KR20110021888A - 여드름 관련 질환을 치료하기 위한 치료 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 여드름 관련 질환의 치료를 위한 신규한 치료 요법에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 치료 요법은 레티노이드 및 항박테리아제, 예컨대 BPO 의 국소적 고정-용량 조합을 경구 항생제 치료 과정에 추가한다.
Description
본 발명은 여드름 관련 질환, 특히 심상성 여드름(acne vulgaris)을 치료하기 위한 신규한 치료 요법에 관한 것이다. 그 요법에는 레티노이드, 예컨대 아다팔렌, 및 항박테리아제, 예컨대 벤조일 퍼옥시드(BPO), 및 경구 항생제 약물의 고정-용량 조합에 의한 국소적 치료가 포함된다.
여드름의 부담은 상당하다. 5천만 명 이상의 미국인이 어떤 형태의 여드름을 경험한다. 심상성 여드름은 피부과의사 방문의 20 % 를 구성하고, 대략 80 % 의 젊은 성인 및 청소년에게 영향을 미치는 통상적 피부 장애이다. 특히 질환의 만성도 및 치료에 대한 반응에서의 변이성을 고려할 때 여드름의 관리는 도전적이다. 여드름 관리는 복잡할 수 있는데, 이는 그 질환이 다인자성으로서, 모낭 과다각화증, 증가된 피지 생성, 피.아크네(P.acnes) 증식 및 염증이 포함되는 다양한 병인학적 소견을 수반하기 때문이다.
경구 이소트레티노인(13-시스-레티노산)은 현재 모든 주요 여드름 병원성 인자에 영향을 미치는 유일한 약제이다. 그러나, 이 약물은 다수의 심각한 부작용과 연관되어 왔고, 그 중 가장 심각한 것은 최기형성이다. 그러므로, 염증성 여드름에 대하여, 그 질환의 가장 중증 또는 공격적 증례를 제외하면, 경구 항생제 및 국소적 치료의 조합과 같은 대안적 치료가 바람직한 선택일 것이다.
염증성 여드름에 있어서 국소적 레티노이드 - 경구 항생제 조합 치료에 대한 대부분의 현재의 증거는 아다팔렌 0.1 % 와의 조합이다. 한 연구는 특히 100 mg 의 독시사이클린과 아다팔렌 겔 0.1 % 의 조합이 경구 항생제 단독과 비교하여 더 크고 빠른 개선을 초래함을 증명했다. ["Combination therapy with adapalene gel 0.1% and doxycycline for severe acne vulgaris: a multicenter, investigator-blind, randomized, controlled study", Skinmed. 2005, May-Jun; 4 (3): 138-46]을 참조한다.
최근의 [Consensus Recommendations for the Management of Acne(JAAD sup 2003; 49:1)]은 효과적인 여드름 치료는 가능한 한 많은 병원성 인자를 표적화해야 한다고 말한다.
상기 추천은 또한 거의 모든 새로운 여드름 환자의 초기 치료에 있어서 국소적 레티노이드가 사용되어야 한다고 말하는데, 이는 국소적 레티노이드가 현재 입수가능한 가장 효과적인 항면포성 제제이기 때문이다. 레티노이드는 새로운 미세면포의 발달을 방지함으로써 여드름 발병기전을 파괴하는 것을 돕고, 일부는 직접적 및 간접적 항염증 활성을 모두 보유한다.
여드름의 관리는 종종 조합 치료 및 장기간 치료 전략을 요구한다. 예를 들어, [Thiboutot D. New treatments and therapeutic strategies for acne, Arch Family Med 2000; 9: 179-187; Gollnick H., et al. Management of Acne, a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne, J. Am. Acad. Dermatol., 2003;49(1 suppl): S1-S37)]을 참조한다.
최근에, 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 겔 형태의 독특한 고정-용량 조합(아다팔렌 BPO Gel)이 상품명 에피듀오(Epiduo)®[갈데르마(Galderma)] 하에 유럽 및 미국에서 판매 허가를 받았다. 아다팔렌 BPO 겔은 잘 용인되고 효과적인 국소적 레티노이드인 아다팔렌 0.1 % 및 잘 정립된 항미생물제인 BPO 2.5 % 의 독특한 무항생제 조합이다. 이들 두 제제의 상보적 방식의 작용, 효능 및 안전성 프로필이 가장 중증인 증례를 제외한 모든 유형의 여드름의 1 일 1 회 치료에 대하여 아다팔렌 BPO 겔을 가장 적절한 선택으로 만든다. 아다팔렌(6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산)이 항면포발생, 면포용해 및 항-염증 특성을 보유하는 한편, BPO 는 가장 강력한 살균제로서 피.아크네에 대항하는 다른 국소적 항생제보다 더욱 효과적이다. ["Adapalene-Benzoyl Peroxide, A Unique Fixed-Dose Combination Gel For Acne treatment: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial In 1668 Patients"(http://www.galdermanordic.com/sverige/pdf/FP0039.pdf)]를 참조한다.
레티노이드 및 BPO 가 모두 내성에 대해 선택적 압력을 창조하지 않기 때문에, 이 조합은 항생제에 비해 표피 박테리아 내성의 발생을 감소시킬 것으로 예상될 수 있다. 더욱이, 트레티노인과는 다르게, 아다팔렌은 BPO 와 조합되었을 때 광의 존재 하에서 안정하다. ["Adapalene-Benzoyl Peroxide Combination Effective and Safe for Acne", CME Released: 11/09/2007; Valid for credit through 11/09/2008]을 참조한다.
아다팔렌 BPO 겔의 효능 및 안전성은 대규모 임상 프로그램에서 정립되었다. 아다팔렌 BPO 겔 조합은, 아다팔렌에 필적하는 안전성 및 용인도 프로필과 함께, 개개의 단일요법에 비해 중등도 심상성 여드름의 치료에 대한 상당히 더 큰 효능 및 작용의 더 신속한 개시를 제공한다.
더욱이, 심상성 여드름은 하기에 의해 특징화되는 다인자성 질환이다:
■ 피지의 과다분비,
■ 모낭 상피의 과다각화증 및 정체 각화증에 의해 야기되는 미세면포 및 면포 형성,
■ 피지 내 미생물, 특히 피.아크네의 증식, 및
■ 면포의 파열로부터 기인하는 염증.
적절히 치료되지 않은 경우, 여드름은 심각한 물리적 및 감정적 반흔을 야기할 수 있고 여드름에 의해 영향 받는 자들의 삶의 질에 상당히 충격을 줄 수 있다.
여드름에 대한 이상적인 치료 요법은 각각의 상기 인자에 내재하는 병리학을 고려할 것이다. 불행히도, 경구 이소트레티노인을 제외하면, 모든 인자들에 대처하는 단일 제품은 존재하지 않는다. 결과적으로, 대부분의 여드름 야기 인자에 대처하는 중증 염증성 심상성 여드름의 치료를 개선시킬 충족되지 않은 의학적 필요가 여전히 존재한다.
그러므로 본 발명의 목적은 경구 이소트레티노인의 유해 효과를 회피하고 대부분의 여드름 야기 인자에 대처하는 여드름 관련 질환의 치료를 위한 신규한 치료 요법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 여드름 관련 질환의 치료를 위한 신규한 치료 요법을 제공한다. 본 발명의 신규한 치료 요법은 레티노이드 및 항박테리아제, 예컨대 BPO 의 국소적 고정-용량 조합을 경구 항생제 치료 과정에 추가한다. 상기 요법은 여드름 관련 질환의 치료에 대한 예기치 않은 상승 결과를 제공한다. 또한, 상기 요법은 경구 치료가 중단된 후 장래의 병변 발달을 방지하며; 그러므로 지속된 경구 항생제 치료와 연관된 잠재적 박테리아 내성을 회피한다.
따라서, 본 발명은 여드름 관련 질환을 억제 또는 치료하기 위한 치료 요법에 관한 것이다. 상기 요법에는 하기가 포함된다: 하나 이상의 레티노이드 및 하나 이상의 국소적 항박테리아제를 포함하는 치료적 유효량의 고정-용량 조합을 필요로 하는 개체 대상에게 국소적으로 적용함; 소정의 시간 기간 동안 상기 고정-용량 조합과 함께 치료적 유효량의 경구 항생제 제품을 투여함; 및 임의로, 필요한 경우 또다른 시간 기간 동안 상기 고정-용량 조합을 계속함.
바람직한 구현예에서, 상기 요법의 여드름 관련 질환은 심상성 여드름; 더욱 바람직하게는 중등도 내지 중증 여드름이다.
하나의 구현예에서, 상기 레티노이드는 바람직하게는 아다팔렌이다. 또다른 구현예에서 국소적 항박테리아제는 바람직하게는 벤조일 퍼옥시드이다.
바람직한 구현예에서, 상기 고정-용량 조합은 약학적으로 수용가능한 담체 내에 혼합된 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드를 포함한다.
하나의 구현예에 따르면, 상기 고정-용량 조합은 1 일 1 회 적용된다. 바람직하게는, 상기 고정-용량 조합은 저녁에 적용되고 경구 항생제 제품은 아침에 투여된다.
바람직한 구현예에서, 상기 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 고정-용량 조합은 겔 상태이다. 바람직하게는, 수성 겔이다.
