ES2311874T3 - Utilizacion de idrocilamida para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de la rosacea. - Google Patents

Abstract

Utilización de idrocilamida para la preparación de una composición farmacéutica, más particularmente dermatológica, para aplicación tópica, destinada al tratamiento de la primera o de la segunda fase de la rosácea.

Description

Utilización de idrocilamida para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la rosácea.

La presente invención se relaciona con el campo del tratamiento de la rosácea. La invención pretende aportar nuevas composiciones farmacéuticas, más particularmente dermatológicas, útiles para el tratamiento del primer o del segundo estadío de la rosácea y que contienen a modo de agente activo idrocilamida.

La rosácea es una dermatosis inflamatoria común crónica y progresiva ligada a una estabilidad vascular. Afecta principalmente a la parte central de la cara y se caracteriza por el enrojecimiento de la cara o los sofocos, el eritema facial, las pápulas, las pústulas y la telangiectasia. En los casos graves, particularmente en el hombre, el tejido blando de la nariz puede hincharse y producir un inflamiento bulboso llamado rinofima.

La rosácea sobreviene generalmente entre los 25 y los 70 años de edad y es mucho más común entre las personas de tez clara. Afecta particularmente a las mujeres, aunque esta afección sea generalmente más grave en el hombre. La rosácea es crónica y persiste durante años con períodos de exacerbación y de remisión.

La rosácea fue llamada originalmente "acné rosácea", porque sus pápulas (ligeras sobreelevaciones de la piel) y sus pústulas inflamatorias (costras de pus) se parecen mucho a las del acné vulgar. Contrariamente al acné vulgar, cuya etiología se basa a la vez en una queratinización anormal, un aumento de la producción de sebo y una inflamación bacteriana, la inflamación de la rosácea es de naturaleza vascular y mal comprendida. Resulta de esta anomalía vascular facial un edema permanente de la dermis, que podría acompañar a una colonización mayor por Demodex folliculorum, ácaro que se halla habitualmente en los folículos de la cara. Este parásito podría desencadenar fenómenos inflamatorios que se traducen por pápulas y pústulas.

La patogénesis de la rosácea es poco conocida. Numerosos factores pueden estar implicados sin inducir forzosamente esta afección. Se trata, por ejemplo, de factores psicológicos, de alteraciones gastrointestinales, de factores ambientales (exposición al sol, a la temperatura, a la humedad) y emocionales (estrés), alimentarios (alcohol, especias), hormonales y vasculares, incluso de una infección por Helicobacter pilori.

La rosácea evoluciona en 4 fases, pero el paso por todas las fases no es obligatorio:

- fase 1 de los sofocos vasomotores (hacia los 20 años). Los pacientes tienen accesos repentinos de rubor paroxístico de la cara y del cuello, con sensación de calor, pero sin signos sistémicos. Después de las crisis, la piel de la cara vuelve a la normalidad. Estos "flushes" se desencadenan por los cambios de temperatura (que conllevan a veces una termofobia) y la absorción de bebidas de calientes o de alcohol;

- fase 2 eritematosa-telangiectásica (hacia los 30 años). Las zonas malares presentan un enrojecimiento difuso. Se observan en ellas capilares dilatados que constituyen la clásica couperose. A diferencia de la fase 1, el enrojecimiento es permanente. Aparte de las mejillas, pueden estar afectados el mentón y la parte media de la frente;

- fase 3 de las pápulo-pústulas (hacia los 40 años). Sobre un fondo de eritema, se desarrollan pápulas y pústulas de varios milímetros de diámetro, sin comedones asociados. Esta dermatosis puede estar muy extendida, a veces a la parte glabra del cuero cabelludo en el hombre, pero respeta el contorno de la boca y de los ojos. Los pacientes se quejan de una piel sensible, con intolerancia subjetiva a la mayor parte de los tópicos y de los cosméticos grasos;

- fase 4 del rinofima (hacia los 50 años o más tarde). Esta fase tardía afecta principalmente a los hombres, contrariamente a las otras fases. La nariz está aumentada de volumen y difusamente roja y los orificios foliculares están dilatados. La piel se espesa progresivamente.

Las formas menores de la rosácea pueden ser tratadas por medio de principios activos tales como los antiseborreicos y los antiinfecciosos, por ejemplo el peróxido de benzoílo, el ácido retinoico y el metronidazol (antiparasitario). En cuanto a las formas más difusas de la afección, responden bien a una antibioterapia general con las ciclinas. Sin embargo, estos tratamientos presentan efectos secundarios desagradables para el paciente, tales como fenómenos de irritación o de intolerancia.

