CN102657628A - 一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法。该方法通过采用优质原辅料合理配比、严格把控温度及时间和采用防潮避光的包装改进生产工艺，经过反复试验论证，克服了常规工艺的不足，所得的辛伐他汀片主药含量高，光泽度好，便于存放和携带，不含抗氧化剂和致酸剂，药品安全性能高，符合现阶段企业规模化生产需求。

Description

一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物。具体地，涉及一种含辛伐他汀药物组合物，其特征在于由下述原辅料通过原辅料处理、制软材、制粒、干燥、整粒、总混、压片、包装而成。处方由以下原辅料组成：辛伐他汀、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。本发明还涉及该组合物的制备方法。

背景技术

辛伐他汀（Simvastatin）为美国默克公司的专利产品，1997年由杭州默沙东制药引入我国，商品名：舒降之。该产品是以洛伐他汀为原料半合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，于1988年在瑞典首次上市，1991年12月获得美国FDA批准，是治疗后发性高胆固醇血症的药物。辛伐他汀为脂溶性物质，口服后能被迅速吸收，1~2小时内达到血药浓度峰值，半衰期为2~4小时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死心肌梗死和心肌血管再形成手术的危险。

近年来，辛伐他汀治疗高胆固醇血症、冠心病，在临床上得到广泛应用，一直是国内重点仿制的品种。目前国内辛伐他汀的批准文号就有近180个，竞争相当激烈，但是由于辛伐他汀对热不稳定、对光敏感、易氧化的特性，对制剂工艺要求较高。

目前解决辛伐他汀的稳定性主要通过加入抗氧剂和致酸剂以获得满意的效果，比如在原研厂家的说明书中明确提出加入丁羟基茴香醚作为抗氧剂，同时加入枸橼酸和维生素c协同作用，提高抗氧化的效果，但是该说明书中未提及详细的用量；上海信谊万象药业股份有限公司申请的专利200510111264.5是提出采用直接压片工艺，目前就国内制药行业而言，直接压片工艺还存在着压片过程中片重不稳，脆碎度差、粘冲等技术问题；重庆科瑞制药有限责任公司申请的专利201110033578.3降低了抗氧剂、致酸剂的用量，一定程度上确保了产品的安全，但是仍然要使用一定量的抗氧剂、致酸剂，产品安全仍然存在隐患。

本发明人基于此现状，通过采用优质原辅料合理配比、严格把控温度及时间和采用防潮避光的包装改进生产工艺，经过反复试验论证，从而克服常规工艺的不足，得出光泽度好，硬度适中，含量均匀度、脆碎度、溶出度等均符合质量标准要求的产品，存放和携带方便，不添加抗氧剂和致酸剂，对患者安全顺应性更高，符合现阶段企业规模化生产需求。

发明内容

本发明旨在提供质量稳定的一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法。

为实现本发明目的而采用的技术方案是：优质原辅料合理配比、严格把控温度及时间和采用防潮避光的包装，不添加任何抗氧剂和致酸剂，既获得稳定的质量，也确保了产品的安全。

根据上述技术方案，本发明涉及的含辛伐他汀药物组合物，按重量百分比由以下成分组成：

辛伐他汀（折干折纯）5～10%      填充剂78～88%   

崩解剂 3～5%                    粘合剂   适量

润滑剂0.9～2%   

上述组合物的制备工艺具体操作如下：

①原辅料处理：原辅料用100目筛网过筛；

②按处方量称取辛伐他汀加入等重量的填充剂按等量递增法混合两次、加入填充剂及1/2量的崩解剂，充分混合，加入粘合剂适量，制成软材并检验软材质量：使之手捏成团，搓之即散为宜；

