CN102772385B - 稳定的维a酸片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种稳定的维A酸片，由下列重量配比的成分组成：

Description

稳定的维A酸片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及一种改进的稳定的维A酸片及其制备方法。
背景技术
维A酸片的主要成分为全反式维A酸，其化学名称为：3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基环己烯）-2，4，6，8全反式壬四烯酸。结构式如下：
Figure BDA00002043489500011
分子式：C20H28O2
分子量：300.4
维A酸片（10mg/片），临床上用于痤疮、扁平苔癣、白斑、毛发红糠疹和面部糠疹等的治疗。可作为银屑病、鱼鳞病的辅助治疗，也可用于治疗多发性寻常疣以及角化异常类的各种皮肤病。同时有报道可用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）,并可作为维持治疗药物。
药理实验结果显示，维A酸片为细胞诱导分化药。维A酸是维生素A的代谢中间体，主要影响骨的生长与上皮代谢。通过调节表皮细胞的有丝分裂和表皮细胞的更新，促进正常角化，影响上皮代谢，对上皮角细胞的生长和角质层的脱落有明显的促进作用，可促使已有的粉刺去除，同时又抑制新的粉刺；可阻止角质栓的堵塞，对角蛋白的合成有抑制作用。
现有维A酸片（10mg/片）的配方为：
Figure BDA00002043489500012
Figure BDA00002043489500021
制备方法：取维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精、硬脂酸镁混合均匀，以10%PVP乙醇溶液为粘合剂，混合制粒，干燥，压片，并包糖衣，即得。
相关文献报道（郭怀忠、刘惠军、李俊英，复方维A酸乳膏质量标准研究。天津药学，2002,vo14（1）：63～65），维A酸制剂对光、空气等敏感，很不稳定。避光条件下，10日后复测样品，其含量由100%下降为77.78%，不避光的条件下，含量测定样品溶液的吸收度以0.007/min的速度下降（紫外分光光度法测定含量），且比率与光强成正比关系，显示该产品质量不稳定。另有文献报道（汪涛、邓树海、万发里、宋燕青、张四喜，维A酸注射液的含量及有关物质的HPLC测定，中国医药工业杂志，2006，vo137(10)：700～701,715），维A酸是多烯结构化合物，极易受光和空气中氧、水分、PH等的影响，生成一些氧化产物，产生的氧化产物为13-顺维A酸（异维A酸）、9-顺维A酸等，并导致维A酸含量大幅下降。这些因素导致维A酸制剂的不稳定并直接影响该产品的质量。本发明人将现有技术生产的维A酸片经稳定性检测，结果表明维A酸含量下降，最高下降约40%。因此，亟待解决维A酸制剂的稳定性问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计改进维A酸片的制备方法，防止维A酸被氧化降解，保持产品质量的稳定性。
本发明提供了一种稳定的维A酸片，由下列重量配比的成分组成：
Figure BDA00002043489500022
Figure BDA00002043489500031
本发明的另一目的是提供了上述稳定的维A酸片制备方法：
（1）将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精分别过80目筛，混合均匀备用；
硬脂酸镁过60目筛，备用；
（2）取丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯，溶解于乙醇中，加入10%PVP（聚维酮）乙醇溶液中制成粘合剂；
（3）将配制好的粘合剂均匀加入步骤（3）混合均匀的粉末中，混合制粒，干燥；
（4）步骤（3）干燥颗粒与步骤（1）硬脂酸镁混合，压制得素片，包糖衣；
（5）对制得的糖衣片采用铝塑泡罩包装，外覆聚酯/铝/聚乙烯药用复合薄膜袋，同时进行真空厌氧包装。
本发明方法所述步骤（2）10%的PVP乙醇溶液由聚维酮K30溶解于95%乙醇中制得。
