KR20090091308A - 하나 이상의 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 크림 젤 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 하나 이상의 분산된 레티노이드 및 분산된 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 크림 젤 형태의 조성물, 이의 제조 방법 및 미용학 및 피부학에서 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은, 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 하나 이상의 분산된 레티노이드 및 분산된 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 크림 젤 형태의 조성물에 관한 것이다.
몇몇 범주의 활성 성분의 용도는, 특히 피부학적 질환 치료용으로 종종 사용되는 치유 도구이다.
구체적으로, 상이한 항진균제, 예를 들어 알릴아민 유도체, 트리아졸, 항박테리아제 또는 항균제, 예를 들어 항생제, 퀴놀론 및 이미다졸이 또한 피부학적 질병의 치료에서 일상적으로 조합되고 있다. 또한 퍼옥시드, 비타민 D 및 레티노이드를 피부 또는 점막과 연관된 다양한 병상, 특히 좌창의 국소 치료에 사용하는 것이 공지되어 있다.
또한 몇몇의 국부 치료제(항생제, 레티노이드, 퍼옥시드, 아연)의 조합물이 활성 성분의 효능을 증가시키고, 이의 독성을 감소시키는 것을 가능하도록 피부학에서 사용된다(Cunliffe W.J., J. Dermatol . Treat ., 2000, 11 (suppl2), S13-S14).
상이한 피부학적 제품의 다중 적용은 환자에게 상당히 부담이 되고 고된 일일 수 있다.
따라서, 양호한 미용학적 품질을 제공하고, 단일 적용이 가능하게 하고, 및 환자가 즐거워하는 사용이 가능하게 하는 안정한 조성물에, 피부학적 조건에 관하여 효과적인 신규한 치료법을 수득하기 위한 시도의 중요성은 자명하다.
당업자에 제공된 상기 범위의 치료법 중에서는, 동일 조성물에서, 벤조일 퍼옥시드와 레티노이드를 조합시키도록 당업자를 장려한 경우는 없었다.
그러나, 상기 조성물의 제형은 몇몇 문제점을 보여준다.
먼저, 벤조일 퍼옥시드의 효능은 이를 피부와 접촉하는 경우에서의 이의 분해와 연관된다. 왜냐하면 목적 효과를 도모하는 것은 상기 분해 동안 생성된 유리 라디칼의 산화 특성이기 때문이다. 그 결과로서, 벤조일 퍼옥시드의 최적 효능을 유지시키기 위하여는, 사용에 앞서, 즉 저장 동안, 이의 분해를 예방하는 것이 중요하다.
사실상, 벤조일 퍼옥시드는, 완성품으로 제형을 어렵게 만드는, 불안정한 화학적 화합물이다.
벤조일 퍼옥시드의 가용성 및 안정성은 Chellquist 등에 의해 에탄올, 프로필렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400) 과 물의 다양한 혼합물에서 연구되었다 (Chellquist E.M. 및 Gorman W.G., Pharm . Res ., 1992, Vol 9: 1341-1346).
벤조일 퍼옥시드는, 하기 표에서 나타낸 바와 같이, PEG 400 및 에탄올에서 특히 가용성이다:
상기 문헌은 더욱이 벤조일 퍼옥시드의 안정성이 제형물의 화학적 조성 및 저장 온도에 의해 크게 영향을 받는 것으로 상술하고 있다. 벤조일 퍼옥시드는 이의 퍼옥시드 결합의 불안정성으로 인해 극히 반응성이고 저온의 용액에서 분해된다.
저자는 그래서 용액내 벤조일 퍼옥시드가 용매의 유형 및 이의 농도에 따라 연구한 모든 용매에서 다소 빨리 분해됨을 알아냈다.
PEG 400 (0.5 mg/g), 에탄올 및 프로필렌 글리콜에서 벤조일 퍼옥시드에 대한 분해 시간은 각각 40 ℃ 에서 1.4, 29 및 53 일이다.
상기 분해는 판매용 제품의 제조를 가능하게 하지 않는다.
추가적으로, 벤조일 퍼옥시드가 현탁액에 있는 경우 (즉 분산된 형태) 물 및 프로필렌 글리콜에서 더욱 안정하다는 것이 공지되어 있는데, 이는 상기 용매에서 90 일 동안의 저장 후에도 분해되지 않기 때문이다.
그래서, 용액내 벤조일 퍼옥시드의 신속한 불안정성 문제점을 제한시키기 위해, 벤조일 퍼옥시드를 분산된 형태로 제형하는 것이 유리함이 증명되었다. 그러나, 상기 형태의 제형물은 완제품에서 벤조일 퍼옥시드의 분해가 여전히 관찰되는 한, 완전히 만족스럽지 않다.
벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드 모두를 포함하는 조성물의 제조에서 극복되어야 하는 또다른 난점은 대부분의 레티노이드가 자연 산화, 가시광선 및 자외선에 특히 민감하다는 것이고, 벤조일 퍼옥시드가 강 산화제이기 때문에, 하나 및 동일 제형물내 상기 화합물의 화학적 혼화성은 물리적 및 화학적 안정성 면에서 다수의 문제점을 나타낸다는 것이다.
하나는 레티노이드를 함유하는 것 (트레티노인(tretinoin) 또는 아다팔렌(adapalene)) 이고, 두 번째는 벤조일 퍼옥시드를 기재로 하는 것인 2 개의 상품을 조합시킴으로써, 2 가지 레티노이드에서 안정성 연구를 수행하였다 (B. Martin 등, Br.J.Dermatol. (1998) 139, (suppl. 52), 8-11).
벤조일 퍼옥시드 기재의 제형물의 존재로 산화 민감성 레티노이드는 매우 신속하게 분해된다 : 50 % 의 트레티노인이 2 시간 내에 분해되고, 95 % 가 4 시간 내에 분해되는 것으로 측정된다. 레티노이드가 아다팔렌인 조성물에서, 아다팔렌의 분해는 24 시간 동안에도 측정되지 않았다. 상기 연구는 벤조일 퍼옥시드가 분해되고, 완성품 내에 점차적으로 벤조산을 방출시킴으로써 시간 경과에 따라 산화 민감성 레티노이드를 분해한다는 것을 확인한다.
사실상, 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드의 분해는 이들이 존재하는 조성물의 효능에 있어서 유해 하는 한, 있어서 바람직하지 않은 것은 명백하다.
유제 유형의 안정한 조성물을 수득하기 위해 상기 2 개의 활성제를 조합하는 것은 권장되지 않았는데, 벤조일 퍼옥시드의 존재가 상기 형태의 조성물을 화학적 및 물리적으로 불안정화시킨다는 것으로 통상 인식 되었음이 공지되어 있기 때문이다.
벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드의 크림 젤인 제형물은 국소 치료, 예컨대 좌창의 치료에 유리할 수 있는데, 이는 특히, 연화성(emollience) 에 기여하면서도, 피부 상에 지나친 지성감을 잔존한 채로 두는 것을 막기 때문이다.
