MXPA04005918A - Gel que comprende al menos un retinoide y peroxido de benzoilo. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a una composicion que comprende, en un medio fisiologicamente aceptable, al menos un retinoide, peroxido de benzoilo dispersado y al menos un gelificante pH independiente, a su procedimiento de preparacion y a su utilizacion en cosmetica y en dermatologia.

Description

GEL QUE COMPRENDE AL MENOS UN RETINOIDE Y PEROXIDO DE BENZOILO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un retinoide, peróxido de benzoilo dispersado y al menos un gelificante pH independiente. La utilización de varias clases de principios activos es una herramienta terapéutica a la cual se recurre frecuentemente, en especial para el tratamiento de desórdenes dermatológicos . En efecto, se suelen utilizar en el tratamiento de las dermatitis, corticosteroides como por ejemplo la hidrocortisona , el miconazole o el valerato de betametasona , antihistamínicos (ej . mizolastina) y/o agentes queratolíticos como el ácido salicílico. También se asocian clásicamente diferentes antifúngicos como los derivados alilaminas, los triazoles, los antibacterianos o antimicrobianos como por ejemplo los antibióticos, las quinolonas y los imidazoles, al tratamiento de enfermedades dermatológicas. Los peróxidos, las vitaminas D y los retinoides también se describen para el tratamiento tópico de diversas patologías relacionadas con la piel o las mucosas, en particular el acné. También se utiliza en dermatología la * combinación de REF: 155908 varios tratamientos locales (antibióticos, retinoides, peróxidos, zinc) para permitir el aumento de la eficacia de los principios activos y para disminuir su toxicidad (Cunliffe W.J., J. Dermatol. Treat. , 2000, 11 (supl 2), S13-S14) . La aplicación múltiple de diferentes productos dermatológicos puede ser bastante pesada y exigente para el paciente . Puede comprenderse por lo tanto el interés de intentar obtener un nuevo tratamiento eficaz para las afecciones dermatológicas en una composición estable que ofrezca una buena calidad cosmética, que permita una aplicación única y una utilización agradable para el paciente. Entre esta panoplia de terapéuticas propuesta al hombre de oficio, nada lo impulsaba a asociar, en la misma composición, peróxido de benzoilo y un retinoide. Sin embargo, la formulación de tal composición plantea diversos problemas . Primeramente, la eficacia del peróxido de benzoilo está ligada a su descomposición cuando se lo pone en contacto con la piel. En efecto, son las propiedades oxidantes de los radicales libres producidos durante esta descomposición, las que conducen al efecto deseado. También, con el objeto de mantener una óptima eficacia del peróxido de benzoilo, es importante, prevenir su descomposición "antes de su utilización, es decir durante el almacenamiento. Por otra parte, el peróxido de benzoilo es un compuesto químico inestable que hace difícil su formulación en productos finales. La solubilidad y la estabilidad del peróxido de benzoilo han sido estudiadas por Chellquist et al. en etanol, propilenglicol y diferentes mezclas de polietilenglicol 400 (PEG 400) y de agua (Chellquist E.M. et Gorman W.G., Pharm. Res., 1992, Vol 9: 1341-1346). El peróxido de benzoilo es particularmente soluble en PEG 400 y etanol, tal como lo muestra el siguiente cuadro: Ese documento precisa por otra parte que la estabilidad del peróxido de benzoilo esté fuertemente influenciada por la composición química de la formulación y por la temperatura de almacenamiento. El peróxido de benzoilo es extremadamente reactivo y se degrada en solución a baja temperatura, debido a la inestabilidad de su enlace peróxido. Los autores constatan así que el peróxido de benzoilo en solución se degrada más o menos rápidamente en todos los solventes estudiados en función del tipo de solvente y de su concentración. Los tiempos de degradación del peróxido de benzoilo en PEG 400 (0,5 mg/g) , en etanol y en propilenglicol son respectivamente de 1,4 , 29 y 53 días a 40°C. Dicha degradación no permite la preparación de un producto destinado a la venta. Se sabe por otra parte que el peróxido de benzoilo es más estable en agua y el propilenglicol cuando está en suspensión (i.e. en forma dispersa), ya que no se degrada después de 90 días de conservación en esos solventes. Por lo tanto, para limitar el problema de inestabilidad rápida del peróxido de benzoilo en solución, se ha comprobado que es ventajoso formular el peróxido de benzoilo en forma dispersa. Sin embargo, ese tipo de formulación no es totalmente satisfactoria en la medida en que se comprueba siempre una degradación del peróxido de benzoilo en el producto final . Otra dificultad que hay que sobrellevar para la preparación de una composición que comprende simultáneamente peróxido de benzoilo y un retinoide, es que la mayoría de los retinoides, es particularmente sensible a" la oxidación natural, a la luz visible y a los rayos ultravioleta, y dado que el peróxido de benzoilo es un oxidante fuerte, la compatibilidad química de esos compuestos en una misma formulación plantea numerosos problemas de estabilidad desde el punto de vista físico y químico. Se ha realizado un estudio de estabilidad de dos retinoides combinando dos productos comercializados, uno que contiene un retinoide (tretinoina o adapaleno) y el segundo a base de peróxido de benzoilo (B. Martín et al., Br. J. Der a tol . (11998) 139, (suppl. 52) , 8-11). La presencia de la formulación a base de peróxido de benzoilo provoca una degradación muy rápida de los retinoides sensibles a la oxidación: se mide que el 50% de la tretinoina se degrada en 2 horas, y el 95% en 24 horas. En la composición en la cual el retinoide es el adapaleno, no se ha medido durante 24 horas ninguna degradación del adapaleno. Este estudio confirma que el peróxido de benzoilo se degrada y degrada los retinoides sensibles a la oxidación con el correr del tiempo precipitando progresivamente el ácido benzoico en productos finales. Por el contrario, no se ha dado ninguna indicación en lo que hace a la estabilidad física de las dos composiciones utilizadas, ni sobre la actividad terapéutica susceptible de obtenerse in fine por la combinación de los dos principios activos en la misma composición.

