JP6679299B2

JP6679299B2 - ニキビ治療用外用医薬組成物

Info

Publication number: JP6679299B2
Application number: JP2015248166A
Authority: JP
Inventors: 佳伸森本; 泰貴飯塚
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2015-12-21
Filing date: 2015-12-21
Publication date: 2020-04-15
Anticipated expiration: 2035-12-21
Also published as: JP2017114769A

Description

本発明は、ニキビ治療及び／又は予防のための優れた外用医薬組成物に関する。

ニキビ（尋常性ざ瘡）は、毛包に皮脂が詰まり、炎症をおこすことによって発症する皮膚の炎症性疾患である。主に思春期に発症し、顔面胸背部などに毛孔に一致して皮疹が認められる。ニキビの発症メカニズムは、面皰形成と炎症惹起の２つの段階があり、面皰形成には皮脂分泌の亢進、毛包漏斗部の角化異常、及び毛包内細菌［特にニキビ桿菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅｓ）（以下Ｐ．ａｃｎｅｓ）］の増加が関与するといわれており、炎症惹起過程では、ニキビ桿菌由来の細胞外炎症誘発物質の関与が報告されている（非特許文献１参照）。

これらのニキビの予防や治療には、洗顔や生活習慣の改善のほか、イオウ含有製剤、レチノイド様作用を有するナフトエ酸誘導体を有効成分とする外用薬のアダパレン（商品名：ディフェリン（登録商標）ゲル０．１％）（非特許文献２参照）、過酸化ベンゾイル（商品名：ベピオ（登録商標）ゲル２．５％）（非特許文献３参照）、抗菌剤等が用いられている。

過酸化ベンゾイルは、その酸化作用により尋常性ざ瘡の炎症性皮疹の原因となるＰ．ａｃｎｅｓに対して十分な抗菌作用を示し（非特許文献４参照）、抗菌剤の長期連用により出現した耐性Ｐ．ａｃｎｅｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓに対しても抗菌作用を示す（非特許文献５参照）。さらには、毛漏斗部の貯留角化を改善する作用を示す（非特許文献６参照）と考えられるが、炎症惹起過程に関与するニキビ菌の炎症反応に対する作用は知られていない。

トラネキサム酸は抗プラスミン剤として抗炎症作用等を示すことが知られている（非特許文献７参照）。

過酸化ベンゾイル単味製剤（ペピオゲル（登録商標）２．５％）での、承認時までの国内臨床試験において４３５例中１９０例（４３．７％）に副作用が認められている（非特許文献３参照）。

なお、過酸化ベンゾイルと併用される薬物として、アダパレン、（特許文献１）、クリンダマイシン（非特許文献８）等が知られているが、トラネキサム酸を併用した場合の効果については知られていない。

特許第５６６６６５４号公報

ＭＢＤｅｒｍａ. Ｎｏ．１７０ｐ．６〜７２０１０ディフェリン（登録商標）ゲル０．１％インタビューフォームベピオ（登録商標）ゲル２．５％インタビューフォームＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ３３（３）ｐ．３２６〜３３０１９８９ＢＲＪＤｅｒｍａｔｏｌ１３１（３）ｐ．３３１〜３３６１９９４ＪＣｕｔａｎＭｅｄＳｕｒｇ４（３）ｐ．１３８〜１４１２０００ファルマシアＶｏｌ．４４Ｎｏ．５ｐ.４３７２００８デュアック（登録商標）配合ゲルインタビューフォーム

過酸化ベンゾイルの副作用である、皮膚剥脱、刺激感、紅斑、乾燥等の皮膚障害を悪化させず、ニキビに対して有効性が高い医薬組成物を提供することである。

本発明者らは、鋭意研究の結果、過酸化ベンゾイルとトラネキサム酸の併用が、過酸化ベンゾイルによる皮膚障害作用を軽減し、さらに、ニキビの原因となるアクネ菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅｓ）の感染による皮膚の腫脹に対して高い抑制作用を持つことを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は下記（１）〜（３）に関する。
（１）過酸化ベンゾイル、及びトラネキサム酸又はその塩を含有する外用医薬組成物。
（２）トラネキサム酸又はその塩がトラネキサム酸である（１）に記載の外用医薬組成物。
（３）ニキビ治療及び／又は予防用である（１）又は（２）に記載の外用医薬組成物。