사실상, 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드 같은 특히 분산된 활성 성분을 포함하는 상기 조성물의 제조에서 극복해야 할 또 다른 어려움은 활성 성분의 침강이다. 이것은, 상기 제형의 "가벼운" 감촉이 외부 상이 수성 상이라는 사실에 관련 있으며, 한편 이는 그의 조성 및 특히 증점제(thickener) 의 존재에 또한 의존하기 때문이다. 사실상, 크림 젤에서, 왁스 및 고체 지방 알코올 및 에스테르 같은 지방 상을 위한 증점제는 수성 상의 젤화제에 유리하도록 매우 감소되어 있다. 그러나, 수성 상의 젤화제의 대부분은 벤조일 퍼옥시드의 분해시 방출되는 벤조산에 의해 불안정화된다.
구체적으로, 벤조일 퍼옥시드와 겔의 제형에 가장 일반적으로 사용되는 증점화제는 아크릴산 중합체(카르보머(Carbomer)) 및 셀룰로오스이며 이는 단독으로 또는 실리케이트와 조합된다.
사실상, 수성 겔 형태의 조성물에서 카르보머의 사용은 벤조일 퍼옥시드의 화학적 안정성 면에서 및 유동학적 안정성 면에서 양호한 결과를 제공하지 않는다. Bollinger 에 의해 기재된 바와 같이, (Bollinger, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, vol. 5) 사용된 카르보머의 중성화제에 따라 40 ℃ 에서 2 개월 후에 5 % 내지 20 % 의 벤조일 퍼옥시드가 손실됨을 관찰하였다. 추가적으로, 벤조산의 방출은 카르보머를 해중합시키고, 상 분리를 야기할 수 있는 점성 저하를 초래한다.
히드록시프로필셀룰로오스 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트의 혼합물로 이루어진 다른 겔에서는, 시간 경과에 따라 점성의 저하가 또한 관찰되고, 이는 현탁 활성 성분의 침강으로 귀착되고, 이질적인 완성품에서 분산액으로 귀착된다.
벤조일 퍼옥시드 겔의 상기 불안정성은 이들의 유효성 및 이들의 미용학적 품질에 해롭고, 크림 젤에서 다시 부딪칠 가능성이 크다. 특히 약학적 또는 미용학적 조성물과 관련 있는 때, 완성품은 그 수명 동안 약학적 또는 미용학적 품질을 각각 보장하는 것이 가능한 정확한 물리화학적인 표준을 유지해야만 한다. 상기 표준 중, 유동학적인 특성이 보존되는 것이 필요하다. 이들은 적용하는 동안 상기 조성물의 거동 및 구조를 한정하며, 또한 및 활성 성분이 그 안에 분산된 상태도 존재할 때 제품의 균질성 및 활성 성분의 방출 특성 [SFSTP 위임 레포트 1998] 도 한정한다.
그래서 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드를 함유하는 물리적 및 화학적으로 안정한 크림 젤이 가능할 것에 대한 요구가 존재한다.
사실상, 출원인 회사가 상기 필요를 충족하는 조성물을 생산했다. 상기 조성물은 하기를 포함하는 크림 젤이다:
- 분산된 벤조일 퍼옥시드, 특히 자유 또는 캡슐 형태의 것,
- 하나 이상의 레티노이드,
- 지방 상을 구성하는 하나 이상의 지방 친화성 화합물, 및
- 양호한 물리적 안정성을 지니고, 즉 4 내지 40 ℃ 의 온도에서 시간의 지남에 따라 점성 저하를 나타내지 않으며, 2 개의 활성 성분 (벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드) 의 양호한 화학적 안정성을 유지시키는, 즉 시간의 지남에 따라 그리고 4 내지 40 ℃ 의 온도에서 활성 성분의 분해가 관찰되지 않는, 하나 이상의 pH-독립성 젤화제.
본 발명의 조성물은 보통 국소 적용에 사용되는 모든 제형 형태로 제공될 수 있고, 이는 특히 우유 유형의 반유동체 점성도(consistency)를 지닌, 또는 수성 상 (O/W) 에서 지방 상의 분산에 의해 수득된 크림 유형의 견고한 점성도를 지닌 크림겔 형태도 제공될 수 있다.
당업자는 목적한 점성도의 함수로서 본 발명에 따른 조성물을 구성하는 부형제를 선택하는데 신중할 것이고, 그러므로 본 발명에 따른 조성물의 유익한 특성은 지켜진다.
본 발명에 따른 조성물은, 하나 이상의 레티노이드, 벤조일 퍼옥시드, 지방 상 및 하나 이상의 pH-독립성 젤화제에 추가하여, 하나 이상의 하기의 성분을 특히 포함할 수 있다:
a) 하나 이상의 습윤제,
b) 하나 이상의 킬레이트제,
c) 수성 상,
d) 하나 이상의 첨가제.
본 출원인 회사는 또한, 놀랍게도, 활성 성분의 완벽한 분산을 하기의 특정 제조 방법에 따라 수득할 수 있음을 발견하였다. 상기 제조 방법으로 조성물내 2 개의 활성 성분의 최적 입자 크기 및 균질한 분산을 수득할 수 있으며, 동시에 생성물의 물리적 안정성을 확보할 수 있다.
본 발명은 그래서, 생리학적으로 허용가능한 매질에서, 하나 이상의 분산된 레티노이드 및 분산된 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 크림 젤 형태의 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 수성 크림 젤의 형태이다.
상기 크림 젤은 수성 상을 위한 젤화제 및 지방 상의 존재를 특징으로 한다. 반면에, 유화액으로부터 크림 젤을 분리해내는 유화제(들)는 없다.
"유화제" 라는 용어는 오일에 친화성을 지니는 소수성 부분 및 물에 친화성을 지니는 친수성 부분을 가져, 두 상 사이의 결합을 만드는, 양친성 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 그래서, 이온성 또는 비(非)이온성 유화제는 경계면에서 흡수되는 것 및 액정의 라멜라 층의 형성에 의해 O/W 유화액을 안정시킨다.
특히, 본 발명에 따른 조성물은 물리적으로 및 화학적으로 안정하다.
용어 "생리학적으로 허용가능한 매질" 은 피부, 표면 신체 성장물 및/또는 점막에 국소 적용이 적합한 매질을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 레티노이드를 포함한다. 용어 "레티노이드" 는 RAR 및/또는 RXR 수용체에 결합하는 임의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
언급될 수 있는 레티노이드는, 한 예를 들면, 레티노산, 트레티노인, 타자로텐 및 하기 특허 또는 특허 출원에 기재된 것이 있다:
US 4,666,941, US 4,581,380, EP 0 210 929, EP 0 232 199, EP 0 260 162, EP 0 292 348, EP 0 325 540, EP 0 359 621, EP 0 409 728, EP 0 409 740, EP 0 552 282, EP 0 584 191, EP 0 514 264, EP 0 514 269, EP 0 661 260, EP 0 661 258, EP 0 658 553, EP 0 679 628, EP 0 679 631, EP 0 679 630, EP 0 708 100, EP 0 709 382, EP 0 722 928, EP 0 728 739, EP 0 732 328, EP 0 749 937, EP 0 776 885, EP 0 776 881, EP 0 823 903, EP 0 832 057, EP 0 832 081, EP 0 816 352, EP 0 826 657, EP 0 874 626, EP 0 934 295, EP 0 915 823, EP 0 882 033, EP 0 850 909, EP 0 879 814, EP 0 952 974, EP 0 905 118, EP 0 947 496, WO98/56783, WO99/10322, WO99/50239, WO99/65872.