Nada impulsaba a asociar esos dos agentes activos con el objeto de obtener una composición estable de tipo gel, dado que era usualmente sabido que la presencia del peróxido de benzoilo desestabilizaba química y físicamente ese tipo de composición. De esta forma, queda claro que no es deseable la degradación del peróxido de benzoilo y de los retinoides en la medida en que esta afecta la eficacia de la composición que los contiene. Por otra parte, un producto final, en particular cuando se trata de composiciones farmacéuticas o cosméticas, debe conservarse a lo largo de toda su vida. Hay criterios físicoquímicos que permiten garantizar su calidad farmacéutica o cosmética, respectivamente. Entre esos criterios, es necesario que se conserven las propiedades reológicas. Estas definen el comportamiento y la textura de la composición durante la aplicación, pero también las propriedades de liberación del principio activo. [Informe de la comisicón SFSTP 1998] y la homogeneidad del producto cuando los principios activos se encuentran presentes en estado de dispersión. Es particularmente ventajosa la formulación -en gel del peróxido de benzoilo y de un retinoide, para los tratamientos tópicos, tales como el tratamiento del acné, ya que evita especialmente que subsista en la piel una serísación grasa al tacto . Actualmente, otra dificultad a sobrellevar para la preparación de una composición que comprende especialmente peróxido de benzoilo, cuando esta se encuentra en forma de gel, es que los gelificantes se desestabilizan por el ácido benzoico liberado durante la degradación del peróxido de benzoilo . En efecto, los agentes espesantes más habitualmente utilizados para la formulación de esas composiciones con peróxido de benzoilo son los polímeros de ácido acrílico (Carbomer) y las celulosas solas o en asociación con silicatos . Actualmente, la utilización de carbómeros en composiciones de tipo gel acuoso, no da buenos resultados en términos de estabilidad química del peróxido de benzoilo y en términos de estabilidad reológica. Tal como ha descripto Bollinger (Bollinger, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, vol 5), se ha observado una pérdida de 5 a 20% de peróxido de benzoilo al cabo de 2 meses a 40°C de acuerdo con el neutralizante del carbómero utilizado. Por otra parte, la liberación de ácido benzoico provoca la despolimerización de los carbómeros, dando lugar a una caída de la viscosidad que puede acarrear un desfazado. En otros geles constituidos por una mezcla de hidroxipropilcelulosa y silicato de aluminio" y magnesio, se observa también una caída de viscosidad con el correr del tiempo, que acarrea una sedimentación de los activos en suspensión y una heterogeneidad de la dispersión en el producto final. Esta inestabilidad de los geles de peróxido de benzoilo afecta su eficacia y su cosmeticidad . Por lo tanto persiste la necesidad de disponer de una composición gelificada físicamente estable que contiene peróxido de benzoilo y un retinoide. Actualmente, la Solicitante ha realizado de manera sorprendente, una composición que satisface esa necesidad, que comprende peróxido de benzoilo dispersado, libre o encapsulado, al menos un retinoide y un gelificante pH independiente que tiene una buena estabilidad física, es decir que no presenta caída de viscosidad en el tiempo y a temperaturas comprendidas entre 4 y 40°C, y ahora una buena estabilidad química de los dos activos (peróxido de benzoilo y retinoide) , es decir que no se comprueba degradación de los activos en el tiempo a temperaturas comprendidas entre 4 y 40°C. La Solicitante también ha descubierto en forma sorprendente, que se podía obtener una perfecta dispersión de los principios activos siguiendo un procedimiento de preparación particular. Ese procedimiento de preparación realizado en frío permite obtener, una granulómetría óptima y una dispersión homogénea de los dos activos en la composición, garantizando al mismo tiempo, la estabilidad física del producto. La invención se refiere por lo tanto, a una composición que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un retinoide, peróxido de benzoilo dispersado y al menos un gelificante pH independiente. La composición conforme a la invención se encuentra preferentemente en forma de un gel acuoso. Se entiende por gel acuoso, una composición que contiene, en una fase acuosa, una masa viscoso-elástica formada a partir de suspensiones coloidales (gelificante) . Se entiende por gelificante pH independiente, un gelificante capaz de conferir una viscosidad