특정 구현예에 따르면, 상기 경구 항생제 제품은 라임사이클린, 클린다마이신, 독시사이클린, 아보술폰; 마크롤리드, 에리트로마이신, 암피실린, 아미노글리코시스디끄, 카나마이신, 시너지스틴 및 프리스티나마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 경구 항생제 제품은 라임사이클린, 클린다마이신 및 독시사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 구현예는 여드름 관련 질환을 억제 또는 치료하기 위한 하기 (a) 내지 (c) 를 포함하는 치료 요법 키트에 관한 것이다: (a) 하나 이상의 레티노이드 및 하나 이상의 국소적 항박테리아제를 포함하는 조성물을 함유하는 패키지; (b) 경구 항생제 제품을 함유하는 패키지; 및 (c) 환자의 치료 요법 준수를 촉진하기 위한 지시.
본 발명의 또다른 구현예는 하기 (a) 내지 (c) 를 포함하여 여드름 관련 질환을 억제 또는 치료하기 위해 의도되는 조성물의 제조를 위한 레티노이드 및 하나 이상의 항박테리아제의 고정-용량 조합의 용도에 관한 것이다: (a) 하나 이상의 레티노이드 및 하나 이상의 국소적 항박테리아제를 포함하는 치료적 유효량의 고정-용량 조합을 필요로 하는 개체 대상에게 국소적으로 적용함; (b) 소정의 시간 기간 동안 상기 고정-용량 조합과 함께 치료적 유효량의 경구 항생제 제품을 투여함; 및 (c) 임의로, 필요한 경우 또다른 시간 기간 동안 상기 고정-용량 조합을 계속함. 바람직한 구현예에서, 상기 레티노이드는 아다팔렌이다. 또다른 또한 바람직한 구현예에서, 상기 항박테리아제는 벤조일 퍼옥시드이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점이 발명의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
도 1 은, 총 병변 계수에 대한 효능 결과(1 차 기준)를 제공하고 제 0 주로부터 제 12 주까지 총 병변 계수에서 기준선으로부터의 % 변화의 중간값(LOCF - ITT)으로 표현된다.
도 2 는, 염증성 병변에 대한 효능 결과(2 차 기준)를 나타내고 제 0 주로부터 제 12 주까지 염증성 병변 계수에서 기준선으로부터의 % 변화의 중간값(LOCF - ITT)으로 표현된다.
도 3 은, 비염증성 병변에 대한 효능 결과(2 차 기준)를 제공하고 제 0 주로부터 제 12 주까지 비염증성 병변 계수에서 기준선으로부터의 % 변화의 중간값(LOCF - ITT)으로 표현된다.
도 4 는, 연구자 전반적 평가에 대한 효능 결과(2 차 기준)를 나타내고 IGA 성공의 %(LOCF - ITT)로 표현된다.
도 2 는, 염증성 병변에 대한 효능 결과(2 차 기준)를 나타내고 제 0 주로부터 제 12 주까지 염증성 병변 계수에서 기준선으로부터의 % 변화의 중간값(LOCF - ITT)으로 표현된다.
도 3 은, 비염증성 병변에 대한 효능 결과(2 차 기준)를 제공하고 제 0 주로부터 제 12 주까지 비염증성 병변 계수에서 기준선으로부터의 % 변화의 중간값(LOCF - ITT)으로 표현된다.
도 4 는, 연구자 전반적 평가에 대한 효능 결과(2 차 기준)를 나타내고 IGA 성공의 %(LOCF - ITT)로 표현된다.
발명의 상세한 설명
당업자는 본원의 상세한 설명에 기초하여 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 하기 구체적 구현예는 단지 설명으로서 이해되어야 하며, 본 명세서의 나머지 부분을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본원에서 언급되는 모든 출판물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조는 참조로서 포함된다. 다르게 지시되지 않는 한, 퍼센트는 중량 퍼센트를 의미한다(즉, %(W/W)).
정의
이하 명세서 및 청구항 란에서 본원에서 사용되는 용어 "억제하다" 및 이의 파생형은 치료될 상태 또는 질환의 발생 또는 재발을 억제 또는 제한함을 의미하며, 그와 같이 본 발명의 요법은 치료될 상태 또는 질환의 재발 가능성을 감소시킬 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료" 는 바람직한 약리적 및/또는 생리적 효과를 수득함을 의미한다. 이 효과는 예방적 또는 치료적일 수 있으며, 하나 이상의 하기 결과를 부분적으로 또는 상당히 달성하는 것이 포함된다: 질환, 장애 또는 증후군의 범위를 부분적으로 또는 완전히 감소시킴; 장애와 연관된 임상적 증상 또는 표지를 개량 또는 개선시킴; 질환, 장애 또는 증후군의 진행 가능성을 지연, 억제 또는 감소시킴; 질환, 장애 또는 증후군의 개시 또는 발달 가능성을 부분적으로 또는 완전히 지연, 억제 또는 감소시킴.
본원에서 사용되는 용어 "국소적" 및 이의 파생형은 예를 들어 손 또는 어플리케이터를 사용함으로써 치료를 필요로 하는 피부 위에 직접 바르거나 도포하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상" 은 포유류 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 치료제의 "치료적 유효량" 은 의미 있는 환자 유익을 나타내기에 충분한, 즉, 치료되고 있는 상태의 증상의 감소, 개량 또는 방지를 야기하기에 충분한, 약학적 제형물의 각 활성 성분의 양을 의미한다. 약학적 제형물의 유효량은 개체의 감수성의 정도, 개체의 연령, 성별 및 체중 및 개체의 특이 반응과 같은 인자에 따라 다를 것이다.
본원에서 사용되는 용어 치료제의 "고정-용량" 은 환자의 체중(WT) 또는 신체 표면 면적(BSA)에 대한 고려 없이 인간 환자에게 투여되는 조합 용량을 의미한다. 고정 투여량은 그러므로 mg/kg 투여량 또는 mg/m2 투여량보다는 치료제의 절대적 양으로서 제공된다.
본원에서 사용되는 "경구" 는 복용될 것이 의도되는 조성물을 투여하는 것을 의미한다. 경구 형태의 예에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제, 용액 또는 현탁액 및 점적약제가 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 형태는 통째로 삼킬 수 있고 또는 씹을 수 있는 형태일 수 있다. 경구 형태에는 피부에 국소적으로 투여될 것으로 의도되는 조성물은 포함되지 않는다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 수용가능한" 은 합리적인 유익/위험 비율에 상응하여, 바람직하지 않은 독성, 부적합성, 불안정성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 국소적 또는 경구 투여에 적합한 활성제, 비활성 성분 또는 조성물을 의미한다.
고정-용량 조합
고정-용량 조합은, 본 발명에 따르면, 하나 이상의 레티노이드 및 하나 이상의 국소적 항박테리아제를 포함한다. 레티노이드 및 국소적 항박테리아제는 레티노이드 및 국소적 항박테리아제를 모두 포함하는 단일 국소적 조성물에 의해 적용될 수 있다.
용어 "고정 용량 조합" 은 적용 시점까지 활성 성분들을 함께 전달하는 동일한 운반체/매질(단일 제형) 내에 활성 성분들이 고정 용량으로 조합된 조합을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는 고정 조합 형태의 약학적 조성물은 겔이다; 이 경우, 2 개의 활성 성분들은, 겔의 적용 중에 그들을 함께 전달하는 동일한 운반체 내에, 제조하는 동안 분산되고 밀접하게 혼합된다.
본원에서 사용되는 용어 "레티노이드" 는 머리-꼬리 방식으로 연결된 4 개의 이소프레노이드 단위로 이루어지는 화합물의 종류를 의미한다. 레티노이드는 5 개의 탄소-탄소 이중 결합 및 아시클릭 부위 말단에 기능기를 함유하는 모노시클릭 모 화합물로부터 형식적으로 유래될 수 있다. 본 발명에 적합한 레티노이드는 여드름 치료에 효과적인 것이다. 본 발명에 유용한 레티노이드의 예에는 트레티노인, 이소트레티노인, 타자로텐, 아다팔렌, 벤조산-말단 레티노이드 및 그들의 헤테로시클릭 유사체, 약학적으로 수용가능한 염 및 그의 에스테르 등 및 그들의 혼합물이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "항박테리아제" 는 자연적, 반합성 또는 합성 기원의 임의의 물질을 의미하며, 하나 이상의 박테리아의 성장을 억제하거나 죽이지만, 숙주 손상을 거의 또는 전혀 야기하지 않는 모든 알려진 항생제가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "국소적 항박테리아제" 는 국소적 적용에 적합한 항박테리아제의 종류를 의미한다. 본원에서 사용하기 위한 그러한 국소적 항박테리아제의 예에는 벤조일 퍼옥시드, 및 국소적 항생제 예컨대 플루오로퀴놀린, β-락탐, 테트라사이클린, 마크롤리드, 아미노글리코시드, 글리코펩티드, 리네졸리드, 아미카신, 젠타마이신, 토브라마이신, 이미페넴, 메로페넴, 세포테탄, 세폭시틴, 세푸록심, 세포페라존, 세포탁심, 세프타지딤, 세프토족심, 세프트리악손, 세페핌, 아지트로마이신, 암피실린, 메즈록실린, 피페라실린, 티카르실린, 시프로플록사신, 레보플록사신, 알라트로플록사신, 가티플록사신, 미노사이클린, 클로람페니콜, 클린다마이신, 반코마이신, 세파졸린, 페니실린 G, 나프실린, 오플록사신 및 옥사실린이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 구현예에서, 국소적 조성물은 치료적 유효량의 (i) 아다팔렌, (ii) 벤조일퍼옥시드 및 (iii) 약학적으로 수용가능한 국소적 담체를 포함한다. 본 발명의 국소적 조성물은 당업자에게 잘 알려진 방법론을 사용하여 제조될 수 있다.
