CN104873470B - 阿戈美拉汀片剂、薄膜包衣片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿戈美拉汀片剂，是由以下组分组成的：阿戈美拉汀20～28g，淀粉20～25g，乳糖60～65g，羧甲淀粉钠5.5～6.5g，聚维酮K303.2～4.0g，二氧化硅5.5～6.5g，硬脂酸镁1.0～1.5g。本发明还公开了一种阿戈美拉汀薄膜包衣片剂，由上述阿戈美拉汀片剂和涂于该片剂表面的包衣材料组成，包衣材料的组成为：羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、钛白粉、黄色5号、柠檬黄色素和亮蓝色素。本发明的阿戈美拉汀片剂，大小适中，可压性好，易脆性好，在溶出度方面，明显优于现有技术中的阿戈美拉汀片剂，制备方法简单，适合工业化生产。

Description

阿戈美拉汀片剂、薄膜包衣片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及阿戈美拉汀片剂、薄膜包衣片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾病，世界卫生组织(WHO)公布的最新调查结果显示，全世界抑郁症发病率约为3.1％，在发达国家接近6％，目前已成为世界第四大疾病，到2020年将会上升为全球第二大常见疾病。据统计，我国抑郁症发病率约为3％～5％，现有2600万抑郁症患者，其中10％～20％最终死于自杀，而实际在精神病医院就医的不足1/3；抑郁症在女性中的患病率为男性的2倍；由于生理、社会等多种因素的影响，老年人的发病率尤其偏高；中国大陆60岁以上首次发现精神障碍的初诊患者中，有7.56％为抑郁症患者，60岁以上老年人患病率为1.57％。随着生活节奏加快，生活压力加大，人们的心理负荷普遍加大，抑郁症发病率将不断升高，同时随着人们自我保健意识的增强，就医进行专科治疗的人数也将不断增多。有关部门预测，到2020年，精神疾病在人们的疾病负担中将列首位，而抑郁症则是各类精神疾病中的主要问题，占精神疾病负担的47％。

一些抑郁症的症状的产生被认为与混乱的生物周期节律有关。许多抑郁症患者昼夜节律减弱，表现为24小时体温和褪黑激素水平异常。另外，40％～60％的MDD门诊病人存在睡眠障碍，例如清晨早醒、入睡和维持睡眠困难。

主要用于治疗严重抑郁性障碍的抗抑郁药物其可能作用机制为：通过抑制神经元对于单胺类物质(主要为5-羟色胺和去甲肾上腺素)的重摄取，从而增加中枢神经系统中单胺的神经传递。目前用于治疗抑郁症的药物主要有三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(如氟西汀和舍曲林)、选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(如瑞波西汀)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(如文拉法辛、度洛西汀)、杂环化合物(如丁氨苯丙酮)、单胺氧化酶抑制剂以及少数其他化合物，如米氮平和米安色林，但这些药物中没有针对所有抑郁症患者的特效药物，因此在多数情况下药物的选择依赖于药物的不良反应。

阿戈美拉汀为褪黑激素受体激动剂(MT1和MT2受体)和5-HT_2C受体拮抗剂。受体结合的研究表明，阿戈美拉汀不影响单胺摄取和对α，β受体，组胺，胆碱，多巴胺和苯二氮受体无亲和力。阿戈美拉汀可增加特别是在额叶皮层的去甲肾上腺素和多巴胺的释放，并没有影响细胞外的5-羟色胺水平。阿戈美拉汀在动物模型中的抑郁症(习得性无助测试，绝望测试，慢性轻度应激)模型，昼夜节律去同步化作用模型以及有关应激和焦虑模型中显示抗抑郁药样作用。在人类，阿戈美拉汀具有正相移特性；可诱导睡眠的阶段推进，体温的下降和褪黑素的作用。临床试验显示，用阿戈美拉汀治疗严重抑郁症病人疗效优于安慰剂，与SNRI类抗抑郁药相比耐受性高，不良反应少，且没有戒断症状。据药理学推断，本药不仅可以改善睡眠，还不会引起白天嗜睡。

