CN102038672B

CN102038672B - 一种用于治疗痤疮的药物组合物

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Publication number: CN102038672B
Application number: CN201010271085.9A
Authority: CN
Inventors: 马廉正; 周海波
Original assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Current assignee: Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date: 2009-10-10
Filing date: 2010-08-24
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2030-08-24
Also published as: CN102038672A

Abstract

本发明涉及一种用于治疗痤疮的凝胶组合物，其包含质量百分含量为0.01％～20％至少一种类维A酸活性成分、0.01％～20％过氧化苯甲酰、0.1％～10％至少一种高分子材料的凝胶剂和0.1％～4％的抗氧剂，其所述的抗氧剂是BHT、EDTA-2Na、BHA、维生素E、维生素E醋酸酯和维生素E烟酸酯的一种或多种。本发明采用的复合抗氧剂有效解决了类维A酸和过氧化苯甲酰复方制剂中的化学和物理稳定性的问题，而且发现此抗氧剂对一般的胶凝剂体系都有很好的化学和物理的稳定效果，大大扩大了对胶凝剂的选择范围，降低了成本，简化了操作步骤，有效地控制了产品质量。

Description

一种用于治疗痤疮的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种含有类维A酸和过氧化苯甲酰的治疗座疮的水性凝胶以及相关的制备该水性凝胶的方法。

背景技术

痤疮又叫青春痘、面皰或粉刺、毛囊炎，是由于毛囊及皮脂腺阻塞、发炎所引发的一种皮肤病。单独运用类维A酸治疗座疮已经很普遍，表皮角质形成细胞、黑色素细胞及真皮成纤维细胞都是类维A酸作用的重要靶细胞。过氧化苯甲酰也是治疗座疮应用最为广泛的药物之一，过氧化苯甲酰的作用机理尚不完全清楚，但认为主要是由于它对痤疮丙酸杆菌有杀菌能力，另外用过氧化苯甲酰治疗的病人表现出脂质和游离脂肪酸降低和轻度脱屑同时粉刺和痤疮皮损减少。类维A酸或过氧化苯甲酰还通常和克林霉素磷酸酯制成复方制剂应用于临床。

另外临床上将类维A酸凝胶和过氧化苯甲酰凝胶联合治疗痤疮，能够更有效、全面、快速的治疗座疮，获得满意临床疗效。

但是制备类维A酸与过氧化苯甲酰凝胶会引发许多问题，如药物的稳定性等。

过氧化苯甲酰有效性主要是与其分解有关，在过氧化苯甲酰与皮肤接触时会分解产生自由基，而自由基的氧化性导致了治疗痤疮的效果。但是由于过氧化苯甲酰属于强氧化剂，其化学性质特别不稳定，使其难于制备成最终制剂产品。

此外，大多数类维A酸对于天然氧化、可见光和紫外线特别敏感，在强氧化剂的存在下则更为敏感，由于过氧化苯甲酰是强氧化剂，对类维A酸进行氧化降解的同时自身降解成苯甲酸，苯甲酸反过来则会对高分子胶凝剂产生解聚作用，降低体系粘度，继而产生相分离。所以如何将类维A酸和过氧化苯甲酰制成一种复方制剂，对制剂制备过程中的化学和物理稳定性提出了众多的问题。

专利CN02825846.0选择了一种PH-非依赖型凝胶剂来解决此问题，但是极大地限制了凝胶剂的选择，对成本控制和其他组分的选择提出了问题。

发明内容

本发明的作者意外地发现选择有效的抗氧剂和凝胶剂可解决类维A酸和过氧化苯甲酰复方制剂中的化学和物理稳定性的问题，而且发现此抗氧剂对一般的胶凝剂体系都有很好的化学和物理的稳定效果，大大扩大了对胶凝剂的选择范围，降低了成本，简化了操作步骤，有效地控制了产品质量。

本发明将类维A酸的局部用药应用到水性凝胶中，使用高分子材料使皮肤不适感降到很低。

本发明按《中国药典》2000年版附录“稳定性指导原则”的规定进行加速试验，用HPLC法测定制剂中类维A酸和过氧化苯甲酰的含量，筛选并验证抗氧剂及其用量来防止类维A酸被氧化。

