PT1458369E

PT1458369E - Gel compreendendo pelo menos um retinóide e peróxido de benzoílo

Info

Publication number: PT1458369E
Application number: PT02799797T
Authority: PT
Inventors: Sandrine Orsoni; Nathalie Willcox
Original assignee: Galderma Res & Dev
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2002-12-09
Publication date: 2007-03-30
Also published as: JP2011037904A; HUP0500006A3; DE60216634T2; AR038026A1; HU230439B1; FR08C0024I1; JP2005513146A; RU2320327C2; DE122008000041I1; KR20050016290A; ATE347354T1; CN1329025C; BR0214264A; JP4889922B2; DE60216634D1; CN1607946A; JP5478468B2; AU2008246274B2; FR2833841A1; EP1458369A1

Description

DESCRIÇÃO

GEL COMPREENDENDO PELO MENOS ΌΜ RETINÓIDE E PERÓXIDO DE

BENZOÍLO A invenção refere-se a uma composição compreendendo, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um retinóide, peróxido de benzoílo disperso e pelo menos um gelificante independente do pH. A utilização de diversas classes de princípios activos é um utensílio terapêutico ao qual se recorre frequentemente, nomeadamente para o tratamento de desordens dermatológicas. Com efeito, é conhecido utilizar no tratamento das dermatites, corticosteróides como por exemplo a hidrocortisona, o miconazol ou o valerato de betametasona, anti-histamínicos (ex. mizolastina) e/ou agentes queratolíticos como o ácido salicílico. Diferentes anti-fúngicos como os derivados alilaminas, os triazóis, os anti-bacterianos ou anti-microbianos como por exemplo os antibióticos, as quinolonas e os imidazóis, são também classicamente associados ao tratamento de doenças dermatológicas. Os peróxidos, as vitaminas D e os retinóides são igualmente descritos para o tratamento tópico de diversas patologias ligadas à pele ou às mucosas, em particular o acne.

Utiliza-se igualmente em dermatologia a combinação de vários tratamentos locais (antibióticos, retinóides, peróxidos, zinco) para permitir aumentar a eficácia dos princípios activos e diminuir a sua toxicidade (Cunliffe W.J., J. Dermatol. Treat., 2000, 11 (supl2), S13-S14) . 1 A aplicação múltipla de diferentes produtos dermatológicos pode ser bastante pesada e exigente para o paciente.

Compreende-se portanto o interesse de procurar obter um novo tratamento eficaz para as afecções dermatológicas numa composição estável, oferecendo uma boa cosmeticidade, permitindo uma aplicação única e uma utilização agradável para o paciente.

Entre esta panóplia de terapêuticas propostas ao perito, nada o encorajaria a associar, na mesma composição, o peróxido de benzoilo e um retinóide.

Todavia, a formulação de uma tal composição coloca vários problemas.

Em primeiro lugar, a eficácia do peróxido de benzoilo está ligada à sua decomposição quando é posto em contacto com a pele. Com efeito, são as propriedades oxidantes dos radicais livres produzidos aquando dessa decomposição que conduzem ao efeito desejado. Também, a fim de manter uma eficácia óptima do peróxido de benzoilo, é importante prevenir a sua decomposição antes da utilização, isto é durante o armazenamento.

Ora o peróxido de benzoilo é um composto quimico instável que torna difícil a sua formulação em produtos acabados. A solubilidade e a estabilidade do peróxido de benzoilo foram estudadas por Chellquist et al. em etanol, em propilenoglicol e em diferentes misturas de polietilenoglicol 400 (PEG 400) e de água (Chellquist E.M. e Gorman W. G. Pharm. Res., 1992, 2

Vol 9: 1341-1346). 0 peróxido de benzoílo é particularmente solúvel em PEG400 e etanol, como mostra a tabela seguinte:

Solvente Solubilidade do peróxido de benzoílo (mg/g) PEG400 39,6 Etanol 17,9 Propilenoglicol 2,95 Propilenoglicol/Água 0,36 (75:25) 0,15 Glicerina Água 0,000155

Por outro lado, este documento precisa que a estabilidade do peróxido de benzoílo é fortemente influenciada pela composição química da formulação e pela temperatura de armazenamento. 0 peróxido de benzoílo é extremamente reactivo e degrada-se em solução a baixa temperatura devido à instabilidade da sua ligação peróxido.

Os autores constatam que o peróxido de benzoílo em solução se degrada mais ou menos rapidamente em todos os solventes estudados em função do tipo de solvente e da sua concentração.

Os tempos de degradação do peróxido de benzoílo em PEG 400 (0,5 mg/g), em etanol e em propilenoglicol são respectivamente de 1,4, 29 e 53 dias a 40°C.

Uma tal degradação não permite a preparação de um produto destinado à venda. 3

Conhece-se, por outro lado, que o peróxido de benzoílo é mais estável em água e propilenoglicol quando está em suspensão (i.e. sob forma dispersa), uma vez que não se degrada após 90 dias de conservação nesses solventes. Assim, para evitar o problema de instabilidade rápida do peróxido de benzoilo em solução, verificou-se ser vantajoso formular o peróxido de benzoilo sob forma dispersa.

No entanto, este tipo de formulação não é totalmente satisfatório na medida em que se constata sempre uma degradação do peróxido de benzoilo no produto acabado.

Uma outra dificuldade a ultrapassar para a preparação de uma composição compreendendo simultaneamente peróxido de benzoilo e um retinóide é que a maioria dos retinóides é particularmente sensivel à oxidação natural, à luz visível e aos ultravioletas e, sendo o peróxido de benzoílo um oxidante forte, a compatibilidade químicas destes compostos numa mesma formulação coloca numerosos problemas de estabilidade do ponto de vista físico e químico.

