BRPI0719488B1 - composição, processo de preparação da composição, uso de uma composição e uso cosmético de uma composição. - Google Patents
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Description
“COMPOSIÇÃO, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO, USO DE UMA COMPOSIÇÃO E USO COSMÉTICO DEUMA COMPOSIÇÃO” Campo da Invenção A presente invenção trata de uma composição em forma de gel-creme que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um retinóide e peróxido de benzoíla disperso.
Antecedentes da Invenção . . liií . . ^ ... ... . ΛΓ O uso de várias classes de princípios ativos é um instrumento terapêutico frequentemente utilizado, em particular para o tratamento dos distúrbios dermatológicos.
De fato, diferentes antifúngicos como os derivados alquilaminas, os triazóis, os antibâcterianos ou antimicrobianos como, por exemplo, os antibióticos, as quinolonas e os imidazóis, são classicamente associados ao tratamento de doenças dermatológicas. É também conhecido o uso de peróxidos, vitaminas D e retinóides para o tratamento tópico de diversas patologias ligadas à pele ou as mucosas, em particular a acne. A combinação de diversos tratamentos locais (antibióticos, retinóides, peróxidos, zinco) é também utilizada em dermatologia para permitir o aumento da eficácia dos princípios ativos e diminuir sua toxidez (Cunliffe W.J., J. Dermatol. Treat., 2000, 11 (suppl2), S13-S14). A aplicaçao múltipla de diversos produtos dermatológicos é bastante difícil e complicada para o paciente.
Compreende-se, portanto, o interesse de procurar obter um novo tratamento que seja eficaz em relação às afecções dermatológicas em uma composição estável que ofereça boa cosmeticidade, permitindo uma única aplicação e cujo uso seja agradável para o paciente.
Entre essa variedade de terapêuticas propostas ao técnico no assunto, nada o levava a associar, na mesma composição, o peróxido de benzoíla e um retinóide, Todavia, a formulação de tal composição suscita vários problemas.
Primeiramente, a eficácia do peróxido de benzoíla está ligada a sua decomposição quando ele é colocado em contato com a pele. De fato, são as propriedades oxidantes dos radicais livres produzidos durante essa decomposição que conduzem ao efeito desejado. Assim, a fim de assegurar ao peróxido de benzoíla uma eficácia ótima, é importante evitar sua decomposição antes do uso, oü seja, durante o armazenamento.
Ora, o peróxido de benzoíla é um composto químico instável o que torna difícil sua formulação em produtos acabados. A solubilidade e a estabilidade do peróxido de benzoíla foram estudadas por Chellquist et ai. no etanol, no propileno glicol e em diferentes misturas de polietileno glicol 400 (PEG 400) e água (Chellquist E.M & Gorman W.G., Pharm. Res., 1992, Vol. 9: 1341-1346). O peróxido de benzoíla é particularmente solúvel no PEG400 e no etanol como mostra a tabela a seguir: Esse documento especifica ainda que a estabilidade do peróxido de benzoíla é fortemente influenciada pela composição química da formulação e pela temperatura de armazenamento. O peróxido de benzoíla é extremamente reativo e se degrada em solução em baixa temperatura em virtude da instabilidade de sua ligação peróxido.
Os autores constatam assim que o peróxido de benzoíla em solução se degrada mais ou menos rapidamente em todos os solventes estudados em função do tipo de solvente e de sua concentração.
Os tempos de degradação do peróxido de benzoíla no PEG 400 (0,5 mg/g) no etanol e no propileno glicol são respectivamente de 1,4, 29 e 53 dias a 40°C. Essa degradação não permite a preparação de um produto destinado à venda.
Sabe-se, por outro lado, que o peróxido de benzoíla é mais estável na água e no pVopileno glicol quando ele está em suspensão (ou seja, em forma dispersa), uma vez que ele não fica degradado após 90 dias de conservação nesses solventes.
Assim, para limitar o problema de instabilidade rápida do peróxido de benzoíla em solução, mostrou-se vantajoso formular o peróxido de benzoíla em forma dispersa. Entretanto, esse tipo de formulação não é totalmente satisfatório pelo fato de se constatar ainda uma degradação do peróxido de benzoíla no produto acabado.
Outra dificuldade a ser superada para a preparação de uma composição que compreende, ao mesmo tempo, peróxido de benzoíla e um retinóide, é que a maior parte dos retinóides é particularmente sensível à oxidação natural, luz visível e raios ultravioletas, e como o peróxido de benzoíla é um oxidante forte, a compatibilidade química desses compostos em uma mesma formulação gera diversos problemas de estabilidade, do ponto de vista físico e químico'.
Foi realizado um estudo de estabilidade de dois retinóides combinando dois produtos comercializados, um dos quais continha um retinóide (tretinoína ou àdapaleno) e o outro à base de peróxido de benzoíla (B.
Martin & ai, Br. J. Dermatol. (1998), 139, (suppl. 52), 8-11). A presença da formulação à base de peróxido de benzoíla provoca uma degradação muito rapioa dos retinóides sensíveis à oxidação: as mensurações revelaram que 50% da tretinoína se degradam em 2 horas, e 95% em 24 horas. Na composição em que o retinóide é o adapaleno, não foi constatada nenhuma degradação em 24 horas. Esse estudo confirma que o peróxido de benzoíla se degrada e degrada os retinóides sensíveis à oxidação ao longo do tempo liberando, progressivamente, ácido benzóico em produtos acabados. É evidente que a degradação do peróxido de benzoíla e dos retinóides não é desejável pelo fato de que ela prejudica a eficácia da composição que os contém.
Nada levava a associar esses dois agentes ativos a fim de obter uma composição estável de tipo gel-creme, sabendo que era fato conhecido que a presença do peróxido de benzoíla desestabilizava quimica e fisicamente esse tipo de composição. A formulação em gel-creme do peróxido de benzoíla e de um retinóide pode ser vantajosa para os tratamentos tópicos, tais como acne, pois ao mesmo tempo em que ela confere emoliência, evita, em particular, que a pele fique com um toque demasidamente graxo.
Outra dificuldade a superar para a preparação dessa composição que compreende em particular ativos dispersos tais como o adapaleno e o peróxido de benzoíla·é a sedimentação dos ativos. De fato, se o toque “leve” dessa formulação está relacionada com o fato de a fase externa ser aquosa, ele depende também de sua composição e em particular da presença de espessantes. Ora, nos géis-cremes os espessantes de fase graxa tais como as ceras, os álcoois e os ésteres gaxos sólidos estão fortemente diminuídos em favor dos gelificantes de fase aquosa. Entretanto, a maior parte dos gelificantes de fase aquosa são desestabilizados pelo ácido benzóico que é liberado durante a degradação do peróxido de benzoíla.
