ES2599654T3

ES2599654T3 - Gel-crema que contiene al menos un retinoide y peróxido de benzoílo

Info

Publication number: ES2599654T3
Application number: ES12153666.8T
Authority: ES
Inventors: Claire Mallard; Fabienne Louis; Emmanuelle At
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2006-12-21
Filing date: 2007-12-21
Publication date: 2017-02-02
Anticipated expiration: 2027-12-21
Also published as: WO2008087354A2; US20150098918A1; AU2007344298B2; FR2910321A1; WO2008087354A3; EP3025763B1; AU2007344298A1; US20180263865A1; JP5548456B2; US20100166852A1; KR101500767B1; CA2672432A1; MX2009006452A; KR20090091308A; US10925814B2; EP2460562B1; BRPI0719488A2; BRPI0719488B1; JP2010513428A; EP2125118A2

Abstract

Composición que incluye, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un retinoide y peróxido de benzoílo disperso, caracterizada por presentarse en forma de gel-crema y por incluir ingredientes (expresados en porcentaje en peso) seleccionados entre: - de un 0,001 a un 5% de adapaleno; - de un 0,025 a un 10% de peróxido de benzoílo; - de un 30% a un 95% de agua; - de un 0,01% a un 15% de uno o más agentes gelificantes y/o agentes de suspensión y/o agentes gelificantes independientes del pH; - de un 5% a un 30% de fase grasa compuesta por al menos un compuesto lipófilo; - de un 0% a un 1,5% de agentes quelantes; - de un 0% a un 10% de uno o más agentes humectantes; - de un 0% a un 3% de agentes conservantes; - de un 0% a un 20% de agentes humectantes y/o emolientes; - de un 0% a un 3% de agentes estabilizantes; - de un 0% a un 10% de agentes neutralizantes.

Description

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El gel-crema según la invención incluye uno o más agentes gelificantes y/o agentes de suspensión y/o agentes gelificantes independientes del pH. Por gelificante independiente del pH, se entiende un gelificante capaz de conferir una viscosidad suficiente a la composición para mantener en suspensión el adapaleno y el peróxido de benzoílo, incluso bajo la influencia de una variación de pH debida a la liberación de ácido benzoico por el peróxido de benzoílo.

A modo de ejemplos no limitativos de agentes gelificantes y/o de agentes de suspensión y/o de agentes gelificantes independientes del pH que pueden entrar en las composiciones según la invención, se pueden citar el crospolímero de acrilatos/acrilato de alquilo C10-30 vendido bajo la denominación de Pemulen TR-1 o Pemulen TR-2 por la sociedad Noveon; los carbómeros que se dice no son sensibles a los electrolitos, vendidos bajo la denominación de Ultrez 20® o Carbopol 1382 o de Carbopol ETD2020NF®, vendido por la sociedad Noveon; los polisacáridos, como, a modo de ejemplos no limitativos, la goma xantana, tal como el Xantural180®, vendido por la sociedad Kelco, la goma guar, los quitosanos, las carregeninas, en particular repartidas en cuatro grandes familias: K, , , , tales como los Viscarin® y los Gelcarin®, comercializados por la sociedad IMCD, la celulosa y sus derivados, tales como la hidroxipropilmetilcelulosa, en particular el producto vendido bajo la denominación de Methocel E4 premium por la sociedad Dow Chemical, o la hidroxietilcelulosa, en particular el producto vendido bajo la denominación de Natrosol HHX 250® por la sociedad Aqualon, o también el producto « celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sodio », vendido bajo la denominación de Avicel CL-611 por la sociedad FMC Biopolymer; la familia de los silicatos de aluminio y de magnesio, tales como el Veegum K, vendido por la sociedad Vanderbilt; la familia de los polímeros acrílicos copulados a cadenas hidrofóbicas, tales como el copolímero de PEG-150/decilo/SMDI, vendido bajo la denominación de Aculyn 44 (policondensado que tiene al menos como elementos un polietilenglicol con 150 ó 180 moles de óxido de etileno, alcohol decílico y metilen-bis(4-ciclohexilisocianato) (SMDI), al 35% en peso en una mezcla de propilenglicol (39%) y de agua (26%)); la familia de los almidones modificados, tales como el almidón de patata modificado vendido bajo la denominación de Structure Solanace, o también sus mezclas, y los gelificantes de la familia de las poliacrilamidas, tales como la mezcla copolímero de acriloildimetiltaurato de sodio / isohexadecano / polisorbato 80, vendida bajo la denominación Simulgel 600PHA por la sociedad Seppic, o la mezcla poliacrilamida / isoparafina C13-14 / laureth-7, como por ejemplo la vendida bajo la denominación de Sepigel 305 por la sociedad Seppic.

