MXPA06009315A - Uso de metronidazol para el tratamiento de un trastorno de la vascularizacion cutanea - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con el uso del metronidazol para la preparación de una composición farmacéutica destinada para tratar un trastorno de la vascularización cutánea, más particularmente la rosácea.

Description

USO DE METRONIDAZOL PARA EL TRATAMIENTO DE UN TRASTORNO DE LA VASCULARIZACIÓN CUTÁNEA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el tratamiento de los trastornos de la vascularización cutánea, y más particularmente con el tratamiento de los trastornos de la vascularización cutánea en la rosácea. La invención se refiere a proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas, más particularmente dermatológicas, útiles para el tratamiento de los trastornos de la vascularización cutánea, y más particularmente el tratamiento de los trastornos de la vascularización cutánea en la rosácea y que comprende en forma de agente activo el metronidazol . La rosácea es una dermatosis inflamatoria común crónica y progresiva ligada con una relajación vascular. Afecta principalmente la parte central de la cara y se caracteriza por el enro ecimiento de la cara o sofocos de calor, eritema facial, las pápulas, las pústulas y la telangiectasia. En los casos graves, particularmente en el hombre, el tejido blando de la nariz puede hincharse y producir una inflamación bulbosa llamada rinofi a. En general, la rosácea sobreviene entre la edad de 25 y 70 años, y es mucho más común en las personas con tez clara. REF. : 174523 Afecta más particularmente a las mujeres, aunque esta afección sea en general más grave en el hombre. La rosácea es crónica y persiste en los años con periodos de exacerbación y de remisión. La rosácea se ha llamado originalmente "acné rosácea" porque sus pápulas (ligeras sobre-elevaciones de la piel) y sus pústulas inflamatorias (costras de pus) se parecen mucho a las del acné vulgar. En oposición al acné vulgar, cuya etiología se funda a la vez sobre una queratinización anormal, una exacerbación de la producción de sebo y una inflamación bacteriana, la inflamación de la rosácea es de naturaleza vascular y mal comprendida.- Resulta de esta anomalía vascular facial, un edema permanente de la dermis que podría acompañar una colonización incrementada por Demodex folliculorum, acaro que se encuentra habitualmente en los folículos de la cara. De acuerdo con diferentes trabajos, Demodex folliculorum tendría un papel etiológico en la rosácea (Erbagi et al., 1998, Int J Dermatol, vol. 37, páginas 421-425; Purcell et al., 1986, J Am Acad Dermatol, vol. 15, páginas 1159-1162; Sibenge et al., 1992, J Am Acad Dermatol, vol. 26, páginas 590-593). Parece que Demodex folliculorum causa o agrava las reacciones inflamatorias, traduciéndose en pápulas y pústulas, bloqueando los folículos pilo-sebáceos de la cara (Roihu et al., 1998, J Cutan Pathol, vol. 25, páginas 550- 552) . Este parásito desencadenaría por otra parte una respuesta inmune humoral (Nunzi et al., 1980, Br J Dermatol, vol 103, páginas 543-551; Manna et al., 1982, Br J Dermatol, vol 107, páginas 203-208). La patogénesis de la rosácea no es bien conocida. Pueden estar implicados numerosos factores sin inducir fuertemente esta afección. Por ejemplo, son factores psicológicos, problemas gastrointestinales, factores ambientales (exposición al sol, temperatura, humedad) y emocionales (estrés), alimenticios (alcohol, especias), hormonales, vasculares, además de una infección por Helicobacter pilori .

La rosácea evoluciona en 4 estados, pero el paso por todos los estados no es obligatorio: - estado 1 de relajaciones vasculares (aproximadamente 20 años) . Los pacientes tienen crecimientos repentinos de rubor paroxístico de la cara y del cuello, con sensación de calor, pero sin signos sistémicos. Después de las crisis, la piel de la cara se vuelve normal. Estas "ruboraciones" se accionan por los cambios de temperatura (acarreando a veces una termofobia) , la absorción de bebidas calientes o de alcohol . - estado 2 eritemato-telangiectásico (alrededor de los 30 años) . Las zonas malares están difusamente enrojecidas. Se observan capilares dilatados que constituyen el clásico barro. A diferencia del estado 1, el rubor es permanente.