투여될 최적 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 사용된 특정 추출물(들), 투여 방식, 제제의 강도 및 치료되고 있는 질환/상태의 진행에 따라 다를 수 있다. 또한, 개체의 연령, 체중, 식단 및 투여 시간이 포함되는, 치료되고 있는 특정 개체와 연관된 인자들이 투여량을 조정할 필요를 초래할 것이다.
유리하게는, 고정-용량 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 0.0001 중량% 내지 20 중량% 의 BPO 및 0.0001 중량% 내지 20 중량% 의 아다팔렌; 바람직하게는 조성물의 총 중량에 대해 0.025 중량% 내지 10 중량% 의 BPO 및 0.01 중량% 내지 2 중량% 의 아다팔렌을 각각 포함한다.
바람직한 구현예에서, BPO 는 조성물의 총 중량에 대해 2 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 2.5 중량% 내지 5 중량% 의 농도로 사용된다. 아다팔렌은 이러한 종류의 조성물 내에서 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.01 중량% 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 내지 0.3 중량% 의 농도로 사용된다.
조성물은 연고, 로션, 크림, 겔 및 페이스트가 포함되나 이에 제한되지 않는 매우 다양한 물품들로 만들어질 수 있다.
연고는, 약학적 제형물의 기술 분야에서 잘 알려진 바와 같이, 전형적으로 바셀린 또는 기타 페트롤륨 유도체에 기초하는 반고체 제제이다. 사용될 구체적 연고 베이스는, 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 최적 약물 전달을 제공하고, 바람직하게는 다른 바람직한 특징, 예를 들어, 연화성 등을 또한 제공할 것이다. 다른 담체 또는 운반체와 같이, 연고 베이스는 비활성, 안정적, 비자극성 및 비감작성이어야 한다. [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), at pages 1399-1404]에서 기술된 바와 같이, 연고 베이스는 하기 4 가지 종류: 유질 베이스; 에멀젼화 베이스; 에멀젼 베이스; 및 수용성 베이스로 분류될 수 있다. 유질 연고 베이스에는, 예를 들어, 식물성 오일, 동물로부터 수득된 지방 및 페트롤륨으로부터 수득된 반고체 탄화수소가 포함된다. 흡수성 연고 베이스로도 알려져 있는 에멀젼화 연고 베이스는 물을 거의 또는 전혀 함유하지 않고, 예를 들어, 히드록시스테아린 술페이트, 무수 라놀린 및 친수성 바셀린이 포함된다. 에멀젼 연고 베이스는 유중수(W/O) 에멀젼 또는 수중유(O/W) 에멀젼이고, 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산이 포함된다. 바람직한 수용성 연고 베이스는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜로부터 제조된다; 또한 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy for further information]을 참조한다.
로션은, 마찰 없이 피부 표면에 적용되는 제제이고, 전형적으로는 활성제가 포함되는 고체 입자가 물 또는 알코올 베이스 내에 존재하는 반액체 제제이다. 로션은 통상적으로 고체의 현탁액이고, 바람직하게는, 본 목적을 위해 유중수 유형의 액체 유성 에멀젼을 포함한다. 로션은 더 많은 유체 조성물을 용이하게 적용할 수 있기 때문에 넓은 신체 부위를 치료하기 위한 본원의 바람직한 제형물이다. 일반적으로 로션 내의 불용성 물질은 미세하게 분할되어야 할 필요가 있다. 로션은 전형적으로 더 나은 분산도를 제공하는 현탁화 제제 뿐만 아니라 피부와 접촉하는 활성제를 국부화시키고 유지시키는 데 유용한 화합물, 예를 들어, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 등을 함유할 수 있다.
또한 당 기술분야에서 잘 알려진 크림은 점성 액체 또는 반고체 에멀젼이고, 수중유 또는 유중수이다. 크림 베이스는 물로 세척가능하고, 유상, 유화제 및 수상을 함유한다. 유상은, 또한 "내부(internal)" 상으로도 불리며, 일반적으로 바셀린 및, 세틸 또는 스테아릴 알코올과 같은 지방 알코올이 포함된다. 수상은 통상적으로, 필수적이지는 않지만 부피가 유상을 초과하고, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형물 내의 유화제는 일반적으로 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양성 계면활성제이다.
약학적 제형물 분야의 당업자에 의해 쉽게 이해될 바와 같이, 겔은 반고체, 현탁액 유형 계이다. 본원에서 사용하기 위한 겔 형성제는 전형적으로 약학적 기술에서 국소적 반 고체 제형을 위해 사용되는 임의의 겔화제일 수 있다. 단일상 겔은 전형적으로 수성인 담체 액체 전면에 걸쳐 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유할 뿐만 아니라, 알코올 및 임의로 오일을 함유할 수 있다. 균일한 겔을 제조하기 위해, 알코올 또는 글리세린과 같은 분산화 제제가 첨가될 수 있거나, 겔화제가 적정, 기계적 혼합 또는 교반 또는 그의 조합에 의해 분산될 수 있다. 겔화제의 양은 매우 다양하고 보통 조성물의 총 중량에 기초하여 약 0.1 중량% 내지 약 2.0 중량% 의 범위일 것이다. 겔 형성제는 또한 공중합 원리에 의해 작용한다. 알칼리성 pH 하에서, 카보머는 물의 존재 하에서 교차 결합을 수행하여 겔 유사 구조를 형성한다. 중합의 정도는 pH 에 따라 다르다. 역치 pH 에서, 중합체 등급에 의해 달성되는 점도가 최대이다.
구체적인 구현예에서, WO03/055472 에서 기술되고 본원에 참조로서 포함된 바와 같이 상기 고정-용량 조합 조성물은 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드를 겔 형태로 포함하고, 바람직하게는 수성 겔 형태이다.
페이스트는 적합한 베이스 내에 활성제가 현탁되어 있는 반고체 제형이다. 베이스의 성질에 따라, 페이스트는 지방성 페이스트 또는 단일상 수성 겔로부터 만들어진 것으로 나뉜다. 지방성 페이스트 내의 베이스는 일반적으로 바셀린 또는 친수성 바셀린 등이다. 단일상 수성 겔로부터 만들어진 페이스트는 일반적으로 카르복시메틸셀룰로오스 등을 베이스로서 포함한다.
항생제 제품:
본 발명에 적합한 항생제 제품에는 당업자에게 알려지고 본 발명의 문맥에서 수행되기에 적절한 임의의 항생제가 포함된다. 본 발명을 위한 항생제 제품은 바람직하게는 경구적으로 투여가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "경구 항생제 제품" 은 경구 투여에 적합한 항생제의 종류를 의미한다. 본원에서 사용하기 위한 그러한 항생제의 예에는 테트라사이클린, 페니실린, 니트로이미다졸, 각 세대의 세팔로스포린; 아미노글리코시드, 카르바멘, 클로람페니콜, 플루오로퀴놀론, 린코사미드, 마크롤리드/케톨리드, 옥사졸리디논, 술폰아미드, 아졸 항진균제 및 기타 진균제 및 그들의 약학적으로 수용가능한 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항생제 제품은 라임사이클린, 클린다마이신, 독시사이클린과 같은 사이클린; 아보술폰과 같은 술폰; 에리트로마이신과 같은 마크롤리드;페니실린/B-락탐 항생제 예컨대 암피실린; 카나마이신과 같은 아미노글리코시스디끄; 및 프리스티나마이신과 같은 시너지스틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 항생제 제품은 라임사이클린, 클린다마이신 및 독시사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 독시사이클린은 바람직하게는 그의 하이클레이트 염으로서 또는 수화물, 바람직하게는 일수화물로서 투여된다.
키트:
본 요법의 준수를 촉진하기 위해, 성분들이 키트로서 공급될 수 있다. 키트에는, 예를 들어, 하기 (a) 내지 (c) 가 포함될 수 있다: (a) 하나 이상의 레티노이드 및 하나이상의 국소적 항박테리아제를 포함하는 조성물을 함유하는 패키지; (b) 경구 항생제 제품을 함유하는 패키지; 및 (c) 환자의 본 명세서에 따른 치료 요법의 준수를 촉진하기 위한 지시. 본 요법을 성취하기 위한 지시는 카트의 외부 용기 상에 인쇄되거나 그안에 삽입된 별도의 인쇄물로서 공급될 수 있다. 벤조일 퍼옥시드 함유 조성물의 적용에 앞서 적용될 영역을 세척하는 데 사용하기 위해, 키트에 임의로 세척제(예컨대, 예를 들어, 샤워 겔)가 포함될 수 있다는 것이 또한 고찰된다.
치료:
본 발명의 치료 요법은 여드름 관련 질환의 치료를 위한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "여드름 관련 질환" 은 피지샘 기관을 수반하는 염증성 모낭, 구진 및 농포 발진에 의해 특징화되는 피부 상태를 기술하는데 사용된다. 수많은 형태의 여드름이 존재하지만, 가장 통상적 형태는, 얼굴, 등 상부 및 흉부의 발진에 의해 특징화되고, 주로 염증에 기초한 면포, 낭종, 구진 및 농포가 포함되는, 단순 여드름(acne simplex) 또는 심상성 여드름으로 알려져 있다. 이 상태는 호르몬 작용의 영향을 받는 것으로 여겨지는 과활성 피지샘 기관으로 인해 주로 사춘기 및 청소년기 중에 발생한다.