本発明によれば、ニキビ治療及び／又は予防のための優れた外用医薬組成物を提供することができる。本発明の組成物をニキビに用いることにより、過酸化ベンゾイルによる皮膚障害作用を軽減し、ニキビに対して高い治療効果が期待できる。

本発明において用いられる、「過酸化ベンゾイル」は、化学名をＤｉｂｅｎｚｏｙｌｐｅｒｏｘｉｄｅ（ＩＵＰＡＣ）といい、過酸化ベンゾイルを配合した製剤（ベピオ（登録商標）ゲル２．５％）が市販されている。

本発明において用いられる、「トラネキサム酸」は、第１６改正日本薬局方に収載され、市販されており、容易に入手することができる。

本発明におけるトラネキサム酸の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。
本発明において、「トラネキサム酸又はその塩」は、好ましくは、トラネキサム酸である。

本発明において、「ニキビ治療及び／又は予防」とは、皮脂の分泌過剰、毛漏斗部の閉塞、アクネ菌の増殖等、ニキビの発症に関わる要因を取り取り除くことで、ニキビの改善もしくは予防をすることを意味する。

本発明は、医薬品、医薬部外品等として使用することができる。

本発明の形態は、皮膚に適用される外用剤である。例えば、液剤、軟膏剤、クリーム剤、及びゲル剤、液剤を含浸させたマスク又はテープ剤等が挙げられる。好ましくは、クリーム剤又はゲル剤である。

本発明における過酸化ベンゾイルの配合量は、製剤全体の重量に対し、０．００１〜１０重量％であり、好ましくは、０．００２〜１重量％、さらに好ましくは、０．００５〜０．５重量％である。

本発明におけるトラネキサム酸またはその塩の配合量は、製剤全体の重量に対し、０．０１〜１０重量％、好ましくは、０．０５〜５重量％であり、さらに好ましくは、０．１〜３重量％である。

本発明において、過酸化ベンゾイル、及びトラネキサム酸又はその塩は任意の比率で混合して使用することができる。

本発明は、患者の病態等に応じて適宜調節することが可能である。例えば、患部に１日１回〜数回、患部に塗布することができる。

本発明には所望の添加剤を配合することができる。例えば、基剤、溶剤、乳化剤、粘稠剤、湿潤剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、及び香料等が挙げられる。

基剤としては、例えば、精製水、ワセリン、流動パラフィン、及びセタノール等が挙げられる。

溶剤としては、例えば、エタノール、及びイソプロパノール等が挙げられる。

乳化剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンヒマシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びポリソルベート２０等が挙げられる。

粘稠剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、及びヒプロメロース等が挙げられる。

湿潤剤としては、例えば、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、及びプロピレングリコール等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸水和物、乳酸、ジイソプロパノールアミン、及び水酸化ナトリウム等が挙げられる。

防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール、及びソルビン酸カリウム等が挙げられる。

香料としては、例えば、ｌ−メントール、サリチル酸メチル、及びケイヒ油等が挙げられる。

本発明には、さらに公知の抗ニキビ効果を示す成分や、抗ニキビ効果を増強する成分、およびニキビに伴う症状を緩和する成分を加えることができる。これら成分としては、例えば、グリンダマイシン、ナジフロキサシン、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ピオニン（感光素２０１号）、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、ピリドキシン塩酸塩、カラミン、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルレチン酸ステアリル、オウバクエキス等の殺菌、抗菌、抗炎症成分；イブプロフェンピコノール等の非ステロイド性抗炎症薬；ハマメリスエキス、エゾウコギエキス、クエン酸、シラカバエキス、緑茶エキス、ホップエキス等の収斂成分；グリコール酸、乳酸、サリチル酸、サリチル酸マクロゴール、サリチル酸エタノール、トリクロロ酢酸等のケミカルピーリング効果のある成分、アスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド、テトラヘキシルデカン酸アスコルビル等の抗酸化剤等が挙げられる。