Los agentes gelificantes preferidos proceden de la familia de las poliacrilamidas, tales como el Simulgel 600PHA o el Sepigel 305; carbómeros que se dice no son sensibles a los electrolitos, tales como el Carbopol ETD2020 NF; polisacáridos, tales como la goma xantana; derivados de celulosa, tales como la hidroxipropilmetilcelulosa o la hidroxietilcelulosa; y silicatos de aluminio y de magnesio solos o en mezcla.

El gelificante o el agente de suspensión tal como se ha descrito anteriormente es utilizado a concentraciones que van del 0,01 al 15%, y más preferentemente que van del 0,1 al 5%.

Entre los agentes quelantes, se pueden citar a modo de ejemplos no limitativos el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), el ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA), el ácido etilendiamino-di(O-hidroxifenilacético) (EDDHA), el ácido hidroxi-2-etilendiaminotriacético (HEDTA), el ácido etildiaminodi(O-hidroxi-p-metilfenil)acético (EDDHMA) y el ácido etilendiaminodi(5-carboxi-2-hidroxifenil)acético (EDDCHA). A modo de agente quelante preferido, se puede citar el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA). Las concentraciones de agente quelante pueden variar del 0% al 1,5%, preferentemente del 0,05% al 0.5%, en peso con respecto al peso total de la composición.

Las composiciones de la invención pueden incluir uno o más agentes humectantes a concentraciones del 0 al 10% en peso con respecto al peso total de la composición. Cuando estos ingredientes están presentes en la composición, lo están a concentraciones que van del 0,001 al 10%, preferentemente del 0,1% al 10%, preferiblemente del 0,1% al 7%, de agente(s) humectante(s), y más preferentemente aún que van del 2 al 7% en peso, con respecto al peso total de la composición. Deben ser no solubilizantes de los principios activos al porcentaje utilizado, no deben provocar reacciones exotérmicas nefastas para el peróxido de benzoílo, deben ayudar a la buena dispersión de los principios activos y deben tener propiedades antiespumantes. El poder humectante es la tendencia de un líquido a extenderse sobre una superficie.

Preferentemente, se trata de agentes humectantes que pueden presentar un HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) de 7 a 16. A modo de ejemplo no limitativo, se citarán los Poloxámeros, y más particularmente el Synperonic PE/L44 y/o el Synperonic PE/L62, vendidos por la sociedad Uniqema; glicoles, tales como el propilenglicol, el dipropilenglicol, el propilenglicol dipelargonato, el lauroglicol y el etoxidiglicol; ésteres de sorbitán, tales como el monooleato de POE(20) sorbitán, vendido bajo la denominación de Tween 80 por la sociedad Uniqema, y el monoestearato de POE(20) sorbitán, vendido bajo la denominación de « Tween 60 » por la sociedad Uniqema; los éteres de alcoholes grasos, tales como el Ceteareth-20, vendido bajo la denominación de Eumulgin B2 por la sociedad Cognis; los ésteres de glicerol, tales como el monoestearato de glicerol, vendido bajo la denominación de « Cutina GMS » por la sociedad Cognis, el polioxietilén (21) estearil éter, vendido bajo la denominación de Brij 721 por la sociedad Uniqema, el sesquiestearato de metilglucosa, vendido bajo la denominación de Glucate SS por la sociedad Noveon, y el sesquiestearato de PEG-20 metilglucosa, vendido bajo la denominación de Glucamate SSE20 por la sociedad Noveon.

