CN101541320B - 用于治疗痤疮皮损的阿达帕林和过氧化苯甲酰的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿达帕林或其药学上可接受的盐在制备用于减少痤疮皮损数量的药用组合物中的应用，所述应用通过联合或结合过氧化苯甲酰(BPO)，每日局部外用。推荐的治疗方法可以采用阿达帕林和BPO联合的药用组合物的形式，或者将两种药用组合物(一种含有阿达帕林而另一种含有BPO)伴随应用。

Description

用于治疗痤疮皮损的阿达帕林和过氧化苯甲酰的组合
本发明涉及减少痤疮皮损(acne lesions)数量的阿达帕林和过氧化苯甲酰的联合或组合应用(associated use)。
6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(下文称为阿达帕林)是具有类视色素特性和抗炎特性类视色素的萘甲酸衍生物。这种分子为开发局部治疗寻常痤疮和对类视色素过敏的皮肤病的物质。
以商品名
Figure G2007800264898D00011
出售的阿达帕林，是一种重量浓度为0.1％的固体，其剂型包括“酒精性洗液”的溶液剂、水性凝胶剂和霜剂。拟将这些组合物用于治疗痤疮。专利申请FR 2 837 101描述了用于治疗痤疮的重量浓度为0.3％的阿达帕林组合物。
此外，专利申请WO 03/055 472描述了含有阿达帕林和过氧化苯甲酰(BPO)的稳定的药用组合物。
Korkut和Piskin在文章(J.Dermatology，2005，32：169-173)中报道了将晚上应用阿达帕林并早上应用BPO的联合治疗与单独应用每一种活性成分治疗比较的研究结果。在经过11周的治疗期中，作者未观察到联合治疗的任何优越性。
令人惊奇的是，本发明人目前已经证实在保持同样的皮肤耐受性的同时，联合应用或组合使用阿达帕林和BPO的治疗方法可以成功地减少痤疮的皮损数量并改善病人的临床症状，疗效显著优于以单独应用阿达帕林或单独应用BPO为基础的治疗方法。
推荐的治疗可采用含有阿达帕林和BPO的组合的药用组合物的形式，或伴随应用两种药用组合物(一种含有阿达帕林，而另一种含有BPO)。
因此，本发明的一个方面是阿达帕林或其药学上可接受的盐在药用组合物，特别是规定剂量的组合物制备中的用途，所述组合物拟与过氧化苯甲酰(BPO)的联合或组合给予，用于治疗痤疮皮损，特别是减少痤疮皮损的数量以及改善病人的临床症状。
所述痤疮皮损优选为炎症性或非炎症性类型。
痤疮最初的特点是角化紊乱，这些变化有时肉眼是无法观察到的。此后随着皮脂腺的增大和皮脂增多，发展为肉眼可见的痤疮皮损。
本发明特别关注痤疮皮损。所述术语“痤疮皮损”表示由痤疮引起的非炎症性皮损(黑头粉刺和白头粉刺)以及炎症性皮损(丘疹、脓疱、结节和囊肿)。优选用根据本发明的组合或联合方法治疗所述炎症性皮损。
更优选地，将所述药用组合物每日局部皮肤外用。换句话说，本发明涉及阿达帕林作为增强BPO作用的药物的使用。相反地，BPO可增强阿达帕林的作用。
术语“阿达帕林盐”表示由药学上可接受的碱，特别是无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾和氨水或有机碱如赖氨酸、精氨酸或N-甲基葡糖胺形成的盐。术语“阿达帕林盐”还表示由脂肪族胺如二辛基胺和硬脂酰胺形成的盐。
所述“阿达帕林或其盐与过氧化苯甲酰的组合”的表述表示一个同时含有阿达帕林或其盐，以及过氧化苯甲酰的单一组合物。
根据本发明的一个优选实施方案，所述药用组合物是一种固定的组合，并在药学上可接受的介质中含有(i)至少一种选自阿达帕林及其药学上可接受的盐的化合物，以及(ii)过氧化苯甲酰(BPO)。优选计划每日局部单次应用药用组合物。
术语“药学上可接受的介质”表示一种与皮肤、粘膜和表皮相容的介质。