③制湿粒：取上述软材通过18目尼龙筛制粒；

④干燥：采用沸腾干燥床干燥，进风温度40～44℃，干燥时间控制在50～80分钟，颗粒水分小于2.5%，太干不利于压片；

⑤整粒：将干燥颗粒置于旋振筛中用18目筛网整粒；

⑥总混：将已整粒颗粒置于混合机中，加入剩余崩解剂及处方量的润滑剂，混匀；

⑦进行中间体检验后冲模压片，冲模压片使用φ6.5mm浅凹规格；

⑧待包品检验合格后采用棕色优异阻隔性能的复合泡罩薄膜材料包装。

本发明中所采用的填充剂选自淀粉、糊精、可压性淀粉、乳糖、微晶纤维素，可以选择一种或多种使用。

本发明中所采用的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素，可以选择一种或多种使用。

本发明中所采用的粘合剂选自乙醇、纯化水、聚维酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠，可以选择一种或多种使用。

本发明中所采用的润滑剂为硬脂酸镁，单独使用颗粒流动性好，能满足生产需求。

与现有技术相比，本发明有以下三大优点：

本发明所提供的辅料易得，稳定性好，不添加抗氧剂和致酸剂，对患者安全顺应性更高。

本发明所提供的制备方法，主药比例少，辅料比例多，为保证混合均匀，采用等量递增法混合原辅料，采用湿法制粒工艺，操作简单，便于大生产操作。

本发明采用棕色优异阻隔性能的复合泡罩薄膜材料包装，其优异的热拉伸性使包装时设备加热温度可比用一般包材温度低10-30℃，所得产品外观精美，避光、防潮性能好，确保产品贮藏期间质量稳定。

具体实施方式

下面的实施可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1

处方：（规格：10mg）

辛伐他汀             100g（折干折纯）    活性成分

乳    糖              550g                填充剂

淀    粉              245g                填充剂

羟丙纤维素             55g                崩解剂

微晶纤维素            250 g               填充剂

0.5%交联羧甲基纤维素钠醇溶液   适量      粘合剂

  硬脂酸镁              12 g              润滑剂

             共制成                 10000片

实施例2

处方：（规格：10mg）

辛伐他汀              100g（折干折纯）   活性成分

乳    糖               500g               填充剂

淀    粉               275g               填充剂

羧甲基纤维素钠          55g               崩解剂

微晶纤维素             270g               填充剂

5%聚维酮溶液           适量              粘合剂

  硬脂酸镁               12 g             润滑剂

             共制成                 10000片

实施例3

处方：（规格：10mg）

辛伐他汀              100g（折干折纯）   活性成分

乳    糖               500g               填充剂

淀    粉               270g               填充剂

交联羧甲基纤维素钠      60g               崩解剂

微晶纤维素             270g               填充剂

5%聚维酮溶液          适量               粘合剂

  硬脂酸镁               12 g             润滑剂

             共制成                 10000片

实施例4

处方：（规格：10mg）

辛伐他汀           100g（折干折纯）      活性成分

乳    糖            550g                  填充剂

淀    粉            275g                  填充剂

羧甲淀粉钠           55g                  崩解剂

微晶纤维素          220 g                 填充剂

0.5%羧甲纤维素钠溶液  适量               粘合剂

  硬脂酸镁           12 g                 润滑剂

             共制成                 10000片

实施例1-4的制备方法：

①原辅料处理：原辅料用100目筛网过筛；

②按处方量称取辛伐他汀加入等重量的填充剂按等量递增法混合两次、加入填充剂及1/2量的崩解剂，充分混合，加入粘合剂适量，制成软材并检验软材质量：使之手捏成团，搓之即散为宜；

③制湿粒：取上述软材通过18目尼龙筛制粒；

④干燥：采用沸腾干燥床干燥，进风温度40～44℃，干燥时间控制在50～80分钟，颗粒水分小于2.5%，太干不利于压片；

⑤整粒：将干燥颗粒置于旋振筛中用18目筛网整粒；

⑥总混：将已整粒颗粒置于混合机中，加入剩余崩解剂及处方量的润滑剂，混匀；

⑦进行中间体检验后冲模压片, 冲模压片使用φ6.5mm浅凹规格。；

⑧待包品检验合格后采用棕色优异阻隔性能的复合泡罩薄膜材料包装。

对上述1～4实施例样品进行稳定性试验，结果如下：

（一）影响因素试验

取上述实施例1~4的成品样品，分别进行高温、高湿、光照试验，连续放置10天，于5、10天取样测定，并与0天结果比较，分别考察其性状、含量、溶出度、有关物质、脆碎度，具体检测结果如下：