所述步骤（3）干燥温度为50～55℃，颗粒水分控制在＜4.0%。
所述步骤（4）包糖衣的方法为素片置于糖衣锅中，加单糖浆、滑石粉包内粉衣10-12层，片芯增重至0.26-0.28g，再包单糖浆层9-12层，片芯增重至0.27-0.29g，并加入川蜡打光。
所述单糖浆通过下列方法制得：取蔗糖5kg,加入2.2kg加热至沸的纯化水，边加热边搅拌均匀，直至蔗糖完全溶解成单糖浆，用糖度计测定相对密度约为70%±2%。
所述步骤（5）铝塑泡罩包装为药品包装用铝箔，PVC（聚氯乙烯）塑料硬片。
本发明采用在配方中加入复合抗氧化剂（丁基羟基茴香醚0.01%，二丁基羟基甲苯0.01%），抑制维A酸被氧化导致的含量下降。并采用铝塑泡罩包装（药品包装用铝箔，PVC塑料硬片），外覆聚酯/铝/聚乙烯药用复合薄膜袋，同时进行真空厌氧包装。通过优化包装方式，达到隔绝外部氧化源的作用，抑制维A酸被氧化导致的含量下降，从而提供了一种稳定的维A酸片及其制备方法。
本发明通过对维A酸片制备方法及包装方式的改进，有效防止了主药维A酸被氧化降解，从而保证产品的质量稳定性，并适合于该品种的工业大生产。具体实施方式：
下面通过实施例对本发明质量控制方法及其方法的确定作进一步的描述。
实施例1、现有技术维A酸片的影响因素试验
现有技术制得的维A酸片（本公司自制，批号：20100601）进行含量及有关物质检查，测得含量为100.6%，有关物质（异维A酸）未检出。
现有维A酸片（10mg/片）的配方为：
Figure BDA00002043489500041
制备方法：取维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精、硬脂酸镁混合均匀，以10%PVP乙醇溶液为粘合剂，混合制粒，干燥，压片，并包糖衣，即得。
按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（中国药典2010年版二部
附录ⅪⅩ）分别对维A酸片进行高温（60℃）、高湿（相对湿度75%±1%；相对湿度92.5%）、强光照射（照度4500lx±500lx）条件下的影响因素试验（5天、10天），考察各因素对维A酸片制剂稳定性的影响。
考察品种：维A酸片（批号：20100601）
3.1高温试验
取上述实施例1考察品种100片，除去外包装，置于60℃恒温烘箱，考察10天，分别在第0、5、10天考察各自的含量、有关物质（异维A酸）的变化情况，具体结果见下表：
表1：高温60℃对维A酸片影响因素考察
Figure BDA00002043489500051
从上表可见，高温（60℃）对维A酸片的稳定性有影响，氧化产物异维A酸的含量上升，10天内制剂中维A酸的含量下降约10%。
3.2高湿度试验
取上述施例1考察品种200片，除去外包装，分别置于含氯化钠饱和溶液（相对湿度75%±1%）、硝酸钾饱和水溶液（相对湿度92.5%）的的密闭环境中，均考察10天，在第0、5、10天考察各自的含量、有关物质（异维A酸）的变化情况，具体结果见下表：
表2：高湿（相对湿度75%±1%）对维A酸片影响因素考察
Figure BDA00002043489500052
表3：高湿（相对湿度92.5%）对维A酸片影响因素考察
Figure BDA00002043489500053
从上表可见，高湿除对维A酸制剂的吸湿增重外，对含量影响不大，说明维A酸片在高湿条件下相对比较稳定。
3.3强光照射试验
取上述施例1考察品种100片，除去外包装，置于恒温光照仪中（照度为4500lx），考察10天，在第0、5、10天考察各自的含量、有关物质的变化情况，具体结果见下表：
表4：光照对维A酸片影响因素考察
Figure BDA00002043489500061
从上表可见，照度为4500lx强光对维A酸片的稳定性有影响，氧化产物异维A酸的含量大幅上升，制剂中维A酸的含量大幅下降，其中10天维A酸含量下降约50%。
影响因素试验的考察结果显示，高温、光照对维A酸制剂的稳定性有明显影响，高湿对于维A酸制剂的质量稳定性影响不大。在高温及强光照射的条件下，维A酸的有关物质异维A酸大量增加，同时制剂的含量大幅下降，显示部分维A酸受温度、光照的影响被氧化为13-顺维A酸（异维A酸），从而导致维A酸含量下降。
实施例2、维A酸片制备方法改进的研究----包装方式的改进