suficiente a la composición para mantener en suspensión el retinoide y el peróxido de benzoilo, incluso bajo la influencia de una variación de pH debida a la precipitación de ácido benzoico por el peróxido de benzoilo. A título de ejemplo no limitativo, se pueden citar los gelificantes de la familia de las poliacrilamidas tales como la mezcla copolímero de acriloildimetiltaurato sódico/ isohexadecano/ Polisorbato 80 vendida bajo el nombre Simulgel 600 por la sociedad Seppic, la mezcla poliacrilamida / isoparafina C13-14 / laureth-7 como, por ejemplo, aquella vendida bajo el nombre Sepigel 305 por la sociedad Seppic, la familia de los polímeros acrílicos unidos a cadenas hidrófobas tal como el copolímero PEG150/decilo/SMDI vendido bajo el nombre Aculyn 44 (policondensado que comprende al menos como elementos, un polietilenglicol de 150 o 180 moles de óxido de etileno, de alcohol decílico y de metileno bis (4-ciclohexilisocianato) (SMDI) , al 35% de peso en una mezcla de propilenglicol (39%) y de agua (26%) , la familia de los almidones modificados tales como el almidón de papa modificado, vendido bajo el nombre Structure Solanace o bien sus mezclas. Los gelificantes preferidos provienen de la familia de las poliacrilamidas tal como el Simulgel 600 o el Sepigel 305 o sus mezclas. El gelificante tal como se ha descripto anteriormente, puede utilizarse en concentraciones preferidas que van de 0,1% a 15% de forma más preferida, que van de 0,5 a 5%. La composición conforme a la invención contiene al menos un retinoide. Se entiende por retinoide, cualquier compuesto que se enlaza con los receptores RAR y/o RXR. Preferentemente, el retinoide es un compuesto elegido en la familia de los retinoides benzonaftalénicos tal como se han descripto en la solicitud de patente EP 0 199 636. En particular, se preferirá el adapaleno así como sus precursores y/o derivados.

Se entiende por precursores de retinoides, sus precursores biológicos inmediatos o substratos, así como sus precursores químicos. Se entiende por derivados de retinoides, tanto sus derivados metabolicos como sus derivados químicos. Pueden elegirse otros retinoides entre aquellos descriptos en las patentes o solicitudes de patente siguientes : US 4.666.941, US 4.581.380, EP 0 210 .929, EP 0 232. , 199, EP 0 260 .162, EP 0 292 .348, EP 0 325. 540, EP 0 359. .621, EP 0 409 .728, EP 0 409 .740, EP 0 552. 282, EP 0 584. .191, EP 0 514 .264, EP 0 514 .269, EP 0 661. 260, EP 0 661. .258, EP 0 658 .553, EP 0 679 .628, EP 0 679. 631, EP 0 679. .630, EP 0 708 .100, EP 0 709 .382, EP 0 722. 928, EP 0 728. .739, EP 0 732 .328, EP 0 740 .937, EP 0 776. 885, EO 0 776. .881, EP 0 823 .903, EP 0 832 .057, EP 0 832. 081, EP 0 816 , .352 , EP 0 826. 657 , EP 0 874. 626, EP 0 934.295, EP 0 915 , .823, EP 0 882 .033, EP 0 850 .909, EP 0 879. 814, EP 0 952 , .974, EP 0 905.118, EP 0 947.496, O 98/56.783, O 99/10.322, O 99/50 .239, WO 99/65.8 72. Por cierto, la cantidad de los dos agentes activos, peróxido de benzoilo y retinoide, en la composición conforme a la invención, dependerá de la asociación elegida y por lo tanto, particularmente del retinoide considerado y de la calidad del tratamiento deseado. Las concentraciones de retinoide preferidas están comprendidas entre 0,0001 y 20% de peso con respecto al peso total de la composición. El peróxido de benzoilo podrá utilizarse tanto en forma libre como en forma encapsulada en forma adsorbida, o absorbida en, cualquier soporte poroso. Puede tratarse por ejemplo de peróxido de benzoilo encapsulado en un sistema polimérico constituido por microesferas porosas, como por ejemplo microesponj as vendidas bajo el nombre de icrosponges P009A Benzoyle peroxyde por la sociedad Advanced Polymer System. Para dar un orden de magnitud, la composición conforme a la invención comprende ventajosamente entre 0,0001 y 20% de peso de peróxido de benzoilo y entre 0,0001 et 20% de peso de retinoide con respecto al peso total de la composición, y preferentemente, entre 0,025 y 10% de peso de peróxido de benzoilo y entre 0,001 y 10% de peso de retinoide con respecto al peso total de la composición, respectivamente. Por ejemplo, en las composiciones para el tratamiento del acné, el peróxido de benzoilo se utiliza, preferentemente, en concentraciones que van de 2 a 10% de peso y más particularmente de 2,5 a 5% de peso con respecto al peso total de la composición. El retinoide se utiliza por su parte, en ese tipo de composición en concentraciones que generalmente van de 0,05 a 1% de peso con respecto al peso total de la composición.