De fato, os agentes espessantes mais comumente usados para a formulação de géis com peróxido de benzoíla são os polímeros de ácido acrílico (Carbômero) e as celuloses sozinhas ou associadas a silicatos. O uso de carbômeros em composições de tipo gel aquoso não dá bons resultados em termos de estabilidade química do peróxido de benzoíla e em termos de estabilidade reológica. Como descreve Bollinger (Bollinger, Journal of Pharmaceutiòal Science, 1977, vol 5), observou-se uma perda de 5 a 20% de peróxido de benzoíla após 2 meses a 40°C dependendo do neutralizante do carbômero utilizado. Além disso, a liberação de ácido benzóico provoca a despolimerização dos carbômeros, provocando uma queda de viscosidade que pode dar origem a uma separação de fase.
Em outros géis constituídos de uma mistura de hidroxipropilcelulose e de silicato de alumínio e de magnésio, observa-se igualmente uma queda de viscosidade durante o tempo que acarreta uma sedimentação dos ativos em suspensão e uma heterogeneidade da dispersão no produto acabado.
Essa instabilidade dos géis de peróxido de benzoíla prejudica sua eficácia e sua cosmeticidade e é muito provável que isso ocorra igualmente com os géis-cremes. Um produto acabado, e em particular quando se trata de composições farmacêuticas ou cosméticas, deve conservar ao longo de todo se tempo de vida critérios fisicoquímicos precisos que permitem garantir sua qualidade farmacêutica ou cosmética, respectivamente. Entre esses critérios, é preciso que as propriedades reológicas sejam conservadas. Elas definem o comportamento e a textura da composição durante a aplicação, e também as propriedades de liberação do princípio ativo [Relatório comissão SFSTP 1998] e a homogeneidade do produto quando os princípios ativos estão presentes nela no estado disperso.
Existe, portanto, a necessidade de dispor de um gel-creme fisica e quimicamente estável que compreenda peróxido de benzoíla e um retinoiae.
Descricão Resumida da Invenção A Depositante realizou uma composição que atende a essa necessidade. Essa composição é um gel-creme que compreende: - peróxido de benzoíla disperso, em particular em forma livre ou encapsulada, - pelo menos um retinóide, - pelo um composto lipófilo que compõe a fase graxa, e - pelo menos um gelificante independente de pH, que possui boa estabilidade física, ou seja, não apresenta queda de viscosidade ao longo do tempo e em temperaturas compreendidas entre 4°C e 40°C, e que mantenha uma boa estabilidade química dos dois ativos (peróxido de benzoíla e retinóide), ou seja, que não seja constatada uma degradação dos ativos ao longo do tempo e em temperaturas comprendidas entre 4°C e 40°.
As composições da presente invenção podem se apresentar sob quaisquer formas galênicas normalmente utilizadas para uma aplicação tópica, e em particular em forma de gel-creme de consistência semi-líquida do tipo leite, até uma consistência sólida de tipo creme, obtidas por dispersão de uma fase graxa em uma fase aquosa (O/A). O técnico no assunto tomará todos os cuidados ao escolher os excipientes que constituem as composições de acordo com a presente invenção em função da consistência desejada e de modo que as propriedades vantajosas da composição de acordo com a presente invenção sejam respeitadas. A composição de acordo com a presente invenção pode, em particular, compreender, além do pelo menos um retinóide, peróxido de benzoíla, fase graxa e pelo menos um gelificante pH-independente, um ou mais dos ingredientes indicados a seguir: a) um ou mais agentes molhantes, b) um ou mais agentes quelantes, c) uma fase aquosa, d) um ou mais aditivos. A Depositante descobriu ainda de modo surpreendente que era possível obter uma perfeita dispersão dos princípios ativos seguindo um processo de preparação específico. Esse processo de preparação permite obter uma granulometria ótima e uma dispersão homogênea dos dois ativos na composição, garantindo ao mesmo tempo a estabilidade física do produto. A presente invenção trata, portanto, de uma composição na forma de um gel-creme que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, pelo menos um retinóidè e peróxido de benzoíla dispersado. A composição de acordo com a presente invenção está de preferência na forma de um gel-creme aquoso.
Descrição Detalhada da Invenção O gel-creme caracteriza-se pela presença de gelificantes de fase aquosa e de uma fase graxa. Em compensação, não há emulsionante(s) o que diferencia os géis-cremes das emulsões.
Por emuísionantes, entendem-se compostos anfífilos que possuem uma parte hidrófoba que possui afinidade com o óleo e uma parte hidrófila que possui afinidade com a água, criando assim um vínculo entre as duas fases. Os emuísionantes iônicos ou não iônicos estabilizam, portanto, as emulsões O/A absorvendo-se na interface e formando camadas lamelares de cristais líquidos.
Particularrfiente, a composição de acordo com a presente invenção é fisica e quimicamente estável.
Por meio fisiologicamente aceitável, entende-se um meio compatível com uma aplicação tópica sobre a pele, os fâneros e/ou as mucosas. A composição de acordo com a presente invenção contém pelo menos um retinóide. Por retinóidé, entende-se qualquer composto que esteja ligado com os receptores RAR e/ou RXR. A título de exemplo podem ser citados como retinóido ácido retinóico, a tretinoína, o tazaroteno bem como os descritos nas patentes ou pedidos de patente indicados a seguir: US 4,666,941 , US 4,581 ,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621 , EP O 409 728, EP 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191 , EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631 , EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 740 937, EP 0 776 885, EO 0 776 881 , EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081 , EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 1 18, EP 0 947 496, W098/56783, WO99/10322, WO99/50239, W099/65872.
Por sua capacidade de ligar os receptores RAR e/ou RXR, os compostos provenientes da família dos retinóides benzonaftalênicos tais como descritos no pedido de patente EP 0 199 636 estão também incluídos na presente invenção.
