CN114209687A - 一种维a酸外用药物的组合物 - Google Patents
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本发明涉及的领域是药学领域，具体涉及一种维A酸外用药物的组合物制备方法及应用。维A酸是人体内维生素A的代谢中间产物，可用于痤疮、扁平苔疣、黏膜白斑、毛发红糠疹、毛囊角化病及银屑病等皮肤病的治疗。但维A酸对皮肤有一定的刺激性，可随药物浓度引起不同程度的皮肤刺激性炎症，红肿、糜烂，削弱角质层屏障，使药物吸收增加，引起系统毒性。本发明提供了一种减少维A酸刺激性的外用药物组合物，以达到既能够发挥维A酸的治疗作用，又能够降低其刺激性的目的。
Description
技术领域
本发明涉及的领域是药学领域，具体涉及一种维A酸外用药物的组合物制备方法及应用。
背景技术
维A酸是人体内维生素A的代谢中间产物，可用于痤疮、扁平苔疣、黏膜白斑、毛发红糠疹、毛囊角化病及银屑病等皮肤病的治疗。但维A酸对皮肤有一定的刺激性，可随药物浓度引起不同程度的皮肤刺激性炎症，红肿、糜烂，削弱角质层屏障，使药物吸收增加，引起系统毒性。因此，本发明的主要发明点是提供一种减少维A酸刺激性的外用药物组合物，以达到既能够发挥维A酸的治疗作用，又能够降低其刺激性的目的。
申请号为201010187977.0的专利，在制备银屑病的药物中也用到了维A酸和冰片，其重量比为0.1:10-1:20，而本发明中维A酸和冰片按照1:5-1:150重量比组成，不在其比例范围内。另外，申请号为201010187977.0的专利中所使用的维A酸和冰片只是在治疗银屑病药物中起到辅助作用，其中维A起到抑制皮脂分泌，调节免疫的作用，冰片起到抗炎抗菌止痒的作用。而本发明旨在突显维A酸在制备皮肤病药物中的功能性作用，加入冰片则是为了减少维A酸对皮肤的刺激性。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种维A酸外用药物的组合物，所述组合物由维A酸和冰片组成。
进一步，所述组合物由维A酸和冰片按照1:5-1:150重量比组成。
进一步，所述组合物由维A酸和冰片按照1:5-1:40重量比组成。
进一步，作为一种优选，所述组合物由所述维A酸和所述冰片按照1:5、1：10、1:15、1:30或1:40重量比组成。
本发明的目的之二在于提供一种所述组合物的制剂，由所述组合物和辅料组成。
进一步，所述制剂中所述组合物和所述辅料按照1:31.3-1:165.7重量比组成。
进一步，作为一种优选，所述制剂中所述组合物和所述辅料按照重量比1:31.3、1:61.5、1:89.9、1：96.6、1:165.7组成。
进一步，所述制剂中乳膏剂由维A酸、冰片、十八醇、硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、2,6-二叔丁基对甲酚、硬脂酸聚烃氧(40)酯、山梨酸、黄原胶以及水介质组成。
进一步，作为一种优选，所述制剂中乳膏剂按照维A酸2份、冰片10份、十八醇120份、硬脂酸240份、肉豆蔻酸异丙酯100份、2,6-二叔丁基对甲酚1份、硬脂酸聚烃氧(40)酯140份、山梨酸6份、黄原胶12份以及水介质至2000份的重量比组成。
进一步，作为一种优选，所述制剂中乳膏剂按照维A酸2份、冰片20份、十八醇120份、硬脂酸240份、肉豆蔻酸异丙酯100份、2,6-二叔丁基对甲酚1份、硬脂酸聚烃氧(40)酯140份、山梨酸6份、黄原胶12份以及水介质至2000份的重量比组成。
进一步，作为一种优选，所述制剂中乳膏剂按照维A酸2份、冰片30份、十八醇120份、硬脂酸240份、肉豆蔻酸异丙酯100份、2,6-二叔丁基对甲酚1份、硬脂酸聚烃氧(40)酯140份、山梨酸6份、黄原胶12份以及水介质至2000份的重量比组成。