Además, por el aspecto multifactorial de la rosácea, existen numerosas terapias contra esta afección, pero siempre se está a la búsqueda de un tratamiento eficaz y sin riesgo para el paciente.

La Solicitante ha puesto ahora en evidencia las propiedades interesantes de un compuesto perteneciente a la familia de los antiinflamatorios no esteroideos (los AINE), la idrocilamida, para el tratamiento de la primera de la segunda fase de la rosácea.

Los AINE se clasifican en función de su estructura química:

- derivados de ácido salicílico (por ejemplo aspirina, sulfasalazina, salicilato de sodio, salsalato, diflunisal, olsalazina);

- derivados de para-aminofenol (por ejemplo acetaminofeno);

- indol y ácidos indolacéticos (por ejemplo indometacina, sulindac, etodolac);

- ácidos arilacéticos (por ejemplo tolmetina, diclofenaco, ketorolaco);

- ácidos arilpropiónicos (por ejemplo ibuprofeno, naproxeno, ketopropfeno, idrocilamida, fenoprofeno, oxaprozina);

- ácidos antranínicos (fenamatos) (por ejemplo ácido mefanámico, ácido meclofenámico);

- ácidos enólicos (por ejemplo oxicames (piroxicam, tenoxicam), pirazolidionas (fenilbutazona, oxifentratazona));

- alcanonas (por ejemplo nabumetona).

Los AINE son compuestos antiinflamatorios conocidos en la técnica anterior por sus propiedades analgésica y antipirética. La idrocilamida, o N-(2-hidroxietil)cinamida, está especialmente comercializada por la sociedad Merck, en la composición farmacéutica Srilane, por sus propiedades de miorrelajante. La idrocilamida responde a la fórmula siguiente:

1

Por otra parte, la solicitud de patente EP 0.270.316 describe la utilización de AINE en composiciones tópicas, en asociación con imidazol substituido en 1, para el tratamiento del acné. La solicitud de patente internacional WO 02/074.290 divulga la utilización de ciertos AINE en preparaciones farmacéuticas destinadas a tratar la rosácea.

Sin embargo, nunca se había propuesto utilizar la idroicilamida para el tratamiento de la rosácea. En el marco de la presente invención, se ha visto ahora que la idrocilamida presenta propiedades particularmente interesantes en el tratamiento de la rosácea, como especialmente una eficacia mayor, en particular en sujetos de piel clara o sensible, una reducción considerable de los efectos secundarios, una eficacia probable en la primera y la segunda fase de la rosácea y una limitación de los fenómenos de recrudescencia.

Como se ha indicado anteriormente, la invención pretende ofrecer una nueva composición farmacéutica, preferentemente dermatológica, destinada al tratamiento de la primera o de la segunda fase de la rosácea, consistente en administrar por vía tópica a un individuo que presenta esta afección una cantidad eficaz de idrocilamida.

Por consiguiente, la invención se relaciona más particularmente con la utilización de la idrocilamida para la preparación de una composición farmacéutica, más particularmente dermatológica, para administración tópica sobre la piel, destinada al tratamiento de la primera o de la segunda fase de la rosácea.

Por tratamiento de la rosácea, se entiende según la presente invención el tratamiento y/o la prevención de la rosácea, en la primera y/o la segunda fase.

Según un primer modo de realización de la invención, la composición está destinada al tratamiento de la primera fase de la rosácea.

Según un segundo modo de realización de la invención, la composición está destinada al tratamiento de la segunda fase de la rosácea.

Según un primer modo preferente de realización, la composición contiene de un 0,0001 a un 20% de idrocilamida, y más preferiblemente de un 0,001 a un 10% de idrocilamida (expresado en porcentaje en peso).

Según un segundo modo preferente de realización, la composición contiene de un 0,1 a un 5% de idrocilamida (expresado en porcentaje en peso).

Según un tercer modo preferente de realización, la composición en forma de crema contiene del orden de un 5% de idrocilamida (expresado en porcentaje en peso).

Ventajosamente, las composiciones de la invención contienen, aparte de la idrocilamida, al menos otro agente terapéutico susceptible de aumentar la eficacia del tratamiento. A modo de ejemplos de tales agentes, se pueden citar antibióticos, antibacterianos, antivíricos, antiparasitarios, antifúngicos, anestésicos, analgésicos, antialérgicos, retinoides, anti-radicales libres, antipruriginosos, queratolíticos, antiseborreicos, antihistamínicos, sulfuros, productos inmunosupresores o antiproliferativos.