术语“固定的组合”应被理解为表示在同一载体(单一制剂)中活性成分以固定剂量组合并被所述载体一起传递到应用位点的组合物。所述固定组合形式的药用组合物优选为凝胶剂；在这种情况下，两种活性成分在制备期间被分散并在同一种载体中被密切混合，在使用凝胶剂时，所述载体同时传递这两种活性成分。
在本发明的另一个实施方案中，所述药用组合物为含有阿达帕林的组合物A的形式，其拟与含有BPO的组合物B伴随应用。组合物A和组合物B优选以药剂盒的形式存在，所述药剂盒优选包括两个独立的隔室，每一个隔室含有两种药用组合物A或B(双包装)中的一种，并且可以同时给予这两种组合物，或者备选地，可为药剂盒的形式，该药剂盒将在两个分开的包装中的至少两种产物(组合物A和组合物B)组合在同一个大包装(presentation)中，优选为管子的形式(组合包装(co-packaging))。
在这种情况下，本领域技术人员可通过改变粘稠度、添加剂等将所选择的药剂盒改变成最合适的配方。
所述“伴随应用”的表述表示将各组合物同时或一个接着另一个之后，以任何次序或者以相继的顺序应用于皮肤(例如，其中含有BPO的药用组合物B在含有阿达帕林的药用组合物A之前应用)，两者之间的时间间隔小于1小时，优选小于30分钟，更优选小于15分钟，最优选小于5分钟或甚至小于1分钟。
因此，本发明的一个方面也是含有至少两种组分的药剂盒形式中的组合物：
-至少含有阿达帕林或其药学上可接受的盐的第一种组分；
-含有过氧化苯甲酰的第二种组分；
拟将这两种组分伴随应用于皮肤、粘膜和/或表皮。
优选每天单独局部皮肤应用组合物A和B。
根据病人及其痤疮的严重程度，治疗的持续时间具有多变性。因此，治疗周期可以从几周到几个月。一个合适的治疗周期至少为2周，优选在1个月到6个月之间，更优选的持续时间约为3个月，如果需要，可延长治疗的持续时间。
所有用于本发明的药用组合物可含有0.01％到2％的阿达帕林，优选在0.05％到0.5％之间，更优选在0.1％到0.3％之间，含有0.1％到20％的BPO，优选在0.5％到10％之间，更优选在2％到5％之间，最优选2.5％的BPO。
所有的百分比以相对于所述组合物总重量的重量比表示。
阿达帕林和BPO的比率在1∶1到1∶200之间，相反地，BPO和阿达帕林的比率在1∶1到1∶200之间。优选阿达帕林∶BPO的比率在1∶1到1∶200之间，而阿达帕林∶BPO的比率优选为1∶25。
优选地，两种活性成分的组合的效果至少是相加效应且优选增强效应或协同效应。所述术语“增强效应”和“协同效应”表示治疗效果(成功度)大于分别给予两种活性成分中的每一种各自应用所获得的效果相加产生的效果。
当将所述成分在同一药用组合物中组合时，阿达帕林和BPO在药用组合物中以协同剂量存在，即，可观察到对痤疮皮损和病人的临床症状的协同作用和增强作用。药用组合物优选含有0.1％的阿达帕林和2.5％的BPO。
当组合物A和组合物B被分别应用时，阿达帕林和BPO分别以协同剂量存在于组合物A和组合物B中，即，可观察到对痤疮皮损和病人的临床症状的协同作用和增强作用，特别是当各组合物以相等的量联合应用时。优选组合物A含有0.1％的阿达帕林而组合物B含有2.5％的BPO。
在这点上，幸亏有阿达帕林和BPO协同作用的实施例证实，本发明才可以在治疗寻常痤疮和特别的痤疮皮损中提供比单一治疗更好的疗效以及更快的起效反应。
根据本发明应用的所述药用组合物的剂型可以是软膏、乳剂(优选乳霜剂型，如乳液或润发油)、散剂、浸渗衬垫(impregnated pads)、溶液、凝胶、喷雾剂、洗剂或混悬液。它们也可以是用于控释剂型的微球体或纳米球体或脂质体或聚合载体或聚合物片(patches)和/或水凝胶的混悬液形式。这些组合物可以是无水剂型、水溶液剂型或乳剂形式。
在本发明的一个优选实施方案中，药用组合物为凝胶、霜剂或称为洗剂的溶液形式。