바람직한 구현예에서, 여드름 관련 질환은 심상성 여드름이다. 더욱 바람직한 구현예에서, 여드름은 중등도 내지 중증 여드름, 바람직하게는 중증 염증성 심상성 여드름이다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 치료 요법은 1 일 1 회 12 시간 내지 36 시간 간격으로 투여될 수 있다. 치료 요법은 또한 격일로 투여될 수 있고, 즉, 투여 사이의 평균 시간 기간이 약 48 시간, 예컨대 36 내지 60 시간이다. 치료 과정 중에 때때로 투여를 빠뜨려도 본 치료 요법은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다.
바람직하게는, 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 고정-용량 조합 조성물은 저녁에 적용되고 항생제 제품은 아침에 투여된다. 바람직한 구현예에서, 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 고정-용량 조합 조성물은 국소적으로 적용되고 항생제 제품은 경구적으로 투여된다.
치료 요법의 지속시간은 본 발명의 치료적 조성물 또는 제품의 제조사의 라벨 또는 추천에 따라, 그리고 치료되고 있는 대상의 상태 및 기타 개인적 고려에 따라 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명에 따르면, 고정 용량 조합 조성물의 국소적 적용은 경구 항생제 제품의 종료 후에 계속될 수 있다. 그러한 기간의 지속시간은 또한 치료제 또는 제품의 제조사의 라벨 또는 추천에 따라, 그리고 대상의 상태에 따라 쉽게 결정될 수 있다. 이는 대상이 지속된 경구 항생제 치료와 연관된 잠재적 박테리아 내성을 회피할 수 있게 한다.
당업자는 적합하고, 알려지고 일반적으로 수용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용하는 생체 내 및 시험관 내 시험이 모두 주어진 상태를 치료 또는 방지하는 추출물의 능력을 예상한다는 것을 인지할 것이다. 당업자는 또한 첫번째 인간 내 시험이 포함되는 인간 임상 시험, 투여량 배열 및 효능 시험이, 건강한 개체 및/또는 주어진 상태 또는 장애를 겪고 있는 개체 내에서, 임상 및 의학 기술분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완성될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점이 본 발명의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백할 것이다.
실시예
본 발명은 이하에서 실시예에 의해 추가로 설명될 것이나, 본 발명은 이에 제한되지 않는다.
실시예 1: 독시사이클린 하이클레이트 100 mg 정제와 연합된 아다팔렌 0.1 % / 벤조일 퍼옥시드 2.5 % 겔을 함유하는 겔 조성물에 의한 중증 심상성 여드름의 치료의 임상 검사를 위한 연구 프로토콜.
이 실시예는 상기 치료들의 동시 사용을 평가하는 첫번째 연구이다. 이 연구의 목적은 중증 심상성 여드름의 치료에 있어서, 독시사이클린 하이클레이트 100 mg 정제와 연합된 아다팔렌 0.1 % /벤조일 퍼옥시드 2.5 % 운반체 겔(이하에서 운반체 겔로 언급됨)과 비교하여 독시사이클린 하이클레이트 100 mg 정제(이하에서 독시사이클린으로 언급됨)와 연합된 아다팔렌 0.1 % /벤조일 퍼옥시드 2.5 % 겔(이하에서 아다팔렌 BPO 겔로 언급됨)의 효능의 면에서의 우수성을 보여주는 것이다.
연구 집단
대략 30 내지 40 개 지역에서 총 440 명의 피험자(각 군에 220 명)가 등록되었다.
12 세 내지 35 세의 연령이 포함되고 중증 심상성 여드름의 진단을 받고 구체적인 하기 포함/제외 기준을 충족하는 임의의 인종의 남성 또는 여성 대상.
포함 기준
1. 12 세 내지 35 세 연령이 포함되는 임의의 인종의 남성 또는 여성 대상,
2. 중증 얼굴 심상성 여드름을 갖는 대상(전반적 중증도 점수 4),
3. 코를 제외한 얼굴에 최소 20 개의 염증성 병변(구진 및 농포)을 갖는 대상,
4. 코를 제외한 얼굴에 최소 30 개 및 최대 120 개의 비염증성 병변(개방형 면포 및 폐쇄형 면포)을 갖는 대상,
5. 임신 잠재성이 있는 여성 대상으로서 기준선 방문시 소변 임신 검사 결과가 음성이고, 연구 중에 경구/전신성 [주사, 패치...] 피임법(연구 참여에 앞서 3 개월 동안 안정적 투여 중이어야 함), 자궁내 장치, 엄격한 금욕, 콘돔, 격막, 스폰지, 살정자제와 같은 매우 효과적인 피임 방법을 실시하거나 배우자가 정관절제술을 받은 경우,
6. 임신 잠재성이 없는 여성, 즉, 월경전, 폐경후(2년 동안 월경성 출혈의 부재), 자궁절제술, 양쪽 난관 결찰술 또는 양쪽 난소절제술, 속발성 불임증 및 불임증의 경우 연구 시작시 UPT 를 받을 것이 요구되지 않음,
7. 대상은 임의의 연구 참여에 앞서 승인된 정보제공된 동의서를 읽고 서명해야 한다. 성년 미만의 대상은 연구에 참여하는 동의서에 서명할 수 있고, 임의의 연구 관련 절차에 앞서 한쪽 부모 또는 보호자가 정보제공된 동의서를 읽고 서명해야 한다(그러나 요청되지 않는 한 부모 또는 보호자는 후속 방문에 참석할 것이 요구되지 않는다),
8. US 지역에만 해당됨; 대상은 건강 보험 양도 및 책임에 관한 법안(HIPAA)에 대해 통고된다: 대상은 위임장에 서명함으로써 인증하여 개인 정보 및 자료를 자발적으로 공유한다,
9. 프로토콜에 의해 요구되는 범위 및 정도에 협력할 의지와 능력이 있는 대상,
10. 적격인 경우, 대상은 아다팔렌 BPO 겔 대 그의 운반체 겔에 의한 지속 치료를 평가하는 추가의 6 개월의 랜덤 지속 연구에 자발적으로 참여해야 한다(여드름이 제 12 주에서 충분히 개선되거나 조기 종료 방문시 깨끗한 상태인 경우). 대략 280 명의 환자만이 이 지속 연구에 참여할 것이다(RD.03.SPR.29075).
제외 기준
1. 얼굴에 2 개 이상의 결절 또는 낭종을 갖는 대상,
2. 응괴성 여드름, 전격성 여드름, 속발성 여드름(염소여드름, 약물 유도 여드름 등)을 갖는 대상,
3. 임신, 수유 중이거나 연구 기간 중 임신을 계획하는 여성 대상,
4. 얼굴에 대한 국소적 치료를 위한 하기 미만의 세척 기간을 갖는 대상(하기 표 참조):
5.
6. 전신 치료를 위한 하기 미만의 세척 기간을 갖는 대상(하기 표 참조):
7. 페니실린으로 치료되거나 치료를 계획하는 대상,
8. 바르비튜레이트, 카르바마제핀, 페니토인 및 리팜핀과 같은 효소 유도 약물의 사용을 요구하는 대상
9. 메톡시플루란으로 치료되거나 치료를 계획하는 대상,
10. 연구자의 의견으로, 대상을 위험에 처하게 할 수 있거나(예를 들어 신장 기능의 손상을 수반한 심각한 신장 질환 병력), 연구 결과를 교란시킬 수 있거나, 대상의 연구 참여를 간섭할 수 있는 상태 또는 상황에 있는 대상,
11. 지침, 경고 및 금기의 면에서 위험에 처한 대상(패키지 삽입물 및/또는 연구자 자료집 참조),
12. 연구용 제품 중 하나에 대한 알려진 또는 의심되는 알레르기를 갖는 대상(패키지 삽입물 및/또는 연구자 자료집 참조),
13. 등록 30 일 이내에 또다른 연구용 약물 또는 장치 리서치 연구에 참여한 대상,
14. 연구 평가를 간섭할 수 있는 수염 또는 기타 얼굴 털을 갖는 대상,
15. 연구 중에 강한 UV 노출(산악 스포츠, 자외선 조사, 일광욕 등)을 예상하는 대상.
이 연구는 다중심, 랜덤, 이중 블라인드, 대조 및 동시 군 시험으로서 수행되었다. 이 우수성 연구는 12 세 내지 35 세 연령이 포함되고 중증 심상성 여드름을 갖고 구체적 포함/제외 기준을 충족하는 임의의 인종의 대상을 수반했다.
미국 및 캐나다 내 대략 30 내지 40 개 지역에서 총 440 명(각 군에 220 명)의 대상이 등록되었다.
대상들이 기준선에서 등록되고 12 주 동안 경구 독시사이클린과 연합된 아다팔렌 BPO 겔 또는 그의 운반체 겔로 치료되었다. 1:1 의 비율로 랜덤 2 개의 동시 군이 있었다.
5 번의 연구 방문이 있었다: 기준선에서, 제 2 주(±2 일), 제 4 주(±3 일), 제 8 주(±3 일) 및 제 12 주(±5 일).
연구 디자인
아다팔렌 BPO 겔 고정 조합이 연구 시작 전에 미국 및 캐나다에서 등록되었기 때문에, 이 비교 연구는 제 3b 기로 간주된다. 독시사이클린은 미국 및 캐나다에서 심상성 여드름의 보조 치료로서 처방되었다.
대상 선택 및 독시사이클린에 대한 투여량은 독시사이클린의 미국/캐나다 승인된 라벨에 기초했다.
아다팔렌 BPO 의 투여량은 현재 식품 의약품 안전청에 의한 검토 하에 있는 개발 프로그램(제 1 기 내지 제 3 기 연구)에 기초했다.