Según un modo preferente de realización, la composición de la presente invención contiene también metronidazol.

Por metronidazol, se entiende especialmente el 1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol, pero también sus análogos y derivados, especialmente solubles en los excipientes de formulación adaptados para la forma galénica utilizada.

Las composiciones de la invención pueden incluir además cualquier aditivo habitualmente utilizado en el ámbito farmacéutico o dermatológico compatible con la idrocilamida. Se pueden citar especialmente secuestrantes, antioxidantes, filtros solares, conservantes, por ejemplo el DL-alfa-tocoferol, cargas, electrolitos, humectantes, colorantes, bases o ácidos habituales, minerales u orgánicos, perfumes, aceites esenciales, principios activos cosméticos, hidratantes, vitaminas, ácidos grasos esenciales, esfingolípidos, compuestos autobronceadores tales como la DHA, agentes calmantes y protectores de la piel tales como la alantoína, agentes propenetrantes y gelificantes. Bien entendido, el experto en la técnica velará por seleccionar este o estos eventuales compuestos complementarios, y/o su cantidad, de tal forma que las propiedades ventajosas de la composición según la invención no resulten alteradas, o no lo sean substancialmente.

Estos aditivos pueden estar presentes en la composición a razón de un 0 a un 20% en peso con respecto al peso total de la composición.

Se pueden citar como ejemplos de agentes secuestrantes el ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), así como sus derivados o sus sales, la dihidroxietilglicina, el ácido cítrico, el ácido tartárico o sus mezclas.

Se pueden citar como ejemplos de conservantes el cloruro de benzalconio, el fenoxietanol, el alcohol bencílico, la diazolidinilurea, los parabenes, o sus mezclas.

Se pueden citar como ejemplos de agentes humectantes la glicerina y el sorbitol.

Las composiciones de la invención pueden contener uno o más agentes propenetrantes en concentraciones preferentes del 0 al 20% y más preferiblemente del 0,6 al 3% en peso con respecto al peso total de la composición. Entre los agentes propenetrantes, se utilizan preferiblemente, sin que esta lista sea limitativa, compuestos tales como el propilenglicol, el dipropilenglicol, el dipelargonato de propilenglicol, el lauroglicol y el etoxidiglicol.

Ventajosamente, las composiciones según la invención pueden contener también uno o más agentes tensioactivos líquidos humectantes en concentraciones preferentes del 0 al 10% y más preferiblemente del 0,1 al 2%.

Entre los agentes humectantes, se utilizan preferiblemente compuestos de la familia de los Poloxámeros, y más particularmente el Poloxámero 124 y/o el Poloxámero 182.

Las composiciones de la presente invención pueden presentarse en todas las formas galénicas normalmente usadas para una aplicación tópica, especialmente en forma de soluciones acuosas, hidroalcohólicas u oleosas, de dispersiones de tipo loción o suero, de geles acuosos, anhidros o lipófilos, de emulsiones de consistencia líquida o semilíquida del tipo leche, obtenidas por dispersión de una fase grasa en una fase acuosa (Ac/Ag) o a la inversa (Ag/Ac), o de suspensiones o emulsiones de consistencia blanda, semilíquida o sólida del tipo crema, gel o pomada, o también de microemulsiones, de microcápsulas, de micropartículas o de dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no iónico.

Preferiblemente, las cremas pueden ser formuladas a partir de una mezcla de aceite mineral, o de una mezcla de cera de abeja y de agua que se emulsiona instantáneamente, donde se añade la idrocilamida disuelta en una pequeña cantidad de aceite, tal como el aceite de almendra.

Las pomadas pueden ser formuladas mezclando una solución de idrocilamida en un aceite, tal como el aceite de almendra, en parafina calentada y dejando luego enfriar la mezcla.

A modo de ejemplos de composiciones según la invención, se pueden citar las que incluyen una fase activa que contiene (expresado en porcentaje en peso):

- de un 0 a un 90%, preferiblemente de un 5 a un 25%, especialmente de un 10 a un 20%, de agua;

- de un 0 a un 10%, preferiblemente de un 0 a un 2%, especialmente de un 0 a un 0,5%, de tensioactivo líquido humectante;

- de un 0 a un 20%, preferiblemente de un 0 a un 10%, especialmente de un 2 a un 5%, de propenetrante;

- de un 0,0001 a un 20%, preferiblemente de un 0,001 a un 10%, de idrocilamida;

y una fase acuosa que contiene un gelificante pH-independiente y agua.