RAR 및/또는 RXR 수용체에 결합하는 능력 때문에, 특허 출원 EP 0 199 636 에 기재된 것 같은, 벤조나프탈렌 레티노이드 패밀리로부터 유래하는 화합물도 본 발명에 또한 포함된다.
바람직하게는, 나프토산 유도체, 특히 하기가 선택될 것이다:
6-(3-메틸페닐)-2-나프토산 및 이의 메틸 에스테르,
6-(4-(tert-부틸)페닐)-2-나프토산 및 이의 메틸 에스테르,
6-(3-(tert-부틸)페닐)-2-나프토산 및 이의 메틸 에스테르,
6-(3,4-디메톡시페닐)-2-나프토산 및 이의 메틸 에스테르,
6-(p-(1-아다만틸티오)페닐)-2-나프토산 및 이의 메틸 에스테르,
6-(3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐)-2-나프토산 (아다팔렌) 및 이의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-(tert-부틸디메틸실릴록시)페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-2-나프토산,
6-[3-(1-아다만틸)-4-데실록시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-데실록시페닐]-2-나프토산,
6-[3-(1-아다만틸)-4-헥실록시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-헥실록시페닐]-2-나프토산,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-4-아세톡시-1-메틸-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-4-히드록시-1-메틸-2-나프토산,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-4-히드록시-1-메틸-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-1-메틸-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-1-메틸-2-나프토산,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌메탄올,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 에틸 아미드,
6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 모르폴리드,
6-[3-(tert-부틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(tert-부틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산,
6-[3-(1,1-디메틸데실)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 메틸 에스테르,
6-[3-(1,1-디메틸데실)-4-메톡시페닐]-2-나프토산.
특히, 아다팔렌 및 이의 염이 바람직할 것이다.
용어 "아다팔렌 염" 은 약학적으로 허용가능한 염기로 형성되는 염, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 암모니아 같은 무기염기, 또는 리신, 아르기닌 또는 N-메틸글루카민 같은 유기염기를 의미하는 것으로 이해된다 .
용어 "아다팔렌 염" 은 디옥틸아민 및 스테아릴아민 같은 지방 아민으로 형성된 염을 의미하는 것으로 또한 이해된다.
물론, 본 발명에 따른 조성물에서, 2개의 활성제, 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드의 양은 선택된 조합 및 그래서 특히 고려중인 당해 레티노이드 및 목적 치료의 품질에 의존할 것이다.
바람직한 레티노이드 농도는 조성물의 총 중량에 대해 0.0001 중량% 내지 20 중량% 이다.
바람직하게는, 아다팔렌의 경우, 본 발명에 따른 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 5 중량% 및 유리하게는 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 아다팔렌을 포함하고, 우선적으로는 0.01 중량% 내지 0.5 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 0.4 중량% 의 아다팔렌을 포함하고, 더 바람직하게는 그 중 0.3 중량% 의 아다팔렌을 포함한다.
벤조일 퍼옥시드는 유리 형태 또는 캡슐화된 형태로, 예를 들어 임의 다공성 지지체 상에 또는 속에 흡수된 형태로, 용이하게 그만큼 사용될 수 있다. 예를 들어, 이는 다공성 미소구체로 이루어진 중합체 시스템에서 캡슐화된 벤조일 퍼옥시드, 예컨대, Amcol 사에 의해 Microsponges P009A Benzoyl Peroxide 라는 명칭으로 시판되는 마이크로스폰지 같은 것일 수 있다.
오차 범위를 부여하기 위해, 본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 조성물의 총 중량에 대해 0.0001 중량% 내지 20 중량% 의 벤조일 퍼옥시드 및 0.0001 중량% 내지 20 중량% 의 레티노이드, 바람직하게는, 개별적으로, 조성물의 총 중량에 대해 0.025 중량% 내지 10 중량% 의 벤조일 퍼옥시드 및 0.001 중량% 내지 10 중량% 의 레티노이드를 함유한다.
예를 들어, 좌창의 치료용 조성물에서, 벤조일 퍼옥시드는 바람직하게는 조성물의 총 중량에 대해, 2 중량% 내지 10 중량%, 더욱 특히 2.5 중량% 내지 5 중량% 범위의 농도로 사용된다. 상기 부분인 레티노이드에 대해, 조성물의 총 중량에 대해 통상 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 농도로 상기 형태의 조성물에서 사용된다.
유리하게는, 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드의 입자 크기는 입자의 수치 면에서 80 % 이상, 바람직하게는 입자의 수치 면에서 90 % 이상이 25 ㎛ 미만의 직경을 갖고 입자의 수치 면에서 99 % 이상이 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 정도이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 크림 젤은 하나 이상의 젤화제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 젤화제를 포함한다.
용어 "pH-독립성 젤화제" 는, 심지어 벤조일 퍼옥시드에 의한 벤조산의 방출에 기인하는 pH 변화의 영향 하에서조차, 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드의 현탁을 유지시키기에 충분한 점성을 조성물에 제공할 수 있는 젤화제를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 조성물에 참여할 수 있는 젤화제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 젤화제의 언급될 수 있는 비제한 예는, Noveon 사에 의해 Pemulen TR-1 또는 Pemulen TR-2 라는 명칭으로 시판되는 아크릴레이트/C10 -30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, Noveon 사에 의해 Ultrez 20®, Carbopol 1382 또는 Carbopol ETD2020NF® 라는 명칭으로 시판되는 "전해질-비민감성" 카르보머, 폴리사카라이드, 비제한 예로서, Kelco 사에 의해 시판되는 Xantural 180® 같은 잔탄 검, 구아검, 키토산, 카라기난, 특히 4개의 주요 패밀리로 나누어진 것: k, λ, β 및 ω, 예컨대 IMCD 에 의해 시판되는 Viscarin® 제품 및 Gelcarin® 제품, 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스, 특히 Dow Chemical 사에 의해 Methocel E4 Premium 이란 명칭으로 시판되는 제품, 또는 히드록시에틸셀룰로스, 특히 Aqualon 사에 의해 Natrosol HHX 250® 이란 명칭으로 시판되는 제품, 또는 FMC Biopolymer 사에 의해 Avicel CL-611 이란 명칭으로 시판되는 제품 "미정질 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨", 예컨대 Vanderbilt 사에 의해 시판되는 Veegum K, 소수성 사슬에 커플링되는 아크릴성 중합체의 패밀리, 예컨대 Aculyn 44 명칭으로 시판되는 PEG-150/데실/SMDI 공중합체(프로필렌 글리콜(39 %) 및 물(26 %) 의 혼합물에서 35 중량% 의, 성분으로서, 150 또는 180 몰의 에틸렌 옥시드, 데실 알콜 및 메틸렌비스(4-시클로헥실 이소시아네이트)(SMDI)를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜을 적어도 포함하는 중축합물), 변성 전분의 패밀리, 예컨대 Structure Solanace 명칭으로 시판되는 변성 감자 전분, 및 이들의 혼합물, 및 폴리아크릴아미드 패밀리의 젤화제, 예컨대 SEPPIC 사에 의해 Simulgel 600PHA 명칭으로 시판되는 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트 80 의 혼합물, 또는 폴리아크릴아미드/C13-14 이소파라핀/라우레트-7의 혼합물, 예컨대 SEPPIC 사에 의해 Sepigel 305 명칭으로 시판되는 생성물이 있다.