이 연구에서, 아다팔렌 BPO 겔 및 독시사이클린이 연합하여 사용되었는데 이는 그들이 심상성 여드름의 다른 병태생리적 인자들에 대해 작용하기 때문이다. 그러므로, 상기 연합된 사용은 독시사이클린 단독과 비교하여 우수한 효능을 초래했다.
경도 및 중등도 여드름을 갖는 대상은 통상적으로 국소적 치료 단독으로 치료된다. 이 이유 때문에, 오직 중증 얼굴 심상성 여드름을 갖는 대상만이 이 연구에 등록되었다. 중증 여드름은 통상적으로 경구 및 국소적 제제를 수반하는 조합 치료에 의해 치료되는 임상적 중증도에 해당한다.
각 대상은 하기를 행했다:
- 국소적 연구 약제(아다팔렌 BPO 겔 또는 그의 운반체 겔)를 1 일 1 회 저녁에 얼굴 전체에 적용하고,
- 전신적 연구 약제(독시사이클린)를 1 일 1 회 아침에 식사와 함께 복용함.
본 연구에 대한 연구 기간은 12 주였다. 여드름 임상 시험에서 제 12 주의 치료 후에 효능을 평가하는 것이 일반적으로 동의된다. 적격 대상이 5 회 평가되었다(기준선, 제 2 주, 제 4 주, 제 8 주 및 제 12 주 - 표 I: 연구 순서도 참조).
표 I
a. 제 12 주에서 또는 조기 종료("깨끗한" 상태가 포함됨)의 경우 그 이전에 수행되어야 함.
b. 염증성 병변 계수, 비염증성 병변 및 결절/낭종 계수.
c. 연구자는 각 방문시 증후의 중증도를 기록하고 등급을 매기고, 국부적 용인도의 증상(홍반, 건조증, 낙설 및 자상/작열)의 평가를 기록해야 한다.
d. 오직 피부 광유형 IV 내지 VI 인 대상에 대한 후염증성 과다색소침착 평가.
e. 정보제공된 동의서의 대상 서명 후 유해 사례 발생은 CRF의 AE 서식 상에 기록되어야 한다.
f. 오직 기준선에서 13 세 이상 연령인 대상에 대해서만; 프렌치 캐나다어를 구사하는 대상은 설문지를 완성할 것이 요구되지 않았는데 이는 이 언어로 된 승인된 번역본이 없기 때문이다.
연구 방문 상세 및 절차
1.1 기준선 방문
1. 대상에게 및 성년 미만의 대상인 경우 부모 또는 보호자에게 연구의 성질 및 제한을 검토하고 설명한다;
2. 대상(및 성년 미만의 대상의 부모/보호자)이 IRB 승인된 정보제공된 동의서(들)을 읽고, 날짜를 적고 서명하도록 한다. 날짜가 적히고 서명된 복사본을 각 대상 및 해당되는 경우 부모/보호자에게 준다;
3. 대상에게 증례 보고서(CRF) 상에 미리-인쇄된 식별 번호를 할당한다;
4. 대상에게 인구통계, 의료 병력, 이전 및 동시 치료에 대해 질문한다. 대상에게 허가되는 및 금지되는 동시 치료에 대해 통지한다. 대상이 약제 세척 기간을 요구하는 경우, 대상의 기준선 평가는 세척 기간이 완성된 후 수행되어야 한다;
5. 포함 및 제외 기준에 따라 대상을 평가한다(섹션 3.3 및 3.4 참조);
6. 해당되는 경우, 소변 임신 검사(UPT)를 임신 잠재성이 있는 여성 대상에 대해 수행한다;
7. 얼굴에 대한 연구자 전반적 평가(IGA) - 정적 질환 평가를 수행한다;
8. 초기 얼굴 염증성 및 비염증성 병변 계수를 수행한다(첨부 2 참조);
9. 용인도와 관련된 증후 및 증상(홍반, 건조증, 낙설 및 자상/작열)의 중증도에 등급을 매기고 기록한다;
10. 피부 광유형 IV 내지 VI[티.비. 피츠패트릭의 정의(T.B. Fitzpatrick's definition)에 따라]인 대상에 대해 후염증성 과다색소침착(PIH)의 중증도에 등급을 매기고 기록한다;
11. 대상이 여드름-QoL 설문지를 완성하도록 한다(오직 13 세 이상 연령이고 영어 또는 스페인어가 모국어인 대상에 대해서만 - 첨부 4 참조);
12. 오직 선택된 지역에 대해서만(및 오직 대상 및 해당하는 경우 부모/보호자가 IRB 승인된 통지 및 동의서를 통해 수용하는 경우에만) 특수한 촬영 절차에 따라 얼굴의 사진을 찍는다(섹션 6.3.2 및 첨부 5 참조);
13. 대상에게 질문하고 임의의 유해 사례의 발생을 기록한다;
14. 연구 약제를 담당하는 사람(이하에서 연구 약물 분배자로 언급됨)이 대상의 일정와 연관된 순차적 순서에 따라 기준선 방문 키트를 분배할 것이다. 각 방문 키트는 국소적 연구용 제품 튜브 2 개를 함유할 것이다. 연구 약물 분배자는 연구용 제품 튜브를 함유하는 방문 키트로부터 떼어내는 라벨을 약물 분배 기록 상에 부착할 것이다;
15. 연구 약물 분배자는 또한 정제 100 개를 함유하는 하나의 독시사이클린 상자를 분배할 것이다. 연구 약물 분배자는 방문 키트 번호를 독시사이클린 상자 라벨 상에 기록하고 약물 분배 기록 상에 독시사이클린 분배를 확인할 것이다;
16. 세타필(Cetaphil)® 젠틀 스킨 클렌저, 세타필® 모이스춰라이징 로션, 세타필® 데일리 페이셜 모이스춰라이저 SPF 15(비연구용 제품)가 또한 분배될 것이다;
17. 연구 약물 분배자 - 연구 효능 및 안전성 측정 기준에 관여하지 않음 - 는 연구용 및 비-연구용 제품에 관하여 어떻게 사용하고 어떻게 빠뜨린 투여를 기록하는지에 대한 구두 및 서면 지시를 제공하고(첨부 1 참조), 연구용 제품을 사용하는 처방된 일과를 준수하는 것의 중요성을 강조할 것이다.
18. 제 2 주(±2 일) 후 기준선 방문 일정을 잡는다.
1.2 제 2, 제 4 및 제 8 주 후속 방문
1. 대상에게 임의의 새로운 유해 사례의 발생에 대해 및 최근 연구 방문시 진행중이던 유해 사례의 임의의 변화에 대해 질문한다. 모든 변화를 증례 보고서 상에 문서화한다;
2. 대상의 최근 방문 이래 동시 치료가 추가, 중단 또는 변화되었는지 여부에 대해 문의한다. 모든 변화를 증례 보고서 상에 문서화한다;
3. 얼굴 염증성 및 비염증성 병변 계수를 수행한다(첨부 2 참조);
4. 얼굴에 대한 연구자 전반적 평가(IGA) - 정적 질환 평가를 수행한다;
5. 용인도와 관련된 증후 및 증상(홍반, 건조증, 낙설 및 자상/작열)의 중증도에 등급을 매기고 기록한다;
6. PIH 의 중증도에 등급을 매기고 기록한다 - 피부 광유형 IV 내지 VI (티.비. 피츠패트릭의 정의에 따라)인 대상에 대해;
7. 제 4 및 제 8 주에, 선행하는 4 주 내에 월경 기간을 갖지 않은 임신 잠재성이 있는 대상에게 UPT 를 수행한다;
8. 제 4 및 제 8 주에, 오직 선택된 지역에 대해서만, 표준 촬영 절차에 따라 얼굴의 사진을 찍는다(첨부 5 참조);
9. 제 2 주에, 연구 약물 분배자는 대상의 치료 일정을 점검하고, 다시 대상에게 어떻게 연구용 및 비-연구용 제품을 사용하고, 어떻게 빠뜨린 투여를 기록하는지 및 연구용 제품으로 일과를 준수하는 것이 얼마나 중요한 지에 대한 구두 및 서면 지시를 준다(첨부 1 참조);
10. 제 4 및 제 8 주에, 연구 약물 분배자는 대상의 치료 일정 및 대상의 면담에 따라 연구용 및 비-연구용 제품 준수를 기록하고, 이전에 사용된 방문 키트를 수집하고 튜브 2 개를 함유하는 새로운 방문 키트를 분배하고, 떼어내는 라벨을 약물 분배 기록 상에 부착하고, 다시 대상에게 어떻게 연구용 및 비-연구용 제품을 사용하고, 어떻게 빠뜨린 투여를 기록하는지에 대한 구두 및 서면 지시를 주고(첨부 1 참조), 연구용 제품에 대한 준수를 강조한다;
11. 다음 후속 방문[제 4 주(±3 일), 제 8 주(±3 일) 또는 제 12 주(±5 일)] 일정을 잡는다;
12. 임의의 조기 연구 종료의 경우 그 이유가 무엇이든 간에, 해당 방문의 모든 점검된 연구 절차가 수행되고 CRF 의 적절한 방문 문서 상에 기록되어야 한다. 그후, 최종 절차가 수행되어야 할 것이고(전반적 개선, 만족 및 여드름-QoL 설문지), 연구 중단의 주요 이유를 언급하고 모든 임신 잠재성이 있는 대상에 대해 임신 검사를 수행함으로써 퇴장 서식이 완성되어야 한다;
13. 더욱이, 조기 종료 이유가 깨끗한 상태인 경우(제 2, 제 4 또는 제 8 주에 대상이 깨끗한 등급을 받은 경우), 대상은 지속 연구에 참여하도록 요청받을 것이다(RD.03.SPR.29075). 연구자는 지속기에 참여하는지 여부를 CRF 상에 기록해야 할 것이다.