Ventajosamente, la granulometría del retinoide y del peróxido de benzoilo es tal que al menos el 80% en número de partículas, y preferentemente al menos 90% en número de partículas, tienen un diámetro inferior a 25 pm y al menos 99% en número de partículas tienen un diámetro inferior a 100 pm. De acuerdo con la invención, de forma ventajosa, el gel que contiene el peróxido de benzoilo y un retinoide comprende al menos agua y puede también comprender un agente propenetrante y/o un tensioactivo líquido humectante. Las composiciones de la invención pueden contener uno o varios agentes propenetrantes en concentraciones preferenciales que de 0 a 20% y en forma más preferida que van de 2 a 6% de peso con respecto al peso total de la composición. Generalmente, estos no deben solubilizar los activos en el porcentaje utilizado, no deben provocar reacciones exotérmicas nefastas para el peróxido de benzoilo, propiciar una buena dispersión de los activos y tener propiedades antiespuma. Entre los agentes propenetrantes, se utilizan preferentemente, sin que esta lista sea limitativa, compuestos tales como propilenglicol , el dipropilenglicol , el propilenglicol dipelargonato, el lauroglicol, el etoxidiglicol . El agente propenetrante particularmente preferido es el propilenglicol.

Ventajosamente, las composiciones conformes a la invención pueden contener también uno o varios agentes tensioactivos líquidos humectantes en concentraciones que van preferentemente de 0 a 10% y en forma más preferida, que van de 0,1 a 2%. El poder humectante es la tendencia de un líquido a extenderse sobre una superficie. Preferentemente, se trata de tensioactivos que tienen un HLB (Hydrophilic Lipophilic Balance) de 7 a 9, o bien tensioactivos no iónicos de tipo copolímeros polioxietilenados y/o polioxipropilenados . Deben ser líquidos, de forma de incorporarse fácilmente en la composición sin que sea necesario calentarla. Entre los agentes humectantes, se utilizan referentemente, sin que esta lista sea limitativa, compuestos de la familia de los Poloxamers y más particularmente el Poloxamer 124 y/o el Poloxamer 182. El agente tensioactivo líquido humectante particularmente preferido es el Poloxamer 124. La composición puede comprender además cualquier aditivo usualmente utilizado en el ámbito cosmético o farmacéutico, tal como los secuestrantes, los antioxidantes, los filtros solares, los conservantes, las cargas, los electrolitos, los humectantes, los colorantes, bases o ácidos usueles, minerales u orgánicos, los perfumes, los aceites esenciales, los activos cosméticos, los hidratantes, las" vitaminas, los ácidos grasos esenciales, los esfingolípidos , los compuestos autobronceantes tales como la DHA, los agentes suavizantes y protectores de la piel tales como la alantoína. Por cierto, el hombre de oficio cuidará la elección ese o esos eventuales compuestos complementarios, y/o su cantidad, de manera tal que las propiedades ventajosas de la composición conforme a la invención, no se vean total o substancialmente alteradas. Esos aditivos pueden presentarse en la composición a razón de 0 a 20% de peso con respecto al peso total de la composición. Se pueden citar como ejemplo de agentes secuestrantes, el ácido etilendiamina tetraacético (EDTA) , así como sus derivados o sus sales, la dihidroxietilglicina , el ácido cítrico, el ácido tártrico, o sus mezclas. Se pueden citar como ejemplos de conservantes, el cloruro de benzalconio, el fenoxietanol , el alcohol bencílico, la diazolidinilurea, los parabens, o sus mezclas. Se pueden citar como ejemplos de agentes humectantes, la glicerina y el sorbitol. En particular, la invención se refiere también a una composición farmacéutica o cosmética para aplicación tópica sobre la piel, las fáneras o las mucosas, en forma de un gel acuoso, caracterizada porque contiene, en un medio fisiológicamente aceptable y compatible con la aplicación tópica sobre la piel, las fáneras o las mucosas, una fase activa que comprende (expresada en porcentaje de peso) : 0 a 90%, preferentemente 5 a 25%, en especial 10 a 20%, de agua ; 0 a 10%, preferentemente 0 a 2%, en especial 0 a 0,5 %, de tensioactivo líquido humectante; 0 a 20%, preferentemente 0 a 10%, en especial 2 a 5%, de propenetrante; - 0,0001 a 20%, preferentemente 0,025 a 10%, de peróxido de benzoilo; - 0,0001 a 20%, preferentemente 0,001 a 10%, de retinoide; - y una fase acuosa que comprende un gelificante pH independiente, y agua. La fase acuosa de la emulsión conforme a la invención puede comprender agua, un agua floral tal como el agua de aciano, o un agua termal o mineral natural, por ejemplo elegida entre el agua de Vittel, las aguas de la fuente de Vichy, el agua de Uriage, el agua de la Roche Posay, el agua de la Bourboule, el agua de Enghien-les-Bains , el agua de Saint Gervais-les-Bains, el agua de Néris-les-Bains , el agua de Allevard-les-Bains , el agua de Digne, el agua de Maiziéres, el agua de Neyrac-les-Bains , el agua de Lons-le-Saunier, les Eaux Bonnes, el agua de Rochefort, el agua de Saint Christau, el agua de Les Fumades y el agua' de Tercis-les-bains, el agua de Avene o el agua de Aix les Bains . Dicha fase acuosa puede presentarse en un tenor comprendido entre 10 y 90% de peso con respecto al peso total de la