本发明将具有生物粘附性的高分子材料作为基质，使用碱性物质将凝胶pH值控制在5～11之间。使用粘附力试验来完成高分子材料的用量的筛选，使凝胶能够有效的降低类维A酸的刺激性，且能提高药物和皮肤的接触时间，避免多次给药带来的不便。

本发明通过梯度选择不同HLB值的乳化剂配合，通过计算方法选择出合适的乳化剂配比，来达到稳定配方的功能。

本发明所涉及的凝胶组合物，包含至少一种类维A酸活性成分、过氧化苯甲酰、至少一种高分子材料的凝胶剂和抗氧剂。

本发明包含至少一种类维A酸，其所述的类维A酸活性成分是维A酸、维A酸所形成的皮肤适应的盐、同分异构体或其衍生物，在一些实施例中，本发明的类维A酸为维A酸。

本发明组合物中两种主药即过氧化苯甲酰和维A酸的用量取决于治疗的效果，并根据临床实际应用的维A酸乳膏和过氧化苯甲酰凝胶的主药的浓度得到。

类维A酸相对于组合物的质量百分含量为0.01％～20％，在一些实施例中为0.025％～10％，在一些实施例中为0.025％～0.1％，在一些实施例中为0.025％或0.1％。

过氧化苯甲酰的质量百分含量为0.01％～20％，在一些实施例中为2.5％～10％，在一些实施例中为2.5％、5％或10％。

本发明的组合物还包括质量百分含量为0.1％～10％的至少一种高分子材料的凝胶剂，在一些实施例中为0.3％～7％，在一些实施例中为0.2％～1.5％。

本发明可提及的高分子凝胶剂是卡波姆、聚卡波菲、泊洛沙姆、PVP或HPMC的一种或多种，在一些实施例中为卡波姆、聚卡波菲或泊洛沙姆的一种或多种。

本发明可提及的抗氧剂是BHT、EDTA-2Na、BHA、维生素E、维生素E醋酸酯或维生素E烟酸酯的一种或多种，在一些实施例中为EDTA-2Na和BHT、维生素E或BHA一种或多种组合成的复合抗氧剂，其中EDTA-2Na是必要的，所述复合抗氧剂总的质量百分含量在0.1％～4％，在一些实施例中为0.4％。

本发明组合物还可以包括碱性PH调节剂，使得凝胶的PH在5～11之间，在一些实施例中为5～7之间。其质量百分含量在0.2％～0.3％，可提及的PH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钾或氢氧化钠的一种或多种，在一些实施例中为三乙醇胺。

本发明组合物还可以包括质量百分含量为0.02％～4％的防腐剂，所述防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、柠檬酸、二甲基氨基乙醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵和西曲溴铵的一种或多种，在一些实施例中为尼泊金甲酯、尼泊金丙酯或柠檬酸的一种或多种。

本发明组合物还可以包括质量百分含量为5％～10％的保湿剂，在一些实施例中为10％，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、1，3-丁二醇和山梨醇溶液的一种或多种。

本发明组合物还可以包括质量百分含量为0～30％的乳化剂，在一些实施例中为3％～5％，所述乳化剂选自吐温20、吐温80、司盘20、司盘60、司盘80、聚氧乙烯-2-硬脂基醚、聚氧乙烯-21-硬脂基醚、十二烷基硫酸钠、月桂基磺化琥珀酸单酯二钠、硬脂酸和三乙醇胺、硬脂酸和氢氧化钾、硬脂酸和氢氧化钠、聚乙二醇-6-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-7-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-8-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-20-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-40-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-75-羟基硬脂酸酯、CAB-35、三油酸三聚甘油酯、自乳化单甘脂、赛比克305、赛比克EG和卵磷脂的一种或多种，在一些实施例中为吐温80。

本发明组合物还可以包括质量百分含量为0～10％的亲脂性物质，其选自12到20个碳原子的脂肪醇类、12到20个碳原子的脂肪酸类、凡士林、植物油和矿物油的一种或多种。