1.3 제 12 주
1. 대상에게 임의의 새로운 유해 사례의 발생에 대해 및 최근 연구 방문시 진행중이던 유해 사례의 임의의 변화에 대해 질문한다. 모든 변화를 증례 보고서 상에 문서화한다;
2. 대상의 최근 방문 이래 동시 치료가 추가, 중단 또는 변화되었는지 여부에 대해 문의한다. 모든 변화를 증례 보고서 상에 기록한다;
3. 최종 얼굴 염증성 및 비염증성 병변 계수를 수행한다(첨부 2 참조);
4. 얼굴에 대한 최종 연구자 전반적 평가(IGA) - 정적 질환 평가를 수행한다;
5. 용인도와 관련된 증후 및 증상(홍반, 건조증, 낙설 및 자상/작열)의 최종 중증도에 등급을 매기고 기록한다;
6. 피부 광유형 IV 내지 VI (티.비. 피츠패트릭의 정의에 따라)인 대상에 대해 PIH 의 최종 중증도에 등급을 매기고 기록한다;
7. 오직 선택된 지역에 대해서만, 표준 촬영 절차에 따라 얼굴의 사진을 찍는다(첨부 5 참조);
8. 대상의 치료 일정 및 대상의 면담에 따라 연구용 및 비-연구용 제품 준수를 기록한다;
9. 환자가 연구 약물 분배자에게 모든 사용된/미사용된 연구용 제품 튜브를 계량*을 위해 그리고 남은 연구용 제품 정제를 계수*를 위해 반드시 반납하도록 한다. 모든 분실된 튜브/정제가 연구 약물 분배자에 의해 약물 분배 기록 의견 섹션 상에 및 기타 책임 서식 또는 이와 유사한 것 상에 설명되어야 한다.
*
최종 계량 및 계수가 연구 종료시 의뢰자에 의해 수행되었다.
1.4 최종 절차
1. 기준선으로부터 마지막 연구 방문까지의 전반적 개선에 등급을 매기고 기록한다 - 동적 질환 평가;
2. 대상에게 마지막 여드름-QoL 설문지 및 만족 설문지를 완성할 것을 요청하고, 설문지 완성에 대해 검토한다;
검사 물질
제품 식별 및 사용
1.1.2 제품 정체
1.1.3 치료제 할당 방법
연구 시작에 앞서, 갈데르마로부터의 제 IV 기 통계학자에 의해 랜덤 리스트가 생성되었고 할당된 임상 포장 조직으로 라벨링을 위해 전달되었다.
SAS 시스템의 RANUNI 루틴이 키트 번호 생성을 위해 사용되었다.
랜덤 리스트 상에 지시된 키트 번호는 국소적 연구용 제품들의 라벨 상에 지시된 키트 번호에 해당한다. 이 키트 번호는 연구 약물 분배자에 의해 독시사이클린 상자 라벨 상에 쓰여졌다.
국소적 치료제들이 4 대상 연속 블록들 내로 각 군에 1:1 의 비율로 균형있게 할당되었다. 치료 물질의 완전한 블록들이 시험 장소에 보내져서, 각 연구자는 대략 12 명의 대상을 등록했다.
연구 데이타베이스가 잠기고 블라인드 해제가 준비가 될 때까지, 랜덤 리스트 및 전자 파일이 잠긴 수납함 및 전자 파일 내에 안전하게 보관되어 연구 약제의 라벨링 및 취급을 직접 책임지는 지명된 직원에게만 제한된 접근이 허용되었다.
치료제 할당을 위해, 기준선 방문시 연구 치료를 받기 위한 모든 기준을 충족시킨 각 대상은, 대상이 연구에 포함된 시간 순서에 따라 할당된 대상 키트로부터 방문 상자를 분배받았고, 어떤 번호도 생략되거나 건너뛰어지지 않았다.
연구 약제를 담당하는 지명된 연구 직원(이하 연구 약물 분배자로 언급됨)은 각 대상에게 연구용 및 비-연구용 제품을 "어떻게 사용하는지"에 대한 구두 지시를 주었다. 대상 키트(아다팔렌 BPO 겔 튜브 또는 그의 운반체 겔 튜브)가 하나의 독시사이클린 상자와 함께 대상이 연구에 등록된 시간 순서에 따라 분배되었다.
대상은 12 주 동안 1 일 1 회 저녁에 아다팔렌 BPO 겔 또는 그의 운반체 겔로 얼굴 전체를 치료하면서(첨부 1 참조) 아침에 음식과 함께 독시사이클린 정제 1 개를 복용했다.
블라인드 상태를 유지하기 위해 연구 약물 분배자는 연구 효능 및 안전성 평가자와 달랐다(섹션 5.4 참조).
치료제 투여가 이하에서 추가로 기술된다.
효능 및 안전성 평가
연구 중 내내 동일한 평가자(연구자 또는 피지명자)에 의해 임상 평가가 수행되었다.
대상을 추적하기 위해 동일한 평가자를 사용하는 것이 가능하지 않은 경우, 대상을 함께 검사하고 소견을 논의하기 위해 하나 이상의 방문 동안 평가가 중복되었다.
1. 효능 평가
1.1 효능 기준
1 차 효능 기준은 하기였다:
제 12 주에서 총 병변 계수(비염증성 및 염증성 병변의 합계)의 기준선으로부터의 백분율 변화.
2 차 효능 기준은 하기였다:
각 중간 방문시 총 병변의 기준선으로부터의 백분율 변화가 계수되었다;
각 후 기준선 방문시 염증성 병변의 기준선으로부터의 백분율 변화가 계수되었다;
각 후 기준선 방문시 비염증성 병변의 기준선으로부터의 백분율 변화가 계수되었다;
각 후 기준선 방문시 연구자 전반적 평가의 변화가 기준선과 비교되었다;
제 12 주/조기 종료시 기준선으로부터의 전반적 개선.
1.2 효능 측정
병변 계수
각 유형의 병변이 별도로 계수되고 적절한 증례 보고서 상에 기록될 것이다. 평가자(연구자 또는 피지명자)는 왼쪽 및 오른쪽 이마, 왼쪽 및 오른쪽 뺨 및 턱선 위 턱(코를 제외함)으로부터 병변 계수를 할 것이다.
병변 계수들이 총 병변 계수를 수득하기 위해 전자적으로 함께 더해질 것이다.
하기는 계수될 병변의 정의이다.
비염증성 병변
개방형 면포 - 개방형 모낭 입구 뒤에 매복된 많은 양의 피지 물질(블랙헤드).
폐쇄형 면포 - 폐쇄형 모낭 입구 뒤에 매복된 많은 양의 피지 물질(화이트헤드).
염증성 병변
구진 - 지름이 1 센티미터 미만인 소형, 고체 융기. 이 병변의 대부분은 피부의 표면 위에 있다.
농포 - 황-백색 삼출물을 함유하는 피부의 소형, 국한성 융기.
결절/낭종 - 일반적으로 지름이 1.0 cm 초과인 국한성, 융기된 병변(연구 참여를 위해 2 개 초과의 결절/낭종은 허락되지 않을 것이다).
연구자의 전반적 평가
평가자(연구자 또는 피지명자)는 기준선 및 각 후 기준선 방문시 여드름의 중증도(전반적 등급)를 평가했다. 전반적 중증도 평가가 여드름 중증도를 정의하기 위해 사용되었다. 평가자는 각 방문시 대상의 여드름을 평가하여 여드름 중증도의 정적(속사) 평가를 수행했다.
평가자는 대상의 얼굴 여드름을 평가할 때 기준선 또는 다른 이전 방문을 참조하지 않았다.
전반적 중증도 평가의 개요가 하기 표에 나타난다:
대상이 제 2, 제 4 또는 제 8 주에서 깨끗한 등급을 받은 경우, 대상은 이 시점에서 연구를 중단해야 했고 해당하는 연구 방문 및 퇴장 서식이 완성되었다. 게다가, 대상은 지속 연구에 참여할 것을 요청받았다(RD.03.SPR.29075).
개선의 전반적 평가
평가자(연구자 또는 피지명자)는 제 12 주(또는 조기 종료) 얼굴 피부 상태를 기준선에서의 피부 상태와 비교함으로써 개선의 전반적 평가를 수행했다. 대상은 하기 등급에 따라 평가되었다:
2) 안전성 평가
2.1 용인도 평가:
각 방문시 홍반, 낙설, 건조증 및 자상/작열을 하기와 같이 등급을 매겼다:
홍반, 낙설 및 건조증이 평가자(연구자 또는 피지명자)에 의해 평가되었다. 자상 및 작열이 평가자에 의해 대상과의 상의 후 기록되었다.
2.2 유해 사례(AE):
유해 사례가 각 후속 방문 중에 기록되었다. 용인도 평가(섹션 7.1.1 참조)로서 평가된/보고된 사례를 제외한 모든 임상 의학적 사례가, 연구자에 의해 관찰되었든 대상에 의해 보고되었든 그리고 제품 또는 연구 절차 관련으로 간주되든 아니든, 유해 사례로 간주되고 적절한 유해 사례 서식 상에 기록되었다.
3) 기타
3.1 대상의 만족 설문지:
제 12 주/조기 종료시, 대상은 이 연구에서 사용해 온 치료제들에 관한 만족 설문지를 완성했다.