Realizou-se um estudo de estabilidade de dois retinóides combinando dois produtos comercializados, um contendo um retinóide (tretinoína ou adapaleno) e o segundo à base de peróxido de benzoílo (B. Martin et al., Br. J. Dermatol. (1998) 139 (supl. 52), 8-11) . A presença da formulação à base de peróxido de benzoílo provoca uma degradação muito rápida dos retinóides sensíveis à oxidação: mede-se que 50% dos retinóides se degrada em 2 horas e 95% em 24 horas. Na composição na qual o retinóide é o adapaleno, não se mediu nenhuma degradação do adapaleno durante 24 horas. Este estudo confirma que o peróxido de 4 benzoílo se degrada e degrada os retinóides sensíveis à oxidação no decurso do tempo libertando progressivamente ácido benzóico nos produtos acabados.

Pelo contrário, não é dada nenhuma indicação quanto à estabilidade física das duas composições postas em presença, nem sobre a actividade terapêutica susceptível de ser obtida in fine pela combinação dos dois princípios activos na mesma composição.

Nada incitava a associar esses dois agentes activos a fim de obter uma composição estável de tipo gel sabendo que era usualmente conhecido que a presença do peróxido de benzoílo destabilizava quimicamente e fisicamente esse tipo de composição.

Ora é claro que a degradação do peróxido de benzoílo e dos retinóides não é desejável na medida em que prejudica a eficácia da composição que os contem.

Por outro lado, um produto acabado, em particular quando se trata de composições farmacêuticas ou cosméticas, deve conservar no decurso da sua duração de vida, critérios físico-químicos precisos que permitem garantir a sua qualidade farmacêutica ou cosmética, respectivamente. Entre esses critérios, é necessário que as propriedades reológicas sejam conservadas. Elas definem o comportamento e a textura da composição aquando da aplicação, mas também as propriedades de libertação do princípio activo [Relatório da comissão SFSTP 1998] e a homogeneidade do produto quando os princípios activos nele estão presentes em estado disperso. 5

Em particular, a formulação em gel do peróxido de benzoilo e de um retinóide é vantajosa para os tratamentos tópicos, tais como o do acne, já que ela evita nomeadamente o deixar de subsistir um toque gorduroso da pele.

Ora, uma outra dificuldade a ultrapassar para a preparação de uma composição compreendendo nomeadamente peróxido de benzoilo, quando ela se encontra sob a forma de gel, é que os gelificantes são desestabilizados pelo ácido benzóico libertado aquando da degradação do peróxido de benzoilo.

Com efeito, os agentes espessantes mais correntemente utilizados para a formulação destas composições com peróxido de benzoilo são os polímeros de ácido acrílico (Carbomer) e as celuloses sozinhas ou associadas a silicatos.

Ora a utilização de carbómeros nas composições de tipo gel aquoso não dá bons resultados em termos de estabilidade química do peróxido de benzoilo e em termos de estabilidade reológica. Como descrito por Bollinger (Bollinger, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, vol. 5), observou-se uma perda de 5 a 20% de peróxido de benzoilo ao fim de 2 meses a 40°C segundo o neutralizante do carbómero utilizado. Além disso, a libertação do ácido benzóico provoca a despolimerização dos carbómeros, dando uma queda de viscosidade podendo conduzir a uma separação de fases.

Noutros géis constituídos por uma mistura de hidroxipropilcelulose e de silicato de alumínio e magnésio, observa-se igualmente uma queda de viscosidade no decurso do tempo que conduz a uma sedimentação dos activos em suspensão e a uma heterogeneidade da dispersão no produto acabado. 6

Esses géis são nomeadamente ilustrados pelo pedido de patente FR 2378523.

Essa instabilidade dos géis de peróxido de benzoilo prejudica a sua eficácia e a sua cosmeticidade.

Resta portanto a necessidade de dispor de uma composição gelificada, fisicamente estável, contendo peróxido de benzoilo e um retinóide.

Ora a Requerente realizou de modo surpreendente uma composição satisfazendo essa necessidade que compreende peróxido de benzoilo disperso, livre ou encapsulado, pelo menos um retinóide e um gelificante independente do pH tendo uma boa estabilidade fisica, isto é não apresentando queda de viscosidade no tempo e a temperaturas compreendidas entre 4 e 40°C e mantendo uma boa estabilidade química dos dois activos (peróxido de benzoilo e retinóide), isto é não se constata degradação dos activos no tempo a temperaturas compreendidas entre 4 e 40°C. A Requerente descobriu igualmente de modo surpreendente que se podia obter uma dispersão perfeita dos princípios activos seguindo um processo de preparação particular. Este processo de preparação, realizado a frio, permite obter uma granulometria óptima e uma dispersão homogénea dos dois activos na composição, garantindo simultaneamente a estabilidade física do produto. A invenção refere-se portanto a uma composição compreendendo, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um retinóide, peróxido de benzoilo disperso e pelo menos um gelificante independente do pH. 7 A composição de acordo com a invenção está de preferência sob a forma de um gel aquoso.

Entende-se por gel aquoso uma composição contendo, numa fase aquosa, uma massa visco-elástica formada a partir de suspensões coloidais (gelificante).

Por gelificante independente do pH, entende-se um gelificante capaz de conferir uma viscosidade suficiente à composição para manter em suspensão o retinóide e o peróxido de benzoílo, mesmo sob a influência de uma variação de pH devida à libertação de ácido benzóico pelo peróxido de benzoílo.