在一些实施例中，本发明组合物包含：0.025％～0.1％维A酸；2.5％～10％过氧化苯甲酰；0.2％～1.5％至少一种高分子材料的凝胶剂；0.4％复合抗氧剂；0.02％～4％防腐剂；10％保湿剂；3％～5％乳化剂；余量为水；其中，所述凝胶剂为卡波姆、聚卡波菲、泊洛沙姆和HPMC的一种或多种；所述复合抗氧剂为EDTA-2Na和BHT、维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E烟酸酯或BHA一种或多种组合成的复合抗氧剂；所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、柠檬酸和苯扎氯铵的一种或多种，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、1，3-丁二醇和山梨醇溶液的一种或多种，所述乳化剂聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、月桂基磺化琥珀酸单酯二钠和十二烷基硫酸钠的一种或多种，且凝胶体系还包括碱性PH调节剂，使得凝胶的PH在5～7之间，其质量百分含量在0.2％～0.3％，所述PH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钾或氢氧化钠的一种或多种。

本发明的组合物优选为水凝胶形式。

本发明各组分都是以质量百分含量来表示的，且此质量百分含量是基于组合物总质量而言的。

定义和一般术语

上述或下文所有涉及到的术语具有以下定义：

BHA 叔丁基羟基茴香醚；

EDTA-2Na 乙二胺四乙酸二钠；

BHT 二丁基羟基甲苯；

PVP 聚乙烯吡咯烷酮；

HPMC 羟丙基甲基纤维素；

CAB-35 椰油酰胺丙基甜菜碱；

术语“水凝胶”指组合物在水相中包含有由胶状的混悬液(胶凝剂)形成的粘弹性团块；

术语“类维A酸衍生物”指他们的代谢衍生物，也指他们的化学衍生物。

本发明通过对抗氧剂及其用量的有效筛选，发现EDTA-2Na和BHT、维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E烟酸酯或BHA一种或多种组合成的复合抗氧剂，能有效解决类维A酸和过氧化苯甲酰复方制剂中的化学和物理稳定性的问题，而且发现此抗氧剂对一般的胶凝剂体系都有很好的化学和物理的稳定效果，大大扩大了对胶凝剂的选择范围，降低了成本，简化了操作步骤，有效地控制了产品质量。

本发明提供的含有类维A酸和过氧化苯甲酰凝胶组合物，除用于治疗寻常痤疮还可以治疗银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。也适合用在化妆品中，尤其是用于治疗易发痤疮的皮肤，用于毛发再生，用于预防脱发，用于抵抗皮肤或毛发的油腻外观，保护抵抗阳光的有害影响或治疗生理性干燥皮肤，或用于预防和/或抵抗光诱导的或时间性老化。

具体实施方式

以下所述实施例详细的说明了本发明，并不是把本发明的保护范围限制在以下实施例。

一、制剂处方实施例

处方1(不含抗氧剂处方)

维A酸0.1％、过氧化苯甲酰5％、聚卡波菲0.5％、甘油10％、丙二醇5％、月桂基磺化琥珀酸单酯二钠2％、尼泊金甲酯0.2％、尼泊金丙酯0.08％、苯扎氯铵0.2％、三乙醇胺0.25％、纯化水加至100％。

处方2

维A酸0.1％、过氧化苯甲酰5％、聚卡波菲0.5％、甘油10％、丙二醇5％、EDTA-2Na 0.4％、月桂基磺化琥珀酸单酯二钠2％、尼泊金甲酯0.2％、尼泊金丙酯0.08％、苯扎氯铵0.2％、三乙醇胺0.25％、纯化水加至100％。

处方3

维A酸0.1％、过氧化苯甲酰5％、聚卡波菲0.5％、甘油10％、丙二醇5％、BHA 0.4％、月桂基磺化琥珀酸单酯二钠2％、尼泊金甲酯0.2％、尼泊金丙酯0.08％、苯扎氯铵0.2％、三乙醇胺0.25％、纯化水加至100％。

处方4

维A酸0.1％、过氧化苯甲酰5％、聚卡波菲0.5％、甘油10％、丙二醇5％、BHT 0.4％、月桂基磺化琥珀酸单酯二钠2％、尼泊金甲酯0.2％、尼泊金丙酯0.08％、苯扎氯铵0.2％、三乙醇胺0.25％、纯化水加至100％。

处方5

维A酸0.025％、过氧化苯甲酰2.5％、聚卡波菲0.4％、甘油10％、BHA 0.2％、EDTA-2Na0.2％、吐温803％、尼泊金甲酯0.2％、尼泊金丙酯0.08％、柠檬酸0.2％、三乙醇胺0.2％、纯化水加至100％。