composición, preferentemente comprendida entre 20 y 80% de peso. Una composición preferida conforme a la invención comprende en el agua: - 2,50% de peróxido de benzoilo, - 0,10% de adapaleno, - 0,10% de EDTA disódico, - 4,00% de glicerina, - 4,00% de propilenglicol , - 0,05% de docusato de sodio, - 0,20% de Poloxamer 124, 4,00% de copolímero acriloildimetiltaurato sódico & isohexadecano & polisorbato 80, - qs pH 5 de hidróxido de sodio. La presente invención tiene también por objeto la composición tal como se ha descripto precedentemente a título de medicamento. La invención se refiere también a la utilización de la nueva composición tal como se ha descrito precedentemente en cosmética y en dermatología. La invención tiene también por objeto un procedimiento de preparación de una composición de tipo gel acuoso que comprende la elaboración de una fase activa, de una fase acuosa, y de una fase de gelificación, a temperatura ambiente (TA) , es decir entre 20 y 25°C, y que comprende las siguientes etapas en forma sucesiva: a) la preparación de una fase acuosa que comprende agua y eventualmente un quelatente y/o un propenetrante y/o un humectante; b) la preparación de una fase activa que comprende la mezcla en el agua del retinoide, de peróxido de benzoilo y, eventualmente, de un tensioactivo líquido humectante y/o un propenetrante bajo agitación; c) la introducción de la fase activa en la fase acuosa, bajo agitación; y d) la introducción del gelificante bajo agitación en la mezcla resultante de la etapa c) . En una variante de realización, el procedimiento de preparación de la composición de gel acuoso que comprende la elaboración de una fase activa, de una fase acuosa, y de una fase de gelificación a temperatura ambiente, comprende las etapas siguientes en forma sucesiva: a) la preparación de una fase acuosa que comprende agua y eventualmente un quelatante y/o un propenetrante y/o un humectante; b) la preparación de dos activos, uno que comprende la mezcla en el agua del retinoide, el otro que comprende la mezcla en el agua del peróxido de benzoilo y, eventualmente, de un tensioactivo líquido humectante y/o de un propenetrante bajo agitación; c) la introducción de las fases activas en la fase acuosa, bajo agitación; y d) la introducción del gelificante bajo agitación en la mezcla resultante de la etapa c) . La preparación del gel acuoso conforme a uno de esos procedimientos operatorios, ha demostrado aportar muchas más ventajas con respecto a la preparación de otros geles acuosos ya conocidos, especialmente ya que es más simple y que la incorporación del gelificante al final del procedimiento permite obtener una mejor dispersión de las partículas por aprisionamiento; esos geles pueden también ser filmógenos, y por lo tanto limitar la perspiración. Al menos 80% en número de las partículas y preferentemente al menos 90% en número de las partículas tienen un diámetro inferior a 25 µp? y al menos 99% en número de las partículas tienen un diámetro inferior a 100 µp? en la composición. Además de la actividad queratolítica, bactericida y antiinflamatoria del peróxido de benzoilo y la actividad marcada de los retinoides en los ámbitos de la diferenciación y de la proliferación celular, las composiciones de la invención son particularmente convenientes en los ámbitos terapéuticos siguientes: 1) para tratar las afecciones dermatológicas ligadas con un desorden de la queratinización relacionadas con la diferenciación y con la proliferación celular, en especial para tratar les acnés vulgares, comedonianos, polimorfos, rosáceos, los acnés noduloquísticos, conglobata, los acnés seniles, los acnés secundarios tales como el acné solar, medicamentoso o profesional, la hidradenitis supurativa, 2) para tratar otros tipos de trastornos de la queratinizacion, en especial las ictiosis, los estados ictiosiformes, la enfermedad de Darrier, las queratodermias palmoplantares, las leucoplasias y los estados leucoplasiformes, el liquen cutáneo o mucoso (bucal) , 3) para tratar otras afecciones dermatológicas relacionadas con un trastorno de la queratinizacion con un componente inflamatorio y/o inmunoalérgico y en especial todas las formas de psoriasis ya sea cutánea, mucosa o ungueal, y también el reumatismo psoriásico, o también la atopía cutánea, tal como el eczema o la atopía respiratoria o también la hipertrofia gingival; los compuestos pueden también utilizarse en algunas afecciones inflamatorias que no presentan trastorno de la queratinizacion tales como las foliculitis, 4) para tratar todas las proliferaciones dérmicas o epidérmicas ya sean benignas o malignas, ya sean o no de origen viral tales como las verrugas vulgares, las verrugas planas, el molusco contagioso, y la epidermodisplasia verruciforme, las papilomatosis orales o floridas y las proliferaciones que pueden ser inducidas por los rayos ultravioleta en especial en el caso de las queratosis actínicas, 5) para reparar o luchar contra el envejecimiento de la piel, ya sea fotoinducido o cronológico, o para reducir las pigmentaciones, o cualquier patología asociada al envejecimiento cronológico o actínico, 6) para tratar en forma preventiva o curativa los trastornos de la cicatrización, las úlceras cutáneas, para prevenir o para reparar las estrias