Esses gelificantes independentes do pH são os gelificantes da família das poliacrilamidas tais como a mistura Sodium acryloyldimethyllaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendida sob o nome Simulgel 600 pela sociedade Seppic, a mistura polyacrilamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 como, por exemplo, a vendida sob o nome Sepigel 305 pela sociedade Seppic, a família dos polímeros acrílicos acoplados a cadeias hidrófobas tal como o PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendido sob o nome Aculyn 44 (policondensado compreendendo pelo menos como elementos, um polietilenoglicol com 150 ou 180 moles de óxido de etileno, álcool decílico e metileno-bis(4-ciclo-hexilisocianato) (SMDI), a 35% em peso numa mistura de propilenoglicol (39%) e de água (25%)), a família dos amidos modificados tais como o amido de batata modificado vendido sob o nome de Structure Solanace ou suas misturas.

Os gelificantes preferidos têm origem na família das poliacrilamidas tal como o Simulgel 600 ou o Sepigel 305 ou suas misturas. 0 gelificante tal como descrito acima pode ser utilizado nas concentrações preferenciais indo de 0,1 a 15% e, mais preferencialmente, indo de 0,5 a 5%. A composição de acordo com a invenção contem pelo menos um retinóide.

Por retinóide, entende-se qualquer composto que se liga aos receptores RAR e/ou RXR.

Preferencialmente, o retinóide é um composto escolhido na familia dos retinóides benzonaftalénicos, tais como os descritos no pedido de patente EP 0 199 636. Em particular, prefere-se o adapaleno.

Podem ser escolhidos outros retinóides entre os descritos nas patentes ou pedidos de patente seguintes: US 4,666,941 , US 4,581,380 , EP 0 210 929, . EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621, EP 0 409 728, EP 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 886, EP 0 776 881, EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081, EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 118, EP 0 947 496, W098/56783, WO99/10322, WO99/50239, W099/65872.

Claro que a quantidade dos agentes activos, peróxido de benzoilo e retinóide, na composição de acordo com a invenção dependerá da associação escolhida e portanto particularmente 9 do retinóide considerado e da qualidade do tratamento desejada.

As concentrações em retinóides preferidas estão compreendidas entre 0, 0001 e 20% em peso, em relação ao peso total da composição. O peróxido de benzoilo poderá ser utilizado tanto sob a forma livre como sob uma forma encapsulada, sob forma absorvida sobre, ou absorvida em, qualquer suporte poroso. Pode tratar-se por exemplo de peróxido de benzoilo encapsulado num sistema polimérico constituído por microesferas porosas, como por exemplo microesponjas vendidas sob o nome Microsponqes P009A Benzoyle peroxyde pela sociedade Advanced Polymer System.

Para dar uma ordem de grandeza, a composição de acordo com a invenção compreende vantajosamente entre 0,0001 e 20% em peso de peróxido de benzoilo e entre 0, 0001 e 20% em peso de retinóide, em relação ao peso total da composição e, de preferência, respectivamente, entre 0,025 e 10% em peso de peróxido de benzoilo e entre 0,001 e 10% em peso de retinóide, em relação ao peso total da composição.

Por exemplo, nas composições para o tratamento do acne, o peróxido de benzoilo é utilizado, de preferência, em concentrações indo de 2 a 10% em peso e, mais particularmente, de 2,5 a 5% em peso, em relação ao peso total da composição. O retinóide é, quanto a ele, utilizado neste tipo de composição em concentrações indo geralmente de 0,05 a 1% em peso, em relação ao peso total da composição. 10

De maneira vantajosa, a granulometria do retinóide e do peróxido de benzoílo é tal que pelo menos 80% em número de partículas e, de preferência, pelo menos 90% em número de partículas, tenham um diâmetro inferior a 25 μιη e pelo menos 99% em número de partículas tenham um diâmetro inferior a 100 μιη.

De acordo com a invenção, de uma maneira vantajosa, o gel contendo o peróxido de benzoílo e um retinóide compreende pelo menos água e pode igualmente compreender um agente de penetração e/ou um tensioactivo líquido molhante.

As composições da invenção podem conter um ou vários agentes de penetração em concentrações preferencialmente indo de 0 a 20% e, mais preferencialmente, indo de 2 a 6% em peso, em relação ao peso total da composição. Eles devem ser geralmente não solubilizantes dos activos na percentagem utilizada, não provocar reacções exotérmicas nefastas para o peróxido de benzoílo, ajudar à boa dispersão dos activos e ter propriedades anti-espuma. Entre os agentes de penetração, utilizam-se preferencialmente compostos tais como o propilenoglicol, o dipropilenoglicol, o dipelargonato de propilenoglicol, o lauroglicol, o etoxidiglicol. O agente de penetração particularmente preferido é o propilenoglicol.

Vantajosamente, as composições de acordo com a invenção podem conter igualmente um ou vários agentes tensioactivos líquidos molhantes em concentrações indo de 0 a 10% e, mais preferencialmente, indo de 0,1 a 2%. 0 poder molhante é a tendência que um líquido tem de se espalhar sobre uma superfície. 11

De preferência trata-se de tensioactivos tendo um HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) de 7 a 9 ou ainda tensioactivos não iónicos de tipo copolimeros polioxietilenados e/ou polioxipropilenados. Eles devem ser líquidos de modo a se incorporarem facilmente na composição sem que seja necessário aquecê-la.