Además pueden estar inmiscuidas las mejillas, el mentón y la parte .media de la frente. estado 3 de pápulo-pústulas (alrededor de los 40 años) . Sobre un fondo de eritema se desarrollan pápulas y pústulas de algunos milímetros de diámetro, sin comedones asociados. Esta dermatosis puede ser muy extensa, a veces en la parte lampiña del cuero cabelludo en el hombre, pero respeta el -contorno de la boca y de los ojos. Los pacientes se quejan de una piel sensible, con intolerancia subjetiva a la mayoría de los tópicos y cosméticos grasos. - estado 4 del rinofima (alrededor de los 50 años o más tarde) . Esta fase tardía afecta principalmente a los hombres, contrario con los otros estados. La nariz aumenta de volumen, difusamente roja y se dilatan los orificios foliculares. La piel se hace gruesa progresivamente. Las formas menores de la rosácea pueden ser tratadas por activos tales como los anti-seborreicos y los anti-infecciosos, por ejemplo el peróxido de benzoilo, el ácido retinoico. En cuanto a las formas más difusas de afección, corresponden a una antibioterapia general por las ciclinas. Sin embargo, estos tratamientos presentan efectos secundarios desagradables para el paciente, tales como fenómenos de irritación o de intolerancia. Además, con relación al aspecto multi-factorial de la rosácea, existen terapias muy numerosas contra esta afección, pero aún está la investigación de un tratamiento eficaz y sin riesgo para el paciente. Los trabajos del solicitante permitieron poner en evidencia la interacción del metronidazol con los receptores elegidos del grupo que comprende los receptores béta- adrenérgicos , el receptor ATI, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5, el receptor de la galanina en el tratamiento de la rosácea. Los receptores beta-adrenérgicos están implicados en la regulación de diversas funciones fisiológicas, tales como la actividad metabólica, la actividad cardiaca, la respiración, la actividad del sistema nervioso central, la presión sanguínea y el tono vascular. Los receptores 5-HT2, los receptores 5-HT5 pertenecen a la familia de los receptores de la serotonina (5-HT) . El grupo de los receptores de la 5-HT se acoplan a las proteínas G, salvo la 5HT3 que es un canal iónico. La activación de los receptores 5-HT2 estimula la actividad de la fosfolipasa C. El sistema de transducción de los receptores 5-HT5 se asocia positivamente con la adenílato ciclasa. El receptor ATl está implicado en la regulación de la vasoconstricción por la angiotensina II. En el hombre, la angiotensina II aumenta el tono de las arterias subcutáneas .

La galanina es un péptido de 29 aminoácidos presentes en el sistema nervioso central. De acuerdo con algunos trabajos, .la galanina podría tener un papel en la modulación de la reacción vascular cutánea y en la inflamación (Pincelli, 1990, Br J dermatol, vol. 122, páginas 745-750). El metronidazol, o (metil-2-nitro-5-imidazolil) -2- etanol, se conoce en la técnica anterior por sus propiedades antibacterianas, antiparasitarias y antiprotozoarias . Ejerce una toxicidad selectiva con respecto a los microorganismos anaerobios así como las células hipóxicas. A nivel de estas últimas, el metronidazol se reduce en derivados, capaces de alterar la estructura de ADN de estas células. Los trabajos del Solicitante permitieron poner en evidencia la implicación de los receptores beta-adrehérgicos, del receptor ATl, del receptor 5-HT2, del receptor 5-HT5 y del receptor de la galanina en los trastornos de la vascularización cutánea. Los trabajos del Solicitante permitieron poner en evidencia las propiedades interesantes del metronidazol sobre los trastornos de la vascularización cutánea y más particularmente sobre los trastornos de la vascularización cutánea en la rosácea. Se ha constatado de manera sorprendente que el uso de metronidazol tendría, por consecuencia, una interacción con los receptores beta-adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina. De manera más particular, se constató que el uso de metronidazol inhibe la fijación de los ligandos naturales sobre estos receptores. Como se indicó anteriormente, la invención pretende ofrecer un nuevo método de tratamiento de un trastorno vascular cutáneo que consiste en administrar a un paciente, afectado por los trastornos de la vascularización cutánea, una cantidad eficaz de metronidazol, en la que el métronidazol es capaz de interactuar con por lo _menos un receptor elegido del grupo que comprende los receptores beta- adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina. En consecuencia la invención se relaciona más particularmente con el uso del metronidazol para la preparación de una composición farmacéutica, destinada para el tratamiento de un trastorno de la vascularización cutánea.