atróficas, o también para favorecer la cicatrización, 7) para luchar contra los trastornos de la función sebácea tales como la hiperseborrea del acné o la seborrea simple, 8) en el tratamiento de cualquier afección de origen fúngico al nivel cutáneo tal como la tinea pedis y la tinea versicolor, 9) en el tratamiento de afecciones dermatológicas de componente inmunológico, 10) en el tratamiento de desórdenes cutáneos debidos a una exposición a los rayos U.V. , y 11) en el tratamiento de afecciones dermatológicas relacionadas con una inflamación o una infección de los tejidos que circundan el folículo piloso, en especial debidas a una colonización o infección microbiana en especial el impético, la dermitis seborreica, la foliculitis, la sicosi ba-rbae o que implican cualquier otro agente bacteriano o fúngico. Las composiciones conformes a la invención se adaptan particularmente al tratamiento, en forma preventiva o curativa, de los acnés vulgares . Un objeto de la invención se refiere también a la fabricación de preparación farmacéutica destinada a la prevención o al tratamiento de las afecciones dermatológicas relacionadas con los desórdenes de la diferenciación y/o de la proliferación celular y/o de la queratinización, así como a la fabricación de preparación farmacéutica destinada a prevenir o a tratar los acnés vulgares. Las composiciones conformes a la invención encuentran también una aplicación en el ámbito cosmético, en particular para el tratamiento de las pieles con tendencia acneica, para la recuperación del cabello, para luchar contra la caída, para luchar contra el aspecto graso de la piel o del cabello, en la protección contra los aspectos nefastos del sol o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas, para prevenir y/o para luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico . Las composiciones conformes a la invención encuentran también una aplicación en la higiene corporal y capilar. La presente invención se refiere también a la utilización cosmética de una composición conforme a la invención para el tratamiento de las pieles con tendencia acneica, para la recuperación del cabello, o para evitar su caída, para luchar contra el aspecto graso de la piel o del cabello, en la protección contra los aspectos nefatos del" sol o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas, o para prevenir y/o luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico. Los ejemplos de formulaciones siguientes permiten ilustrar las composiciones conformes a la invención, sin que por ello se limite su alcance. También se describen ejemplos de procedimientos de preparación de las composiciones conformes a la invención, mencionadas a titulo no limitativo, asi como ejemplos que ilustran la estabilidad física y química de las composiciones . I. EJEMPLOS DE FORMULACIONES En las composiciones siguientes (ejemplos 1 a 5) las proporciones de los diferentes constituyentes se expresan en porcentaje de peso con respecto al peso total de la composición. Elemplo 1 : Fase Componentes % activa PERÓXIDO DE BENZOILO 5,00% ADAPALENO 0,10% DIPROPILENGLICOL 4,00% AGUA PURIFICADA 10% POLOXAMER 182 0,20% acuosa AGUA PURIFICADA QS 100% SILICE 0,02% , GLICEROL 2,00% MICROESPONJAS 4,00% gelificante POLIACRILAMIDA (y) C13-14 3,50% ISOPARAFINA (y) LAURETH-7 Ej emplo 2 : E j emplo 3 : Fase Componentes % activa PERÓXIDO DE BENZOILO 2.50% ADAPALENO 0,10% AGUA PURIFICADA 10,00% PROPILENGLICOL 2,00% POLOXAMER 124 0,20% acuosa AGUA PURIFICADA QS 100% E.D.T.A. DISÓDICO 0,10% GLICERINA 4,00% PROPILENGLICOL 2,00% DOCUSATO SÓDICO 0,05% Ej emplo 4 : Fase Componentes % activa PERÓXIDO DE BENZOILO 5,00% ADAPALENO 0,10% AGUA PURIFICADA 10,00% PROPILENGLICOL 2,00% POLOXAMER 124 0,20% acuosa AGUA PURIFICADA QS 100% E.D.T.A. DISÓDICO 0,10% GLICERINA 4,00% PROPILENGLICOL 2,00% SULFONATO DE OLEFINA C14-16 0,05% SÓDICO gelificante COPOLÍMERO DE PEG-150 3,50% táecilo/SMDI Ejemplo 5: II. EJEMPLOS DE PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Ejemplo 6; Los ejemplos de procedimiento de preparación son proponen a título no limitativo. Se trata de la preparación de la composición objeto del ej emplo 3 : MODO OPERATORIO PARAMETROS En el vaso de precipitados (Fase 1 ) introducir: T : TA C - Agua purificada AGITADOR: Rayneri - E.D.T.A. disódico PALA: de desfloculación - Glicerina AGITACIÓN: 350 rev/min TIEMPO: 10 min En un vaso de precipitados anexo introducir: T : TA C - Propilenglicol AGITADOR: placa de agitación • Docusato sódico PALA: barra magnética Poner bajo agitación magnética hasta la TURBINA: N.A. solubilización perfecta del docusato sódico TIEMPO: 45 min Fase activa: en un vaso de precipitados anexo T : TA + baño maría de agua fría de tamaño adaptado introducir: AGITADOR: Dispersador • Propilenglicol (PG) PALA: Polytron - Poloxamer 124 AGITACIÓN: 9000 rev/min - Agua purificada TIEMPO: 30 min - Peróxido de benzoilo • Adapaleno Poner bajo agitación Polytron hasta la dispersión perfecta de los activos, en baño maría de agua fría para evitar que se recalienten los activos Cuando la mezcla docusato sódico + PG se ha T : TA C solubilizado perfectamente, se la incorpora en AGITADOR: Rayneri a fase 1. PALA: de desfloculación Luego se agrega la fase activa AGITACIÓN: 400-500 rev/min Bajo agitación Rayneri hasta la obtención de TIEMPO: 20 min una mezcla homogénea. Agregar al final: T : TA C - Simulgel 600 AGITADOR: Rayneri Bajo agitación Rayneri el tiempo necesario PALA: de desfloculación para una buena homogeneidad del producto AGITACIÓN: 100-1200 rev/min final. TIEMPO: 25 min Neutralización: Ajustar el pH qs 5,00+/-0,3 G : ?? C con: AGITADOR: Rayneri Hidróxido de sodio al 10% PALA: de desfloculación AGITACIÓN: 1000-1200 rev/min TIFMPO- ?