Entre os agentes molhantes, utilizam-se preferencialmente composições da família dos Poloxamers (poloxalenos) e, mais particularmente, o Poloxamer 124 e/ou o Poloxamer 182. 0 agente tensioactivo líquido molhante particularmente preferido é o Polaxamer 124. A composição pode compreender além disso qualquer aditivo usualmente utilizado no domínio da cosmética ou farmacêutica, tais como sequestrantes, antioxidantes, filtros solares, conservantes, cargas, electrólitos, humectantes, corantes, de bases ou ácidos usuais, minerais ou orgânicos, perfumes, óleos essenciais, activos cosméticos, hidratantes, vitaminas, ácidos gordos essenciais, esfingolípidos, composições auto-bronzeadoras tais como a DHA, agentes apaziguadores e protectores da pele tais como a alantoína. Claro que o perito velará a escolha do ou dos eventuais compostos complementares e/ou a sua quantidade, de modo tal que as propriedades vantajosas da composição de acordo com a invenção não sejam, ou não o sejam substancialmente, alteradas.

Estes aditivos podem estar presentes na composição na razão de 0 a 20% em peso, em relação ao peso total da composição.

Pode citar-se como exemplo de agente sequestrante o ácido etilenodiaminatetra-acético (EDTA), bem como os seus 12 derivados ou os seus sais, a di-hidroxietilglicina, o ácido tártrico ou suas misturas.

Podem citar-se como exemplos de conservantes o cloreto de benzalcónio, o fenoxietanol, o álcool benzilico, a diazolidinilureia, os parabenos ou suas misturas.

Podem citar-se como exemplos de agentes humectantes a glicerina e o sorbitol.

Em particular, a invenção refere-se igualmente a uma composição farmacêutica ou cosmética para aplicação tópica sobre a pele, os fâneros ou as mucosas, sob forma de gel aquoso, caracterizada por conter, num meio fisiologicamente aceitável e compatível com a aplicação tópica sobre a pele, os fâneros ou as mucosas, uma fase activa compreendendo (expresso em percentagem em peso): 0 a 90%, preferencialmente 5 a 25%, especialmente 10 a 20%, de água; 0 a 10%, preferencialmente 0 a 2%, especialmente 0 a 0,5%, de tensioactivo líquido molhante; 0 a 20%, preferencialmente 0 a 10%, especialmente 2 a 5%, de agente de penetração; 0,0001 a 20%, preferencialmente 0,025 a 10%, de peróxido de benzoílo; 0,0001 a 20%, preferencialmente 0,001 a 10%, de retinóide; e uma fase aquosa compreendendo um gelificante independente do pH e água. A fase aquosa da emulsão de acordo com a invenção pode compreender água, uma água floral tal como a água de arando 13 ou uma água termal ou mineral natural, por exemplo escolhida entre a água de Vittel, as água da bacia de Vichy, a água de Uriage, a água de Roche Posay, a água de Bourboule, a água de Enghien-les-Bains, a água de Saint Gervais-les-Bains, a água de Néris-les-Bains, a água de Allevard-les-Bains, a água de Digne, a água de Maizières, a água de Neyrac-les-Bains, a água de Lons-le-Saunier, as Eaux Bonnes, a água de Rochefort, a água de Saint Christau, a água de Fumades e a água de Tercis-les-Bains, a água de Avène e a água de Aix les Bains. A referida fase aquosa pode estar presente num teor compreendido entre 10 e 90% em peso, em relação ao peso total da composição, de preferência compreendido entre 20 e 80% em peso.

Uma composição preferida de acordo com a invenção compreende na água: 2,50% de peróxido de benzoilo, 0,10% de adapaleno, 0,10% de EDTA dissódico, 4,00% de glicerina, 4,00% de propilenoglicol, 0,05% de docusato de sódio, 0,20% de Poloxamer 124, 4,00% de sodium acryloyldimethyllaurate copolymer & isohexadecane & polysorbate 80, qs pH 5 de hidróxido de sódio. A presente invenção tem também por objecto a composição tal como descrita anteriormente a titulo de medicamento. 14 A invenção refere-se igualmente à utilização da nova composição tal como descrita anteriormente em cosmética e dermatologia. A invenção tem igualmente por objecto um processo de preparação de uma composição de tipo gel aquoso compreendendo a elaboração de uma fase activa, de uma fase aquosa e de uma fase de gelificação, à temperatura ambiente (TA), isto é entre 20 e 25°C, e compreendendo sucessivamente as etapas seguintes: a) a preparação de uma fase aquosa compreendendo água e eventualmente um quelante e/ou um agente de penetração e/ou um humectante; b) a preparação de uma fase activa compreendendo a mistura em água do retinóide, do peróxido de benzoílo e, eventualmente, de um tensioactivo líquido molhante e/ou um agente de penetração, sob agitação; c) a introdução da fase activa na fase aquosa, sob agitação; e d) a introdução de um gelificante sob agitação na mistura saída da etapa c).

Numa variante de realização, o processo de preparação da composição de gel aquoso compreendendo a elaboração de uma fase activa, de uma fase aquosa e de uma fase de gelificação, à temperatura ambiente, compreende sucessivamente as etapas seguintes: a) a preparação de uma fase aquosa compreendendo água e eventualmente um quelante e/ou um agente de penetração e/ou um humectante; b) a preparação de duas fases activas, compreendendo uma a mistura em água do retinóide, compreendendo a outra a mistura em água do peróxido de benzoílo e, 15 eventualmente, de um tensioactivo líquido molhante e/ou um agente de penetração sob agitação; c) a introdução das fases activas na fase aquosa, sob agitação; e d) a introdução de um gelificante sob agitação na mistura saída da etapa c). A preparação do gel aquoso seguindo um destes processos operatórios verificou-se trazer muitas vantagens em relação à preparação de outros géis aquosos já conhecidos, nomeadamente por ser mais simples e por a incorporação do gelificante no fim do processo permitir obter uma melhor dispersão das partículas por aprisionamento, estes géis podem igualmente ser filmogénios, portanto limitar a perspiração. Pelo menos 80% em número das partículas e, de preferência, pelo menos 90% em número das partículas, têm um diâmetro inferior a 25 pm e pelo menos 99% em número de partículas têm um diâmetro inferior a 100 pm na composição.