Preferenciàlmente, são escolhidos os derivados do ácido naftóico e em particular: O ácido 6-(3-metilfenil)-2-naftóico e seu éster metílico, O ácido 6-(4-terciobutilfenil)-2-naftóico e seu éster metílico, O ácido 6-(3-tercíobutilfenil)-2-naftóico e seu éster metílico, O ácido 6-(3,4-dímetoxifenil)-2-naftóico e seu éster metílico, 0 ácido 6-(p-(1-adamantiltio)fenil)-2-naftóico e seu éster metílico, O ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftóico (adapaleno) e seu éster metílico, O éster metílico do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-tert-butildimetilsililoxifenil)-2- naftóico, O éster metílico do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil)-2- naftóico, O ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil)-2-naftóico, O éster metílico do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-deciloxifenil)-2- naftóico, O ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-deciloxifenil)-2-naftóico, O éster metílico do ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-hexiloxifenil)-2- naftóico, O ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-hexiloxifenil)-2-naftóico, O éster metílico do ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-4-acetóxi-1-metil-2- naftóico, O ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-4-hidroxi-1-metil-2- naftóico, O éster metílico do ácido 6-(3-( 1-adamantil)-4-metoxifenil)-4-hidroxi-1-metil-2- naftóico, O éster metílico do ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-1-metil- 2- naftóico, O ácido 6-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenil)-1 -metil-2-naftóico, O 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftaleno metanol, A etilamida do ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftóico, A morfolida do ácido 6-(3-(1-adamantil)-4-metoxifenil)-2-naftóico, O éster metílico do ácido 6-[3-terc-butil-4-metoxifenil)-2-naftóico, O ácido 6-[3-tert-butil-4-metoxifenil)-2-naftóico, 0 éster metílico do ácido 6-[3-(1,1-dimetildecil)-4-metoxifenil)-2- naftóico, O ácido 6-[3-(1,1-dimetildecil)-4-metoxifenil)-2-naftóico.
Em particular, serão preferidos o adapaleno bem como seus sais.
Entende-se por sais do adapaleno, os sais formados com uma base farmaceuticamente aceitável, em particular bases minerais tais como, a soda, a potassa e a amônia ou bases orgânicas tais como a lisina, a arginina, a N-metil glucamina.
Entendem-se igualmente por sais do adapaleno, os sais formados com aminas graxas tais como, a dioctilamina e a estearilamina.
Evidentemente, a quantidade dos dois agentes ativos, peróxido de benzoíla e retinóide, na composição de acordo com a presente invenção dependerá da associação escolhida e, portanto, particularmente do retinóide considerado e da qualidade do tratamento desejado.
As concentrações de retinóide preferidas estão compreendidas entre 0,0001 e 20% em peso em relação ao peso total da composição.
De modo preferido, no caso do adapaleno, a composição de acordo com a presente invenção compreende entre 0,001 e 5% e avantageusement entre 0,01 e 1% em peso de adapaleno em relação ao peso total da composição, prèferencialmente entre 0,01 e 0,5%, de preferência, entre 0,1 e 0,4% em peso de adapaleno, mais preferencialmente ainda 0,3% em peso de adapaleno. O peróxido de benzoíla poderá ser usado tanto na forma livre como em uma forma encapsulada, por exemplo, em forma adsorvida sobre, ou absorvida em qualquer suporte poroso. Pode se tratar, por exemplo, de peróxido de benzoíla encapsulado em um sistema polimérico constituído de microesferas porosas, èomo por exemplo microesponjas vendidas com o nome de Microsponges P009A Benzoyle peroxyde pela Amcol.
Para dar uma ordem de grandeza, a composição de acordo com a presente invenção compreende vantajosamente entre 0,0001 e 20% em peso de peróxido de benzoila e entre 0,0001 et 20% em peso de retinóide em relação ao peso total da composição, e de preferência, respectivamente, entre 0,025 e 10% em peso de peróxido de benzoila e entre 0,001 e 10% em peso de retinóide em relação ao peso total da composição.
Por exemplo, nas composições para o tratamento da acne, o peróxido de benzoila é usado, de preferência, em concentrações que variam de 2 a 10% em peso e mais particularmente de 2,5 a 5% em peso em relação ao peso total da composição. O retinóide é por sua vez usado nesse tipo de composição em concentrações que variam geralmente de 0,01 a 1% em peso em relação ao peso total da composição.
De modo vantajoso, a granulometria do retinóide e do peróxido de benzoila é tal que pelo menos 80% em número das partículas, e de preferência pelo menos 90% em número das partículas, possuem um diâmetro inferior a 25 pm e pelo menos 99% èm número das partículas possuem um diâmetro inferior a 100 pm.
De preferência, o gel-creme de acordo com a presente invenção compreende um ou mais agentes gelificantes e/ou agentes de suspensão e/ou agentes gelificantes pH-independentes.
Por gelificante pH-independente, entende-se um gelificantè capaz de conferir uma viscosidade suficiente à composição para manter em suspensão o retinóide e o peróxido de benzoila, mesmo sob influencia de uma variação de pH devida à liberação de ácido benzóico pelo peróxido de benzoila.
Como exemplos não limitativos de gelificantes ou agentes de suspensão que podem fazer parte das composições de acordo com a presente invenção, podem ser citados o polímero reticulado de acrilatos/C10-30 alquil acrilato, vendido com o nome de Pemulen TR-1 ou Pemulen TR-2 pela Noveon, os carbômeros considerados não sensíveis aos eletrólitos, vendidos com o nome de Ultrez 20®, Cardopoi 1382 ou de Carbopol ETD2020NF® pela Noveon, os polissacarídeos entre os quais podem ser citados a título de exemplos não limitativQS a goma xantana tal como o Xantural180® vendido pela Kelco, a goma guar, as quitosanas, os carragenanos em particular distribuídos em quatro grandes famílias K, λ, β, ω tais como os Viscarin® e os Gelcarin® comercializados pela IMCD, a celulose e seus derivados tal como a hidroxipropilmetilcelulose em particular o produto vendido com o nome de Methocel E4M premium pela Dow Chemical ou a nidroxietiiceiuiose, em particular, o produto vendido com o nome de Natrosol HHX 250® pela Aqualon ou ainda o produto “microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose sodium” vendido com o nome de Avicel CL-611 pela FMC Biopolymer, a família dos silicatos de alumínio e de magnésio tal como o Veegum K vendido pela Vanderbilt, a família dos polímeros acrílicos acoplados a cadeias hidrófobas tal como o copolímero PEG-50/decil/SMDI vendido com o nome de Aculyn 44 (policondensado que compreende pelo menos como elementos, um polietilenoglicol com 150 ou 180 rnols de óxido de etileno, álcool decílico e metileno bis(4-ciclo-hexilisocianato) (SMDI), a 35% em peso em uma mistura de propilenoglicol (39%) e de água (26%)), a família dos amidos modificados tais como o amido de batata modificado vendido com o nome de Structure Solanace ou então suas misturas e os gelificantes da família das poliacrilamidas tais como a mistura de copolímero acriloildimetiltaurato de sódio / iso-hexadecano / polissorbato 80 vendido com o nome Simulgel 600 PHApela Seppic, a mistura poliâcrilamida / isoparafina C13-14 / laurato-7 como, por exemplo, o que é vendido com o nome de Sepigel 305 pela Seppic.