바람직한 젤화제는 폴리아크릴아미드 패밀리, 예컨대 Simulgel 600PHA 또는 Sepigel 305; "전해질-비민감성" 카르보머, 예컨대 Carbopol ETD2020 NF; 폴리사카라이드, 예컨대 잔탄 검; 셀룰로스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 히드록시에틸셀룰로스; 또는 마그네슘 알루미늄 실리케이트의 단독 또는 혼합물로부터 유도된다.
상기 기재된 바와 같은 젤화제 또는 현탁제를 0.001 % 내지 15 % 범위, 더욱 바람직하게는 0.1 % 내지 5 % 범위의 바람직한 농도에서 사용할 수 있다.
킬레이트제 중 언급될 수 있는 비제한 예는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민디(o-히드록시페닐아세트산) (EDDHA), (2-히드록시에틸)에틸렌디아민트리아세트산 (HEDTA), 에틸렌디아민디(o-히드록시-p-메틸페닐아세트산) (EDDHMA) 및 에틸렌디아민디(5-카르복시-2-히드록시페닐아세트산) (EDDCHA) 가 있다..
언급될 수 있는 바람직한 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 가 있다.
킬레이트제 농도는 조성물의 총 중량에 대해 0 중량% 내지 1.5 중량%, 바람직하게는 0.05 중량% 내지 0.5 중량% 으로 다양할 수 있다.
본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0 중량% 내지 20 중량% 농도, 바람직하게는 0 중량% 내지 10 중량% 농도로 하나 이상의 습윤제를 포함할 수 있다. 상기 구성 요소가 조성물에 존재할 때, 이들은 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 20 중량% 농도 범위, 우선적으로 0.1 중량% 내지 10 중량% 농도 범위, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 7 중량% 및 더 바람직하게는 2 중량% 내지 7 중량% 농도 범위이다. 이는 사용된 백분율에서 활성 성분을 용해하지 않아야 하며, 벤조일 퍼옥시드에 해로운 발열 반응을 일으키지 않아야 하며, 활성 성분이 잘 분산되는 것을 도와야 하며, 거품방지 특성을 지녀야 한다. 습윤력은 표면 위로 액체가 퍼지려는 경향이다.
바람직하게는, 습윤제는 7 내지 16 의 HLB (친수성 - 친유성 균형) 값을 보일 수 있는 것이다. 언급될 수 있는 비제한 예는, Uniqema 의해 시판되는 Poloxamers 및 더욱 특히 Synperonic PE/L44 및/또는 Synperonic PE/L62, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트, 라우로글리콜 또는 에톡시디글리콜, 소르비탄 에스테르, 예컨대 Uniqema 사에 의해 Tween 80 이라는 명칭으로 시판되는 POE (20) 소르비탄 모노올레에이트, 및 Uniqema 사에 의해 "Tween 60" 이라는 명칭으로 시판되는 POE (20) 소르비탄 모노스테아레이트, 지방 알코올의 에테르, 예컨대 Cognis 사에 의해 Eumulgin B2 라는 명칭으로 시판되는 Ceteareth-20, 글리세롤 에스테르, 예컨대 Cognis 사에 의해 "Cutina GMS" 라는 명칭으로 시판되는 글리세롤 모노스테아레이트, Uniqema 사에 의해 Brij 721 라는 명칭으로 시판되는 폴리옥시에틸렌 (21) 스테아릴 에테르, Noveon 사에 의해 Glucate SS 라는 명칭으로 시판되는 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트, 또는 Noveon 사에 의해 Glucamate SSE-20 라는 명칭으로 시판되는 PEG-20 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트가 있다.
습윤제 중에 바람직하게 사용되는 것은, 상기 목록에 제한됨 없이 바람직하게는 10 내지 14 의 HLB 를 나타낼 수 있는 습윤제, Poloxamers 패밀리의 화합물 및 더욱 특히 Synperonic PE/L44 및/또는 Synperonic PE/L62 또는 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트, 라우로글리콜 또는 에톡시디글리콜이 있다.
특히 바람직한 습윤제는 프로필렌 글리콜 또는 Synperonic PE/L44 이다 (폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체).
본 발명에 의하면, 벤조일 퍼옥시드 및 레티노이드를 포함하는 크림 젤은 유리하게는 적어도 물 및 하나 이상의 젤화제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 젤화제를 포함하고, 또한 하나 이상의 습윤제도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 또한 지방 상을 포함한다. 상기 지방 상은 예를 들어, 식물성, 미네랄, 동물성 또는 합성 오일, 실리콘 오일 및 이들의 혼합물과 같이, 친유성 화합물을 단독 또는 혼합물로서 포함할 수 있다.
언급될 수 있는 미네랄 오일의 예로서, 예를 들어, 다른 점성도를 지닌 액체 파라핀, 예컨대 Esso 의해 시판되는 Primol 352®, Marcol 82® 또는 Marcol 152® 가 있다
언급될 수 있는 식물성 오일은, 스위트 아몬드 오일, 팜 오일, 콩 오일, 참깨 오일 또는 해바라기 오일이 있다.
언급될 수 있는 동물성 오일은, 유도체로서 Laserson 사에 의해 Cosbiol® 라는 명칭으로 시판된 스콸란과 함께, 라놀린, 스콸렌, 어유 또는 밍크 오일이 있다.
언급될 수 있는 합성 오일은, 세테아릴 이소노나노에이트 같은 에스테르, 예를 들어 Cognis France 사에 의해 Cetiol SN PH® 라는 명칭으로 시판되는 제품, 이소프로필 팔미테이트, 예를 들어 Croda 사에 의해 Crodamol IPP® 라는 명칭으로 시판되는 제품, Croda 사에 의해 Crodamol DA 라는 명칭으로 시판되는 디이소프로필 아디페이트, 또는 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 예컨대 Huels/Univar 사에 의해 시판되는 Miglyol 812® 가 있다.
언급될 수 있는 휘발성 또는 비휘발성 실리콘 오일은, 디메티콘, 예컨대 20 cSt 내지 12500 cSt 의 점도를 지니는 Q7-9120 Silicone Fluid 라는 명칭으로 시판되는 제품 또는 Dow Corning 사에 의해 ST-Cyclomethicone-5 NF® 라는 명칭으로 시판되는 제품이 있다.
또한 사용될 수 있는 것은 고체 지방 물질, 예컨대 천연 또는 합성 왁스가 있다. 이 경우, 당업자는 상기 고체의 존재 또는 부재에 따라 제조의 가열 온도를 조절할 것이다.