进一步，作为一种优选，所述制剂中乳膏剂按照维A酸2份、冰片60份、十八醇120份、硬脂酸240份、肉豆蔻酸异丙酯100份、2,6-二叔丁基对甲酚1份、硬脂酸聚烃氧(40)酯140份、山梨酸6份、黄原胶12份以及水介质至2000份的重量比组成。
进一步，作为一种优选，所述制剂中乳膏剂按照维A酸1份、冰片40份、十八醇240份、硬脂酸480份、肉豆蔻酸异丙酯200份、2,6-二叔丁基对甲酚2份、硬脂酸聚烃氧(40)酯280份、山梨酸12份、黄原胶24份以及水介质至4000份的重量比组成。
进一步，所述制剂中凝胶剂由维A酸、冰片、卡波姆981、吐温80、甘油、三乙醇胺、2,6-二叔丁基对甲酚、柠檬酸、依地酸二钠、羟苯甲酯、羟苯丙酯以及水介质组成。
进一步，作为一种优选，所述制剂中凝胶剂按照维A酸200份、冰片2000份、卡波姆9811600份、吐温-80 20000份、甘油16000份、2,6-二叔丁基对甲酚50份、柠檬酸50份、依地酸二钠40份、羟苯甲酯405份、羟苯丙酯45份、水介质至20000份的重量比以及可将所述凝胶剂调节pH至5.5的三乙醇胺组成。
本发明的目的之三，在于提供一种所述制剂的乳膏剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
基于所述维A酸外用药物的组合物的乳膏剂制备方法，包括以下步骤：
(1)将油溶性基质加热至70-80℃融化，再将油溶性抗氧剂、防腐剂、油溶性活性成分加入到油相中溶解，作为油相；
(2)将水加热至70-80℃，然后搅拌下加入水溶性成分溶解，再加入水溶性活性成分后作为水相；
(3)将水相加入到油相中，再加入乳化剂，搅拌后均质；
(4)继续搅拌并降温至转相，即得。
本发明的目的之四，在于提供一种所述制剂的凝胶剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
基于所述维A酸外用药物的组合物的凝胶剂制备方法，包括以下步骤：
(1)将凝胶材料加入到纯化水中，搅拌溶胀，用pH调节剂调pH至5.5备用；
(2)将剩余非活性成分和活性成分加入到纯化水中，加热至60-70℃，搅拌均匀后降温至40℃以下备用；
(3)将上述两种溶液混合，搅拌均匀，即得。
本发明的目的之五，在于提供一种所述组合物或所述制剂在制备治疗皮肤疾病的药物中的应用。
本发明的有益之处在于：在药物中加入了含有镇静舒缓作用的冰片使其和维A酸药物组合物的制剂相对于单一维A酸制剂能有效减少对于皮肤的刺激性。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
乳膏剂
1.实施实例1-5和对比例1、2处方组成
2.制备工艺
(1)将十八醇、硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯加热至70-80℃熔融作为油相基液；
(2)再将2,6-二叔丁基对甲酚、山梨酸、维A酸、冰片加入到油相基液中溶解完全，作为油相；
(3)将水加热至70-80℃，然后200-400rpm搅拌下加入黄原胶溶解后作为水相；
(4)将水相加入到油相中，700-1000rpm搅拌7-15min后6000-8500rpm均质1.5-4min；
(5)200-400rpm搅拌并降温至转相，即得含维A酸和冰片的乳膏剂。
凝胶剂
1.制剂处方
2.制备工艺
(1)将卡波姆981加入到部分水中700-1000rpm搅拌溶胀后，200-400rpm加热至60-70℃保温30-60min，然后降温至40℃以下，用三乙醇胺调pH至5.5备用；