ñ min trata de la preparación de la composición objeto del ejemplo 5 : MODO OPERATORIO PARAMETROS En el vaso de precipitados introducir: T : TA C - Agua purificada AGITADOR: Rayneri - E.D.T.A. disódico PALA: de desfloculación - Docusato sódico AGITACIÓN: 350 rev/min - Propilenglicol TIEMPO: 50 min Poner bajo agitación magnética hasta la solubilización perfecta del docusato sódico Luego introducir: T : TA C - Glicerina AGITADOR: placa de agitación PALA: de desfloculación AGITACIÓN: 350 rev/min TIEMPO: 5 min Fase activa 1 : en un vaso de precipitados anexo T : TA + baño maría de agua fría de tamaño adaptado introducir: AGITADOR: Dispersador - Propilenglicol (PG) PALA: Ultra-Turrax - Poloxamer 124 AGITACIÓN: 13500 rev/min - Agua purificada TIEMPO: 30 min - Peróxido de benzoilo Poner bajo agitación hasta la dispersión perfecta del activo, en baño maría de agua fría para evitar el recalentamiento MODO OPERATORIO PARÁMETROS Pase activa 2: En un vaso de precipitados T : TA + baño maría de agua fría anexo de tamaño adaptado introducir: PALA: Ultra-Turrax - Propilenglicol (PG) AGITACIÓN: 9500 rev/min - Poloxamer 124 TIEMPO: 15 min - Adapalano Incorporar la fase activa 2 en la fase acuosa. T : TA + baño maría Luego agregar la fase activa 1. AGITADOR: Rayneri Bajo agitación Rayneri hasta la obtención de PALA: de desfloculación una mezcla homogénea. AGITACIÓN: 300 rev/min TIEMPO: 20 min Agregar al final: T : TA C - Simulgel 600 AGITADOR: Rayneri Bajo agitación Rayneri el tiempo necesario PALA: de desfloculación para una buena homogeneidad del producto AGITACIÓN: 680 rev/min Final. ?????: 35 min Neutralización: Ajustar el pH qs 5,00+/-0,3 G : ?? C con: AGITADOR: Rayneri PALA: de desfloculación Hidróxido de sodio al 10% AGITACIÓN: 680 rev/min TIEMPO: 25 min III. EJEMPLOS DE LA ESTABILIDAD. Ejemplo 6 Estabilidad física de la composición por medición del umbral de fluencia (en Pa.s-1 ) Las pruebas efectuadas son mediciones de viscosidad que permiten trazar las curvas llamadas reogramas, que permiten en un gradiente de velocidad dado ?, medir un esfuerzo de cizallamiento t , y en un esfuerzo de cizallamiento dado i, medir un gradiente de velocidad ? ("Initiation a la rhéologie" Gouarraze-Grossiord 1991; "La viscosité y sa mesure dans les pharmacopées" ; L. Molle, Journal Pharma Belg. 1975, 30, 5-6, 597-619) . Se entiende por umbral de fluencia la fuerza necesaria (esfuerzo de cizallamiento mínimo) para vencer las fuerzas de cohesión de tipo Van der Waals y provocar la fluencia. El umbral de fluencia (yield valué t 0) se extrapola ya sea visualmente (ordenado al principio de los reogramas) ya sea por cálculo (aplicación de modelos matemáticos) . Composición de los geles utilizados: Gol acuoso a base de Carbomer Constituyentes % AGUA PURIFICADA QS 100% E.D.T.A. DISÓDICO 0, 10 DOCUSATO SÓDICO 0, 05 SÍLICE (AEROSIL 200) 0, 02 CARBOMER (CARBAPOL 980) 0, 85 GLICERINA 4, 00 PROPILENGLICOL 4, 00 POLOXAMER 124 0,20 MICROESPONJAS DE PERÓXIDO DE QS 2,5% BPO BENZOILO ADAPALE O 0,10 SODA AL 10% 2,00 qs pH 5 Gel acuoso a base de hidroxipropilcelulosa Ejemplo 2 conforme a Gel acuoso a base Gel acuoso a base de la invención de Carbomer Hidroxipropilcelulosa y de silicato de aluminio magnesio Temperatura TA T40 C TA T40 C TA T40 ° C T inicial 137 / 1 11 / 170 T mes 1 139 137 135 11 1 183 93 T mes 2 147 121 / / 158 65 T mes 3 149 127 100 76 147 34 TA: Temperatura ambiente T40°C: almacenamiento a 40°C El umbral de fluencia conforme a la invención es estable en el tiempo y a temperatura, contrariamente con los otros dos ejemplos de gel acuoso cuya viscosidad cae rápidamente en el tiempo tanto a temperatura ambiente como a 40°C. Esos resultados demuestran una muy buena estabilidad física de la composición conforme a la invención en el tiempo contrariamente a las composiciones clásicas de geles acuosos. Ejemplo 7; Estabilidad del peróxido de benzoilo en el tiempo y en función de la temperatura de almacenamiento por la medición de la cantidad de peróxido de benzoilo en la composición (en porcentaje) Los porcentajes de peróxido de benzoilo (BPO) presentados en el siguiente cuadro han sido obtenidos por la medición de la concentración de peróxido de benzoilo por yodómetría . Primero se disuelve la cantidad apropiada de composición en agua purificada, luego en acetonitrilo, y se somete a la acción de una solución de yoduro de potasio. Cuando se agrega el yoduro de potasio se produce un cambio de color del blanco al marrón, que indica la presencia de peróxido de benzoilo en la composición. El yodo liberado se titula utilizando una solución de 0,1N de tiosulfato de sodio: I2 + 2 Na2S203 ?2 Nal + Na2S406 Los porcentajes de peróxido de benzoilo inscriptos en el siguiente cuadro corresponden al porcentaje de peróxido de benzoilo medido en el producto con respecto a la cantidad teórica introducida.