본 발명에 따른 조성물로, 합성 오일 및 실리콘 오일 및 더욱 특히 Marcol 152® 및 ST-Cyclomethicone 5 NF® 가 바람직하다.
본 발명에 따른 크림 젤의 수성 상은 물을 포함할 수 있다. 상기 물은 특히 꽃의 물, 예컨대 팔랑개비국화 물, 또는 자연산 온천 또는 미네랄 물일 수 있고, 이는 예를 들어 Vittel 사의 물, Vichy basin 사의 물, Uriage 사의 물, La Roche-Posay 사의 물, Avene 사의 물 또는 Aix-les-Bains 사의 물 중에 선택된다.
상기 언급된 수성 상은 조성물의 총 중량에 대해 10 내지 90 중량% 사이, 바람직하게는 20 내지 80 중량% 의 함량으로 존재할 수 있다.
조성물은 추가적으로 통상적으로 미용학 또는 약학적 분야에서 사용되는 임의의 첨가제를 포함할 수 있고, 이는 예컨대 벤조일 퍼옥시드를 위한 안정화제 (한 예를 들면, 나트륨 도쿠세이트 또는 나트륨 C14 -16 올레핀술포네이트), 보통의 무기 또는 유기 염기 또는 산 형태의 중화제 (한 예를 들면, 트리에탄올아민, 10% 수산화나트륨 용액, 시트르산/나트륨 시트레이트 완충제 또는 숙신산/나트륨 숙시네이트 완충제), 산화방지제, 선스크린제, 보존제, 충전제, 전해질, 보습제 및/또는 연화제, 착색제, 방향제, 에센셜 오일, 미용학적 활성 성분, 가습제, 비타민, 에센셜 지방산, 스핑고리피드, 셀프태닝 화합물, 예컨대 DHA, 슈딩제(soothing agents) 및 피부용 보호제, 예컨대 알토인이다. 물론, 본 발명에 따른 조성물의 유리한 특성에 불리하게 영향을 미치거나, 또는 실질적으로 불리한 영향이 미치지 않는 방식으로 당업자는 신중하게 이것 또는 이것들의 임의 첨가 화합물, 및/또는 이의 양을 선택할 것이다.
상기 첨가제가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 20 중량% 비율로 조성물에 존재할 수 있다.
언급될 수 있는 보존제의 예는, 벤잘코늄 염화물, 브로노폴, 클로헥시딘, 클로로크레졸 및 이의 유도체, 에틸 알코올, 페네틸 알코올, 페녹시에탄올, 칼륨 소르베이트, 디아졸리디닐우레아, 벤질 알코올, 파라벤 또는 이들의 혼합물이 있다.
언급될 수 있는 보습제 및/또는 연화제의 예는, 글리세롤 및 소르비톨, 당 (한 예를 들면, 글루코스 또는 락토오스), PEGs (한 예를 들면, Lutrol E400), 우레아 또는 아미노산 (한 예를 들면, 세린, 시트룰린 또는 알라닌) 이 있다.
특히, 본 발명은 피부, 체표성장을 또는 점막에 국소 적용이 적합한 생리학적 허용 매질 내에, 하기로부터 선택되는 성분(중량 백분율로 표시) 을 포함하는, 크림 젤 형태의 약학적 또는 미용학적 조성물에 관한 것이기도 하다::
- 0.001% 내지 5%, 바람직하게는 0.01% 내지 0.5%, 레티노이드 및 바람직하게는 나프토산 유도체;
- 0.025% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 10% 의 벤조일 퍼옥시드;
- 30% 내지 95%, 바람직하게는 50% 내지 85% 의 물;
- 0.01% 내지 15%, 바람직하게는 0.1% 내지 5% 의 하나 이상의 젤화제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 젤화제;
- 2% 내지 50%, 바람직하게는 5% 내지 30% 의 지방 상;
- 0% 내지 1.5%, 바람직하게는 0.05% 내지 0.5% 의 킬레이트제;
- 0% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 7% 의 하나 이상의 습윤제;
- 0% 내지 3%, 바람직하게는 0.05% 내지 1% 의 보존제;
- 0% 내지 20%, 바람직하게는 2% 내지 15% 의 보습제 및/또는 연화제;
- 0% 내지 3%, 바람직하게는 0.05% 내지 2% 의 안정화제;
- 0% 내지 10%, 바람직하게는 0.1% 내지 5% 의 중화제.
본 발명의 다른 주제는 약제로서 상기 기재된 바와 같은 조성물이다.
본 발명은 또한 미용학 및 피부학에서 상기 기재된 바와 같은 신규 조성물의 용도에 관한 것이다.
벤조일 퍼옥시드의 각질용해성, 살균성 및 항염성 활성, 및 세포 분화 및 증식 분야에서 레티노이드의 현저한 활성 때문에, 발명의 조성물은 하기 치료 분야에 특히 잘 어울린다:
1) 분열 및 증식을 포함하는 각질화 질환과 연관된 피부학적 병태의 치료, 특히 심상성 좌창, 유발성 또는 다형성 좌창, 좌창 주사, 결절낭종성 좌창, 괴저성 좌창, 노년기의 좌창, 태양성과 같은 2차 좌창, 약물성 또는 직업성 좌창 또는 화농성 한선염의 치료용,
2) 기타 유형의 각질화 질환, 특히 어린선, 어린선형 증상, 다리에병(Darier's disease), 수장족저 각피증, 백판증 및 백판증형 증상, 또는 피부 또는 점막(구강) 태선의 치료용,
3) 염증성 및/또는 항알레르기성 성분을 갖는 각질화 질환과 연관되는 기타 피부학적 병태, 및 특히 모든 형태의 건선, 피부, 점막 또는 손발톱 건선, 및 심지어 건선성 류마티즘, 또는 습진과 같은 피부 아토피, 또는 호흡기 아토피, 또는 심지어 치경 비대 치료용; 화합물은 또한 모낭염과 같이 각질화 질환을 나타내지 않는 몇가지 염증성 병태에도 사용될 수 있음,
4) 심상성사마귀, 납작사마귀, 전염성 연속종 및 사마귀상 표피이상증, 구강 또는 개화성 유두종증 및, 특히 광선 각화증의 경우에, 자외선에 의해 유도될 수 있는 증식 등의 양성 또는 악성 여부, 및 바이러스성 기원 여부와 관계없는 모든 피부 또는 상피 증식 치료용,
5) 광 유도 또는 연대기적 여부와 관계없는 피부 노화의 회복 또는 저항용, 또는 착색 감소용 또는 연대기적 또는 화학선 작용 노화와 연관되는 임의 병리 감소용,
6) 반흔 형성 및 피부 궤양 질환의 예방적 또는 치유적 치료용, 임신선의 예방 또는 회복용, 또는 반흔 형성 촉진용,
7) 좌창의 과지루 또는 단순 지루와 같은 피지성 기능 질환 퇴치용,
8) 무좀 및 어루러기와 같은 피부 상의 진균 기원의 임의 병태 치료용,
9) 면역적 성분을 갖는 피부학적 병태의 치료용,
10) UV 선 노출에 의한 피부 질환의 치료용, 및
11) 특히 미생물 이식 또는 감염, 특히 농가진, 지루성 피부염, 모낭염 또는 모창에 의한, 또는 임의 기타 박테리아제 또는 진균제를 수반하는, 모발 소낭을 둘러싸는 조직의 염증 또는 감염과 연관된 피부학적 병태의 치료용.