(2)将水、甘油和吐温80加热至60-70℃后加入2,6-二叔丁基对甲酚、柠檬酸、依地酸二钠、羟苯甲酯、羟苯丙酯、维A酸、冰片200-400rpm搅拌均匀，再降温至40℃以下备用；
(3)将上述两种溶液混合，200rpm-400rpm搅拌均匀，即得含维A酸和冰片的凝胶剂。
本发明实施实例的皮肤刺激性研究
试验目的：观察含维A酸和冰片的外用制剂与不含冰片的维A酸外用制剂相比，刺激性是否减少。
试验药物：上述实施实例1-6制备的制剂与对比例1-3。
试验动物：选择成年、健康、皮肤无损伤的白色家兔，雌性和雄性各半。
试验方法：
将40只家兔分为10组，每组4只，雌雄各半。分为空白组、对比例1组、对比例2组、对比例3组、实施实例1组、实施实例2组、实施实例3组、实施实例4组、实施实例5组、实施实例6组。给药前24h，将各组家兔背部脊椎两侧毛剪掉，去毛范围左、右各约3cm×3cm。
空白组不给药，对比例1-3组及实施实例1-6组给予0.5g。将受试物涂于皮肤一侧上，然后用二层纱布(2.5cm×2.5cm)和一层玻璃纸覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定。另一侧皮肤作为对照，涂抹生理盐水。24h后用温水去除受试物，观察涂抹部位皮肤反应，并在下一次涂抹前剪毛，连续进行14天，并于末次去除受试物后1h观察脱毛区皮肤的刺激程度。按下表进行评分：
以平均每天每只动物平均积分进行综合评价，计算公式为：
每天每只动物平均积分＝∑红斑和水肿积分/受试动物数/14
按下表判定皮肤刺激强度：
试验结果如下：
| 组别 | 去除药物后观察积分平均值 |
| 空白 | 0 |
| 对比例1 | 3.77 |
| 对比例2 | 0.85 |
| 对比例3 | 3.83 |
| 实施实例1 | 2.74 |
| 实施实例2 | 2.44 |
| 实施实例3 | 2.56 |
| 实施实例4 | 2.89 |
| 实施实例5 | 0.43 |
| 实施实例6 | 2.51 |
从以上结果可以看出，实施实例与相同活性成分浓度下的对比例相比，皮肤的刺激性分值显著降低，证明本发明的维A酸和冰片药物组合物的制剂相对于单一维A酸制剂皮肤刺激性更小；更优选的，所述外用药物组合物的冰片浓度在0.5％-1.5％时作用更佳。
本发明实施实例对煤焦油兔耳痤疮模型的治疗作用
试验目的：比较本发明维A酸和冰片的外用制剂与单一维A酸制剂对煤焦油兔耳痤疮模型的治疗作用来评价本发明的外用制剂对痤疮的治疗作用。
试验药物：实施实例1、2、3、5的制剂与对比例1、2的制剂。
试验动物：成年、健康、皮肤无损伤的雄性家兔32只，随机分为8组，包括痤疮模型对照组、正常对照组、试验组(实施实例1组、实施实例2组、实施实例3组、实施实例5组、对比例1组、对比例2组)。
试验方法：
除正常对照组外，其余各组在兔双耳内侧耳管开口处2cm×2cm范围，每日涂抹煤焦油，每次0.5mL，连续14天，建立兔耳痤疮模型。
建立兔耳痤疮模型后，正常对照组和模型对照组不涂任何药物，试验组双耳外涂相应药物，每日1次，连续14天。
每次给药前和末次给药后观察给药部位，末次给药观察结束后耳缘静脉注入20ml空气栓塞处死动物，局部取材，10％福尔马林固定，石蜡包埋，HE染色，制备病理切片在光学显微镜下观察组织学改变。
试验结果：
肉眼和显微观察结果：
空白对照组：家兔耳颜色粉红、体薄、柔软，其上毛细血管结构清晰，耳道开口区毛囊未见角栓并排列有序。表皮层较薄，表面可见少量角化物，表皮真皮交界清楚，可见毛囊。