通过对现有技术维A酸片的影响因素试验考察结果的分析，本发明对维A酸片制备方法进行改进研究。为了防止维A酸被氧化，故我们考虑对其包装方式进行改进，通过真空厌氧包装的方式，隔绝空气，降低维A酸被氧化的可能。本发明制备了维A酸片，进行真空厌氧包装，并对改进后的样品进行加速、长期稳定性试验，考察样品的稳定性。
维A酸片（10mg/片）现有的处方为：
制备方法如下：
（1）将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精分别过80目筛，备用。硬脂酸镁过60目筛，备用。
（2）称取40g聚维酮K30（PVP），溶解于400ml乙醇（95%）中并配制为10%的PVP乙醇溶液400ml，作为粘合剂。
（3）将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精依次投入湿法制粒机中。开启快速搅拌制粒机，低速混合5分钟，均匀混合。加入配制好的粘合剂适量，高速混合制粒3～4分钟，过18目筛网,制成湿粒。
（4）将湿粒摊烘盘，放入烘箱内；温度控制在50～55℃，颗粒水分控制在4.0%以下；在干燥过程中翻一次烘盘,以确保颗粒干燥的均匀性。
（5）将已干燥的颗粒过16目筛整粒，同时加入硬脂酸镁。待所有颗粒置V型混合机内，开启V型混合机，混合时间5分钟。
（6）测定颗粒中维A酸的含量。压片。（冲模：圆冲深凹冲Φ=8.5mm），检查压制素片的重量差异（±7.0%）、脆碎度（脆碎仪100转无开片或暗裂）、崩解时限（≤15分钟）。
（7）取蔗糖5kg,加入2.2kg加热至沸的纯化水，边加热边搅拌均匀，直至蔗糖完全溶解成单糖浆，用糖度计测定相对密度约为70%±2%。
将检验合格的素片至糖衣锅中，加入滑石粉1.05kg，均匀的喷入单糖浆，包内粉衣11层（片芯增重至0.26-0.28g）。再喷入单糖浆包糖衣层11层（片芯增重至0.27-0.29g），并加入川蜡1.6g打光1小时。
（8）对制得的维A酸片采用铝塑泡罩包装（药品包装用铝箔，PVC塑料硬片），外覆聚酯/铝/聚乙烯药用复合薄膜袋，并进行真空厌氧包装。
铝塑包装材质：药品包装用铝箔/PVC塑料硬片（江苏无锡华泰医药包装材料有限公司/江苏扬子江药业集团凯威药业包装厂）
真空厌氧包装机：XT-500S多功能真空包装机（上海星田机械有限公司）
外包装袋（厌氧）：聚酯/铝/聚乙烯药用复合薄膜袋（上海宏利药用包装材料有限公司）
参照药物制剂稳定性试验指导原则，对实施例2制备的维A酸片进行了6个月加速稳定性试验（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）。稳定性试验结果汇总见下表：
考察样品：维A酸片中试样品，批号：20100801，批量：10000片。
表5采用真空厌氧包装后维A酸片加速稳定性试验结果（批号：20100801）
加速稳定性试验结果显示，对制得的维A酸片采用铝塑泡罩包装（药品包装用铝箔，PVC塑料硬片），外覆聚酯/铝/聚乙烯药用复合薄膜袋，并进行真空厌氧包装，维A酸被氧化的程度明显的降低。6个月加速稳定性考察（相当于2年效期）后，样品含量下降约6%，仍符合含量限度的规定。但有关物质异维A酸有了明显的增加，并超过了4.0%的上限。真空厌氧包装隔绝了光及空气，起到了稳定维A酸的作用，但是并未能排除温度对于维A酸稳定性的影响，如何消除该因素的影响，提高维A酸片质量稳定性，是继续研究的重点。
实施例3维A酸片制备方法改进的研究----抗氧化剂的筛选
药品从生产、销售至临床患者使用存在多个周期及环节，降低维A酸片的贮藏温度可能提高维A酸片的稳定性，但会大大提高药品生产、物流的成本，且给临床尤其是患者使用带来诸多的不便，为了在常温条件下提高维A酸片的稳定性，考虑调整维A酸片的处方，在维A酸片加入适量的抗氧化剂。
目前中国规定可以使用的食品抗氧化剂有14种，常用的食品抗氧化剂有丁基羟基茴香醚（BHA）、二丁基羟基甲苯（BHT）、特丁基对苯二酚（TBHQ）、没食子酸丙酯（PG）等。特丁基对苯二酚（TBHQ）、没食子酸丙酯（PG）多用于植物油及油炸食品的抗氧化。在药品、食品中常用的抗氧化剂主要为丁基羟基茴香醚（BHA）、二丁基羟基甲苯（BHT），但国家《食品添加剂使用卫生标准》（GB2760―1996）中对于食品、药品中抗氧化剂的用量有明确的限度规定，丁基羟基茴香醚（BHA）、二丁基羟基甲苯（BHT）用于食品、药品中的用量均不得超过0.02%。