본 발명에 따른 조성물은 특히 일반 좌창의 예방적 또는 치유적 치료에 적합하다.
본 발명의 주제는 또한 세포의 분열 및/또는 증식 및/또는 각질화, 바람직하게는 일반 좌창의 장애와 연관된 피부학적 병태의 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 신체 및 모발 위생에도 적용된다.
본 발명은 이와 같이 또한 본 발명에 따른 조성물의, 태양의 유해 작용에 보호하는데 있어서, 피부 또는 모발의 지성 양상 퇴치, 좌창 관련 성향을 갖는 피부의 치료, 모발의 성장 도모 또는 모발의 손실 퇴치, 또는 광 유발성 또는 연대기성 노화의 예방 및/또는 퇴치를 위한 미용 용도와 관련된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 언급된 조성물은 국소 투약된다.
본 발명의 또다른 주제는 상기 기술된 조성물의 제조 방법이다. 이러한 방법은 하나 이상의 나프토산 유도체 및 하나 이상의 벤조일 퍼옥시드와 생리학적으로 허용되는 매질을 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
기타 임의적 부형제 및 첨가제가 화합물의 화학적 성질 및 선택된 제형 형태에 따라 주입될 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물의 제조는, 이와 같이 하기의 주공정에 따라 일어난다:
a) 활성 상 1 을 수득하기 위해, 하나 이상의 레티노이드를 물과 함께 상기가 완전히 분산될때까지 혼합하는 단계;
b) 활성 상 2 를 수득하기 위해, 벤조일 퍼옥시드를 물과 함께 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;
c) 수성 상을 수득하기 위해, 하나 이상의 젤화제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 젤화제를 물과 함께, 임의로 하나 이상의 킬레이트제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 보습제 및/또는 연화제, 하나 이상의 안정화제 및 친수성 첨가제와 함께 혼합하는 단계;
d) 임의로, 지방 상을 수득하기 위해, 둘 이상의 친유성 화합물을 혼합하는 단계;
e) 단일 활성 상을 수득하기 위해 , a) 및 b) 에서 수득한 2 개의 활성 상을 혼합하는 단계:
f) c) 에서 수득한 수성 상에 e) 에서 수득한 단일 활성 상을 주입하는 단계;
g) 크림 젤을 수득하기 위해, 지방 상의 단일 화합물 또는 임의로 d) 에서 수득한 지방 상을 주입하는 단계;
h) 필요한 경우, 열-민감성 첨가제를 첨가하는 단계;
i) 필요한 경우, 젤화제용 중화제를 g) 또는 h) 에서 수득된 크림 젤에 주입하는 단계;
j) 필요한 경우, 추가적 물을 첨가하는 단계.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물의 제조는, 이와 같이 하기의 대안적 공정에 따라 일어난다:
a´) 단계 a) 및 b) 를 조합하여 수득한 단계 a´) 로서, 단일 활성 상을 수득하기 위하여, 하나 이상의 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드를 물 및 하나 이상의 습윤제와 함께 이들이 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계.
주공정의 단계 c), d), f), g), h), i) 및 j) 는 변하지 않고 유지된다. 단계 e) 에 관해서는 이를 삭제한다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 조성물의 제조는, 예로서 하기의 주공정에 따라 일어난다:
a) 활성 상 1 을 수득하기 위해, 레티노이드, 바람직하게는 나프토산 유도체를 하나 이상의 습윤제와 함께 물에서 상기 언급된 나프토산 유도체가 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;
b) 활성 상 2 를 수득하기 위해, 벤조일 퍼옥시드를 하나 이상의 습윤제와 함께 물에서 상기가 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;
c) 하나 이상의 젤화제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 젤화제 (폴리아크릴아미드는 제외) 및 임의로는 하나 이상의 킬레이트제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 보습제 및/또는 연화제, 하나 이상의 안정화제 및 열-비민감성 친수성 첨가제를 물에서 교반하여, 필요한 경우 고온 조건 하에서 용해시킨다. 수성 상을 수득하기 위해, 균질해질 때까지 교반을 유지하고, 임의로는 가열을 유지하는 단계;
d) 지방 상을 수득하기 위해 임의로, 적어도 오일, 및 임의로 고체 지방 물질, 및 보존제 및 상기 열-비민감성 친유성 첨가제를 필요한 경우 고온 조건 하에서, 균질해질 때까지 혼합하는 단계;
e) 단일 활성 상을 수득하기 위해, 활성 상 1 및 2 를 혼합하는 단계:
f) c) 에서 수득한 수성 상에 e) 에서 수득한 단일 활성 상을 첨가하는 단계;
g) 임의로, 폴리아크릴아미드를 f) 에서 수득한 상에 주입하는 단계;
h) 크림 젤을 수득하기 위해, 단일 지방 상 구성물 또는 임의로 d) 에서 수득한 상기 지방 상을 f) 또는 g) 에서 수득한 상에 주입하는 단계;
i) 필요한 경우, 열-민감성 첨가제를 첨가하는 단계;
j) 필요한 경우, 목적한 pH 를 수득하기 위해, h) 또는 i) 에서 수득한 크림 젤에 젤화제용 중화제를 주입하는 단계;
k) 필요한 경우, 추가적 물을 첨가하는 단계.
특히, 본 발명에 따른 조성물의 제조는, 이와 같이 하기의 대안적 공정에 따라 일어난다:
a´) 단계 a) 및 b) 를 조합하여 수득한 단계 a´) 로서, 단일 활성 상을 수득하기 위하여, 하나 이상의 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드를 물 및 하나 이상의 습윤제와 함께 이들이 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계.
주공정의 단계 c), d), f), g), h), i), j) 및 k) 는 변하지 않고 유지된다. 단계 e) 에 관해서는 이를 삭제한다.
보다 구체적으로, 한 예를 들면, 본 발명에 따른 조성물의 제조를 위한 주공정은 하기의 단계를 포함한다:
단계 a: 활성 상 1 의 제조:
활성 성분 (아다팔렌), 일부의 정제수 및 습윤제(들) (프로필렌 글리콜, Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44 유형) 를 비커에서 무게를 잰다. 이들을 완전히 분산할 때까지 교반하여 분산시킨다.
단계 b: 활성 상 2 의 제조:
활성 성분 (벤조일 퍼옥시드), 일부의 정제수 및 습윤제(들) (프로필렌 글리콜, Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44 유형) 를 비커에서 무게를 잰다. 이들을 완전히 분산할 때까지 교반하여 분산시킨다.