Os agentes gelificantes preferidos são provenientes da família das poliacrilamidas tal como o Simulgel 600PHA ou o Sepigel 305; carbômeros chamaados de não sensíveis aos eletrólitos como o Carbopol ETD2020 NF; polissacarídeos tal como a goma xantana; os derivados de celulose tais como a hidroxipropilmetilcelulose ou a hidroxietilcelulose; siiicatos dè alumínio e de magnésio sozinhos ou em mistura. O gelificante ou agente de suspensão tal como descrito acima pode ser utilizado nas concentrações preferenciais que variam de 0,001 a 15% e, mais preferencialmente, de 0,1 a 5%.
Entre os agentes quelantes, podem ser citados a título de exemplos não limitativos o ácido etileno diamina tetraacético (EDTA), o ácido dietileno triamina penta-acético (DTPA), o ácido etiieno diamina-bis (ácido 0-hidroxifenilacético) (EDBHA), o ácido hidróxi-2-etileno diamina triacético (HEDTA), o ácido etildiamino-di (O-hidróxi-p-metilafenil) acético (EDBHMA) e o ácido etilenodiamina-bis (5-carbóxi-2- hidroxifenil) acético (EDDCHA).
Como agénte quelante preferido, pode-se citar o ácido etileno diamina tetraacético (EDTA).
As concentrações de agente quelante podem variar de 0% a 1,5%, preferencialmente 0,05% a 5% em peso em relação ao peso total da composição.
As composições da presente invenção podem compreender um ou mais agentes molhantes, em concentrações de 0 a 20%, preferencialmente de 0 a 10% em peso em relação ao peso total da composição. Quando esses ingredientes estão presentes na composição, eles possuem concentrações que variam de 0,001 a 20%, preferencialmente de 0,1% a 10%, de modo preferido 0,1% a 7% de agente(s) molhante(s) e mais preferencialmente ainda de 2 a 7% em peso em relação ao peso total da composição. Eles devem ser não solubilizantes dos ativos na porcentagem utilizada, não provocar reações exotérmicas nefastas para o peróxido de benzoíla, auxiliar a boa dispersão dos ativos e ter propriedades antiespumantes. O poder molhante é a tendência de um líquido de se espalhar sobre uma superfície.
De preferência, trata-se de agentes molhantes que podem apresentar um HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) de 7 a 16. Como exemplo não limitativo, podem ser citados os Poloxâmeros e mais particularmente o Synperonic PE/L44 e/ou o Synperonic PE/L42 vendidos pela Uniqema, glicóis tais como o propileno glicol, o dipropileno glicol, o propileno glicol dipelargonato, o lauroglicol, o etoxidiglicol, ésteres de sorbitano tais como o mono-oleato de sorbitano POE(20) vendido com o nome de Tween 80 pela Uniqema e o monoestearato de sorbitano POE(20) vendido com o nome de « Tween 60 » pela Uniqema, os éteres de álcoois graxos tais como o Ceteareín-20 vendido com o nome de Eumulgin B2 pela Cognis, os ésteres de glicerol tal como o monoestearato de glicerol vendido com o nome de « Cutina GMS » pela Cognis, o Polioxietileno (21) estearil éter vendido com o nome de Brij 721 pela Uniqema, o metil glicose sesquiestearato vendido com o nome de Glucate SS pela Noveon, o PEG- 20 Metil glicose sesquiestearato vendido com o nome de Glucamate SSE-20 pela Noveon.
Entre os agentes molhantes, são utilizados preferencialmente agentes molhantes que podem apresentar preferencialmente um HLB de 10 a 14, sem que essa lista seja limitativa, compostos da família dos Poloxâmeros e mais particularmente o Synperonic PE/L44 e/ou o Synperonic PE/L62 ou glicóis tais como o propileno glicol, o dipropileno glicol, o propileno dipergonato, o lauroglicol, o etoxidiglicol.
Os agentes molhantes particularmente preferidos são o propileno glicol ou o Synperonic PE/L44 (Polietileno-polipropileno glicol; Copolímero em bloco Polioxietileno-Polioxipropileno).
De acordo com a presente invenção, de modo vantajoso, o gel-creme que compreende peróxido de benzoíla e um retinóide compreende pelo menos água, pelo menos um agente gelificante e/ou agente de suspensão e/ou agentes gelificantes pH-independentes e pode também compreender um ou mais agentes molhantes. A composição de acordo com â presente invenção pode também compreender uma fase graxa. Essa fase graxa pode compreender compostos lipófilos sozinhos ou em mistura como, por exemplo, os óleos vegetais, minerais, animais ou sintéticos, óleos de silicone, e suas misturas.
Como exemplos de óleo mineral, podem ser citados, por exemplo, óleos de parafina de diferentes viscosidades tais como o Primol 352®, o Marcol 82® , o Marcol 152® vendidos pela Esso.
Como óleo vegetai, podem ser citados o óleo de amêndoas doces, o óleo de palma, o óleo de soja, o óleo de gergelim, o óleo de girassol.
Como óleo animal, podem ser citados a lanolina, o esqualeno, o óleo de peixe, o óleo de visão com, a título de derivado, o esqualeno vendido com o nome Cosbiol®'pela Laserson.
Como óleo sintético, podem ser citados um éster, tal como o isononanoato de cetearila como o produto vendido com o nome Cetiol SN® pela Cognis France, o palmitato de isopropila como o produto vendido com o nome de Crodamol IPP® pela Croda, o adipato de diisopropila como o produto vendido com o nome de Crodamol DA pela Croda, o triglicerídeo caprílico/cáprico tal como Miglyol 812® vendido pela HüIs / Univar.
Como óleo de silicone volátil ou não volátil, podem ser citados dimeticonas como produto vendido com o nome de Q7-9120 Silicone fluid de viscosidade compreendida entre 20 cst e 12500 cst ou o produto vendido com o nome ST-Cyclomethicone SNF® pela Dow Corning.