本发明分别制备了含丁基羟基茴香醚（BHA）、二丁基羟基甲苯（BHT）的维A酸片，并进行6个月加速稳定性试验（40℃±2℃，相对湿度75%±5%），考察增加抗氧化剂后维A酸片的质量稳定性。
配方1含丁基羟基茴香醚（BHA）0.02%
制备方法如下：
（1）将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精分别过80目筛，备用。硬脂酸镁过60目筛，备用。
（2）称取40g聚维酮K30（PVP），溶解于400ml乙醇（95%）中并配制为10%的PVP乙醇溶液。称取丁基羟基茴香醚0.4g，溶解于10ml乙醇（95%）中，并加入配制好的10%的PVP乙醇溶液400ml中，搅拌均匀，作为粘合剂。
（3）将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精依次投入湿法制粒机中。开启快速搅拌制粒机，低速混合5分钟，均匀混合。加入配制好的粘合剂，高速混合制粒3～4分钟，过18目筛网,制成湿粒。
（4）将湿粒摊烘盘，放入烘箱内；温度控制在50～55℃，颗粒水分控制在＜4.0%；在干燥过程中翻一次烘盘,以确保颗粒干燥的均匀性。
（5）将已干燥的颗粒过16目筛整粒，同时加入硬脂酸镁。待所有颗粒置V型混合机内，开启V型混合机，混合时间5分钟。
（6）测定颗粒中维A酸的含量。压片。（冲模：圆冲深凹冲Φ=8.5mm），检查压制素片的重量差异（±7.0%）、脆碎度（脆碎仪100转无开片或暗裂）、崩解时限（≤15分钟）。
（7）取蔗糖5kg,加入2.2kg加热至沸的纯化水，边加热边搅拌均匀，直至蔗糖完全溶解成单糖浆，用糖度计测定相对密度约为70%±2%。
将检验合格的素片至糖衣锅中，加入滑石粉1.05kg，均匀的喷入单糖浆，包内粉衣11层（片芯增重至0.26-0.28g）。再喷入单糖浆包糖衣层11层（片芯增重至0.27-0.29g），并加入川蜡1.6g打光1小时。即得。
配方2含二丁基羟基甲苯（BHT）0.02%
制备方法如下：
（1）将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精分别过80目筛，备用。硬脂酸镁过60目筛，备用。
（2）称取40g聚维酮K30（PVP），溶解于400ml乙醇（95%）中并配制为10%的PVP乙醇溶液。称取二丁基羟基甲苯0.4g，溶解于10ml乙醇（95%）中，并加入配制好的10%的PVP乙醇溶液400ml中，搅拌均匀，作为粘合剂。
其余制备方法同配方1。
参照药物制剂稳定性试验指导原则，对实施例3配方1、配方2制备的维A酸片进行了6个月加速稳定性试验（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）。稳定性试验结果汇总见下表：
考察样品：维A酸片（配方1）中试样品，批号：20110201，批量：10000片。
表6维A酸片（配方1）加速稳定性试验结果（批号：20110201）
Figure BDA00002043489500102
维A酸片（配方2）中试样品，批号：20110202，批量：10000片。
表7维A酸片（配方2）加速稳定性试验结果（批号：20110202）
Figure BDA00002043489500111
加速稳定性试验结果显示，二丁基羟基甲苯（BHT）抗维A酸氧化的效果优于丁基羟基茴香醚（BHA）。在配方中加入了BHT、BHA后，部分抑制了维A酸的氧化。但在6个月加速稳定性考察（相当于2年效期）后，维A酸片的含量及有关物质还是超出限度范围，但该两种抗氧化剂均已达到国家标准规定用量的上限。故考虑采用复合抗氧化剂，即将丁基羟基茴香醚（BHA）、二丁基羟基甲苯（BHT）复合使用，来提高其抗维A酸氧化的能力。分别考察加入不同比例复合抗氧化剂维A酸片的质量稳定性。
配方3含丁基羟基茴香醚（BHA）0.01%、二丁基羟基甲苯（BHT）0.01%
制备方法如下：
（1）将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精分别过80目筛，备用。硬脂酸镁过60目筛，备用。