Más particularmente, la invención se relaciona con el uso del metronidazol para la preparación de una composición farmacéutica destinada para el tratamiento de un trastorno vascular cutáneo, que implica por lo menos un receptor elegido del grupo que comprende los receptores beta-adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina. La invención se relaciona igualmente con el uso de metronidazol para la preparación de una composición f rmacéutica, destinada para tratar un trastorno vascular cutáneo, que implica por lo menos dos receptores elegidos del grupo que comprende los receptores beta-adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina. La invención se relaciona igualmente con el uso de metronidazol para la preparación de una composición farmacéutica, destinada para tratar un trastorno vascular cutáneo, que implica por lo menos tres receptores elegidos del grupo que comprende los receptores beta-adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina. La invención se relaciona igualmente con el uso de metronidazol para la preparación de una composición farmacéutica, destinada para tratar un trastorno vascular cutáneo, que implica por lo menos cuatro receptores elegidos del grupo que comprende los receptores beta-adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina. La invención se relaciona igualmente con el uso de metronidazol para la preparación de una composición farmacéutica, destinada para tratar un trastorno vascular cutáneo, que implica por lo menos cinco receptores elegidos del grupo que comprende los receptores beta-adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina.

Más particularmente, la invención se relaciona igualmente con el uso de metronidazol para la preparación de una composición farmacéutica, destinada para tratar un trastorno vascular cutáneo, siendo el trastorno vascular cutáneo un componente de la rosácea y el siendo capaz el metronidazol de interactuar con por lo menos un - receptor elegido del grupo que comprende los receptores beta- adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina. La invención se relaciona igualmente con el uso de metronidazol para la preparación de una composición farmacéutica tal como se definió anteriormente, en la que el metronidazol es capaz de interactuar con por lo menos dos receptores elegidos del grupo que comprende los receptores beta-adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina. La invención se relaciona igualmente con el uso de metronídazol para la preparación de una composición farmacéutica tal como se definió anteriormente, en la que el metronidazol es capaz de interactuar con por lo menos tres receptores elegidos del grupo que comprende los receptores beta-adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina. La invención se relaciona igualmente con el uso de metronidazol para la preparación de una composición farmacéutica tal como se definió anteriormente, en la que el metronidazol es capaz de interactuar con por lo menos cuatro receptores elegidos del grupo ^que comprende los receptores beta-adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina. La invención se relaciona igualmente con el uso de metronidazol para la preparación de una composición farmacéutica definida anteriormente, en la que el metronidazol es capaz de interactuar con por lo menos cinco receptores elegidos del grupo que comprende los receptores beta-adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina. Más particularmente, la invención se relaciona con el uso de metronidazol para la preparación de una composición farmacéutica en la que el metronidazol inhibe la fijación de por lo menos un ligando natural sobre su receptor, siendo elegido el receptor del grupo que comprende los receptores beta-adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina. La composición objetivo de la presente invención es una composición dermatológica, para la administración tópica sobre la piel. Por tratamiento de los trastornos de la vascularización cutánea, se entiende de acuerdo con la presente invención, el tratamiento y/o la prevención de tal trastorno.