3.2 여드름 특이적 삶의 질 설문지(여드름-QoL):
기준선 및 제 12 주/조기 종료시 수집되었다. 연구자 또는 피지명자가 대상(오직 13 세 이상 연령인 대상만)에게 여드름-QoL 서식을 제공하고 대상에게 모든 19 개의 삶의 질 질문을 읽고 대답하도록 지시했다. 설문지는 얼굴 여드름의 건강 관련 삶의 질에 대한 영향을 측정했다. 프렌치 캐나다어를 구사하는 대상은 설문지를 완성할 것이 요구되지 않았는데 이는 승인된 번역본이 존재하지 않기 때문이다.
19 개의 질문은 0-6 등급이고 4 개의 영역으로 나뉜다: 자가 지각(5 개 질문 - 총 점수 범위 0 에서 30 까지), 감정적 역할(5 개 질문 - 총 점수 범위 0 에서 30 까지), 사회적 역할(4 개 질문 - 총 점수 범위 0 에서 24 까지) 및 여드름 증상(5 개 질문 - 총 점수 범위 0 에서 30 까지).
대상이 제 12 주/조기 종료 연구 방문시 13 세로 된 경우 및 대상이 지속 연구에 참가할 경우(RD.03.SPR.29075) 여드름 QoL 설문지를 완성해야 했다.
연구자 또는 피지명자는 모든 질문이 대답되었는지 확인하기 위해 대상이 그 지역을 떠나기에 앞서 설문지를 점검해야 했다.
3.3 가시 및 UV 광선 촬영
기준선, 제 4 주, 제 8 주 및 제 12 주/조기 종료시 대상을 쵤영했다.
특수한 디지탈 카메라에 의한 가시 및 UV 형광 광선 촬영을 이 기술에 정통한 선택된 지역에서 수행했다.
포르피린 형광의 영상화는 피.아크네의 존재를 증명하는 유익한 도구이다.
피.아크네의 대사물(포르피린)은 오렌지 레드 형광을 갖는다. 오렌지 형광의 강도가 피.아크네의 존재 및 활성과 상관관계에 있다는 것이 종래의 연구에서 증명되었다. 치료 중에 오렌지 형광 모낭의 수의 감소는 피.아크네 활성에 대한 연구용 제품의 효능의 척도로서 해석되었다.
첨부 5 에서 기술된 구체적 절차에 따라 상기 평가를 모두 수행했다.
평가의 타당성
효능이 주요 평가 기준이었고 여드름의 중증도를 평가하는 현재의 관행인 병변 계수에 의해 평가되었다.
연구자 전반적 평가가 또한 수행되었다. 이 평가 척도는 여드름 중증도를 평가하는데 현재 사용되는 비 침습적 기술이다.
기준선으로부터의 개선의 전반적 평가도 또한 피부과 제품에 대한 임상 연구에서 통상적으로 사용되는 평가 척도이다.
연구 중 내내 동일한 평가자(연구자 또는 피지명자)가 각 방문시 동일한 대상을 평가했다.
유해 사례
연구 과정 내내, 모든 유해 사례가 감시되었고 임의의 요청되고 알려진 정보를 공개하는 유해 사례 서식 상에 보고되었다. 유해 사례가 발생했을 때, 주요 관심은 연구 대상의 안전이었다.
정의
유해 사례(
AE
)
유해 사례(AE)는, 약용/연구용 제품과 또는 연구 절차와 관련되든 아니든, 약용/연구용 제품의 사용과 일시적으로 연관된 임의의 바람직하지 않은 및/또는 의도되지 않은 증후(비정상적 검사 소견이 포함됨), 증상 또는 질환일 수 있다.
이처럼 임의의 새로운 증후, 증상 또는 질환, 또는 현존하는 증후, 증상 또는 질환의 강도의 임상적으로 유의한 증가가 유해사례로 간주되었다.
주의:
연구 중에 발생하는, 평가되고 있는 질환/상태의 임상적으로 유의한 악화가 유해 사례로 간주되었고,
우발적 또는 의도적 과량투여 또는 오용 후에 나타난 대상이 겪는 임의의 새로운 증후 또는 증상이 또한 유해 사례로서 보고되었다.
진단 바람직하게는 또는 증후/증상 기술, 개시 날짜, 중증도, 심각성, 연구용 제품과 함께 취해진 행동 및 관계 뿐만 아니라 AE 를 치료하기 위해 주어진 치료 및 최종 AE 결과와 함께, 임의의 유해 사례가, 연구용 제품과 또는 연구 절차와 관련되든 아니든, 유해 사례 서식 상에 보고되었다.
AE 심각성, 중증도 및 상해의 평가는 구체적 정의에 기초했다.
대상이 유해 사례로 인해 중단한 경우, 유해 사례 및 퇴장 서식이 완성되어야 했다.
국소적 연구 치료 도중에 부작용이 예상될 수 있으며, 이의 특징이 이 프로토콜 내에 기술되어 있다(예를 들어, 홍반, 낙설, 건조증 및 자상/작열). 이들 예상되는 사례의 경과가 평가되었고 용인도 평가 상에 보고되었다. 오직 예상되는 증후 및 증상의 중증도가 연구자의 결정에 따라 대상의 연구 참여 중단을 발생시킬 정도인 경우 및/또는 동시 약제(제공되는 보습제는 제외함)가 증후/증상을 치료하기 위해 처방된 경우에만, 유해 사례 서식이 완성되었다.
심각한 유해 사례(
SAE
)
심각한 유해 사례는 임의의 투여에서 하기인 임의의 바람직하지 않은 의학적 발생이다:
사망을 초래하고,
생명을 위협하고,
입원환자 입원 또는 현존하는 입원의 연장을 요구하고,
지속적 또는 상당한 장애/무능을 초래하거나,
선천성 기형/선천성 결함이다.
그리고 또한 하기이다:
대상을 위험에 빠뜨리거나 상기 열거된 결과 중 하나를 방지할 개재를 요구하는 다른 중요한 의학적 사례.
주의:
용어 "생명을 위협하는" 은 사례가 발생했을 때 대상이 죽음의 위험에 있었던 사례를 의미한다; 이는 더욱 중증인 경우 가상적으로 죽음을 야기했을지도 모르는 사례를 의미하지 않는다.
오직 진단 검사를 목적으로 하는 입원, 유해 사례와 관련된다 하더라도, 대상의 연구에의 포함 전에 이미 계획된 개재를 위한 선택성 입원 및 보육 시설에의 입소는 그 자체로 심각한 유해 사례로 간주될 충분한 근거를 구성하지 않을 것이다.
중증도
중증도는 유해 사례의 강도에 대한 임상적 결정이다.
이 연구 중에 발생한 모든 유해 사례에 대해 하기 정의를 가이드라인으로 사용하여 유해 사례에 대한 중증도 평가가 완성되었다(갈데르마에 의해 수행되는/의뢰되는 모든 임상 시험에서 통상적으로 사용됨):
연구 약물과의 관계
갈데르마에 의해 수행되거나 의뢰되는 임상 시험 중에 발생한 모든 유해 사례에 대해 하기 정의를 가이드라인으로 사용하여 유해 사례에 대한 관계 평가가 완성되었다:
가능성 있음, 개연성 있음 또는 명확히 관련됨으로 등급이 매겨진 AE 에 대해: 연구자는 국소적 또는 경구 연구용 제품 또는 둘다와 관련되는지 여부를 결정했다.
의심되는 감작(패치 검사)
감작을 확인하기 위해, 추가적 패치 검사가 수행될 수 있다: 연구용 겔 제품을 사용하는 첫번째 패치 검사 및 오직 첫번째 패치 검사에 양성 반응인 경우에만 연구용 겔의 모든 별도의 성분을 사용하는 두번째 패치 검사.
연구용 겔 제품의 투여 중단 후 2 주 이상 후에, 패치가 대상의 팔 또는 등에 48 시간 동안 적용되었다.
15 내지 30 분 사이 및 그후 패치 제거 후 48 시간 후에 판독이 수행되었다.
패치 검사는 갈데르마에 의해 공급되었고 각 패치 검사로부터의 결과는 의뢰자에 의해 지시받은 대로 보고될 것이다.
치료의 중단 패치 적용 1 차 판독 패치 제거 2 차 판독
↓ >2주 ↓ 48 시간 ↓ 15 내지 30분 ↓ 48 시간 ↓
유해 사례를 보고하기 위한 절차
각 방문시, 연구자는 대상의 대답에 영향을 주지 않도록 주의하면서 개방형 질문을 사용하여 대상에게 유해 사례에 대해 질문했다(예를 들어, "최근 방문 이래 당신의 건강에서 임의의 변화를 인지했습니까?"). 유도되는 질문 및 검사는 그후 적절한 때에 행해졌다.
임의의 요청되고 알려진 정보를 생략함 없이 모든 보고된 유해 사례가 적절한 증례 보고서 상에 문서화되었다.
연구 중에 동시 치료가 보고될 때마다, 적절한 경우 유해 사례 서식이 완성되고 치료에 대한 이유가 기록되었다.
유해 사례가 연구 종료시 지속되는 경우, 연구자는 연구자 및 갈데르마가 그 사례가 만족스럽게 해결될 되었음에 동의할 때까지 반드시 대상을 추적했다.
통계적 방법
통계적 및 분석적 방법
이 연구의 주요 목적은 효능 즉 심상성 여드름의 총 병변 계수의 백분율 변화의 면에서 항생제 단독과 비교하여 독시사이클린과 연합된 아다팔렌 BPO 겔의 우수성을 증명하는 것이다.