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modo de ejemplo, la glucosa, la lactosa), los PEG (a modo de ejemplo, el Lutrol E400), la urea, los aminoácidos (a modo de ejemplo, la serina, la citrulina, la alanina).

En particular, la invención se relaciona igualmente con una composición farmacéutica o cosmética en forma de gelcrema que contiene, en un medio fisiológicamente aceptable y compatible con la aplicación tópica sobre la piel, las faneras o las mucosas, los ingredientes (expresados en porcentaje en peso) seleccionados entre:

-de un 0,001 a un 5%, preferentemente de un 0,01% a un 0,5%, de adapaleno; -de un 0,025 a un 10%, preferentemente de un 2 a un 10%, de peróxido de benzoílo; -de un 30% a un 95%, preferentemente de un 50% a un 85%, de agua; -de un 0,01% a un 15%, preferentemente de un 0,1% a un 5%, de uno o más agentes gelificantes y/o agentes de

suspensión y/o agentes gelificantes independientes del pH; -de un 5% a un 30% de fase grasa; -de un 0% a un 1,5%, preferentemente de un 0,05% a un 0.5%, de agentes quelantes; -de un 0% a un 10%, preferentemente de un 2% a un 7%, de uno o más agentes humectantes; -de un 0% a un 3%, preferentemente de un 0,05% a un 1%, de agentes conservantes; -de un 0% a un 20%, preferentemente de un 2% a un 15%, de agentes humectantes y/o emolientes; -de un 0% a un 3%, preferentemente de un 0,05% a un 2%, de agentes estabilizantes; -de un 0% a un 10%, preferentemente de un 0,1% a un 5%, de agentes neutralizantes.

La presente invención tiene también por objeto la composición tal como se ha descrito anteriormente a modo de medicamento.

La invención se relaciona igualmente con la utilización de la nueva composición tal como se ha descrito anteriormente en cosmética y en dermatología.

Gracias a la actividad queratolítica, bactericida y antiinflamatoria del peróxido de benzoílo y a la actividad marcada de los retinoides en los campos de la diferenciación y de la proliferación celular, las composiciones de la invención son particularmente convenientes en los ámbitos terapéuticos siguientes:

1) para tratar las afecciones dermatológicas ligadas a un trastorno de la queratinización relacionado con la diferenciación y con la proliferación, especialmente para tratar los acnés vulgares, de comedones y polimorfos, las rosáceas, los acnés noduloquísticos, los conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios, tales como el acné solar, medicamentoso o profesional, y la hidroadenitis supurativa; 2) para tratar otros tipos de alteraciones de la queratinización, especialmente las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, las queratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes y el liquen cutáneo o mucoso (bucal); 3) para tratar otras afecciones dermatológicas ligadas a una alteración de la queratinización con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico, y especialmente todas las formas de psoriasis, ya sea cutánea, mucosa o ungueal, e incluso el reumatismo psoriásico, o también la atopia cutánea, tal como el eczema o la atopia respiratoria, o también la hipertrofia gingival; los compuestos pueden ser también utilizados en ciertas afecciones inflamatorias que no presentan alteración de la queratinización, tales como las foliculitis; 4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas, ya sean benignas o malignas, y ya sean o no de origen vírico, tales como las verrugas vulgares, las verrugas planas, el molluscum contagiosum y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas y las proliferaciones que puedan estar inducidas por los ultravioleta, especialmente en el caso de las queratosis actínicas; 5) para reparar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones, o cualquier patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico; 6) para tratar de manera preventiva o curativa las alteraciones de la cicatrización y las úlceras cutáneas, para prevenir o para reparar las estrías, o también para favorecer la cicatrización; 7) para luchar contra las alteraciones de la función sebácea, tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple; 8) en el tratamiento de cualquier afección de origen fúngico a nivel cutáneo, tal como el tinea pedis y el tinea versicolor; 9) en el tratamiento de afecciones dermatológicas con componente inmunológico; 10) en el tratamiento de trastornos cutáneos debidos a una exposición a las radiaciones U.V., y 11) en el tratamiento de afecciones dermatológicas ligadas a una inflamación o una infección de los tejidos que rodean al folículo piloso, especialmente debidas a una colonización o infección microbiana, especialmente el impétigo, la dermatitis seborreica, la foliculitis o la sicosis barbae, o que implican a cualquier otro agente bacteriano o fúngico.