以下に、実施例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

（試験例１）三次元培養皮膚モデルを用いた皮膚障害性試験
１−１．試験方法
三次元培養皮膚モデルはＥＰＩＳＫＩＮＬａｒｇｅ（株式会社ニコダームリサーチ）を使用した（ＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙｉｎＶｉｔｒｏ１２（１９９８）２９５−３０４）。維持培地にてインキュベートしたあと翌日試験試料１００μLを表皮側から暴露した。なお、陰性コントロールとして水を用いた。試験試料を１８時間暴露した後、培地を回収し、後日、培地中のIL-1α量をIL-1α, Ｈｕｍａｎ，ＥＬＩＳＡＫｉｔ（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）にて測定した。

１−２．被験物質
過酸化ベンゾイル２．５％はＯｎ−ｔｈｅＳｐｏｔ(R) ＡｃｎｅＴｒｅａｔｍｅｎｔ（ＮｅｕｔｒｏｇｅｎａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用した。過酸化ベンゾイル２．５％との併用群はトラネキサム酸（第一ファインケミカル株式会社）、クロタミトン（ＬＫＴＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ）、ｌ−メントール（ナカライテスク株式会社）およびサリチル酸メチル（東京化成工業株式会社）をそれぞれ１％もしくは２％添加し調製した。

１−３．試験結果
各群の平均値を表２に示す。
１群（陰性コントロール群）と比べて、２群（過酸化ベンゾイル２．５％群）は培地中のIL−１α遊離量が上がっていた。また、トラネキサム酸を併用すると用量依存的にIL-１αの遊離抑制作用が認められた（３群および４群）。一方、トラネキサム酸以外の被験物質を併用するとIL-１α遊離量が促進された（５群〜７群）。以上のことから、トラネキサム酸のみが過酸化ベンゾイルの皮膚障害作用を抑制できることが判明した。

（試験例２）マウスを用いたアクネ菌感染試験
２−１．試験方法
９週齢のＢＡＬＢ/ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊ系雄性マウス（日本チャールス・リバー株式会社）を１週間馴化させた後、１０週齢のマウスにアクネ菌（ＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅｓＪＣＭＮｏ．６４２５（独立法人理化学研究所））２．５×１０^７ｃｆｕを腹側正中部に皮内接種した。菌接種時の体重測定結果を用いて群分けを行い、菌接種４時間後の１回、翌日から１日１回投与物質を塗布した。菌接種後２日目に菌接種部位の腫脹部位の長径と短径を、電子ノギスを用いて測定した。面積の算出方法は以下の通りとした。
腫脹面積＝（長径／２）×（短径／２）×３．１４

２−２．被験物質
過酸化ベンゾイル０．５％は過酸化ベンゾイル（和光純薬工業株式会社）をアセトン（過酸化ベンゾイル媒体）で溶解し調製した。トラネキサム酸０．５％はトラネキサム酸（入手先：第一ファインケミカル株式会社）をエタノール、１，３−ブタンジオール、注射用水（１：１：８）混液（トラネキサム酸媒体）で溶解し調製した。

２−３．試験結果
各群１０匹の平均値を表４に示す。
１群（媒体投与群）と比べて、２群（過酸化ベンゾイル０．５％投与群）、３群（トラネキサム酸０．５％投与群）及び４群（過酸化ベンゾイル０．５％＋トラネキサム酸０．５％投与群）とも腫脹面積の縮小が認められた。

（製剤例）
以下の成分を用いて、常法（例えば、日本薬局方第１６改正「１１．６ゲル剤」の製法を参照）によりゲル製剤を製造する。

Claims

過酸化ベンゾイル、及びトラネキサム酸又はその塩を含有する外用医薬組成物（但し、アダパレンを含有する外用医薬組成物を除く）。
トラネキサム酸又はその塩がトラネキサム酸である請求項１に記載の外用医薬組成物。
ニキビ治療及び／又は予防用である請求項１又は請求項２に記載の外用医薬組成物。