Podem tartnbém ser utilizados corpos graxos sólidos, tais como as ceras naturais ou sintéticas. Nesse caso, o técnico no assunto adaptará a temperatura de aquecimento da preparação em função da presença ou não desses sólidos.
Para a composição de acordo com a presente invenção, os óleos minerais e os óleos de silicone e mais particularmente Marcol 152® e a ST-Cyclomethicone 5 NF são preferidos. A fase aquosa do gel-creme de acordo com a presente invenção pode comprender água. Essa água pode ser em particular uma água floral como a água de aciano, ou uma água termal ou mineral natural, por exemplo, escolhida entre a água de Vittel, as águas da bacia de Vichy, a água de Uriagem a água La Roche Posay, a água de Avène ou a água de Aix les Bains. A referida fase aquosa pode estar presente em um teor compreendido entre 10 e 90% em peso em relação ao peso totai da composição, de preferência compreendido entre 20 e 80% em peso. A composição de acordo com a presente invenção pode ainda compreender qualquer aditivo habitualmente utilizado no campo cosmético ou farmacêutico, tâl como um estabilizante do peróxido de benzopila (a título de exemplo, o docusato de sódio, o C14-16 olefina sulfonato de sódio), agentes neutralizantes de tipo bases ou ácidos usuais, minerais ou orgânicos (a título de exemplo, á etanoiamina, a solução de soda 10%, o tampão ácido cítrico/citrato de sódio, o tampão ácido sucínico/sucinato de sódi), antioxidantes, filtros solares, conservantes, cargas, eletrólitos, umectantes e/ou emoliêntes, corantes, perfumes, óleos essenciais, ativos cosméticos, hidratantes, vitaminas, ácidos graxos essenciais, esfingolipídios, compostos autobronzeantes como a DHA, agentes calmantes e protetores da pele tais como a alantoína. Evidentemente, o técnico no assunto tomará todos os cuidados ao escolher esse ou esses eventuais compostos complementares e/ou sua quantidade, para que as propriedades vantajosas da composição de acordo com a presente invenção não sejam, ou não sejam substancialmente, alteradas.
Esses aditivos podem estar presentes na composição à razão de 0,001 a 20% em peso em relação ao peso total da composição.
Podem ser citados a título de exemplos de conservantes o cloreto de benzalcônio, o bronopol, a clorexidina, o clorocresol e seus derivados, o álcool etílico, o álcool fenetílico, o fenoxietanol, o sorbato de potássio, a diazolidiniluréia, o cloreto de benzolcônio, o fenoxietanol, o álcool benzílico, a diazolidiniluréia, os parabenos ou suas misturas.
Podem ser citados como exemplos de agentes umectantes e/ou emolientes, a glicerina, o sorbitol, os áçúcares (a título de exemplo, a glicose, a lactose), os PEG (a título de exemplo, o Lutrol E400), a uréia, os ácidos aminados (a título de exemplo, a serina, a citrulina, a alanina), Em particular, a presente invenção trata igualmente de uma composição farmacêutica ou cosmética em forma de gel-creme que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável e compatível com a aplicação tópica sobre a pele, os fâneros ou as mucosas os ingredientes (expresso em porcentagem em peso) escolhidos entre: - de 0,001 a 5%, preferencialmente de 0,01% a 0,5% de um retinóide e de preferência de um derivado do ácido naftóico; - 0,025 a 10%, preferencialmente 2 a 10%, de peróxido de benzoíla; de 30% a 95%, preferencialmente 50% a 85% de água; - de 0,01% a 15%, preferencialmente 0,1% a 5% de um ou mais agentes gelificantes e/ou de agentes de suspensão e/ou agentes gelificantes pH-independentes; - de 2% a 50%, preferencialmente 5% a 30% de fase graxa; - de 0% a 1,5%, preferencialmente 0,05% a 0,5% de agentes quelantes; -de 0% a 10%, preferencialmente2% a 7% de um ou mais agentes molhantes; - de 0% a 3%, preferencialmente 0,05% a 1% de agentes conservantes; - de 0% a 20%, preferencialmente 2% a 15% de agentes umectantes e/ou emolientes; - de 0% a 3%, preferencialmente 0,05% a 2% de agentes estabilizantes; - de 0% a 10%, preferencialmente 0,1% a 5% de agentes neutralizantes. A presente invenção tem também por objeto a composição tal como descrita anteriormente a título de medicamento. A presente invenção trata ainda do uso da nova composição tal como descrita anteriormente em cosmética e em dermatologia.
Além da atividade queratolítica, bactericida e anti-inflamatória do peróxido de benzoíla, e da atividade significativa dos retinóides nos campos da diferenciação e da proliferação celular, as composições da presente invenção são particularmente apropriadas nos seguintes campos terapêuticos: 1) para tratar as afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização referente à diferenciação e à proliferação, em particular para tratar as acnes vulgares, comedonianas, polimorfas, rosáceas, as acnes nõdütocísticas, conglobata, as acnes senis, as acnes secundárias tais como a acne solar, medicamentosa ou profissional, a hidradenite supurativa; 2) para tratar de outros tipos de distúrbios da queratinização, sobretudo as ictioses, os estados ictiosiformes, a moléstia de Darrier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucosiformes, o líquen cutâneo ou mucòso (bucal); 3) para tratar de outras afecções dermatológicas ligadas a um distúrbio da queratinização com um componente inflamatório e/ou imunoalérgico e em particular todas as formas de psoríase, seja ela cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoríatico, ou ainda a atopia cutânea, como o eczema ou atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival; os compostos podem também ser utilizados em algumas afecções inflamatórias que não apresentam distúrbio da queratinização tais como as foliculites; 4) para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas sejam elas benignas ou malignas, sejam elas ou não de origem viral como as verrugas vulgares, as verrugas planas, o molluscum contagiosum, e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas e as proliferações que podem ser induzidas peios uitravioietas, especialmente no caso das queratoses actínicas; 5) para reparar ou combater o envelhecimento da pele, seja ele fotoinduzido ou cronológico, ou para reduzir as pigmentações, ou quaisquer patologias associadas ão envelhecimento cronológico ou actínico; 6) para tratar de modo preventivo ou curativo os distúrbios da cicatrização, as úlceras cutâneas, para prevenir ou reparar as estrias, ou ainda para favorecer a cicatrização; 7) para combater os distúrbios da função sebácea como a hiper-seborréia da acne ou a hiper-seborréia simples; 8) no tratamento de qualquer afecção de origem fúngica no nível cutâneo tal como tinea pedis e tinea versicolor; 9) no tratamento de afecções dermatológicas com componente imunológico; 10) no tratamento de distúrbios cutâneos devidos a uma exposição às radiações U.V., e 11) no tratamento de afecções dermatológicas ligadas a uma inflamação ou uma infecção dos tecidos em torno do folículo piloso, em particular devidas a uma colonização ou infecção microbiana, em particular impetigo, dermite seborréica, foliculite, sycosis barbae ou que envolvam qualquer outro agente bacteriano ou fúngico.