Las composiciones según la invención están particularmente adaptadas al tratamiento, de manera preventiva o curativa, de los acnés vulgares. Un objeto de la invención se relaciona igualmente con la preparación de una composición farmacéutica destinada a la prevención y/o al tratamiento de las afecciones dermatológicas ligadas a trastornos de la diferenciación y/o de la proliferación celular y/o de la queratinización, preferentemente los acnés vulgares.

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Las composiciones según la invención encuentran también una aplicación en la higiene corporal y capilar.

La presente invención se relaciona así igualmente con la utilización cosmética no terapéutica de una composición según la invención para hacer rebrotar el cabello o evitar su caída, para luchar contra el aspecto graso de la piel o del cabello o para prevenir y/o luchar contra el envejecimiento de la piel fotoinducido o cronológico. Preferentemente, dichas composiciones según la invención son administradas por vía tópica. La invención tiene también por objeto un procedimiento de preparación de una composición tal como se ha descrito anteriormente. Dicho procedimiento se caracteriza por incluir una etapa de mezcla de un medio fisiológicamente aceptable con al menos un derivado del ácido naftoico y al menos peróxido de benzoílo. La introducción de los otros excipientes y aditivos eventuales se hará en función de la naturaleza química de los compuestos y de la forma galénica seleccionada. En general, la preparación de una composición según la invención es realizada así según el procedimiento principal siguiente:

a) mezcla del adapaleno con agua hasta su perfecta dispersión, con el fin de obtener la fase activa 1;

b) mezcla del peróxido de benzoílo con agua hasta su perfecta dispersión, con el fin de obtener la fase activa 2;

c) mezcla de al menos un gelificante y/o agente de suspensión y/o agente gelificante independiente del pH con agua, eventualmente uno o más agentes quelantes, uno o más conservantes, uno o más humectantes y/o emolientes, uno o más agentes estabilizantes y los aditivos hidrófilos con el fin de obtener la fase acuosa;

d) eventualmente, mezcla de al menos dos compuestos lipófilos con el fin de obtener la fase grasa;

e) mezcla de las dos fases activas obtenidas en a) y b) para obtener una fase activa única;

f) introducción de la fase activa única obtenida en e) en la fase acuosa obtenida en c);

g) introducción del compuesto único de la fase grasa o eventualmente de la fase grasa obtenida en d) con el fin de obtener un gel-crema;

h) si es necesario, se añaden los aditivos termosensibles;

i) si es necesario, se introduce un agente de neutralización del gelificante en el gel-crema obtenido en h) o i);

j) si es necesario, se añade un complemento de agua.

En general, se realiza así la preparación de una composición según la invención según el procedimiento alternativo siguiente:

a’) Las etapas a) y b) son reagrupadas para obtener la etapa a’), que corresponde a la mezcla del adapaleno y del peróxido de benzoílo con agua y al menos un agente humectante, hasta su perfecta dispersión, con el fin de obtener la fase activa única.

Las etapas c), d), f), g), h), i) y j) del procedimiento principal permanecen inalteradas. La etapa e) queda, por su parte, suprimida.

Según un modo particular, la preparación de una composición según la invención es realizada, a modo de ejemplo, según el procedimiento principal siguiente:

a) Se mezcla el adapaleno con al menos un agente humectante, en agua, hasta que el adapaleno se dispersa perfectamente, con el fin de obtener la fase activa 1.

b) Se mezcla el peróxido de benzoílo con al menos un agente humectante, en agua, hasta que se dispersa perfectamente, con el fin de obtener la fase activa 2.

c) Se solubilizan en agua con agitación, si es necesario en caliente, uno o más gelificantes y/o agentes de suspensión y/o agentes gelificantes independientes del pH (a excepción de la poliacrilamida) y eventualmente uno o más agentes quelantes, uno o más conservantes, uno o más humectantes y/o emolientes, uno o más agentes estabilizantes y los aditivos hidrofílicos no termosensibles. Se mantienen la agitación y el eventual calentamiento hasta la homogeneidad para obtener la fase acuosa.

d) Eventualmente, se mezclan, si es necesario, en caliente al menos aceites, y eventualmente cuerpos grasos sólidos, y conservantes y los aditivos lipofílicos no termosensibles hasta la homogeneidad, con el fin de obtener la fase grasa.