단계 c: 수성 상 의 제조:
남은 정제수, 젤화제(들) (Carbopol, Pemulen TR1, Xantural, Methocel 유형) 및/또는 현탁제(들) (Avicel CL-611 유형) 및/또는 pH-독립성 젤화제(들) (Simulgel 600PHA 는 제외) 및 임의로는 하나 이상의 킬레이트제 (EDTA 유형), 하나 이상의 보습제 및/또는 연화제 (글리세롤 유형), 하나 이상의 안정화제 (나트륨 도쿠세이트 유형), 하나 이상의 보존제 (메틸파라벤 유형) 및 열-비민감성 친수성 첨가제를 교반하면서 비커로 주입하고, 필요한 경우 고온 조건 하에 행한다. 혼합물이 완전히 균질해질 때까지 교반을 유지하고 및 임의의 가열을 유지한다.
단계 d: 지방 상 제조 (임의):
오일성 화합물 (Olepal isostearique, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812, Cosbiol 유형), 임의의 열-비민감성 친유성 첨가제, 만약 가열한다면, 및 임의로 보존제 (페녹시에탄올, 프로필파라벤 유형) 를 비커에서 혼합한다. 상기 혼합물을 균질해질 때까지, 및 만약 휘발성 실리콘이 조성물에 존재한다면 이를 주입할 때까지 가열한다.
단계 e: 활성 상의 혼합:
각각 a) 및 b) 에서 수득한 두 개의 활성 상을 40℃ 미만의 온도에서 교반하고, 교반을 혼합물이 완전히 균질해질 때까지 지속한다.
단계 f: 수성 상으로 단일 활성 상 의 주입:
단계 e) 에서 수득한 단일 활성 상을 단계 c) 에서 수득한 수성 상으로 주입한다.
단계 g: (임의적) Simulgel 600 PHA 의 첨가:
Simulgel 600PHA 을 f) 에서 획득한 상으로 교반하면서 주입한다. 교반을 Simulgel 이 완전히 분산될 때까지 지속한다.
단계 h: d) 에서 수 득한 오일 또는 지방 상 의 첨가:
단일 지방 상 구성물 또는 임의로 단계 d) 에서 수득한 지방 상을 f) 또는 g) 에서 수득한 혼합물에 주입한다.
단계 i (임의적): 열-민감성 첨가제의 첨가:
임의의 첨가제를 40℃ 미만의 온도에서 교반하면서 주입한다. 교반을 혼합물이 완전히 균질해질 때까지 지속한다.
단계 j (임의적): 중화:
필요한 경우, 젤화제용 중화제 (예컨대, 트리에탄올아민, 10% 수산화나트륨 용액, 시트르산/나트륨 시트레이트 완충제, 숙신산/나트륨 숙시네이트 완충제) 또는 pH 완충제를 40℃ 미만의 온도에서 목적하는 pH 를 달성할 때까지 주입한다. 그 후 생성물은 짙은 농도를 나타낸다. 필요한 경우, 물로 100% 조절한다. 활성성분 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드가 만족스럽게 분산되는 것을 (현미경 관찰로 균질하고 응집체가 없는 분산을 확인) 보증하기 위해 최종 시간에 생성물을 균질화하고, 그 후 생성물을 포장한다.
단계 k: 물 손실의 보정:
셍성물의 제조 동안의 물 손실을 계산하여, 손실된 물을 교반하면서 재첨가한다. 교반을 혼합물이 완전히 균질해질 때까지 지속한다.
본 발명은 이제 하기 실시예를 통해 예시할 것이다.
그러나, 하기의 제형예는 본 발명에 따른 조성물을 이의 취지를 제한하지 않으면서 예시하는 것을 가능하게 한다. 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법의 실시예는 암묵적 제한 없이 언급하였다.
보다 구체적으로, 한 예를 들면, 본 발명에 따른 조성물의 제조의 대안적 공정은 하기 단계를 포함한다:
단계 a’: 단일 활성 상 의 제조:
주공정의 단계 a) 및 b) 를 조합하여 수득한 단계 a´) 로서, 단일 활성 상을 수득하기 위하여, 하나 이상의 레티노이드 및 벤조일 퍼옥시드를 물 및 하나 이상의 습윤제와 함께 이들이 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계.
주공정의 단계 c), d), f), g), h), i), j) 및 k) 는 변하지 않고 유지된다. 단계 e) 에 관해서는 이를 삭제한다.
본 발명은 이제 하기의 실시예 및 하기에 나타나는 물리적 및 화학적 안정성 자료를 이용해 예시할 것이다.
그러나, 하기의 제형예는 본 발명에 따른 조성물을 이의 취지를 제한하지 않고 예시하는 것을 가능하게 한다.
용어 "제형의 물리적 안정성" 은, T1 개월 및 T2 개월에 수행된, 주변 온도 및 40°C 에서 거시적 및 미시적 관찰을 수행하는 것을 의미하는 것으로 이해된다
현미경 관찰은 두 활성 성분의 분산의 특성을 평가하는 것을 가능하게 한다. 아다팔렌은 형광 내에서 관찰되는 반면 벤조일 퍼옥시드는 편광 내에서 관찰된다.
완제품의 특성 평가는 항복점 및 점성의 측정에 의해 완결된다.
항복점의 측정을 위해서, SVDIN 측정 스핀들(spindle)을 지닌 VT550 유형의 Haake 유량계를 사용한다.
유량측정은 25℃ 및 4 s-1, 20 s-1 및 100 s-1 (γ) 의 전단율에서 도출하고, 전단응력을 측정한다. "항복점" 이란 용어는 (τ0, 파스칼(pascal)로 표시) 반 데르 발스 유형의 응집력을 극복하고 흐름을 가져오는데 필요한 힘 (최소 전단응력) 을 의미한다. 4 s- 1 의 전단율에서 측정된 값을 항복점으로 간주하였다.
점성의 측정을 위하여, Brookfield RVDVII+ 또는 LDVDII+ 점도계를 이용한다. 두 Brookfield 유형으로 측정될 수 있는 점성 범위는 하기와 같다:
RVDVII+: 100 cP-40 McP
LVDVII+: 15 cP-6 McP
화학적 안정성은 활성 성분의 HPLC 정량 측정에 의해 보장된다.
결과는 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 g/g 및 기대 함량에 대한 % 로서 표시하였다.
실시예
1: 0.1%
아다팔렌
및 2.5%
벤조일
퍼옥시드를
포함하는 크림 젤 유형의 제형
제형을 상기 기술된 절차에 따라 제조한다.
안정성 자료:
▷물리적 안정성:
▷화학적 안정성:
⇒아다팔렌
⇒벤조일 퍼옥시드
실시예
2: 0.1%
아다팔렌
및 2.5%
벤조일
퍼옥시드를
포함하는 끈적이는 크림 젤 유형의 제형
제형을 상기 기술된 절차에 따라 제조한다.
▷물리적 안정성:
▷화학적 안정성:
⇒아다팔렌
⇒벤조일 퍼옥시드
실시예
3: 0.3%
아다팔렌
및 1%
벤조일
퍼옥시드를
포함하는 유체 크림 젤 유형의 제형
제형을 상기 기술된 절차에 따라 제조한다.
실시예
4: 0.10%
아다팔렌
및 0.25%
벤조일
퍼옥시드를
포함하는 유체 크림 젤 유형의 제형
제형을 상기 기술된 절차에 따라 제조한다.