As composições de acordo com a presente invenção são particularmente apropriadas para o tratamento, de modo preventivo ou curativo, das acnes vulgares.
Um objeto da presente invenção trata ainda à fabricação de preparação farmacêutica destinada à prevenção ou ao tratamento das afecções dermatológicas ligadas a distúrbios da diferenciação e/ou da proliferação celular e/ou da queratinização, de preferência as acnes vulgares.
As composições de acordo com a presente invenção podem também encontrar uma aplicação na higiene corporal e capilar. A presente invenção trata assim igualmente do uso cosmético de uma composição de acordo com a presente invenção para o tratamento das peles com tendência acnéica, para fazer com que os cabelos voltem a crescer ou evitar sua queda, para combater o aspecto graxo da pele ou dos cabelos, em particular, na proteção contra os aspectos nefastos do sol, ou para prevenir e/ou combater o envelhecimento fotoinduzido ou cronológico.
Preferencialmente, as referidas composições de acordo com a presente invenção são administradas por via tópica, A presente invenção tem igualmente por objeto um processo de preparação de uma composição tal como descrita anteriormente. Esse processo caracteriza-se pelo fato de compreender uma etapa de mistura de um meio fisiologicamente aceitável com pelo menos um derivado de ácido retinóico e pelo menos peróxido de benzoíla. A introdução dos outros excipientes e aditivos eventuais será feita em função da natureza química dos compostos e da forma galênica escolhida.
De modo geral, a preparação de uma composição de acordo com a presente invenção é feita da seguinte maneira de acordo com o processo principal indicado a seguir: a) mistura de pelo menos um retinóide com água até perfeita dispersão, a fim de obter a fase ativa 1; b) mistura do peróxido de benzoíla com água até perfeita dispersão, a fim de obter a fase ativa 2; c) mistura de pelo menos um gelificante e/ou agente de suspensão e/ou agente gelificante pH-independente com água, opcionalmente com um ou mais agentes quelantes, um ou mais conservantes, um ou mais umectantes e/ou emolientes, um ou mais agentes estabilizantes e os aditivos hidrófilos a fim de obter a fase aquosa; d) opcionálmente, mistura de pelo menos dois compostos lipófilos a fim de obter á fase graxa; e) mistura das 2 fases ativas obtidas em a) e b) para obter uma fase ativa única; f) introdução da fase ativa única obtida em e) na fase aquosa obtida em c); g) introdução do composto único da fase graxa ou opcionalmente da fase graxa optida erri d) a fim de obter um gel-creme; h) se necessário, os aditivos termossensíveis são adicionados; i) se necessário! um agente de neutralização do gelificante é introduzido no gel-creme obtido em h) ou i); j) se necessário, um complemento de água é adicionado.
De modo geral, a preparação de uma composição de acordo com a presente invenção é feita de acordo com o seguinte processo alternativo: a’)' As etapas a) e b) são agrupadas de modo a obter a etapa a’) que corresponde à mistura de pelo menos um retinóide, do peróxido de benzoíla com água e pelo menos um agente molhante, até perfeita dispersão, a fim de obter a fase ativa única.
As etapas c), d), f), g), h), i), j), do processo principal permanecem inalteradas. Já a etapa a) é eliminada.
De acordo com um modo particular, a preparação de uma composição de acordo com a presente invenção é feita a título de exemplo de acordo com o seguinte processo principal: a) Mistura-se p retinóide e de preferência o derivado de ácido naftóico com pelo menos um agente molhante, na água, até que o derivado de ácido naftóico esteja perfeitamente disperso, a fim de obter a fase ativa 1; b) Mistura-se o peróxido de benzoíla com pelo menos um agente molhante, na água, até que ele esteja perfeitamente disperso, a fim ds obter a fase ativa 2; c) Solubilizam-se na água, sob agitação, se necessário a quente, um ou mais gelificantes e/ou agente de suspensão e/ou agente gelificante pH independente (com exceção da poliacrilamida) e opcionalmente, um ou mais agentes quelantes, um ou mais conservantes, um ou mais umectantes e/ou emolientes, um ou mais agentes estabilizantes e os aditivos hidrófilos não termossensíveis. Mantêm-se a agitação e o eventual aquecimento até homogeneidade para obter a fase aquosa; d) Opcionalmente, mistura-se, se necessário a quente, pelo menos óleos e eventualmente corpos graxos sólidos, e conservantes e os aditivos lipófilos não termossensíveis até homogeneidade a fim de obter a fase graxa; e) Misturam-se as fases ativas 1 e 2 de modo a obter uma fase ativa única; f) Adiciona-se a fase ativa única obtida em e) à fase aquosa obtida em c); g) Opcionalmente, introduz-se a poliacrilamida na fase obtida em f): h) O único componente de fase graxa ou opcionalmente, a referida fase graxa obtida em d) é introduzido na fase obtida em f) ou g) a fim de obter um gel-creme; i) Se necessário, os aditivos termossensíveis são adicionados; j) Se necessário, um agente de neutralização do gelificante é introduzido no gel-creme obtido em f) a fim de obter o pH desejado; k) Se necessário, um complemento de água é adicionado.
Em particular, a preparação de uma composição de acordo com a presente invenção é feita de acordo com o seguinte processo alternativo: a’) As etapas a) e b) são agrupadas de modo a obter a etapa a’) que corresponde à mistura de pelo menos um retinóide, do peróxido de benzoíla com água e pelo menos um agente molhante, até perfeita dispersão, a fim de obter a fase ativa única. c), d), f), g), h), i), j), k) do processo principal permanecem inalteradas. Já a etapa e) é eliminada.
Mais precisamente, o processo principal de preparação da composição de acordo com a presente invenção compreende as seguintes etapas: Etapa a: preparação de uma fase ativa 1: Em um becher, são pesados o princípio ativo (adapaleno), uma parte da água purificada, o ou os os agentes molhantes (tipo propileno glicol, tipo Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, propileno glicol). Eles são dispersos sob agitação até perfeita dispersão.