Por tratamiento de la rosácea, se entiende de acuerdo con la invención, el tratamiento y/o la prevención de la rosácea, con uno o más de los estados descritos anteriormente . De acuerdo con una primera modalidad de la invención, la composición se destina para el tratamiento del primer estado de la rosácea. De acuerdo con una segunda modalidad de la invención, la composición se destina para el tratamiento del segundo estado de la rosácea. De acuerdo con una tercera modalidad de la invención, la composición se destina para el tratamiento del tercer estado de la rosácea. De acuerdo con una cuarta modalidad de la invención, la composición se destina para el tratamiento del cuarto estado de la rosácea. De acuerdo con una modalidad preferente, la composición contiene 0.0001 a 20% en peso de metronidazol, de preferencia 0.1 a 2% y más preferentemente del orden de 0.75 a 1% de metronidazol expresado en peso con relación al peso total de la composición. Por supuesto, la presente invención se relaciona, además del uso del metronidazol, al uso de derivados de éste. Se entiende por derivados de los compuestos que se distinguen del metronidazol, por sustitución, adición o supresión de uno o varios grupos químicos y que presentan sensiblemente la misma actividad. - . De manera ventajosa, las composiciones de la invención comprenden además del metronidazol, por lo menos otro agente terapéutico susceptible de aumentar la eficacia del tratamiento. A manera de ejemplos no limitantes de estos agentes, se pueden citar los antibióticos, anti-bacterianos, antivirales, antiparasitarios, antifúngicos, anestésicos, analgésicos, antialérgicos, retinoides, anti-radicales libres, anti-pruriginosos, queratolíticos, antiseborreic.os, anti-histamínicos, sulfuros, productos inmunosupresores o antiproliferativos . Las composiciones de la invención pueden comprender además cualquier aditivo usado por lo regular en el dominio farmacéutico, dermatológico, compatible con el metronidazol. Se pueden citar particularmente los secuestrantes, antioxida tes, filtros solares, conservadores, por ejemplo DL-alfa-tocoferol, cargas, electrolitos, humectantes, colorantes, de bases o ácidos usuales, minerales u orgánicos, perfumes, aceites esenciales, activos cosméticos, hidratantes, vitaminas, ácidos grasos esenciales, esfingolípidos, compuestos auto-bronceadores tal como DHA, agentes espesantes y protectores de la piel tales como la alantoína, agentes pro-penetrantes, gelificantes. Por supuesto, el experimentado sabrá elegir este o estos compuestos complementarios eventuales, y/o su cantidad, de tal manera que las propiedades ventajosas de la composición de acuerdo con la invención no sean, o no sean sustancialmente alteradas. Estos aditivos pueden estar presentes en la composición a razón de 0 a 20% en peso con relación al peso total de la composición. Se pueden citar como ejemplos los agentes secuestrantes, el ácido etilendiamin tetracético (EDTA) , así como sus derivados o sus sales, la dihidroxietilglicina, el ácido cítrico, el ácido tartárico o sus mezclas. Se pueden citar como ejemplos de conservadores el cloruro de benzalconio, fenoxietanol, alcohol bencílico, diazolidinilurea, los parabenos o sus mezclas. Se pueden citar como ejemplos de agentes humectantes, la glicerina y el sorbitol. Las composiciones de la invención pueden contener uno o varios agentes propenetrantes en concentraciones preferenciales que van de 0 a 20% y más preferentemente que van de 0.6 a 3% en peso, con relación al peso total de la composición. Entre los agentes propenetrantes, se usan de preferencia, sin que esta lista sea limitante, los compuestos tales como el propilenglicol, el dipropilenglicol, el dipelargonato de propilenglicol, el lauroglicol, el etoxidiglicol.