阿戈美拉汀由Servier公司研制并开发，2009年2月24日在欧盟获准上市，用于治疗成人严重抑郁发作，商品名为Valdoxan。该公司在1990年2月27日申请了专利，专利号为EP447285。在我国也申请了多个化合物制备、晶型、联合应用及用途专利。涉及阿戈美拉汀片剂及制备方法的专利申请主要有CN201210218207.7、CN201310219836.6，但在溶出度、脆碎度等方面尚不甚理想，尚有改进的余地。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种阿戈美拉汀片剂、薄膜包衣片剂，并提供了其制备方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种阿戈美拉汀片剂，是由以下组分组成的：

优选的，所述阿戈美拉汀片剂，是由以下组分组成的：

最优选的，所述阿戈美拉汀片剂，是由以下组分组成的：

所述5％PVP80％乙醇溶液中的“5％”是指质量百分数，“80％”是指体积百分数。

所述8％淀粉浆中的“8％”是指质量百分数，是本领域常用的粘合剂。

所述阿戈美拉汀片剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将阿戈美拉汀粉碎过100目筛，备用；乳糖粉碎过80目筛，备用；

(2)将阿戈美拉汀、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、淀粉和乳糖按照等量递增法混合均匀；

(3)将上述混合后粉末用适量水制成软材；

(4)将上述得到的软材用18目筛制成湿颗粒；

(5)将上述湿颗粒置于50～80℃下烘干，得干颗粒；

(6)将上述干颗粒过18目筛进行整粒；

(7)加入二氧化硅和硬脂酸镁；

(8)检测干颗粒的颗粒含量，计算片重；

(9)称取片重的颗粒用直径为7mm的冲模压制片剂。

一种阿戈美拉汀薄膜包衣片剂，由上述阿戈美拉汀片剂和涂于该片剂表面的包衣材料组成，所述包衣材料由包衣液形成。本发明所用的包衣材料为药用薄膜包衣预混辅料(胃溶型)，其组成为：羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、钛白粉、黄色5号、柠檬黄色素和亮蓝色素，见参考文献：CHMPASSESSMENTREPORTFORValdoxan：第5页。

所述阿戈美拉汀薄膜包衣片剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将3.8g药用薄膜包衣预混辅料(胃溶型)、27.1mL纯化水加入搅拌器中，搅拌30分钟，配制成14％的混悬包衣液；

(2)将包衣锅加热至40～45℃；

(3)用蠕动泵将包衣液泵入，用压缩空气将包衣液以雾状喷入包衣锅中，增重2.5％～3.0％后停止包衣，放冷，即得，用铝塑泡罩包装，然后装入小盒中。

本发明的阿戈美拉汀片剂，选用乳糖、淀粉和微晶纤维素作填充剂(稀释剂)(片剂的直径一般不小于6mm，片重一般都在100mg以上，本品主药粉末在80目以上时有一定静电作用且蓬松，为使主药分散均匀，需加入一定量的稀释剂，方便制粒和压片)，采用羧甲淀粉钠作崩解剂，采用聚维酮K30、淀粉浆作粘合剂，采用硬脂酸镁、二氧化硅作润滑剂和助流剂(压片时为了能顺利加料和出片，并减少粘冲和降低颗粒与颗粒、药片与冲模之间的摩擦力，使片面光滑美观，在压片前一般均需在颗粒中加入适宜的助流剂和润滑剂)。本发明的阿戈美拉汀片剂，大小适中，可压性好，易脆性好，在溶出度方面，明显优于现有技术中的阿戈美拉汀片剂(CN201210218207.7、CN201310219836.6)，制备方法简单，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。本发明中未详尽描述的原料、制备方法等，均为现有技术中已有的原料、制备方法，不再赘述。

实施例1处方筛选

申请人对处方进行设计，为方便患者使用和易于包装，拟将片重控制在120mg～130mg，7mm的冲模进行压制。处方工艺筛选实验见表1。

表1处方筛选表

制备工艺：

(1)将上述辅料与主药分别过80和100目筛，备用。

(2)将阿戈美拉汀与除二氧化硅、硬脂酸镁外的各辅料按等量递加法混合均匀。

(3)加入适量粘合剂溶液或水，制成软材，过18目筛制成湿颗粒。

(4)在50～80℃烘干，得干颗粒，过18目筛整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁，充分混合均匀。

