 적용 절차를 제시하고 설명한다.
첫번째 주 동안, 피험자는 주말을 제외하고는 매일 시험기관으로 돌아와서 연구 적용 절차 및 CCCS 사용에 대해 적절히 훈련받는다.
방문 V2 동안, 연구자 또는 그녀의/그의 시험담당자는:
ㆍ Visia-CR 시스템을 사용하여 전체 얼굴의 사진을 찍는다;
ㆍ 일차 및 이차 여드름 병변의 식별 및 특성분석을 수행한다;
ㆍ mECCA 채점 등급을 사용하여 흉터 평가를 수행한다.
방문 V3 으로부터 방문 V23 까지
각각의 방문에서, 연구자 또는 그녀의/그의 시험담당자는:
ㆍ Visia-CR 시스템을 사용하여 전체 얼굴의 사진을 찍는다;
ㆍ 일차 및 이차 여드름 병변의 식별 및 특성분석을 수행한다;
위에 열거된 절차에 더하여, 한 달에 한 번 V8 (week 4), V16 (week 8), V18 (week 12), V20 (week 16), 및 V22 (week 20) 에, 연구자 또는 그녀의/그의 시험담당자는:
ㆍ mECCA 채점 등급을 사용하여 흉터 평가를 수행한다;
ㆍ 디지털 3D Lifeviz™ Microsystems 을 사용하여 ROI 의 3D 사진을 찍는다;
ㆍ 임신 가능성이 있는 여자에게 UPT 를 수행한다;
동일한 방문에서, 연구 치료제 제공자는 약물 제공의 관리 및 적용 절차의 통제를 보증한다.
마지막/조기 종료 방문 (V24)
이 방문에서 또는 조기 종료의 경우에, 연구자 또는 그녀의/그의 시험담당자는 하기 조치를 수행한다:
ㆍ 피험자에게 개방형 질문에 의해 AE 에 관해, 예컨대 "마지막 방문 이후로 당신의 건강에서 임의의 변화를 의식했습니까?" 라고 물어보고, 모든 반응을 상응하는 CRF 페이지에 적절히 기록한다;
ㆍ 피험자에게 이전 방문 이후로 그의/그녀의 병용 요법/절차 (첨가된, 제거된 또는 변화된) 의 임의의 변화에 관해 물어본다. 그에 따라 모든 변화를 CRF 의 병용 및 절차 기록란에 문서화한다;
ㆍ 임신 가능성이 있는 여자에게 UPT 를 수행한다;
ㆍ Visia-CR 시스템을 사용하여 전체 얼굴의 사진을 찍는다;
ㆍ 일차 및 이차 여드름 병변의 식별 및 특성분석을 수행한다;
ㆍ mECCA 채점 등급을 사용하여 흉터 평가를 수행한다;
ㆍ 디지털 3D Lifeviz™ Microsystems 을 사용하여 ROI 의 3D 사진을 찍는다;
ㆍ 마지막 연구 약물의 반납을 통제한다.
이 방문 동안, 연구 책임자에 의해 종료 양식이 완성 및 서명되어야 한다.
통계적 방법
통계적 분석 계획 (SAP) 은 특정 데이타 관습, 계산 및 임상 시험 시험계획서 부분에서 명시되어 있는 분석을 실시하기 위한 통계적 절차의 상세한 기술적 설명을 포함한다.
분석된 집단, 평가성 및 제한 / 편중 (bias) 의 평가:
1. 처리 의향 (Intent-to-treat) (ITT) 효능 집단
ITT 집단은 무작위배정된 모든 피험자를 포함하는 것으로 정의된다. 모든 일차 효능 변수 및 이차 효능 변수가 ITT 집단에 기초하여 분석될 것이다.
2. 시험계획서 순응 (Per-protocol) (PP) 효능 집단
PP 집단은 중대한 시험계획서 위반을 하지 않은 ITT 피험자를 포함하는 것으로 정의된다.
3. 안전성 집단
안전성 집단은 연구 약물(들)을 적어도 1 회 적용한 ITT 집단 피험자를 포함하는 것으로 정의된다. 실제로, 그들의 연구 약물(들)을 개봉하지 않은채 반납하는 피험자만 안전성 집단에서 제외될 것이다. 모든 안전성 데이타는 안전성 집단에 기초하여 요약될 것이다.
추정 통계 분석
피험자 기질, 인구통계, 기준선 특성, 이전 요법, 병용 요법, 및 치료 지속기간이 치료 마다 기술 통계에 의해 요약된다.
연속적 관찰 기간 사이의 병변 상태에 따른 전이 행렬이 만들어진다; 기존 병변, 새로운 병변 (위축성 흉터, 과다색소침착 없는 염증후 홍반 및 과다색소침착 있는 염증후 홍반), 병변의 제거 및 그의 유형이 계수된다. 이러한 계수는 또한 치료제에 의해 처리된 각각의 얼굴 절반에 대해 수행되었다.
연구의 결론
연구 결과가 도 1 내지 5 에 도시되어 있다.
이 연구는 위축성 여드름 흉터에 대한 아다팔렌-BPO 고정된 용량 조합의 효과를 입증한다.
이 아다팔렌-BPO 고정된 용량 조합은 위축성 흉터에 대해 그것의 비히클보다 우수하다. 3D 결과는 기존 흉터에 대해 어떠한 효과도 보여주지 않았지만 이러한 고정된 조합의 예방 효과를 시사한다. 24 주 치료 기간에 걸쳐 아다팔렌-BPO 고정된 조합은 흉터 총수를 안정화시켰지만, 비히클은 흉터를 계속 증가시켰다 (차이 Δ 는 흉터 약 2 개임).
더욱 정확히, 결과는 하기를 입증하여 Epiduo 가 여드름 흉터에 대해 효과적이라는 것을 보여준다:
- week 24 에서의 효과 크기 : 흉터의 경우에 Δ = -1.96, 염증성 병변의 경우에 Δ = -4, 비-염증성 병변의 경우에 Δ = -3;
- SGA 에서 가시적임 : 경증으로부터 거의 깨끗함으로 전환 (p=0.0032)
구진 지속기간은 구진이 흉터로 진화했을 때 통계적으로 더 길며, 이는 흉터 생리병리학 뒤에 상이한 여드름 병변 주기가 더욱 중증인 염증과 함께 존재한다는 것을 시사한다.