De manera ventajosa, las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener igualmente uno o varios agentes tensioactivos en concentraciones que van de preferencia- de 0 a 10% y más preferentemente que van de 0.1 a 2%. Las composiciones de la presente invención pueden presentarse bajo todas las formas galénicas usadas normalmente para una aplicación tópica, en particular bajo la forma de soluciones acuosas, hidroalcohólícas o aceitosas, de dispersiones de tipo loción, de geles acuosos, anhídridos o lipofilos, emulsiones de consistencia líquida o semi-líquida del tipo lechoso, obtenidas por dispersión de una fase grasa en una fase acuosa _(H/E) o a la inversa (E/H) o de suspensiones o emulsiones de consistencia blanda, semilíquida o sólida del tipo crema, gel o pomada o aún de micro-emulsiones, de micro-cápsulas, de micro partículas o de dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no iónico. De preferencia, las cremas pueden formularse a partir de una mezcla de aceite mineral, o de una mezcla de cera de abeja o de agua que se emulsifica instantáneamente, en la que se adiciona el metronidazol, disuelto en una pequeña cantidad de aceite, tal como aceite de almendra. Las pomadas pueden formularse mezclando una solución de metronidazol en un aceite, tal como el aceite de almendra en parafina caliente, después dejando enfriar la mezcla. A manera de ejemplos de las composiciones de acuerdo con la invención, se pueden citar las que comprenden una fase activa que contiene (expresado en porcentaje en peso) : - 0 a 90%, de preferencia 5 a 25%, particularmente 10 a 20%, de agua; - 0 a 10%, de preferencia 0 a 2%, particularmente 0 a 0.5%, de tensioactivo; - 0 a 20%, de preferencia 0 a 10%, particularmente 2 a 5%, de propenetrante; 0.0001 a 20%, de preferencia 0.1 a 2%, de metronidazol; y una fase acuosa que comprende un gelificante y agua. La fase acuosa de una composición de acuerdo con la "invención que se presenta bajo la forma de una emulsión puede comprender agua, un agua floral, tal como el agua de arándano o de un agua- termal o mineral natural, por ejemplo elegida entre el agua de Vittel, las aguas de baño de Vichy, el agua de Uriage, el agua de la Roche Posay, el agua de la Bourboule, el agua de Enghien-les-Bains, el agua de Saint Gervais-les-Bains, el agua de Neris-les-Bains, el agua de Allevard-les-Bains, el agua de Digne, el agua de Maiziéres, el agua de Neyrac-les-Bains, el. agua de Lons-le-Saunier, las Eaux Bonnes (aguas buenas) , el agua de Rochefort, el agua de Saint Christau, el agua de Fumades y el agua de Tercis-les-bains, el agua de Avene (avena) o el agua de Aix les Bains . Esta fase acuosa puede presentarse en una cantidad comprendida entre 10 y 90% en peso con relación al peso total de la composición, de preferencia comprendida entre 20 y 80% en peso. A manera de ejemplos no limitantes, se pueden citar los gelificantes de la familia de las poliacrilamidas, tal como la mezcla del copolímero acriloildimetiltaurato de sodio/isohexadecano/polisorbato 80 vendida bajo el nombre Simulgel 600 por la sociedad Seppic, la mezcla de poliacrilamida/isoparafina C13-14/laureth-7 como, por ejemplo, la vendida bajo el nombre de Sepigel 305 por la sociedad Seppic, la familia de los polímeros acrílicos acoplados a cadenas hidrófobas, tal como el copolímero PEG- 150/decilo/SMDI vendido bajo el nombre de Aculyn 44 (policondensado que comprende por lo menos como elementos, un polietilenglicol con 150 a 180 moles de óxido de etileno, de alcohol decílico y de metilen bis (4-ciclohexilisocianato) (SMDI) , a 35% en peso en una mezcla de propilenglicol (39%) y agua (26%) ) , la familia de los almidones modificados tal como el almidón de papa modificado vendido bajo el nombre de Structure Solanace o bien sus mezclas. Los gelificantes preferidos proceden de la familia de las poliacrilamidas tal como el Simulgel 600 o el Sepigel 305 o sus mezclas. El gelificante tal como se describió anteriormente puede usarse a las concentraciones preferentes que van de 0.1 a 15% y, más preferentemente, que van de 0.5 a 5%. Los geles pueden prepararse de preferencia dispersando o disolviendo el metronidazol en una relación apropiada, en un gel de tipo carbómero, poloxámero o celulósico. Otras ventajas y características de la invención aparecerán de los ejemplos a continuación con respecto a la actividad inventiva del metronidazol .

Ejemplo 1 - Actividad del metronidazol. 1) Protocolo: La prueba de unión a los receptores beta-1 -y beta-2 adrenérgicos se realizó siguiendo el protocolo descrito por Smith y Teilier 1999, Cardiovasc Drug Ther, vol. 13, páginas 123-126. La prueba de unión al receptor ATl se realizó siguiendo el método descrito por Bergs a et al., 1992, Biochem Biophys Res Comm, vol. 183, páginas 989-995. La prueba de unión al receptor 5-HT5A se realizó siguiendo el método descrito por Ress et al., 1994, FEBS Lett, vol. 355, páginas 242-246. La prueba de unión al receptor 5-HT2A' se realizó siguiendo el método descrito por Bonhauss et al., 1995, Brit J Pharmacol, vol. 1155, páginas 622-628. La prueba de unión al receptor de la galanina se realizó siguiendo el método descrito por Sullivan et .al., 1997, Biochem Biophys Res Comm, vol. 233, páginas 823-828. 2) Condiciones experimentales: La unión del metronidazol sobre cada receptor se determinó por las experiencias de competición. El receptor, proteína humana recombinante, se incubó de acuerdo con los tiempos indicados en la tabla 1 posterior, con una concentración simple de ligando específico marcado, en presencia de metronidazol a 10 µM. La radioactividad ligada se midió por conteo de centelleo.