Etapa b: preparação da fase ativa 2: Em um becher, são pesados o princípio ativo (peróxido de benzoíla), uma parte da água purificada, o ou os agentes molhantes (tipo propileno glicol, Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44, propileno glicol). Eles são dispersos sob agitação até perfeita dispersão.
Etapa c: Preparação da fase aquosa: Em um becher, são introduzidos sob agitação, se for preciso a quente, o resto da água purificada e o ou os gelificantes (tipo Carbopol, Pemulen TR1, Xanturai, Metocel) e/ou agentes de suspensão (tipo Avicel CL-611) e/ou gelificantes pH-independentes (com exceção do Simulgel 600PHA), e opcionalmente um ou mais agentes quelantes (tipo EDTA), um ou mais umectantes e/ou emolientes (tipo glicerina), um ou mais agentes estabilizantes (tipo docusato de sódio), um ou mais conservantes (tipo metil parabeno), os aditivos hidrófilos não termossensíveis. A agitação e o eventual aquecimento são mantidos até perfeita homogeneidade.
Etapa d (opcional): Preparação de uma fase graxa: Em um becher, são introduzidos os compostos oleosos (tipo olepal isoesteárico, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812, Cosbiol), os eventuais aditivos lipófilos não termossensíveis ao aquecimento e eventualmente os conservantes (tipo fenoxietanol e propil parabeno). A mistura é aquecida até homogeneização e introduz-se o silicone volátil se ele estiver presente na composição.
Etapa e: Mistura das fases ativas: A uma temperatura inferior a 40°C, as duas fases ativas obtidas respectivamente em a) e b) são misturadas, a agitação é mantida até perfeita homogeneização.
Etapa f: Introdução da fase única na fase aquosa A fase ativa única obtida na etapa e) é introduzida na fase aquosa obtida na etapa c);
Etapa g (opcional): Adição do Simulgel 600PHA
Introduz-se sob agitação o Simulgel 600PHA à fase obtida em f). Manter a agitação até perfeita dispersão.
Etapa h: Adição do óleo ou da fase graxa obtida em d! 0 único componente da grase graxa ou opcionalmente a fase graxa obtida na etapa d) é introduzido na mistura obtida em f) ou g);
Etapa i (opcional): Adição dos aditivos termossensíveis A uma temperatura inferior a 40°C, são introduzidos sob agitação os eventuais aditivos. Mater a agitação até perfeita homogeneidade.
Etapa j (opcional): Neutralização: A uma temperatura inferior a 40°C, o agente de neutralização do gelificante (tipo trietanolamina, a solução de hidróxido de sódio a 10%, o tampão ácido cítrico/citrato de sódio, o tampão ácido sucínico/sucinato de sódio) ou o tampão pH é introduzido, se necessário, até o pM desejado. O produto assume então uma consistência mais espessa. Se necessário, o ajsute a 100% de água é efetuado. O produto é homogeneizado uma última vez a fim de que se tenha certeza da boa dispersão dos princípios ativos adapaleno e peróxido de benzoíla [observação microscópica revelando uma dispersão homogêna e sem agregados], e o produto é condicionado.
Etapa k: Correção da perda de água: Calcula-se a perda de água durante a realização do produto e adiciona-se sob agitação a água perdida; mantém-se a agitação até perfeita homogeneidade. A presente invenção vai ser agora ilustra por meio dos exemplos apresentados a seguir.
Os exemplos de formulações a seguir permitem ilustrar as composições de acordo com a presente invenção sem, todavia, limitar seu alcance. Exemplos dos processos de preparação da composição de acordo com a presente invenção são mencionados a título não limitativo.
Mais precisamente, a título de exemplo, o processo alternativo de preparação da composição de acordo com a presente invenção compreende as seguintes etapas: Etapa à: preparação de uma fase ativa única: As etapas a) e b) do processo principal estão agrupadas de modo a obter a etapa a) que corresponde à mistura de pelo menos um retinóide, do peróxido de benzoíla com água e pelo menos um agente molhante, até perfeita dispersão, a fim de obter a fase ativa única.
As etapas c), d), f), f) h), i) j), k) do processo principal permanecem inalteradas. Já a etapa e) é eliminada. A presenie invenção vai ser agora ilustrada por meio dos exemplos e dos dados de estabilidade física e química apresentados a seguir.
Os exemplos de formulações a seguir permitem ilustrar as composições de acordo com a presente invenção, sem, todavia, limitar seu alcance.
Entende-se por estabilidade física das formulações, a realização de uma observação macroscópica e microscópica à temperatura ambiente, 40°C realizada a Times, T2meses. A observação microscópica permite avaliar a qualidade da dispersão dos dois ativos. O adapaleno é observado em luz fluorescente ao passo que o peróxido dè benzoíla é observado em luz polarizada. A caracterização do produto acabado é completada por uma medição do limiar de escoamento e de viscosidade.
Para a medição do limiar de escoamento, utiliza-se um reômetro Haake de tipo VT550 com um rotor de medição SVDIN.
Os reogramas são realizados a 25°C, à velocidade de cisalhamento de 4 s'1, 20s'1 e 100 s"1 (γ) e medindo-se a tensão de cisalhamento. Por limiar de escoamento (τ0 expresso em Pascal), entende-se a força necessária (tensão de cisalhamento mínimo) para vencer as forças de coesão de tipo Van der Waals e provocar o escoamento. O limiar de escoamento é comparado ao valor encontrado na velocidade de cisalhamento de 4s' Para medir a viscosidade, são utilizados os viscosímetros Brookfield RVDVII+ ou LVDVII. As faixas de viscosidade mensuráveis com os 2 tipos de Brookfield são as seguintes: - RVDVI1+ : 10OcP - 40McP
- LVDVII+ : 15cP - 6McP A estabilidade qqímica é assegurada por uma dosagem HPLC dos ativos. O resultado está expresso em mg/g de adapaleno e de peróxido de benzoíla e em % em1 relação ao tftuio esperado.
Claims (21)
1. COMPOSIÇÃO, caracterizada pelo fato de que compreende, em um meio fisiologicamente aceitável, adapaleno e peróxido de benzoíla disperso, sendo que a composição se apresenta na forma de gel-creme que compreende pelo menos um agente gelificante pH-independente e de 5 a 30% em peso de uma fase graxa que compreende pelo menos um composto lipófilo.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende entre 0,0001 e 20% de retinóide.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo fato de que compreende entre 0,0001 e 20% de peróxido de benzoíla.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o peróxido de benzoíla está em forma encapsulada ou livre.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que é desprovida de emulsionante.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que é fisica e quimicamente estável.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o composto lipófilo é escolhido entre os óleos vegetais, minerais, animais e sintéticos, os óleos de silicone e suas misturas.