Além da actividade queratolítica, bactericida e anti- inflamatória do peróxido de benzoílo e da marcada actividade dos retinóides nos domínios da diferenciação e da proliferação celular, as composições da invenção convêm particularmente bem nos domínios terapêuticos seguintes: 1) para tratar as afecções dermatológicas ligadas à desordem da queratinização assente na diferenciação e na proliferação celular nomeadamente para tratar os acnes vulgares, comedonianos, polimorfos, rosáceos, os acnes noduloquísticos, conglobata, os acnes senis, os acnes secundários tais como o acne solar, medicamentoso ou profissional, a hidradenite supurativa, 2) para tratar outros tipos de perturbações da queratinização, nomeadamente as ictioses, os estados 16 ictiosiformes, a doença de Darrier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucoplasiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal), 3) para tratar outras afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização com uma componente inflamatória e/ou imuno-alérgica e nomeadamente todas as formas de psoríase quer seja cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoríatico ou ainda a atopia cutânea, tal como o equizema ou a atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival; os composto podem igualmente ser utilizados em certas afecções dermatológicas que não apresentam perturbação da queratinização, tais como as foliculites, 4) para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas quer sejam benignas ou malignas, quer sejam ou não de origem virai, tais como as verrugas vulgares, as verrugas planas, o molluscum contagiosum e a epidemodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas e as proliferações que podem ser induzidas pelos ultravioletas nomeadamente no caso das queratoses actinicas, 5) para reparar ou lutar contra o envelhecimento da pele, quer seja foto-induzido ou cronológico, ou para reduzir as pigmentações ou quaisquer patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actinico, 6) para tratar de maneira preventiva ou curativa as perturbações da cicatrização, das úlceras cutâneas, para prevenir ou para reparar os vergões ou ainda favorecer a cicatrização, 7) para lutar contra as perturbações da função sebácea tais como a hiperseborreia do acne ou a seborreia simples, 8) no tratamento de qualquer afecção de origem fúngica ao nivel cutâneo tal como a tinsapedis e a tinea versicolor, 17 9) no tratamentos das afecções dermatológicas com componente imunológica, 10) no tratamento das perturbações cutâneas devidas a uma exposição aos raios U.V., e 11) no tratamento de afecções dermatológicas ligadas a uma inflamação ou a uma infecção dos tecidos vizinhos do foliculo piloso, nomeadamente devidas a uma colonização ou infecção microbiana especialmente do impetigo, a dermite seborreica, a foliculite, o sycosis barbae ou implicando qualquer outro agente bacteriano ou fúngico.

As composições de acordo com a invenção são particularmente adaptadas ao tratamento, de maneira preventiva ou curativa, dos acnes vulgares.

Um objecto da invenção refere-se igualmente ao fabrico de uma preparação farmacêutica destinada à prevenção ou ao tratamento das afecções dermatológicas ligadas a desordens da diferenciação e/ou da proliferação celular e/ou da queratinização, bem como ao fabrico de uma preparação farmacêutica destinada a prevenir ou a tratar os acnes vulgares.

As composições de acordo com a invenção encontram igualmente uma aplicação no domínio cosmético, em particular para o tratamento das peles com tendência acnéica, para o crescimento dos cabelos, a anti-queda, para lutar contra o aspecto gorduroso da pele e dos cabelos, na protecção contra os aspectos nefastos do sol e no tratamento das peles fisiologicamente secas, para prevenir e/ou lutar contra o envelhecimento foto-induzido ou cronológico. 18

As composições de acordo com a invenção encontram também uma aplicação na higiene corporal e capilar. A presente invenção refere-se assim igualmente à utilização cosmética de uma composição de acordo com a invenção para o tratamento das peles com tendência acnéica, para fazer crescer os cabelos ou evitar a sua queda, para lutar contra o aspecto gorduroso da pele e dos cabelos ou no tratamento das peles fisiologicamente secas ou para prevenir e/ou lutar contra o envelhecimento foto-induzido ou cronológico.

Os exemplos de formulações abaixo permitem ilustrar as composições da invenção. Descrevem-se igualmente exemplos do processo de preparação das composições de acordo com a invenção bem como exemplos que ilustram a estabilidade fisica e quimica das composições.

I. EXEMPLOS DE FORMULAÇÕES

Nas composições seguintes (exemplos 1 a 5) as proporções dos diferentes constituintes são expressas em percentagem em peso em relação ao peso total da composição.

Exemplo 1:

Fase Componentes o o activa PERÓXIDO DE BENZOÍLO 5,00% ADAPALENO 0,10% DIPROPILENOGLICOL 4,00% ÁGUA PURIFICADA 10% POLOXAMER 182 0,20% 19 aquosa ÁGUA PURIFICADA QS 100% SÍLICA 0,02% GLICEROL 2,00% MICRO-ESPONJAS 4,00% gelificante POLYACRYLAMIDE (and) C13-14 3,50% ISOPARAFFIN (and) LAURETH-7

Exemplo 2:

Fase Componentes 0, 0 activa PERÓXIDO DE BENZOÍLO 5% ADAPALENO 0,10% ÁGUA PURIFICADA 10,00% PROPILENOGLICOL 2,00% POLOXAMER 124 0,20% aquosa ÁGUA PURIFICADA QS 100% E.D.T.A. DISSÓDICO 0,10% GLICEROL 4,00% PROPILENOGLICOL 2,00% DOCUSATO DE SÓDIO 0,05% gelificante SODIUM ACRYLOYLDIMETHYLTAURATO COPOLYMER & ISOHEXADECANO & POLYSORBATE 80 4, 00%