（2）称取40g聚维酮K30（PVP），溶解于400ml乙醇（95%）中并配制为10%的PVP乙醇溶液。称取丁基羟基茴香醚0.2g、二丁基羟基甲苯0.2g，溶解于10ml乙醇（95%）中，并加入配制好的10%的PVP乙醇溶液400ml中，搅拌均匀，作为粘合剂。
其余制备方法同配方1。
配方4含丁基羟基茴香醚（BHA）0.005%、二丁基羟基甲苯（BHT）0.015%
Figure BDA00002043489500121
制备方法如下：
（1）将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精分别过80目筛，备用。硬脂酸镁过60目筛，备用。
（2）称取40g聚维酮K30（PVP），溶解于400ml乙醇（95%）中并配制为10%的PVP乙醇溶液。称取丁基羟基茴香醚0.1g、二丁基羟基甲苯0.3g，溶解于10ml乙醇（95%）中，并加入配制好的10%的PVP乙醇溶液400ml中，搅拌均匀，作为粘合剂。
其余制备方法同配方1。
配方5含丁基羟基茴香醚（BHA）0.015%、二丁基羟基甲苯（BHT）0.005%
Figure BDA00002043489500122
Figure BDA00002043489500131
制备方法如下：
（1）将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精分别过80目筛，备用。硬脂酸镁过60目筛，备用。
（2）称取40g聚维酮K30（PVP），溶解于400ml乙醇（95%）中并配制为10%的PVP乙醇溶液。称取丁基羟基茴香醚0.3g、二丁基羟基甲苯0.1g，溶解于10ml乙醇（95%）中，并加入配制好的10%的PVP乙醇溶液400ml中，搅拌均匀，作为粘合剂。
其余制备方法同配方1。
参照药物制剂稳定性试验指导原则，我们对实施例3配方3、配方4、配方5制备的维A酸片进行了6个月加速稳定性试验（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）。稳定性试验结果汇总见下表：
考察样品：维A酸片（配方3）中试样品，批号：20110801，批量：10000片。
表8维A酸片（配方3）加速稳定性试验结果（批号：20110801）
Figure BDA00002043489500132
维A酸片（配方4）中试样品，批号：20110802，批量：10000片。
表9维A酸片（配方4）加速稳定性试验结果（批号：20110802）
Figure BDA00002043489500133
维A酸片（配方5）中试样品，批号：20110803，批量：10000片。
表10维A酸片（配方5）加速稳定性试验结果（批号：20110803）
以上加速稳定性试验结果显示，复合抗氧化剂抗维A酸氧化的效果要优于使用单一抗氧化剂，其中配方3（含丁基羟基茴香醚（BHA）0.01%、二丁基羟基甲苯（BHT）0.01%）为最优比例，其在6个月加速稳定性考察（相当于2年效期）后，维A酸片含量及有关物质均在合格范围内，符合标准规定。
实施例4制备稳定的维A酸片
Figure BDA00002043489500142
维A酸片的制备方法如下：
（1）将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精分别过80目筛，备用。硬脂酸镁过60目筛，备用。
（2）称取40g聚维酮K30（PVP），溶解于400ml乙醇（95%）中并配制为10%的PVP乙醇溶液。称取丁基羟基茴香醚0.2g、二丁基羟基甲苯0.2g，溶解于10ml乙醇（95%）中，并加入配制好的10%的PVP乙醇溶液400ml中，搅拌均匀，作为粘合剂。
（3）按处方将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精依次投入湿法制粒机中。开启快速搅拌制粒机，低速混合5分钟，均匀混合。加入配制好的粘合剂，高速混合制粒3～4分钟，过18目筛网,制成湿粒。
（4）将湿粒摊烘盘，放入烘箱内；温度控制在50～55℃，颗粒水分控制在＜4.0%；在干燥过程中翻一次烘盘,以确保颗粒干燥的均匀性。
（5）将已干燥的颗粒过16目筛整粒，同时加入硬脂酸镁。待所有颗粒置V型混合机内，开启V型混合机，混合时间5分钟。