8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o composto lipófilo é escolhido entre os óleos de parafina, o óleo de amêndoas doces, o óleo de palma, o óleo de soja, o óleo de gergelim, o óleo de girassol, a lanolina, o esqualeno, o óleo de peixe, o óleo de visão (vison), o esqualano, o isononanoato de cetearila, o adipato de di-isopropila, o palmitato de isopropila, o adipato de di-isopropila, o triglicerídeo caprílico/cáprico, um óleo de silicone volátil ou não volátil, e ceras naturais ou sintéticas.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que compreendem entre 0,001 e 15% de agente gelificante.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o agente gelificante é escolhido entre os compostos da família das poliacrilamidas; os carbômeros chamados de não sensíveis aos eletrólitos; os polissacarídeos; a celulose e seus derivados; e os silicatos de alumínio e de magnésio.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o agente gelificante é escolhido entre a mistura de copolímero acriloildimetiltaurato de sódio / isoexadecano / polissorbato 80, a mistura poliacrilamida / isoparafina C13-14 / laureth-7, o Carbopol 1382, a goma xantana, a hidroxipropilmetilcelulose e a hidroxietilcelulose.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que compreende um agente molhante.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende entre 0,001 e 20% de agente molhante.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 12 a 13, caracterizada pelo fato de que o agente molhante é escolhido entre um poloxâmero e o propileno glicol.
15. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que compreende os ingredientes (expresso em porcentagem em peso) escolhidos entre: - de 0,001 a 5%, preferencialmente de 0,01% a 0,5% de um retinóide e, de preferência, de um derivado do ácido naftóico; - 0,025 a 10%, preferencialmente 2 a 10%, de peróxido de benzoíla; - de 30% a 95%, preferencialmente 50% a 85% de água; - de 0,01% a 15%, preferencialmente 0,1% a 5% de um ou mais agentes gelificantes e/ou agentes de suspensão e/ou agentes gelificantes pH-independentes; - de 5% a 30% de fase graxa; - de 0% a 1,5%, preferencialmente 0,05% a 0,5% de agentes quelantes; - de 0% a 10%, preferencialmente 2% a 7% de um ou mais agentes molhantes; - de 0% a 3%, preferencialmente 0,05% a 1% de agentes conservantes; - de 0% a 20%, preferencialmente 2% a 15% de agentes umectantes e/ou emolientes; - de 0% a 3%, preferencialmente 0,05% a 2% de agentes estabilizantes; - de 0% a 10%, preferencialmente 0,1% a 5% de agentes neutralizantes.
16. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de ser um medicamento.
17. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DA COMPOSIÇÃO, conforme descrita em uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que compreende sucessivamente as seguintes etapas: a) mistura de pelo menos um retinóide com água até perfeita dispersão, a fim de obter a fase ativa 1; b) mistura do peróxido de benzoíla com água até perfeita dispersão, a fim de obter a fase ativa 2; c) mistura de pelo menos um gelificante e/ou agente de suspensão e/ou agente gelificante pH-independente com água, opcionalmente com um ou mais agentes quelantes, um ou mais conservantes, um ou mais umectantes e/ou emolientes, um ou mais agentes estabilizantes e aditivos hidrófilos, a fim de obter a fase aquosa; d) opcionalmente, mistura de pelo menos dois compostos lipófilos a fim de obter a fase graxa; e) mistura das 2 fases ativas obtidas em a) e b) para obter uma fase ativa única; f) introdução da fase ativa única obtida em e) na fase aquosa obtida em c); g) introdução do composto único da fase graxa ou opcionalmente da fase graxa optida em d) a fim de obter um gel-creme; h) se necessário, os aditivos termossensíveis são adicionados; i) se necessário, um agente de neutralização do gelificante é introduzido no gel-creme obtido em h) ou i); j) se necessário, um complemento de água é adicionado.
18. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende sucessivamente as seguintes etapas: a) Mistura-se o derivado de ácido naftóico com pelo menos um agente molhante, na água, até que o referido derivado de ácido naftóico esteja perfeitamente disperso, a fim de obter a fase ativa 1; b) Mistura-se o peróxido de benzoíla com pelo menos um agente molhante, na água, até que ele esteja perfeitamente disperso, a fim de obter a fase ativa 2; c) Solubilizam-se na água, sob agitação, se necessário a quente, um ou mais gelificantes e/ou agente de suspensão e/ou agente gelificante pH- independente (com exceção da poliacrilamida) e opcionalmente, um ou mais agentes quelantes, um ou mais conservantes, um ou mais umectantes e/ou emolientes, um ou mais agentes estabilizantes e os aditivos hidrófilos não termossensíveis. Mantêm-se a agitação e o eventual aquecimento até homogeneidade para obter a fase aquosa; d) Opcionalmente, mistura-se, se necessário a quente, pelo menos óleos, e eventualmente corpos graxos sólidos, e conservantes e os aditivos lipófilos não termossensíveis até homogeneidade a fim de obter a fase graxa; e) Misturam-se as fases ativas 1 e 2 de modo a obter uma fase ativa única; f) Adiciona-se a fase ativa única obtida em e) à fase aquosa obtida em c); g) Opcionalmente, introduz-se a poliacrilamida na fase obtida em f); h) O único componente de fase graxa ou opcionalmente, a referida fase graxa obtida em d) é introduzido na fase obtida em f) ou g), a fim de obter um gel-creme; i) Se necessário, os aditivos termossensíveis são adicionados; j) Se necessário, um agente de neutralização do gelificante é introduzido no gel-creme obtido em f) a fim de obter o pH desejado; k) Se necessário, um complemento de água é adicionado.
19. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme descrita em uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma preparação farmacêutica destinada a prevenir, ou a tratar as afecções dermatológicas ligadas a distúrbios da diferenciação e/ou da proliferação celular e/ou da queratinização.
20. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme descrita em uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para fabricar uma preparação farmacêutica destinada a prevenir ou a tratar as acnes vulgares.
21. USO COSMÉTICO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme descrita em uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento das peles com tendência acneica, para fazer com que os cabelos tornem a nascer ou evitar sua queda, para combater o aspecto graxo da pele ou dos cabelos, na proteção contra os efeitos nefastos do sol e para prevenir e/ou combater o envelhecimento fotoinduzido ou cronológico.
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