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Etapa g (eventual): Adición del Simulgel 600PHA:

Se introduce con agitación el Simulgel 600PHA en la fase obtenida en f). Se mantiene la agitación hasta su perfecta dispersión.

Etapa h: Adición del aceite o de la fase grasa obtenida en d):

Se introduce el único constituyente de fase grasa o eventualmente la fase grasa obtenida en la etapa d) en la mezcla obtenida en f) o g).

Etapa i (eventual): Adición de los aditivos termosensibles:

A una temperatura inferior a 40°C, se introducen con agitación los aditivos eventuales. Se mantiene la agitación hasta una perfecta homogeneidad.

Etapa j (eventual): Neutralización:

A una temperatura inferior a 40°C, se introduce el agente de neutralización del gelificante (tipo trietanolamina, la solución de sosa al 10%, el tampón ácido cítrico/citrato de sodio, el tampón ácido succínico/succinato de sodio) o el tampón de pH si es necesario, hasta el pH deseado. El producto adopta entonces una consistencia más espesa. Si es necesario, se efectúa el ajuste al 100% en agua. El producto es homogeneizado una última vez con el fin de asegurar la buena dispersión de los principios activos adapaleno y peróxido de benzoílo (revelando la observación microscópica una dispersión homogénea y sin agregados) y luego se acondiciona el producto.

Etapa k: Corrección de la pérdida de agua:

Se calcula la pérdida de agua en la preparación del producto y se vuelve a añadir con agitación el agua perdida, y se mantiene la agitación hasta obtener una perfecta homogeneidad.

La presente invención será ahora ilustrada por medio de los ejemplos siguientes.

Los ejemplos de formulaciones que se dan a continuación permiten ilustrar las composiciones según la invención sin, no obstante, limitar su alcance. Se mencionan ejemplos de procedimientos de preparación de las composiciones según la invención de modo no limitativo.

Más concretamente, a modo de ejemplo, el procedimiento alternativo de preparación de la composición según la invención comprende las etapas siguientes:

Etapa a’: Preparación de la fase activa única:

Las etapas a) y b) del procedimiento principal son reagrupadas para obtener la etapa a’), que corresponde a la mezcla del adapaleno y del peróxido de benzoílo con agua y al menos un agente humectante, hasta su perfecta dispersión, con el fin de obtener la fase activa única.

Las etapas c), d), f), g), h), i), j) y k) del procedimiento principal permanecen inalteradas. La etapa e) es, por su parte, suprimida.

La presente invención será ahora ilustrada por medio de los ejemplos y de los datos de estabilidad física y química siguientes.

Los ejemplos de formulaciones que se dan a continuación permiten ilustrar las composiciones según la invención sin, no obstante, limitar su alcance.

Se entiende por estabilidad física de las formulaciones la realización de una observación macroscópica y microscópica a temperatura ambiente y a 40°C, llevada a cabo a T1 mes, T2 meses.

La observación microscópica permite evaluar la calidad de la dispersión de los dos principios activos. El adapaleno es observado con luz fluorescente, mientras que el peróxido de benzoílo es observado con luz polarizada.

La caracterización del producto acabado es completada mediante una medición del umbral de fluidez y de la viscosidad. Para la medición del umbral de fluidez, se utiliza un reómetro HAAKE de tipo VT550 con un móvil de medición SVDIN. Los reogramas son realizados a 25°C, a una velocidad de cizalladura de 4 s-1, 20 s-1 y 100 s-1 () y midiendo el esfuerzo cortante. Por umbral de fluidez (0 expresado en Pascales), se entiende la fuerza necesaria (esfuerzo cortante mínimo) para vencer las fuerzas de cohesión de tipo Van der Waals y provocar el flujo. El umbral de fluidez es asimilado como el valor encontrado a la velocidad de cizalladura de 4 s-1 .