Exemplo 3:

Fase Componentes 0, 0 activa PERÓXIDO DE BENZOÍLO 2, 50% ADAPALENO 0, 10% 20 ÁGUA PURIFICADA o\° O O O \—1 PROPILENOGLICOL 2, 00% POLOXAMER 124 0, 20% aquosa ÁGUA PURIFICADA QS 100% E.D.T.A. DISSÓDICO 0, 10% GLICERINA 4, 00% PROPILENOGLICOL 2, 00% DOCUSATO DE SÓDIO 0, 05% gelificante SODIUM ACRYLOYLDIMETHYLTAURATO COPOLYMER & ISOHEXADECANO & POLYSORBATE 80 4,00% Ajustador de pH HIDRÓXIDO DE SÓDIO QS PH 5,00

Exemplo 4:

Fase Componentes O O activa PERÓXIDO DE BENZOÍLO 5,00% ADAPALENO 0,10% ÁGUA PURIFICADA 10,00% PROPILENOGLICOL 2,00% POLOXAMER 124 0,20% aquosa ÁGUA PURIFICADA QS 100% E.D.T.A. DISSÓDICO 0,10% GLICERINA 4,00% PROPILENOGLICOL 2,00% 21 SODIUM C14-16 OLEFIN SULFONATE 0, 05% gelificante PEG-150/decyl/SMDI copolymer 3, 50%

Exemplo 5:

Fase Componentes O "0 Activa 1 PERÓXIDO DE BENZOÍLO 2, 50% ÁGUA PURIFICADA 20,00% PROPILENOGLICOL 1, 00% POLOXAMER 124 0, 10% Fase Activa 2 ADAPALENO 0, 10% PROPILENOGLICOL 1, 00% POLOXAMER 124 0,10% aquosa ÁGUA PURIFICADA QS 100% E.D.T.A. DISSÓDICO 0, 10% GLICERINA 4, 00% PROPILENOGLICOL 2, 00% DOCUSATO DE SÓDIO 0, 05% gelificante SODIUM ACRYLOYLDIMETHYLTAURATO COPOLYMER & ISOHEXADECANO & POLYSORBATE 80 4,00% Ajustador de pH HIDRÓXIDO DE SÓDIO QS PH 5,00 22 II. EXEMPLOS DE PROCESSO DE PREPARAÇÃO Exemplo 6: São propostos os exemplos do processo de preparação. Trata-se da preparação da composição objecto do exemplo 3:

MODO OPERATÓRIO PARÂMETROS Introduzir no copo (Fase 1) : - Água Purificada - E.D.T.A. Dissódico - Glicerina T°: TA°C AGITADOR: Raynerl PÁ: Desfloculante AGITAÇÃO: 350 r/min TEMPO: 10 min Introduzir num copo anexo: - Propilenoglicol - Docusato de Sódio Pôr sob agitação magnética até solubilização perfeita do docusato de sódio T°: TA°C AGITADOR: Placa de agitação PÁ: Barra magnética TURBINA: N.A TEMPO: 45 min Fase activa: Introduzir num copo anexo de dimensão adaptada. - Propilenoglicol (PG) - Poloxamer 124 - Água Purificada - Peróxido de benzoílo - Adapaleno Pôr sob agitação Polytron até dispersão perfeita dos activos, num banho-maria de água fria para evitar o sobreaquecimento dos activos T°: TA°C + Banho-maria de água fria AGITADOR: Dispersor PÁ: Polytron AGITAÇÃO: 9000 r/min TEMPO: 30 min Quando a mistura Docusato de Sódio + PG estiver perfeitamente solubilizada, incorporá-la na fase 1. Depois adicionar a fase activa. Sob agitação Raynerl até à obtenção de uma mistura homogénea. T°: TAoC AGITADOR: Raynerl PÁ: Desfloculante AGITAÇÃO: 400-500 r/min TEMPO: 20 min Adicionar no final: - Simulgel 600 Sob agitação Raynerl o tempo necessário a uma boa homogeneidade do produto acabado. T°: TA°C AGITADOR: Raynerl PÁ: Desfloculante AGITAÇÃO: 1000-1200 r/min TEMPO: 25 min Neutralização: Ajustar o pH qs 5,00 T°: TA°C 23 +/- 0,3 com: Hidróxido de sódio a 10% AGITADOR: Rayn e r1 PÁ: Desfloculante AGITAÇÃO: 1000-1200 r/min TEMPO: 25 min