处方6

维A酸0.1％、过氧化苯甲酰5％、HPMC 0.5％、甘油10％、丙二醇5％、BHT 0.1％、BHA0.1％、EDTA-2Na 0.2％、月桂基磺化琥珀酸单酯二钠2％、尼泊金甲酯0.2％、尼泊金丙酯0.08％、苯扎氯铵0.2％、三乙醇胺0.25％、纯化水加至100％。

处方7

维A酸0.1％、过氧化苯甲酰5％、聚卡波菲0.8％、甘油5％、丙二醇10％、维生素E 0.2％、EDTA-2Na 0.2％、十二烷基硫酸钠2％、二甲基硅油0.4％、尼泊金甲酯0.2％、尼泊金丙酯0.08％、柠檬酸0.2％、三乙醇胺0.3％、纯化水加至100％。

处方8

维A酸0.025％、过氧化苯甲酰5％、聚卡波菲1.0％、甘油2％、丙二醇5％、1，3丁二醇3％、BHT0.2％、EDTA-2Na0.2％、聚氧乙烯蓖麻油4.4％、尼泊金甲酯0.2％、尼泊金丙酯0.08％、柠檬酸0.2％、三乙醇胺0.2％、纯化水加至100％。

处方9

维A酸0.1％、过氧化苯甲酰10％、卡波姆9400.4％、甘油10％、BHT 0.2％、EDTA-2Na0.2％、吐温805％、尼泊金甲酯0.2％、尼泊金丙酯0.08％、柠檬酸0.2％、三乙醇胺0.3％、纯化水加至100％。

处方10

维A酸0.1％、过氧化苯甲酰2.5％、卡波姆940 0.5％、甘油5％、丙二醇5％、BHT 0.2％、EDTA-2Na 0.2％、吐温805％、尼泊金甲酯0.2％、尼泊金丙酯0.08％、柠檬酸0.2％、三乙醇胺0.2％、纯化水加至100％。

处方11

维A酸0.025％、过氧化苯甲酰2.5％、泊洛沙姆188 0.4％、甘油10％、BHT 0.2％、EDTA-2Na 0.2％、吐温804.4％、尼泊金甲酯0.2％、尼泊金丙酯0.08％、柠檬酸0.2％、氢氧化钠0.2％、纯化水加至100％。

二、处方制备工艺

如无特别说明，上述处方按下面制备工艺制得：

将凝胶剂置于纯化水中，搅拌使充分溶解，无块状成团物，加入过氧化苯甲酰、抗氧剂和防腐剂，搅拌使溶解作为相1；将维A酸加入保湿剂中，加入乳化剂，充分搅拌使溶解作为相2。将相2加入相1中，搅拌均匀，搅拌下加入碱制得无色透明凝胶。

三、稳定性试验

试验是按《中国药典》2000版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则设计。

检测项目：外观、维A酸标示量、过氧化苯甲酰标示量、最大杂质数。

检测方法：稳定性中有关物质检测方法为HPLC法，该法用于检查维A酸标示量、过氧化苯甲酰标示量、最大杂质数。

加速试验：取本发明的制备的各处方样品，放入相对湿度75％(含饱和NaCl水溶液)的密闭干燥器内，40℃隔水式电热恒温箱内放置3个月，于1、2、3个月取样检测各项指标，其结果见表1。

表1 40℃、75％RH加速试验结果

由上述稳定性试验可以看出，不含抗氧剂的处方1(空白对照组)从外观和检测结果都可以得出主药的降解率最高，性状最不稳定，仅含有EDTA-2Na、BHA、BHT这些单一抗氧剂的处方2至处方4次之，而采用了EDTA-2Na和BHT、维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E烟酸酯或BHA一种或多种组合成的复合抗氧剂的处方(即处方5至处方11)无论从其性状，还是从其主药降解情况，都得到了令人满意的结果。

Claims

1.一种用于治疗痤疮的凝胶组合物，其包含质量百分含量为0.01％～20％至少一种类维A酸活性成分、0.01％～20％过氧化苯甲酰、0.1％～10％至少一种高分子材料的凝胶剂和0.1％～4％的抗氧剂，其所述的抗氧剂为EDTA-2Na和选自BHA、BHT中的一种或多种组合成的复合抗氧剂，或EDTA-2Na和选自维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E烟酸酯中的一种或多种组合成的复合抗氧剂。