优选含有阿达帕林和BPO的组合，或药用组合物A和/或组合物B的药用组合物为凝胶剂。
用于本发明的药用组合物可含有惰性添加剂或这些添加剂的组合，例如：
-润湿剂；
-质感增强剂(texture enhancers)；
-防腐剂，如对羟基苯甲酸酯；
-稳定剂；
-调湿剂；
-pH值调节剂；
-渗透压调节剂；
-乳化剂；
-UV-A和UV-B紫外线屏蔽剂；以及
-抗氧化剂，如α-生育酚、丁羟茴醚(butylhydroxyanisole)或丁羟甲苯、超氧化物歧化酶、辅酶Q(ubiquinol)或某些金属鳌合剂。
当然，本领域技术人员将谨慎地挑选加入所述组合物的任选的化合物，以使在本质上与本发明相关的有益特性不受或基本不受构思的添加过程的负面影响。
根据本发明的一个具体的实施方案，含有阿达帕林的药用组合物A可以是水性凝胶剂，尤其是含有一个或多个选自卡波姆940(BFGoodrich Carbopol 980)和丙二醇等成分的水性凝胶，或者是霜剂，特别是含有一个或多个选自全氢化角鲨烯、聚甲基聚硅氧烷(cyclomethicone)、PEG-20甲基葡糖倍半硬脂酸酯和甲基葡糖倍半硬脂酸酯等成分的乳霜，或者是以聚乙二醇为基础的“酒精性洗剂”溶液。
此外，专利申请WO 03/055 472也描述了含有阿达帕林和BPO的可用的药用组合物。这类组合物的实施例除了活性成分阿达帕林和BPO外，还含有：
-从5％到25％的水；
-从0到10％的液体润湿表面活性剂，优选从0到2％，更优选少于0.5％的液体润湿表面活性剂；
-从0到10％的预渗透剂(pro-penetrating agent)；以及
-含有独立pH值的胶凝剂的水相。
根据本发明的一个优选的模式，所述优选的含有阿达帕林和BPO的药用组合物是一个具有下述配方的水性凝胶：
-2.5％的BPO；
-0.1％的阿达帕林；
-0.10％的EDTA二钠；
-4.00％的甘油；
-4.00％的聚乙二醇；
并且还优选：
-0.05％的多库脂钠；
-0.20％的泊咯沙姆124；
-4.00％的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物和异十六烷和吐温80；
-足量的NaOH，以保证pH值为5。
所述目标痤疮包含所有形式的痤疮，包括寻常痤疮、粉刺、多发性结节囊肿性痤疮、聚会性痤疮和继发性痤疮如日光性痤疮、药物性痤疮或职业性痤疮。特别是所述痤疮的严重程度可以从轻到重不等，优选轻度到中度严重性。根据本发明的组合物可作为一线治疗药物应用，也可以在其他特殊治疗(包括根据Korkut等所描述的条件给予阿达帕林和/或BPO)失败后应用。
所述阿达帕林和BPO的组合或联合不仅可减少炎症性痤疮皮损数目，而且可减少非炎症性痤疮皮损的数目，并可观察到病人临床症状的改善。可观察到增强效应或协同效应。在所述实施例中描述的这种增强效应表现在皮损数量的减少和病人的治愈百分率(干净)和基本治愈百分率(基本干净)方面，相对于单独应用与所述组合同样剂量的活性成分，阿达帕林和BPO在固定剂量下的组合具有数量上的优势。
此外，在实施例中所述阿达帕林和BPO的组合的增强效应的结果与单独应用所述活性物质所得到的结果具有统计学上的差异。
因此，阿达帕林和BPO的联合或组合被特别应用于减少炎症性和/或非炎症性痤疮皮损的数量。所述减少优选至少约40％，更优选至少约50％，最优选减少至少约60％。同样，在所述实施例中已证实总皮损的减少大约从35％到80％，优选从大约50％到70％。
根据另一方面，本发明还涉及药用包装(assembly)(产品)，其包括：
i)限定至少一个隔室的容器，所述容器通过关闭元件被关闭；和
ii)一个如上述的含有阿达帕林或其药学上可接受的盐以及过氧化苯甲酰的药用组合物，所述药用组合物被放置于隔室内。
所述容器可以是任何合适的形式。尤其是瓶子、管子、广口瓶、葙子、罐子、袋子或盒子等形式。