Claims (18)

  1. 적어도 하나의 여드름 흉터의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 아다팔렌 또는 그의 염 및 벤조일 퍼옥시드의 고정된 조합을 함유하는 조성물의 유효량이 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 아다팔렌 또는 그의 염을 조성물의 총 중량에 대해 0.1중량% 내지 0.3중량% 범위의 양으로 포함하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 수성 겔 형태인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 여드름 흉터가 위축성 흉터로부터 선택되는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 여드름 흉터가 송곳형 (ice pick), 박스카형 (boxcar), 롤링형 (rolling), 교량 및 터널형 (bridges and tunnels), 총체적 위축형 (gross atrophy), 이영양성 및 켈로이드성 흉터로부터 선택되는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 국소적으로 투여되는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 흉터가 있는 피부에 적용되는 방법.
  8. 여드름 흉터의 치료를 위해 의도되는 약제의 제조를 위한 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 고정된 조합의 용도.
  9. 제 8 항에 있어서, 약제가 국소 적용에 적합한 조성물 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 약제가 겔, 에멀전, 또는 로션 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 조성물의 총 중량에 대해 중량에 의한 백분율로서 하기 조성을 갖는 수성 겔 형태인 것을 특징으로 하는 용도:
    - 아다팔렌: 0.1% 내지 0.3%,
    - 벤조일 퍼옥시드: 2.5% 내지 5%,
    - 적어도 하나의 겔화제: 0.001% 내지 15%, 더욱 우선적으로는 0.15% 내지 5%,
    - 적어도 하나의 킬레이트제: 0.01% 내지 1.5%,
    - 적어도 하나의 보존제: 0.01% 내지 3%,
    - 적어도 하나의 습윤제: 0.1% 내지 10%, 및
    - 적어도 하나의 pH 조정제.
  12. 적어도 하나의 여드름 흉터의 치료 및/또는 예방을 위해 사용하기 위한 아다팔렌 또는 그의 염 및 벤조일 퍼옥시드의 고정된 조합을 함유하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 여드름 흉터가 위축성 흉터로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 적어도 하나의 여드름 흉터가 송곳형, 박스카형, 롤링형, 교량 및 터널형, 총체적 위축형, 이영양성 및 켈로이드성 흉터로부터 선택되는 조성물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 조성물이 흉터가 있는 피부에 적용되는 조성물.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 조성물의 총 중량에 대해 중량에 의해 0.01% 내지 2%, 바람직하게는 0.05% 내지 0.5%, 더욱 바람직하게는 0.1% 내지 0.3% 의 아다팔렌을 포함하는 조성물.
  16. 제 12 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 조성물의 총 중량에 대해 중량에 의해 0.1% 내지 5%, 바람직하게는 0.5% 내지 5%, 더욱 바람직하게는 2% 내지 5%, 가장 바람직하게는 2.5% 의 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 조성물.
  17. 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 겔, 에멀전, 또는 로션 형태, 바람직하게는 수성 겔 형태인 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 조성물의 총 중량에 대해 중량에 의한 백분율로 표현되는 하기 조성을 갖는 수성 겔 형태인 조성물:
    - 아다팔렌: 0.1% 내지 0.3%,
    - 벤조일 퍼옥시드: 2.5% 내지 5%,
    - 적어도 하나의 겔화제: 0.001% 내지 15%, 더욱 우선적으로는 0.15% 내지 5%,
    - 적어도 하나의 킬레이트제: 0.01% 내지 1.5%,
    - 적어도 하나의 보존제: 0.01% 내지 3%,
    - 적어도 하나의 습윤제: 0.1% 내지 10%, 및
    - 적어도 하나의 pH 조정제.
KR1020167030495A 2014-04-01 2015-03-30 여드름 흉터의 치료를 위한 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 조합 KR20160130862A (ko)

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