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Peróxido de benzoílo

Tiempo Condiciones de estabilidad: T0 T+1 mes T+2 meses

TA: g/g 2,7 2,7 2,7

% título esperado: 108 108 108

40°C: g/g NA 2,6 2,6

% título esperado: NA 104 104

Ejemplo 2: Formulación de tipo gel-crema espeso que contiene adapaleno al 0,1% y peróxido de benzoílo al5 2,5%

Se prepara la fórmula según el modo operativo antes descrito:

Constituyentes Contenido (% m/m) Peróxido de benzoílo 2,50 Adapaleno 0,10 Propilenglicol 6,00 Synperonic PE/L44 0,20 Glicerina 5,00 ST-Cyclomethicone 5NF 7,00 Simulgel 600 PHA 4,00 Agua purificada csp 100%

10 • Estabilidad física:

Caracterizaciones a T0

Aspecto macroscópico: Gel-crema blanco

Aspecto microscópico: Dispersión de los principios activos sin agregados superiores a 100 m

pH: 3,542

Datos de viscosidad: Haake (4 s-1/20 s-1/100 s-1) 236/296/449

(S29;: Brookfield RVDVII+ (S29; 5 rpm) 164650 cP

T+1 mes: T+2 meses T+3 meses

Aspecto macroscópico: TA Idéntico a T0 Idéntico a T0 Idéntico a T0

40°C: Idéntico a T0 Idéntico a T0 Idéntico a T0

Aspecto microscópico: TA Idéntico a T0 Idéntico a T0 Idéntico a T0

40°C: Idéntico a T0 Idéntico a T0 Idéntico a T0

pH: TA 3,47 3,36 3,50

40°C: 3,31 3,17 3,27

Reología Haake 4 s-1/20 s-1/100 s-1: 223/286/389 201/268/334 NR

Viscosidad Brookfield RVDVII+ (S29; 5 rpm): 159070 cP 150160 cP 132720 cP

• Estabilidad química:

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Adapaleno

Tiempo Condiciones de estabilidad: T0 T+1 mes T+2 meses

TA: g/g 0,10 0,11 0,10

% título esperado: 100 110 100

40°C: g/g NA 0,10 0,10

% título esperado: NA 100 100

Peróxido de benzoílo

Tiempo Condiciones de estabilidad: T0 T+1 mes T+2 meses

TA: g/g 2,7 2,8 2,7

% título esperado: 108 112 108

40°C: g/g NA 2,6 2,6

% título esperado: NA 104 104

Ejemplo 3: Formulación de tipo gel-crema fluido que contiene adapaleno al 0,3% y peróxido de benzoílo al 5 1%

Se prepara la fórmula según el modo operativo antes descrito:

Constituyentes Contenido (% m/m) Peróxido de benzoílo 1,00 Adapaleno 0,30 Lauroglicol 2,00 Synperonic PE/L62 0,20 EDTA 0,10 Metilparabén 0,20 Methocel E4MPrenium 0,10 Carbopol ETD2020NF 0,30 Olepal isoesteárico 2,00 Cosbiol 8,00 Cetiol SN PH 8,00 Propilparabén 0,05 Hidróxido de sodio 10% csp pH 5,5 +/-0,5 m/m Agua purificada csp 100%

10 Ejemplo 4: Formulación de tipo gel-crema fluido que contiene adapaleno al 0,10% y peróxido de benzoílo al 0,25%

Se prepara la fórmula según el modo operativo antes descrito:

Constituyentes Contenido (% m/m) Peróxido de benzoílo 0,25 Adapaleno 0,10 Propilenglicol 2,00 Synperonic PE/L62 0,20 EDTA 0,10 Glicerina 5,00 Metilparabén 0,20 Carbopol Ultrez-20 0,30 Veegum K 0,20 Goma xantana 0,20 ST-Cyclomethicone 5NF 7,00 Propilparabén 0,10 Trietanolamina csp pH 5,5 +/-0,5 Agua purificada csp 100%

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Claims

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