La fase acuosa de una composición según la invención que se presenta en forma de una emulsión puede incluir agua, un agua floral tal como el agua de aciano, o un agua termal o mineral natural, por ejemplo seleccionada entre el agua de Vittel las aguas de la cuenca de Vichy, el agua de Uriage, el agua de la Roche Posay, el agua de la Bourboule, el agua de Enghien-les-Bains, el agua de Saint Gervais-les-Bains, el agua de Néris-les-Bains, el agua de Allevard-les-Bains, el agua de Digne, el agua de Maizières, el agua de Neyrac-les-Bains, el agua de Lons-le-Saunier, las Eaux Bonnes, el agua de Rochefort, el agua de Saint Christau, el agua de las Fumades y el agua de Tercis-les-Bains, el agua de Avène o el agua de Aix les Bains.

Dicha fase acuosa puede estar presente en un contenido comprendido entre el 10 y el 90% en peso con respecto al peso total de la composición, preferiblemente comprendido entre el 20 y el 80% en peso.

A modo de ejemplos, se pueden citar los gelificantes de la familia de las poliacrilamidas, tales como la mezcla de copolímero de acriloildimetiltaurato de sodio/isohexadecano/polisorbato 80 vendida bajo la denominación Simulgel 600 por la sociedad Seppic, la mezcla de poliacrilamida/isoparafina C13-14/laureth-7 como, por ejemplo, la vendida bajo la denominación de Sepigel 305 por la sociedad Seppic, la familia de los polímeros acrílicos copulados a cadenas hidrofóbicas tales como el copolímero de PEG-150/decilo/SMDI vendido bajo la denominación de Aculyn 44 (policondensado que contiene al menos como elementos un polietilenglicol con 150 ó 180 moles de óxido de etileno, alcohol decílico y bis(4-ciclohexilisocianato de metileno) (SMDI), al 35% en peso en una mezcla de propilenglicol (39%) y de agua (26%)), la familia de los almidones modificados tales como el almidón de patata modificado, vendido bajo la denominación de Structure Solanace, o bien sus mezclas.

Los gelificantes preferidos proceden de la familia de las poliacrilamidas, tales como el Simulgel 600 o el Sepigel 305 o sus mezclas.

El gelificante tal como se ha descrito anteriormente puede ser utilizado a concentraciones preferentes del 0,1 al 15% y más preferentemente del 0,5 al 5%.

Los geles pueden ser preparados preferiblemente dispersando o disolviendo la idrocilamida en una proporción adecuada en un gel de tipo carbómero, poloxámero o celulósico.

Ejemplo 1

Composiciones

En este ejemplo, se ilustran diversas formulaciones concretas a base de los compuestos según la invención.

Vía tópica (a) Ungüento

100

(b) Ungüento

101

(c) Crema agua-en-aceite no iónica

102

(d) Loción

103

(e) Ungüento hidrofóbico

104

Claims (5)

1. Utilización de idrocilamida para la preparación de una composición farmacéutica, más particularmente dermatológica, para aplicación tópica, destinada al tratamiento de la primera o de la segunda fase de la rosácea.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que la composición contiene del orden de un 0,0001 a un 20% en peso, preferiblemente de un 0,001 a un 10% en peso y más preferiblemente de un 0,1 a un 5% de idrocilamida en peso.

3. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por el hecho de que dicha composición contiene además otro agente activo especialmente seleccionado entre el grupo de los antibióticos, de los antibacterianos, de los antivíricos, de los antiparasitarios, de los antifúngicos, de los anestésicos, de los analgésicos, de los antialérgicos, de los retinoides, de los anti-radicales libres, de los antipruriginosos, de los queratolíticos, de los antiseborreicos, de los antihistamínicos, de los sulfuros, de los productos inmunosupresores o de los antiproliferativos.

4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por el hecho de que dicha composición contiene además metronidazol.

5. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por el hecho de que la composición contiene un aditivo seleccionado entre el grupo de los secuestrantes, de los antioxidantes, de los filtros solares, de los conservantes, de las cargas, de los electrolitos, de los humectantes, de los colorantes, de las bases o de los ácidos habituales, minerales u orgánicos, de los perfumes, de los aceites esenciales, de los principios activos cosméticos, de los hidratantes, de las vitaminas, de los ácidos grasos esenciales, de los esfingolípidos, de los compuestos autobronceadores, de los agentes calmantes y protectores de la piel, de los agentes propenetrantes, de los gelificantes o una mezcla de éstos.