Trata-se da preparação da composição objecto do exemplo 5: MODO OPERATÓRIO PARÂMETROS Introduzir no copo: - Água Purificada - E.D.T.A. Dissódico - Docusato de Sódio - Propilenoglicol Pôr sob agitação magnética até à solubilização perfeita do docusato de sódio T°: TA°C AGITADOR: Raynerl PÁ: Desfloculante AGITAÇÃO: 350 r/min TEMPO: 50 min Depois introduzir: - Glicerina T°: TA°C AGITADOR: Placa de agitação PÁ: Desfloculante AGITAÇÃO: 350 r/min TEMPO: 5 min Fase activa 1: Introduzir num copo anexo de dimensão adaptada. - Propilenoglicol (PG) - Poloxamer 124 - Água purificada - Peróxido de benzoilo Pôr sob agitação até à dispersão perfeita do activo, num banho-maria de água fria para evitar o sobreaquecimento T°: TA°C + Banho-maria de água fria PÁ: Ultra-Turrax AGITAÇÃO: 13500 r/min TEMPO: 30 min Fase activa 2: Introduzir num copo anexo de dimensão adaptada. - Propilenoglicol (PG) - Poloxamer 124 - Adapaleno T°: TA°C+ Banho-maria de água fria PÁ: Desfloculante AGITAÇÃO: 9500 r/min TEMPO: 15 min Incorporar a Fase activa 2 na fase aquosa. Depois adicionar a fase activa 1. Sob agitação Raynerl até à obtenção de uma mistura homogénea. T°: TA°C AGITADOR: Raynerl PÁ: Desfloculante AGITAÇÃO: 300 r/min TEMPO: 20 min Adicionar no final: - Simulgel 600 Sob agitação Raynerl o tempo necessário a uma boa homogeneidade do T°: TA°C AGITADOR: Raynerl PÁ: Desfloculante AGITAÇÃO: 680 r/min 24 produto acabado. TEMPO: 35 min Neutralização: Ajustar o pH qs 5,00 +/- 0,3 com: Hidróxido de sódio a 10% T°: TA°C AGITADOR: Raynerl PÁ: Desfloculante AGITAÇÃO: 680 r/min TEMPO: 25 min

III. ESTUDO DA ESTABILIDADE

Exemplo 6: Estabilidade fisica da composição pela medida do limite de escoamento (em Pa.s”1)

Os ensaios efectuados são medidas de viscosidade que permitem traçar curvas chamadas reogramas, que permitem a um dado gradiente de rapidez γ medir um constrangimento de cisalhamento x e, a um constrangimento de cisalhamento dado x, medir um gradiente de rapidez γ ("Initiation à la rhéologie" Gouarraze - Grossiord 1991; "La viscosité et la mesure dans les pharmacopées"; L. Molle, Journal Pharm Belg. 1975, 30, 5-6, 597-619) .

Por limite de escoamento, entende-se a força necessária (constrangimento de cisalhamento minimo) para vencer as forças de coesão de tipo Van der Waals e provocar escoamento. O limite de escoamento (yield value x0) é extrapolado quer visualmente (ordenada na origem dos reogramas) quer pelo cálculo (aplicação de modelos matemáticos).

Composição dos géis utilizados.

Gel aquoso à base de carbómero

Constituintes O. O ÁGUA PURIFICADA QS 100% 25 E.D.T.A.DISSÓDICO O \—1 o DOCUSATO DE SÓDIO 0, 05 SÍLICA (AEROSIL 200) 0, 02 CARBÓMERO (CARBOPOL 980) 0, 85 GLICERINA 4,00 PROPILENOGLICOL 4,00 POLOXAMER 124 0,20 MICROESPONJAS DE PERÓXIDO DE QS 2,6% BENZOILO BPO ADAPALENO 0,10 SODA a 10% 2,00 qs pH 5

Gel aquoso à base de hidroxipropilcelulose

Constituintes O 0 ÁGUA PURIFICADA QS 100% E.D.T.A.DISSÓDICO 0,10 SÍLICA (AEROSIL 200) 0,02 GLICERINA 4, 00 ARGILA (VEEGUM K) 2, 00 GOMA DE XANTANA (KELTROL T) 0,50 HIDROXIPROPILCELULOSE (NATROSOL 1,50 HHX) PROPILENOGLICOL 4, 00 DOCUSATO DE SÓDIO 0, 05 POLOXAMER 124 0,20 MICROESPONJAS DE PERÓXIDO DE QS 2,6% BENZOILO BPO ADAPALENO 0,10 26

Exemplo 2 de acordo com a invenção Gel aquoso à base de carbómero Gel aquoso à base de hidroxipropilcelulose e de silicato de alumínio e magnésio Temperatura TA T40 °C TA T40°C TA T40°C T inicial 137 / 111 / 170 T lmês 139 137 135 111 183 93 T 2meses 147 121 / / 158 65 T 3meses 149 127 100 76 147 34 TA: Temperatura ambiente T40°C: armazenagem a 40°C 0 limite de escoamento da composição de acordo com a invenção é estável no tempo e relativamente à temperatura, contrariamente aos dois outros exemplos de gel aquoso cuja viscosidade decai rapidamente no tempo tanto à temperatura ambiente como a 40°C. Estes resultados demonstram uma muito boa estabilidade fisica da composição de acordo com a invenção no tempo, contrariamente às composições clássicas de géis aquosos.

Exemplo 7: Estabilidade do peróxido de benzoilo no decurso do tempo e em função da temperatura de armazenagem pela medida da quantidade de peróxido de benzoilo na composição (em percentagem)

As percentagens em peróxido de benzoilo (BPO) presentes na tabela abaixo foram obtidas pela medida da concentração em peróxido de benzoilo por iodometria.

Primeiro dissolve-se a quantidade apropriada de composição em água purificada, depois em acetonitrilo, e submete-se à acção de uma solução de iodeto de potássio. Quando se adiciona o 27 iodeto de potássio, produz-se uma alteração de cor do branco ao castanho indicando a presença do peróxido de benzoilo na composição. Titula-se o iodo libertado utilizando uma solução 0,1 N de tiossulfato de sódio: I2 + 2 Na2S203 —^ 2 Nal + Nâ2S<}06

As percentagens de peróxido de benzoilo inscritas na tabela abaixo correspondem à percentagem de peróxido de benzoilo medida no produto em relação à quantidade teórica introduzida.