所述容器优选包括两个隔室，并且这些隔室各自含有或者组合物A或者组合物B。
关闭元件可以是可移动的塞子、盖子、封盖、可撕下的封条或帽子的形式，尤其是含有固定于容器的体(body)和帽子连结于体上的形式。它也可以是为确保所述容器选择性关闭的元件形式，尤其象泵、阀或钟锤(clapper)等形式。
所述关闭元件可通过螺丝连结于容器。作为备选，在所述关闭元件和容器之间的连结除了螺丝外，尤其是还可以通过插入机械装置(bayonet mechanism)、卡扣紧固(click-fastening)、夹具(gripping)、焊接、粘结或磁力吸引等方式连结。术语“卡扣紧固”特别表示任何系统，所述系统包括经部件(尤其是关闭元件)的弹性变形形成的材料边缘或头的通路，然后当所述边缘或头通过后，所述弹性部分恢复到不受力的弹性状态。
所述容器至少有部分可由热塑材料制成。可提及的热塑材料的实例包括聚丙烯和聚乙烯。
作为选择，所述容器可由非热塑材料，特别是玻璃或金属(或合金)制成。
所述容器可具有坚硬的壁或可变形的壁，尤其当容器的式样是管子或管形瓶时。
所述容器可含有用于引起或便于所述组合物分散的工具。作为实例，所述容器可具有可变形的壁以便对容器内的正压做出反应使所述组合物出来，这种正压是由于容器壁的弹性(或非弹性)挤压引起的。作为选择，特别是当所述产品是棒状形式时，所述棒状物可被活塞机械装置驱动。仍然以棒状物为例，特别是在化妆品产品中，所述容器可含有一种机械装置，特别是叉骨机械装置、或具有螺杆的机械装置、或具有斜螺纹的机械装置，所述装置可使棒状物朝开口方向移动。例如，专利FR 2 806 273或专利FR 2 775 566中都有关于这种机械装置的描述。专利FR 2 727 609描述了用于液体产品的这类机械装置。
下述实施例是对本发明的阐述，但并不限制其范围。
实施例：
实施例1：临床研究结果
用阿达帕林+过氧化苯甲酰(BPO)组合的局部外用凝胶进行有效性验证的临床研究。
所述凝胶具有下述配方(用重量/总重量的百分比表示)：：
阿达帕林                                    0.10％
氧化苯甲酰                                  2.50％
丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物      4.00％
多库脂钠                                    0.05％
EDTA二钠                                    0.10％
甘油                                        4.00％
泊咯沙姆124            0.20％
聚乙二醇               4.00％
纯水                qs 100％
实施方案：
为了评估上述配方制剂的耐受性和有效性，在平行对照组中进行了多中心、随机、双肓研究的临床研究，将所述组合物与其以相同剂量存在于相同配方的凝胶剂中各自单独的有效物质(固定组合中的各成分(各单独的配方称为“单一成分(monads)”)和凝胶载体(安慰剂配方)比较：
阿达帕林凝胶(0.1％)、BPO凝胶(2.5％)和载体凝胶。
所有的治疗为517例患痤疮的病人每天应用1次，连续12周。
主要疗效标准是：
-成功度，在评价等级中将其定义为认为病人达到“干净”或“基本干净”的百分比率，所述“干净”为病人不再出现痤疮皮损(既无黑头粉刺也没有炎症性皮损)，表现为病人临床症状的改善。
-治疗12周后炎症性皮损和非炎症性皮损的百分率下降。
结果：
所述研究结果示于下表。
Figure G2007800264898D00091
Figure G2007800264898D00101