（6）测定颗粒中维A酸的含量。压片。（冲模：圆冲深凹冲Φ=8.5mm），检查压制素片的重量差异（±7.0%）、脆碎度（脆碎仪100转无开片或暗裂）、崩解时限（≤15分钟）。
（7）取蔗糖5kg,加入2.2kg加热至沸的纯化水，边加热边搅拌均匀，直至蔗糖完全溶解成单糖浆，用糖度计测定相对密度约为70%±2%。
将检验合格的素片至糖衣锅中，加单糖浆、滑石粉包内粉衣11层（片芯增重至0.26-0.28g）。再包单糖浆层11层（片芯增重至0.27-0.29g），并加入川蜡1.6g打光1小时。
（8）对制得的维A酸片采用铝塑泡罩包装，外覆聚酯/铝/聚乙烯药用复合薄膜袋，并进行真空厌氧包装。即得。
铝塑包装材质：药品包装用铝箔/PVC塑料硬片（江苏无锡华泰医药包装材料有限公司/江苏扬子江药业集团凯威药业包装厂）
真空厌氧包装机：XT-500S多功能真空包装机（上海星田机械有限公司）
外包装袋（厌氧）：聚酯/铝/聚乙烯药用复合薄膜袋（上海宏利药用包装材料有限公司）
参照药物制剂稳定性试验指导原则，对实施例4制备的维A酸片进行了6个月加速稳定性试验（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）及长期稳定性试验（25℃±2℃，相对湿度60%±10%）。稳定性试验结果汇总见下表：
考察样品：实施例4维A酸片中试样品，批号：20120201，批量：10000片。
表11稳定的维A酸片加速稳定性试验结果
Figure BDA00002043489500151
表12稳定的维A酸片加速稳定性试验结果
加速、长期稳定性试验结果显示，在6个月加速稳定性考察试验（相当于2年效期）后，按照该制备方法制备的维A酸片样品未出现明显的含量下降，有关物质异维A酸也未增加。该实例结合了实例2、实例3改进研究的结果，复合了两者的优势，通过在配方中加入复合抗氧化剂（丁基羟基茴香醚0.01%，二丁基羟基甲苯0.01%），并对样品进行真空厌氧包装，很好的克服了强光、温度对于维A酸的影响，可以明显降低维A酸的氧化，其产品稳定性的结果，又较实例2、3有了很大的提高，从而根本改善产品的质量稳定性。这种制备方法，适用于稳定的维A酸片的工业化生产。

Claims (7)

1.一种稳定的维A酸片，其特征在于，所述维A酸片由下列重量配比的成分组成：
Figure FDA00003193941200011
2.一种如权利要求1所述的稳定的维A酸片制备方法，其特征在于，配方：
制备方法包括下列步骤：
（1）将维A酸、乳糖、预胶化淀粉、糊精分别过80目筛，混合均匀备用；硬脂酸镁过60目筛，备用；
（2）取丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯，溶解于乙醇中，加入10%PVP乙醇溶液中制成粘合剂；
（3）将配制好的粘合剂均匀加入步骤（1）混合均匀的粉末中，混合制粒，干燥；
（4）步骤（3）干燥颗粒与步骤（1）硬脂酸镁混合，压片制得素片，包糖衣；
（5）对制得的糖衣片采用铝塑泡罩包装，外覆聚酯/铝/聚乙烯药用复合薄膜袋，同时进行真空厌氧包装。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）10%的PVP乙醇溶液由聚维酮K30溶解于95%乙醇中制得。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）干燥温度为50～55℃，颗粒水分控制在＜4.0%。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）包糖衣为：将素片置于糖衣锅中，加单糖浆、滑石粉包内粉衣10-12层，片芯增重至0.26-0.28g，再包单糖浆层9-12层，片芯增重至0.27-0.29g，并加入川蜡打光。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述单糖浆通过下列方法制得：取蔗糖5kg,加入2.2kg加热至沸的纯化水，边加热边搅拌均匀，直至蔗糖完全溶解成单糖浆，用糖度计测定相对密度为70%±2%。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（5）铝塑泡罩包装为药品包装用铝箔，PVC塑料硬片。
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