(5)测定颗粒的流动性和颗粒含量，然后压制素片。

(6)考察制得样品的硬度、溶出度、外观性状、崩解时限和脆碎度等，结果见表2。

表2综合考察结果

综合以上结果，各处方崩解时限均较短、溶出度均较好、各项指标均较接近，但处方1和4压制的片剂较其它片剂稍薄，外观较好，而处方4、5、6是外加粘合剂，加入量不太容易控制，因此，选定处方1作为片剂处方，处方2和3作为备选处方，进行相关稳定性考察。同时在对处方1进行放大时将进一步考察粘冲情况和裂片情况。

实施例2对处方1进行放大，制备阿戈美拉汀片剂

原料组成如下：

制备工艺如下：

(1)将阿戈美拉汀粉碎过100目筛，备用；将乳糖粉碎过80目筛，淀粉、羧甲淀粉钠、聚维酮K30、二氧化硅和硬脂酸镁过80目筛，备用。

(2)将阿戈美拉汀、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、淀粉和乳糖按照等量递增法充分混合均匀。

(3)将混合后粉末用适量水制成软材。

(4)将软材用18目筛制成湿颗粒。

(5)将湿颗粒置于50～80℃下烘干，得干颗粒。测定干颗粒水份，控制干颗粒水份在1.0～5.0％。

(6)将干颗粒过18目筛进行整粒。

(7)加入二氧化硅和硬脂酸镁充分混合均匀。

(8)检测干颗粒的颗粒含量，颗粒含量范围应为17.74％～21.69％，计算片重。

(9)用直径为7mm的冲模压制片剂，控制片重差异在±7.5％。

片重按公式控制在合格范围内(如下)：

制备阿戈美拉汀包膜包衣片剂的工艺如下：

(1)将3.8g药用薄膜包衣预混辅料(胃溶型)、27.1mL水加入搅拌器中，搅拌30分钟，配制成14％的混悬包衣液。

(2)将包衣锅加热至40～45℃。

(3)用蠕动泵将包衣液泵入，用压缩空气将包衣液以雾状喷入包衣锅中，增重2.5％～3.0％后停止包衣，放冷，包装，对样品进行全检。

注：药用薄膜包衣预混辅料(胃溶型)的组成为：羟丙甲纤维素、聚乙二醇、滑石粉、钛白粉、黄色5号、柠檬黄色素和亮蓝色素，见参考文献：CHMPASSESSMENTREPORTFORValdoxan：第5页。

各辅料在处方中的作用：淀粉、乳糖在处方中作稀释剂；羧甲淀粉钠在处方中作崩解剂；二氧化硅在处方中作助流剂；硬脂酸镁在处方中作润滑剂；聚维酮K30在处方中作粘合剂；纯化水在处方中作润湿剂。

原料来源及质量标准：原料由济南利民制药有限责任公司提供，质量符合阿戈美拉汀原料药质量标准。

样品检验：按确定的处方工艺制备了样品3批，批号分别为140704、140804和140805，对样品进行全检，三批样品的批量和检验结果见表3。

表3三批样品检查结果

实施例3阿戈美拉汀片稳定性试验资料

1、样品及对照品：

样品批号：140704、140804、140805；

对照品批号：140616；

样品来源：济南利民制药有限责任公司。

2、稳定性试验考察条件：

依据《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2010版二部附录XIXC)制定。

3、稳定性试验考察项目：

外观、溶出度、有关物质(总杂质、单个最大杂质和杂质个数)和含量。

4、稳定性试验测定方法：

性状：本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

溶出度：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，以0.1mol/L盐酸900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，取续滤液，照紫外－可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在276nm的波长处测定吸光度；另精密称取阿戈美拉汀对照品25mg，置10mL量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL置100mL量瓶中，加入0.1mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算出每片的溶出量。限度为标示量的75％，应符合规定。