ITT*(意向治疗分析)：由于所有病人均被按照规定的治疗选择的指征，因此进入临床治疗是随机的。最后的观察中归纳丢失的数据(LOCF方法**(最后的观察转下页)。
1)关于所述研究的4个主要标准：发现固定的组合在成功度和以三种类型的皮损的百分率表示的发展方面，在统计学上明显优于所述两个单一成分的配方和载体。
2)当所述固定的组合(C)的效应减去被用作载体的凝胶(V)的效应时，根据等式：(C-V)＞(A-V)+(B-V)，所述固定的组合(C-V)的净临床效益在数值上优于单一物质分别从阿达帕林(A)和BPO(B)中减去所述载体的效应后的净临床效益的总和。
由于所述净效应有利于阿达帕林+BPO组合的凝胶剂，因此这些结果系统地显示了其增强效应，所述结果(术语称为成功度)优于阿达帕林加BPO(组合为28％，对照分别为阿达帕林16％，BPO 15％和载体10％)。在这个实例中，上述等式显示为(28-10)＞(16-10)+(15-10)，即18＞11，证实结果的真实性。
同样地，阿达帕林+BPO组合的凝胶剂在减少所有皮损数量方面(炎症性皮损和非炎症性皮损减少的百分率)，其数值优于各单一的有效物质和所述载体。
由于观察到所述组合制剂的皮损减少率为51％，相反，单用阿达帕林为35％，单用BPO为36％，而载体为31％，因此注意到阿达帕林和BPO一起的增强效应，将其表示为净效益，用上述等式表示为(51-31)＞(35-31)+(36-31)，即20＞9，证实结果的真实性。
实施例2：对Balb/c小鼠耳肿胀模型的抗炎性评估
选取45只雌性(分为5个相同的组)、9周龄的Balb/c小鼠进行所述研究。
通过单次施用溶于丙酮的0.01％的TPA 20μl造成肿胀(Edema)。
将试验化合物溶于0.01％的TPA(第3、4、5、6和7组)和溶于0.01％的TPA+BPO(第8、9和10组)，通过单次局部外用进行治疗。
当试验6小时(T+6hours)后通过炎症评估耳朵的厚度测定治疗有效性。
所述研究结果示于下表和图5中。
Figure G2007800264898D00111
结论：
用TPA溶液稀释的阳性对照药CD0153(0.01％)，在单次局部外用后，观察到所述耳肿胀减轻了92％。
2.5％、5％和10％的BPO只有很弱的抗炎效应，对TPA引起的耳肿胀分别减轻16％、24％和40％，具有统计学意义的显著的剂量平衡效应(0.042)。
单用阿达帕林只有低的抗炎作用，对TPA引起的耳朵肿胀可减轻13％。
测定不同浓度BPO与阿达帕林的组合。因此，2.5％、5％和10％的BPO与0.1％的阿达帕林的组合对TPA引起的耳朵肿胀分别可减轻48％、63％和59％。联合治疗明显比单用BPO有效(0.0015)，尽管最后一组的剂量效应与单用TPA组无显著差异(0.1089)。
0.1％的阿达帕林增加用无论何种受试剂量的BPO获得的抗炎作用。
应用低剂量的BPO以尝试表明所述联合治疗的剂量相关效应。
与单用所述化合物相比，这些结果显示所述组合制剂增强的协同抗炎作用。

Claims (5)

1.阿达帕林或其药学上可接受的盐在制备用于协同增强过氧化苯甲酰减少炎症性痤疮皮损的数量的药用组合物中的用途，其中所述药用组合物包含0.1-0.3％重量的阿达帕林和2.5％重量的过氧化苯甲酰。
2.根据权利要求1的用途，其中阿达帕林或其药学上可接受的盐与过氧化苯甲酰以药用组合物的形式使用；
其中所述炎症性痤疮皮损的数量的减少为至少40％。
3.根据权利要求2的用途，其中所述炎症性痤疮皮损数量的减少为至少50％。
4.根据权利要求2或3的用途，其中所述药用组合物是凝胶剂。
5.根据权利要求2或3的用途，其中所述药用组合物适于局部应用。
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