En la composición del ejemplo 2, el porcentaje de peróxido de benzoilo en el tiempo permanece estable y equivalen al 100% tanto a temperatura ambiente como a 40°C. El peróxido de benzoilo presenta en los otros dos ejemplos geles acuosos del arte anterior, se degrada significativamente en el tiempo. Al cabo de 3 meses, se puede observar una pérdida que va del 6% a temperatura ambiente y de al menos 14% de peróxido de benzoilo a T40°C. Esos resultados demuestran que las composiciones conformes a la invención permiten una muy buena estabilidad del peróxido de benzoilo en el tiempo e incluso a 40°C contrariamente a las composiciones clásicas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Composición caracterizada porque comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, al menos un retinoide, peróxido de benzoilo dispersado y al menos un gelificante pH independiente . 2. Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque contiene de 0,1 a 15% de gelificante pH independiente.
3. 3. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el gelificante pH independiente es una poliacrilamida .
4. 4. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque contiene entre 0,0001 y 20% de retinoide.
5. 5. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el retinoide es adapaleno .
6. 6. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene entre 0,0001 y 20% de peróxido de benzoilo.
7. 7. Composición de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el peróxido de benzoilo está encapsulado o libre.
8. 8. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene un agente propenetrante .
9. 9. Composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque contiene entre 0 y 20% de agente propenetrante .
10. 10. Composición de conformidad con la reivindicación 8 o 9, caracterizada porque el agente propenetrante es el propilenglicol .
11. 11. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene un tensioactivo líquido humectante.
12. 12. Composición de conformidad con la reivindicación 1 a 10, caracterizada porque contiene entre 0 y 10% de tensioactivo líquido humectante.
13. 13. Composición de conformidad con la reivindicación 11 o 12, caracterizada porque el tensioactivo líquido humectante es un Poloxamer.
14. 14. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende en el agua: - 2,50% de peróxido de benzoilo, - 0,10% de adapaleno, - 0,10% de EDTA disódico, - 4,00% de glicerina, - 4,00% de propilenglicol , - 0,05% de docusato sódico, - 0,20% de Poloxamer 124, - 4,00% de copolímero de acriloildimetiltaurato sódico, isohexadecano y Polisorbato 80, qs pH 5 de hidróxido de sodio.
15. 15. Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 caracterizada porque es para usarse como medicamento .
16. 16. Procedimiento de preparación de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende sucesivamente las etapas siguientes realizadas a temperatura ambiente: a) la preparación de una fase acuosa que comprende agua y eventualmente un quelatante y/o un propenetrante y/o un humectante; b) la preparación de una fase activa que comprende la mezcla en el agua del retinoide, del peróxido de benzoilo y, eventualmente, de un tensioactivo líquido humectante y/o de un propenetrante bajo agitación; c) la introducción de la fase activa en la fase acuosa, bajo agitación; y d) la introducción del gelificante bajo ""agitación en la mezcla resultante de la etapa c) .
17. 17. Procedimiento de preparación de la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque comprende sucesivamente las etapas siguientes realizadas a temperatura ambiente: a) la preparación de una fase acuosa que comprende agua y eventualmente un quelatante y/o un propenetrante y/o un humectante ; b) la preparación de dos activos, uno que comprende la mezcla en el agua del retinoide, el otro que comprende la mezcla en el agua de peróxido de benzoilo y, eventualmente, de un tensioactivo líquido humectante y/o de un propenetrante bajo agitación; c) la introducción de las fases activas en la fase acuosa, bajo agitación; y d) la introducción del gelificante bajo agitación en la mezcla resultante de la etapa c) .
18. 18. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para la fabricación de una preparación farmacéutica destinada a prevenir o a tratar las afecciones dermatológicas relacionadas con los desórdenes de la diferenciación y/o la proliferación celular -y/o de la queratinización .
19. 19. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15 para" fabricar una preparación farmacéutica destinada a prevenir o a tratar los acnés vulgares.
20. 20. Uso cosmético de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para el tratamiento de las pieles de tendencia acneica, para la recuperación del cabello o para evitar su caída, para luchar contra el aspecto graso de la piel o del cabello, en la protección contra los aspectos nefastos del sol o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas, para prevenir y/o para luchar contra el envejecimiento fotoinducido o cronológico.