2.根据权利要求1所述的凝胶组合物，所述类维A酸为维A酸，且其相对于组合物的质量百分含量为0.025％～10％，所述过氧化苯甲酰的质量百分含量为2.5％～10％。

3.根据权利要求1所述的凝胶组合物，所述类维A酸为维A酸，且其相对于组合物的质量百分含量为0.025％～0.1％，所述过氧化苯甲酰的质量百分含量为2.5％～10％。

4.根据权利要求1-3任一所述的凝胶组合物，其高分子材料的凝胶剂为0.3％～7％，所述高分子凝胶剂是卡波姆、聚卡波菲、泊洛沙姆、PVP或HPMC的一种或多种。

5.根据权利要求1-3任一所述的凝胶组合物，其高分子材料的凝胶剂为0.2％～1.5％，所述高分子凝胶剂是卡波姆、聚卡波菲、泊洛沙姆、PVP或HPMC的一种或多种。

6.根据权利要求1-3任一所述的凝胶组合物，还可以包括碱性pH调节剂，使得凝胶的pH在5～11之间，其质量百分含量在0.2％～0.3％，其中所述PH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钾或氢氧化钠的一种或多种。

7.根据权利要求1-3任一所述的凝胶组合物，还可以包括碱性pH调节剂，使得凝胶的pH在5～7之间，其质量百分含量在0.2％～0.3％，其中所述PH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钾或氢氧化钠的一种或多种。

8.根据权利要求1-3任一所述的凝胶组合物，还可以包括质量百分含量为0.02％～4％的防腐剂，所述防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、柠檬酸、二甲基氨基乙醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵和西曲溴铵的一种或多种。

9.根据权利要求1-3任一所述的凝胶组合物，还可以包括质量百分含量为5％～10％保湿剂，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、1，3-丁二醇和山梨醇溶液的一种或多种。

10.根据权利要求1-3任一所述的凝胶组合物，还可以包括质量百分含量为3％～5％的乳化剂，所述乳化剂选自吐温20、吐温80、司盘20、司盘60、司盘80、聚氧乙烯-2-硬脂基醚、聚氧乙烯-21-硬脂基醚、十二烷基硫酸钠、月桂基磺化琥珀酸单酯二钠、硬脂酸和三乙醇胺、硬脂酸和氢氧化钾、硬脂酸和氢氧化钠、聚乙二醇-6-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-7-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-8-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-20-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-40-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇-75-羟基硬脂酸酯、CAB-35、三油酸三聚甘油酯、自乳化单甘脂、赛比克305、赛比克EG和卵磷脂的一种或多种。

11.根据权利要求1-3任一所述的凝胶组合物，还可以包括质量百分含量为0～10％的亲脂性物质，其选自12到20个碳原子的脂肪醇类、12到20个碳原子的脂肪酸类、凡士林、植物油和矿物油的一种或多种。

12.根据权利要求1-3任一所述的凝胶组合物，其包含质量百分含量表示的下列组分：

0.025％～0.1％维A酸；

2.5％～10％过氧化苯甲酰；

0.2％～1.5％至少一种高分子材料的凝胶剂；

0.4％复合抗氧剂；

0.02％～4％防腐剂；

10％保湿剂；

3％～5％乳化剂；

余量为水；

其中，所述凝胶剂为卡波姆、聚卡波菲、泊洛沙姆和HPMC的一种或多种；所述复合抗氧剂为EDTA-2Na和选自BHA、BHT中的一种或多种组合成的复合抗氧剂，或EDTA-2Na和选自维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E烟酸酯中的一种或多种组合成的复合抗氧剂；所述防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、柠檬酸或苯扎氯铵的一种或多种，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、1，3-丁二醇和山梨醇溶液的一种或多种，所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、月桂基磺化琥珀酸单酯二钠或十二烷基硫酸钠的一种或多种，且凝胶体系还包括碱性pH调节剂，使得凝胶的pH在5～7之间，其质量百分含量在0.2％～0.3％，所述pH调节剂是三乙醇胺、氢氧化钾或氢氧化钠的一种或多种。