Exemplo 2 de acordo com a invenção Gel aquoso à base de Carbómero Gel aquoso à base de hidroxipropilcelulose e de silicato de alumínio e magnésio Temperatura TA T40 °C TA T40°C TA T40 °C % BOP a T inicial 100 / 94,3 / 101, 7 % BOP a T lmês Não realizada 102,5 95, 7 90,3 / 94, 9 % BOP a T 2meses Não realizada 99,1 94,3 85, 5 / 87,3 % BOP a T 3meses 102,4 100,3 94 78,3 99, 7 85, 8

Na composição do exemplo 2, a percentagem de peróxido de benzoilo permanece estável no tempo e equivale a 100% tanto à temperatura ambiente como a 40°C. O peróxido de benzoilo presente nos dois outros exemplos de géis da técnica anterior degrada-se de modo significativo no tempo. Ao fim de 3 meses, pode-se observar uma perda indo até 6% à temperatura ambiente e de pelo menos 14% de peróxido de benzoilo a T40°C. 28

Estes resultados demonstram que as composições de acordo com a invenção permitem uma muito boa estabilidade do peróxido de benzoílo no tempo e mesmo a 40°C, contrariamente às composições clássicas. 02-07-2007 29

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição compreendendo, num meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um retinóide, peróxido de benzoilo disperso e pelo menos um gelificante independente do pH escolhido entre as poliacrilamidas, os polímeros acrílicos acoplados a cadeias hidrófobas, os amidos modificados e suas misturas.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter entre 0,1 e 15% em peso, em relação ao peso total da composição, de gelificante independente do pH.
3. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por o gelificante independente do pH ser uma poliacrilamida.
4. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por conter entre 0,0001 e 20% em peso, em relação ao peso total da composição, de retinóide.
5. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o retinóide ser o adapaleno.
6. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por conter entre 0,0001 e 20% em peso, em relação ao peso total da composição, de peróxido de benzoilo.
7. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por conter entre 2,5 e 5% em peso, em relação ao peso total da composição, de peróxido de benzoilo. 1
8. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por o peróxido de benzoilo estar encapsulado ou livre.
9. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada por conter um agente de penetração.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por conter entre 0 e 20% em peso, em relação ao peso total da composição, de agente de penetração.
11. Composição de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada por o agente de penetração ser o propilenoglicol.
12. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada por conter um tensioactivo liquido molhante.
13. Composição de acordo com a reivindicação 1 a 12, caracterizada por conter entre 0 e 10% em peso, em relação ao peso total da composição, de tensioactivo líquido molhante.
14. Composição de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizada por o tensioactivo líquido molhante ser um poloxaleno.
15. Composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por compreender pelo menos um aditivo escolhido entre os sequestrantes, os antioxidantes, os filtro solares, os conservantes, as cargas, os electrólitos, os humectantes, os corantes, as bases e ácidos usuais, minerais ou orgânicos, 2 os perfumes, os óleos essenciais, os activos cosméticos, os hidratantes, as vitaminas, os ácidos gordos essenciais, os esfingolipidos, os compostos auto-bronzeadoras e os agentes apaziguadores e protectores da pele.
16. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizada por compreender em água, em peso em relação ao peso total da composição: - 2,50% de peróxido de benzoilo, 0,10% de adapaleno, 0,10% de EDTA dissódico, 4,00% de glicerina, 4,00% de propilenoglicol, 0,05% de docusato de sódio, 0,20% de Poloxamer 124, 4,00% de copolimero de acriloildimetil-laurato de sódio & iso-hexadecano & polisorbato 80, qs pH 5 de hidróxido de sódio.
17. Composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16 a titulo de medicamento.
18. Processo de preparação da composição de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por compreender sucessivamente as etapas seguintes, realizadas à temperatura ambiente: a) a preparação de uma fase aquosa compreendendo água e eventualmente um quelante e/ou um agente de penetração e/ou um humectante; b) a preparação de uma fase activa compreendendo a mistura em água do retinóide, do peróxido de benzoilo e, 3 eventualmente, de um tensioactivo líquido molhante e/ou de um agente de penetração sob agitação; c) a introdução da fase activa na fase aquosa, sob agitação; e d) a introdução de um gelificante sob agitação na mistura saída da etapa c).
19. Processo de preparação da composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16, caracterizado por compreender sucessivamente as etapas seguintes, realizadas à temperatura ambiente: a) a preparação de uma fase aquosa compreendendo água e eventualmente um quelante e/ou um agente de penetração e/ou um humectante; b) a preparação de duas fases activas, compreendendo uma a mistura em água do retinóide, compreendendo a outra a mistura em água do peróxido de benzoílo e, eventualmente, de um tensioactivo líquido molhante e/ou de um agente de penetração, sob agitação; c) a introdução das fases activas na fase aquosa, sob agitação; e d) a introdução de um gelificante sob agitação na mistura saída da etapa c).
20. Utilização de uma composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16 para o fabrico de uma preparação farmacêutica destinada a prevenir ou a tratar as afecções dermatológicas ligadas a desordens da diferenciação e/ou da proliferação celular e/ou da queratinização.
21. Utilização de uma composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16 para o fabrico de uma preparação farmacêutica destinada a prevenir ou a tratar as afecções 4 escolhidas entre os acnes vulgares, comedonianos, polimorfos, rosáceos, os acnes noduloquísticos, conglobata, os acnes senis, o acne solar, medicamentoso ou profissional, a hidradenite supurativa.
22. Utilização de uma composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16 para o fabrico de uma preparação farmacêutica destinada a prevenir ou a tratar os acnes vulgares.
23. Utilização de uma composição de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 16 para o tratamento das peles com tendência acnéica, para o crescimento dos cabelos ou evitar a sua queda, para lutar contra o aspecto gorduroso da pele ou dos cabelos e no tratamento das peles fisiologicamente secas ou para prevenir e/ou lutar contra o envelhecimento foto-induzido ou cronológico. 02-03-2007 5