模型对照组：家兔造模14天后，涂有煤焦油处的耳部出现红肿，毛囊口有鼓起且可见大面积黑色粉刺状角栓，痤疮样改变明显；表皮和毛囊上皮不规则增厚，颗粒层增厚明显，角化过度，毛囊扩张，相邻毛囊融合，其中充满大量角化物质。给药周期14天后(模型对照组给予生理盐水)，只有少量角栓脱落，仍有丘疹但鼓起程度减轻。
试验组：试验组造模14天后现象与模型对照组一致。给药14天后，兔耳表皮角化程度明显缓和，毛囊角栓明显减少，丘疹变平减少，表皮明显增生和角化均有不同程度的改善，局部毛囊轻微扩张，其中含有少量到中等的角化物，真皮浅层少量炎细胞浸润。
根据毛囊扩张程度、角化物质多少及其病理变化分为4级：
“-”级，无粉刺形成，皮肤表层、皮脂腺、毛囊、真皮均未见明显病理改变；
“+”级，皮肤表层复层鳞状上皮增厚，血管扩张、少量炎性细胞浸润，毛囊漏斗部可见少量致密角化物质；
“++”级，皮肤表层复层鳞状上皮明显增厚，真皮层有脓肿形成，血管扩张，周围胶原纤维增生，有中等量炎性细胞浸润，毛囊漏斗部可见中等量角化物质，并向皮脂腺延伸；“+++”级：皮肤表层复层鳞状上皮明显增厚，真皮层有脓肿形成，血管扩张，周围胶原纤维增生，有大量炎性细胞浸润，扩张的毛囊内有广泛的角化物质，与人类开放性痤疮相似。
实施实例1-3组、对比例1组病理组织分级结果见下表：
从以上结果可以看出，实施实例与相同活性成分浓度下的对比例相比好转程度更高，证明本发明的维A酸和冰片药物组合物的制剂相对于单一维A酸制剂更有效。
Claims (14)
1.一种维A酸外用药物的组合物，其特征在于，所述组合物由维A酸和冰片按照1:5-1:150重量比组成。
2.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述组合物由所述维A酸和所述冰片按照1:5、1：10、1:15、1:30或1:40重量比组成。
3.含有权利要求1所述组合物的制剂，其特征在于，由所述组合物和辅料组成。
4.根据权利要求3所述制剂，其特征在于，所述制剂中所述组合物和所述辅料按照1:31.3-1:165.7重量比组成。
5.根据权利要求3所述制剂，其特征在于，所述制剂中所述组合物和所述辅料按照重量比1:31.3、1:61.5、1:89.9、1：96.6、1:165.7组成。
6.根据权利要求3所述制剂，其特征在于，所述制剂为乳膏剂，所述乳膏剂按重量份计由如下组分组成：
7.根据权利要求3所述制剂，其特征在于，所述制剂为乳膏剂，所述按重量份计乳膏剂由如下组分组成：
8.根据权利要求3所述制剂，其特征在于，所述制剂为乳膏剂，所述乳膏剂按重量份计由如下组分组成：
9.根据权利要求3所述制剂，其特征在于，所述制剂为乳膏剂，所述乳膏剂按重量份计由如下组分组成：
10.根据权利要求3所述制剂，其特征在于，所述制剂为乳膏剂，所述乳膏剂按重量份计由如下组分组成：
11.根据权利要求3所述制剂，其特征在于，所述制剂为凝胶剂，所述凝胶剂按重量份计由如下组分组成：
可将所述制剂调节pH至5.5的三乙醇胺。
12.权利要求3所述的制剂的制备方法，其特征在于，所述制剂为乳膏剂，具体包括以下步骤：
1)将配方量的油溶性组分充分溶解，作为油相；
2)将配方量的水溶性组分充分溶解，作为水相；
3)将水相加入到油相中，再加入乳化剂，搅拌后均质；
4)继续搅拌并降温至转相，即得。
13.权利求3所述的制剂的制备方法，其特征在于，所述制剂为凝胶剂，具体包括以下步骤：
1)将凝胶材料加入到纯化水中搅拌溶胀后，用pH调节剂调pH至5.5备用；
2)将剩余非活性成分和活性成分加入到纯化水中加热，搅拌均匀后降温备用；
3)将上述两种溶液混合，搅拌均匀，即得。
14.权利要求1-2所述组合物或权利要求3-5所述制剂任一项在制备治疗皮肤疾病的药物中的应用。
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