Tabla 1 3) Análisis de expresión de los resultados: La unión específica del ligando al receptor se define como la diferencia entre la unión total y la unión no específica determinada en presencia de un exceso de ligando no marcado . Los resultados se expresan en porcentaje de unión específica controlada y en porcentaje de inhibición de la unión específica controlada obtenida en presencia del metronidazol (Tabla 2) .

Tabla 2 De esta manera el metronidazol interactúa e induce la unión a los receptores beta adrenérgicos, al receptor ATl, al receptor 5-HT2, al receptor 5-HT5 y al receptor de la galanina. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de metronidazol para la preparación de una composición farmacéutica destinada para el tratamiento de un trastorno de la vascularización cutánea.
2. 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el trastorno vascular cutáneo implica por lo menos un receptor elegido del grupo que comprende los receptores beta adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina.
3. 3. Uso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 , en donde el trastorno vascular cutáneo implica por lo menos dos receptores elegidos del grupo que comprende los receptores beta adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina.
4. 4. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 , en donde el trastorno vascular cutáneo implica por lo menos tres receptores elegidos del grupo que comprende los receptores beta adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina.
5. 5. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el trastorno vascular cutáneo --implica por lo menos cuatro receptores elegidos del grupo que comprende los receptores beta adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina.
6. 6. Uso del metronidazol de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el trastorno vascular cutáneo implica por lo menos cinco receptores elegidos del grupo que comprende los receptores beta adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina.
7. 7. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el trastorno vascular es un componente de la rosácea y en donde el metronidazol es capaz de interactuar con por lo menos un receptor elegido del grupo que comprende los receptores beta adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2 , el receptor 5-HT5 y el receptor de la galanina.
8. 8. Uso de conformidad con cualcguiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el metronidazol inhibe la fijación de por lo menos un ligando natural sobre su receptor, siendo el receptor elegido del grupo que comprende los receptores beta adrenérgicos, el receptor ATl, el receptor 5-HT2, el receptor - 5-HT5 y el receptor de la galanina.
9. 9. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición farmacéutica es una composición dermatológica para la aplicación tópica.
10. 10. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición se destina para el tratamiento de por lo menos un estado de la rosácea.
11. 11. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la composición se destina para el tratamiento del primer estado de la rosácea.
12. 12. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la composición se destina para el tratamiento del segundo estado de la rosácea.
13. 13. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la composición se destina para el tratamiento del tercer estado de la rosácea.
14. 14. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , en donde la composición se destina para el tratamiento del cuarto estado de la rosácea.
15. 15. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la composición contiene de 0.0001 a 20% en peso, de preferencia de 0.1 a 2% y más preferentemente del orden de 0.75 a 1% en peso de metronidazol .
16. 16. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde la composición contiene además un agente activo elegido del grupo de los antibióticos, anti-bacterianos, antivirales, antiparasitarios, antifúngicos, anestésicos, analgésicos, antialérgicos, retinoides, anti-radicales libres, anti-pruriginosos, queratolíticos, antiseborreicos, antihistamínicos, sulfuros, productos inmunosupresores o antiproliferativos.
17. 17. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la composición contiene un aditivo elegido del grupo de los secuestrantes, antioxidantes, filtros solares, conservadores, cargas, electrolitos, humectantes, colorantes, de bases o ácidos usuales, minerales u orgánicos, perfumes, aceites esenciales, activos cosméticos, hidratantes, vitaminas, ácidos grasos esenciales, esfingolípidos, compuestos auto-bronceadores, agentes espesantes y protectores de la piel, agentes pro-penetrantes, gelificantes o una mezcla de estos.