Claims (23)
- 크림 젤 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는, 생리학적 허용 매질 내에 하나 이상의 분산된 레티노이드 및 분산된 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 0.0001 내지 20% 의 레티노이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 레티노이드가 아다팔렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 한 항에 있어서, 0.0001 내지 20% 의 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 한 항에 있어서, 벤조일 퍼옥시드가 캡슐화된 또는 유리 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 유화제가 결여된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 물리적 및 화학적으로 안정한 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:- 분산된 벤조일 퍼옥시드,- 하나 이상의 레티노이드,- 지방 상을 구성하는 하나 이상의 친유성 화합물, 및- 하나 이상의 pH-독립성 젤화제.
- 제 8 항에 있어서, 친유성 화합물이 식물성, 미네랄, 동물성 또는 합성 오일, 실리콘 오일 및 이들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 친유성 화합물이 액체 파라핀, 스위트 아몬드 오일, 팜 오일, 콩 오일, 참깨 오일, 해바라기 오일, 라놀린, 스콸렌, 어유, 밍크 오일, 스콸란, 세테아릴 이소노나노에이트, 이소프로필 팔미테이트, 디이소프로필 아디페이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드, 휘발성 또는 비휘발성 실리콘 오일 및 천연 또는 합성 왁스에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.001 내지 15% 의 젤화제 를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항 내지 제 11 항 중 한 항에 있어서, 젤화제가 폴리아크릴아미드 패밀리의 화합물; "전해질-비민감성" 카르보머; 폴리사카라이드; 셀룰로스 및 이의 유도체; 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 12 항에 있어서, 젤화제가 나트륨 아크릴로일디메틸타우레이트 공중합체/이소헥사데칸/폴리소르베이트 80 혼합물, 폴리아크릴아미드/C13-14 이소파라핀/라우레트-7 혼합물, Carbopol 1382, 잔탄 검, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 습윤제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 0.001 내지 20% 의 습윤제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 습윤제가 폴록사머 및 프로필렌 글리콜에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기에서 선택된 구성 요소 (중량 백분율로 표현) 를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:- 0.001% 내지 5%, 바람직하게는 0.01% 내지 0.5% 의 레티노이드 및 바람직하게는 나프토산 유도체;- 0.025% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 10% 의 벤조일 퍼옥시드;- 30% 내지 95%, 바람직하게는 50% 내지 85% 의 물;- 0.01% 내지 15%, 바람직하게는 0.1% 내지 5% 의 하나 이상의 젤화제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 젤화제;- 2% 내지 50%, 바람직하게는 5% 내지 30% 의 지방 상;- 0% 내지 1.5%, 바람직하게는 0.05% 내지 0.5% 의 킬레이트제;- 0% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 7% 의 하나 이상의 습윤제;- 0% 내지 3%, 바람직하게는 0.05% 내지 1% 의 보존제;- 0% 내지 20%, 바람직하게는 2% 내지 15% 의 보습제 및/또는 연화제;- 0% 내지 3%, 바람직하게는 0.05% 내지 2% 의 안정화제;- 0% 내지 10%, 바람직하게는 0.1% 내지 5% 의 중화제.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 조성물.
- 하기의 단계를 순차적으로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법:a) 활성 상 1 을 수득하기 위해, 하나 이상의 레티노이드를 물과 함께 상기가 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;b) 활성 상 2 를 수득하기 위해, 벤조일 퍼옥시드를 물과 함께 상기가 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;c) 수성 상을 수득하기 위해, 하나 이상의 젤화제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 젤화제를 물과 함께, 임의로 하나 이상의 킬레이트제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 보습제 및/또는 연화제, 하나 이상의 안정화제 및 친수성 첨가제와 함께 혼합하는 단계;d) 임의로, 지방 상을 수득하기 위해, 두 개 이상의 친유성 화합물을 혼합하는 단계;e) 단일 활성 상을 수득하기 위해, a) 및 b) 에서 수득한 두 개의 활성 상을 혼합하는 단계;f) c) 에서 수득한 수성 상에 e) 에서 수득한 단일 활성 상을 주입하는 단계;g) 크림 젤을 수득하기 위해, 지방 상의 단일 화합물 또는 임의로 d) 에서 수득한 지방 상을 주입하는 단계;h) 필요한 경우, 열-민감성 첨가제를 첨가하는 단계;i) 필요한 경우, 젤화제용 중화제를 g) 또는 h) 에서 수득한 크림 젤에 주입하는 단계;j) 필요한 경우, 추가적 물을 첨가하는 단계.
- 제 19 항에 있어서, 하기의 단계를 순차적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조 방법:a) 활성 상 1 을 수득하기 위해, 나프토산 유도체를 하나 이상의 습윤제와 함께 물에서 상기 언급된 나프토산 유도체가 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;b) 활성 상 2 를 수득하기 위해, 벤조일 퍼옥시드를 하나 이상의 습윤제와 함께 물에서 상기가 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;c) 하나 이상의 젤화제 및/또는 현탁제 및/또는 pH-독립성 젤화제 (폴리아크릴아미드는 제외) 및 임의로는 하나 이상의 킬레이트제, 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 보습제 및/또는 연화제, 하나 이상의 안정화제 및 열-비민감성 친수성 첨가제를 물에서 교반하여, 필요한 경우 고온 조건 하에서 용해시키고, 수성 상을 수득하기 위해, 균질해질 때까지 교반을 유지하고, 임의의 가열을 유지하는 단계;d) 임의로, 지방 상을 수득하기 위해, 적어도 오일, 및 임의로 고체 지방 물질, 및 보존제 및 열-비민감성 친유성 첨가제를, 필요한 경우 고온 조건 하에서, 균질해질 때까지 혼합하는 단계;e) 단일 활성 상을 수득하도록 하기 위해, 활성 상 1 및 2 를 혼합하는 단계;f) e) 에서 수득한 단일 활성 상을 c) 에서 수득한 수성 상에 첨가하는 단계;g) 임의로, f) 에서 수득한 상에 폴리아크릴아미드를 주입하는 단계;h) 크림 젤을 수득하기 위해, 단일 지방 상 구성물 또는 임의로 d) 에서 수득한 상기 언급된 지방 상을 f) 또는 g) 에서 수득한 상에 주입하는 단계;i) 필요한 경우, 열-민감성 첨가제를 첨가하는 단계;j) 필요한 경우, 목적한 pH 를 수득하기 위해, 젤화제용 중화제를 h) 또는 i) 에서 수득한 크림 젤에 주입하는 단계;k) 필요한 경우, 추가적 물을 첨가하는 단계.
- 세포의 분화 및/또는 증식, 및/또는 각질화의 장애와 연관된 피부학적 병태의 예방 또는 치료를 위한 약학적 제제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
- 일반 좌창의 예방 또는 치료를 위한 약학적 제제의 제조에 있어서, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
- 태양의 유해 작용에 대해 보호하는데 있어서, 피부 및 모발의 지성 외관 퇴치, 모발 성장 도모 및 모발 손실 방지, 좌창 관련 성향을 갖는 피부의 치료, 또는 광 유발성 또는 연대기성 노화의 예방 및/또는 퇴치를 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 미용학적 용도.
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