有关物质：取含量测定项下的细粉适量(约相当于阿戈美拉汀10mg)，置10mL量瓶中，加乙腈-水(1：1)适量，超声溶解后，用乙腈-水(1：1)稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液，作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，加乙腈-水(1：1)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1％三乙胺溶液(量取10mL三乙胺，加水至1000mL，用磷酸调节pH值至7.0)为流动相A，乙腈为流动相B，线性梯度洗脱(如表4所示)；检测波长为276nm；柱温40℃。取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％-30％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2/10(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。

表4线性梯度洗脱流动相A、B的用量变化示意表

含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1％三乙胺溶液(量取10mL三乙胺，加水至1000mL，用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(50：50)为流动相；检测波长为276nm；柱温30℃。理论板数按阿戈美拉汀峰计应不低于3000。阿戈美拉汀峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于阿戈美拉汀20mg)，置100mL量瓶中，加乙腈-水(1：1)溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.2mg的溶液，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿戈美拉汀对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

5、稳定性试验

(1)影响因素试验

高温试验：

取本品拟上市包装的样品，开口置60℃培养箱中放置10天，分别在0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表5。

高湿度试验：

取本品拟上市包装的样品，开口置恒湿密闭容器中，在25℃、相对湿度90±5％条件下放置10天，分别在0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表5。

强光照射试验：

取本品拟上市包装的样品，开口置照度为4500±500LX条件下放置10天，分别在0、5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果见表5。

(2)加速试验

取本品三批样品拟上市包装(采用铝塑泡罩包装)包装，置于温度40±2℃、湿度75±5％条件下放置6个月。分别在1、2、3、6月取样(±10天)，按稳定性重点考察项目检测，将数据与0月比较，考察结果见表6。

(3)长期试验

取本品三批样品拟上市包装(采用铝塑泡罩包装)包装，置于温度25±2℃和相对湿度60±10％条件下长期放置，分别在0、3、6、9、12个月取样(±10天)，按稳定性重点考察项目检测，将数据与0月比较，考察结果见表7。

阿戈美拉汀稳定性试验结论：

在对本品的影响因素试验中发现本品对强光、高温和高湿均较稳定，各项指标均无明显变化；经加速6个月及长期试验12个月后，各项质量指标也无明显差异，远小于控制指标，说明本品在所选包装条件下稳定性较好，但在加速试验过程中，发现杂质有一定程度增加，尤其是杂质的个数，但面积归一化面积百分比小于0.2％，为了确保本品在贮藏过程中的稳定性，应将本品密封，在干燥处保存，长期试验仍在进行中。结合国外已上市产品的有效期3年，将本品的有效期暂定为24个月。

表5阿戈美拉汀片影响因素试验结果

表6阿戈美拉汀片加速试验结果

表7阿戈美拉汀长期试验结果

Claims (6)

1.一种阿戈美拉汀片剂，其特征在于：是由以下组分组成的：

2.一种阿戈美拉汀片剂，其特征在于：是由以下组分组成的：

3.一种阿戈美拉汀片剂，其特征在于：是由以下组分组成的：

4.权利要求1～3中任一项所述的阿戈美拉汀片剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)将阿戈美拉汀粉碎过100目筛，备用；乳糖粉碎过80目筛，备用；

(2)将阿戈美拉汀、聚维酮K30、羧甲淀粉钠、淀粉和乳糖按照等量递增法混合均匀；

(3)将上述混合后粉末用适量水制成软材；

(4)将上述得到的软材用18目筛制成湿颗粒；

(5)将上述湿颗粒置于50～80℃下烘干，得干颗粒；

(6)将上述干颗粒过18目筛进行整粒；

(7)加入二氧化硅和硬脂酸镁，冲模压制片剂。

5.一种阿戈美拉汀薄膜包衣片剂，其特征在于：由权利要求1～3中任一项所述的阿戈美拉汀片剂和涂于该片剂表面的包衣材料组成。

6.权利要求5所述的阿戈美拉汀薄膜包衣片剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

(1)将3.8g包衣材料、27.1ml纯化水加入搅拌器中，搅拌30分钟，配制成14％的混悬包衣液；

(2)将包衣锅加热至40～45℃；

(3)用蠕动泵将包衣液泵入，用压缩空气将包衣液以雾状喷入包衣锅中，增重2.5％～3.0％后停止包衣，放冷，即得。