影响因素试验检测结果

辛伐他汀片初步稳定性考察结果表明，本品对空气、高温、高湿、光照均较稳定，但考虑辛伐他汀结构中含有不稳定基团，因此仍然选用使用棕色优异阻隔性性能的泡罩薄膜材料。

 

（二）加速试验

取上述实施例1~4的成品样品，市售包装，在此包装条件下，放置于干燥器中，干燥器底部盛装过饱和氯化钠溶液（保持相对湿度75%±5%），将干燥器放入隔水式恒温干燥箱中，控制温度为40℃±2℃，放置6个月，分别于1、2、3、6个月末取样检测，并将检测结果同0个月时的检测结果进行比较，所得结果如下：

结论：本品在市售包装条件下加速试验考察6个月，各项指标与0月比较均未见明显变化，证明本品在加速试验中质量稳定。

 

（三）长期试验

取上述实施例1~4的成品样品，市售包装，在此包装条件下，于温度为25±2℃，相对湿度为60±10%的恒温恒湿箱中，放置24个月，分别于3、6、9、12、18、24个月末取样检测，并将检测结果同0个月时的检测结果进行比较，所得结果如下：

结论：本品在市售包装条件下长期试验考察24个月，各项指标与0月比较均未见明显变化，说明本法制备的辛伐他汀片质量稳定。

Claims (10)

1.一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该组合物通过以下方法取得：原辅料处理，制成软材，制湿粒，干燥，整粒，总混压片。

2.根据权利要求1所述的一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该方法辛伐他汀药物组合物，按重量百分比由以下成分组成：

辛伐他汀（折干折纯）5～10%      填充剂78～88%   

崩解剂 3～5%                    润滑剂0.9～2%   

粘合剂   适量。

3.根据权利要求1所述的一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该方法包含以下步骤：

①原辅料处理：原辅料用100目筛网过筛；

②按处方量称取辛伐他汀加入等重量的填充剂按等量递增法混合两次、加入填充剂及1/2量的崩解剂，充分混合，加入粘合剂适量，制成软材并检验软材质量：使之手捏成团，搓之即散为宜；

③制湿粒：取上述软材通过18目尼龙筛制粒；

④干燥：采用沸腾干燥床干燥，进风温度40～44℃，干燥时间控制在50～80分钟，颗粒水分小于2.5%，太干不利于压片；

⑤整粒：将干燥颗粒置于旋振筛中用18目筛网整粒；

⑥总混：将已整粒颗粒置于混合机中，加入剩余崩解剂及处方量的润滑剂，混匀；

⑦进行中间体检验后冲模压片, 冲模压片使用φ6.5mm浅凹规格；

⑧待包品检验合格后采用棕色优异阻隔性能的复合泡罩薄膜材料包装。

4.根据权利要求2所述的一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该方法所采用的填充剂选自淀粉、糊精、可压性淀粉、乳糖、微晶纤维素其中的一种或多种。

5.根据权利要求2所述的一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该方法所采用的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素其中的一种或多种。

6.根据权利要求2所述的一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该方法采用的粘合剂选自乙醇、纯化水、聚维酮、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠其中的一种或多种。

7.根据权利要求2所述的一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，其特征在于，该方法采用的润滑剂为单独使用颗粒流动性好的硬脂酸镁。

8.根据权利要求3所述的一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，其特征在于，步骤④进风温度40～44℃，干燥时间控制在50～80分钟，颗粒水分小于2.5%。

9.根据权利要求3所述的一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，其特征在于，步骤⑦冲模压片使用φ6.5mm浅凹规格。

10.根据权利要求3所述的一种含辛伐他汀的药物组合物及其制备方法，其特征在于，步骤⑧待包品检验合格后采用棕色优异阻隔性能的复合泡罩薄膜材料包装。