통계적으로 분석되어야 할 변수
하기 변수들이 분석될 것이다:
1 차 효능 변수:
제 12 주에서 총 병변 계수(비염증성 및 염증성 병변의 합계)의 기준선으로부터의 백분율 변화
2 차 효능 변수:
각 중간 방문시 총 병변 계수의 기준선으로부터의 백분율 변화
각 후 기준선 방문시 염증성 병변 계수의 기준선으로부터의 백분율 변화
각 후 기준선 방문시 비염증성 병변 계수의 기준선으로부터의 백분율 변화
각 후 기준선 방문시 연구자 전반적 평가: 각 점수들에 대한 대상의 %
제 12 주/조기 종료시 기준선으로부터의 전반적 개선: 각 점수들에 대한 대상의 %
안전성 변수:
국부적 용인도 최악 점수 후 기준선: 각 점수들에 대한 대상의 %
후염증성 과다색소침착 최악 점수 후 기준선: 각 점수들에 대한 대상의 %
기타:
대상의 설문지(만족 설문지 및 여드름-QoL)
분석되는 집단, 평가성 및 편향의 한계 평가
하기 집단이 분석될 것이다:
프로토콜 당 효능 집단(PP)
이 집단은, 프로토콜로부터의 중대한 편차로 인해 평가될 수 없다고 간주되는 대상을 제외한, 모든 등록되고 랜덤 대상으로 이루어진다.
중대한 편차는 데이타 입력 후 및 연구 치료의 블라인드 해제 전에 정의되었고, 하기가 포함될 수 있었다: 포함 기준이 준수되지 않음, 효능 평가를 입수할 수 없음, 포함 시 간섭하는 치료 등.
치료 의향 효능 집단(ITT)
이 집단은 등록되고 랜덤화된(즉, 치료제(또는 키트) 번호가 할당된) 전체 집단으로 이루어진다.
안전 집단(APT)
이 집단은, 감시 보고서에 기초하여 확실히 치료를 받지 않은 대상을 제외한 후, 치료 의향 집단으로 이루어진다.
분실 값
효능 변수들에 대해, 중대한 편차 또는 데이타 제외의 효과를 평가하기 위해, 분실 값을 대체하기 위해 이월된 최근의 관찰(LOCF)을 사용하여 각 방문시 ITT 집단을 분석했다. 후 기준선 자료가 입수가능하지 않았던 경우, 기준선이 이월되었다. 이처럼, 대상의 수는 각 방문시 다르지 않았다. 다른 분실 값들은 대체되지 않았다(관찰된 자료).
자료 제시 및 그래픽
모든 연속 자료가 통상의 통계량: 값의 수, 평균, 중간값, 표준 편차, 최소값 및 최대값을 사용하여, 그리고 정성적 자료에 대한 도수 분포(n, %)에 의해 요약되었다. 순서 자료에 대해, 도수 분포 및 통상의 통계량이 모두 제시되었다. 모든 표들이 연구 약제에 의해 및 방문에 의해 제시되었다.
안전성 변수에 대해, 모든 요약들은 안전 집단(APT)에 기초했다. 유해 사례는 연구용 제품과의 관계에 의해 및 강도(즉 경도, 중등도 및 중증)에 의해 기술적으로 요약되었다(n, %). 연구 기간 중 1 회 이상 발생한 유해 사례의 경우, 연구 기간 중 최고 약물 관련 등급을 갖는 유해 사례가 약물과의 관계의 카테고리 의한 요약에서 사용되었다. 유사하게, 연구 기간 중 최고 강도를 갖는 유해 사례가 강도에 의한 요약에서 사용되었다. 유해 경험이 SOC 및 바람직한 용어(MedFRA) 안에서 요약되었다(n, %). 사망 및 심각한 유해 사례뿐만 아니라 유해 사례로 인한 퇴장이 보고되었다.
통계적 분석
집단의 정의가 블라인드 자료 검토 회의 후에 완결되었고, 그 회의 중에 지역 당 대상의 분포가 검토되었다. 너무 작은 지역의 경우 또는 지역들의 규모 사이에 심각한 불균형이 있는 경우, 일부 지역들이, 예를 들어 지리학적 영역 마다, 조합되어 통계적 분석들의 층화 목적을 위한 분석 중심을 형성했다.
이 연구의 첫번째 목적은 제 12 주에서 총 병변 계수의 백분율 변화(LOCF)의 면에서, 독시사이클린과 연합된 아다팔렌 BPO 겔의 우수성을 독시사이클리과 연합된 그의 운반체 겔과 비교하여 증명하는 것이었다.
등식의 가설을 검사하는, 행 평균 차이 통계량에 의한 리딧(ridit) 변환 후 중심(또는 분석 중심)에 의해 층화된, 코크란-맨틀-핸첼(Cochran-Mantel-Haenszel)(CMH) 통계량을 사용하여 이 목적이 밝혀졌다. 제 12 주에서 ITT/LOCF 집단에 대한 p-값은 0.05 보다 낮았다. ITT/LOCF 집단에 대해 수득된 결과의 로버스트성을 평가하기 위해 PP 분석이 또한 수행되었다.
2 차 효능 변수, 국부적 용인도 최악 점수, PIH 최악 점수 및 설문지가 1 차 분석과 유사하게 적절한 집단에 대해 분석되었다.
각 검사는 0.050 유의수준에서 양측이었다.
대상 소인, 이전 및 동시 약제, 연구 치료 지속시간/준수, 유해 사례(들), 인구통계, 기준선 특징, 안전성 변수(최악 점수를 제외함), 염증성, 비염증성 및 총 병변 계수가 적절한 집단에 대해 기술적으로 요약되었다.
실시예 2: 독시사이클린 하이클레이트 100 mg 정제와 연합된 아다팔렌 0.1 % / 벤조일 퍼옥시드 2.5 % 겔을 함유하는 겔 조성물에 의한 중증 심상성 여드름의 치료의 임상 검사.
임상 연구 프로토콜은 실시예 1 에 기술되어 있다. 모든 치료가 12 주 동안 1 일 1 회 517 명의 여드름을 겪는 환자에게 투여되었다.
1.
에피듀오
겔
아다팔렌 0.1 % / 벤조일 퍼옥시드 2.5 % 겔을 함유하는 에피듀오 겔이 연구에 사용되었다. 각 대상은 에피듀오 겔을 1 일 1 회 저녁에 적용했다.
에피듀오 겔은 하기 배합을 갖는다( % 중량/총 중량으로서 표현됨)
아다팔렌 0.10 %
벤조일 퍼옥시드 2.50 %
아크릴아미드 & 나트륨 아크릴로일-
디메틸타우레이트의 공중합체 4.00 %
나트륨 도큐세이트 0.05 %
이나트륨 EDTA 0.10 %
글리세롤 4.00 %
폴록사머 124 0.20 %
프로필렌 글리콜 4.00 %
정제수 qs 100%
2.
독시사이클린
하이클레이트
독시사이클린 하이클레이트 100 mg 정제가 연구에 사용되었다. 대상 선택 및 독시사이클린에 대한 투여량은 독시사이클린의 미국/캐나다 승인된 라벨에 기초했다. 각 대상은 독시사이클린을 1 일 1 회 아침에 식사와 함께 복용했다.
3. 운반체 겔
아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드가 없는 에피듀오 겔의 배합과 본질적으로 동일한, 운반체 겔에 의한 결과가 연구를 위한 기준선으로서 사용되었다.
4. 결과:
WO2008/006888 에서 기술되고, 본원에서 그 전체가 포함된, 동일한 연구 프로토콜 하에 이전에 수행되었던 에피듀오 연구 결과와 현재의 연구 결과가 비교되었다.
비교 결과가 표 1 에 제시된다.
1) 연구의 4 개의 주요 기준: 3 가지 유형의 병변의 백분율로서 성공 및 감소의 정도에 대해, 고정 조합 더하기 독시사이클린이 고정 조합(에피듀오 겔) 또는 독시사이클린 단독보다 통계적으로 더 우수하다는 것이 밝혀졌다.
2) 운반체로서 사용된 겔의 효과를 고정 조합 더하기 독시사이클린, 고정 조합(에피듀오 겔) 및 독시사이클린 단독의 효과로부터 뺀 경우, 본 발명의 치료 요법의 순 임상적 유익이 고정 조합(에피듀오 겔) 및 독시사이클린 단독의 순 임상적 유익의 합계보다 유의하게 우수하다.
이처럼, 상기 결과는 모든 4 개 카테고리, 즉, 3 가지 유형의 병변의 백분율로서 성공 및 진행의 정도에 있어서 본 발명의 치료 요법의 상승 효과를 나타낸다.
또한, 에피듀오 겔® + 독시사이클린과 운반체 겔 + 독시사이클린을 모든 연구 방문시 비교하여, 상기 결과는 또한 하기를 나타낸다:
a) 도 1 에 나타난 바와 같이, 총 병변 결과에 대해, 에피듀오® 겔 + 독시사이클린은 운반체 겔 + 독시사이클린보다 모든 연구 방문시 및 이미 제 2 주(-21 % 대 -13 %)에서 유의하게 우수하다. 제 12 주에서, -41 % 와 비교되는 64 % 감소가 에피듀오® 겔 + 독시사이클린에 대해 관찰되었다. PP 집단은 에피듀오® 겔 + 독시사이클린의 유의한 우수성을 운반체 겔 + 독시사이클린과 비교하여 제 12 주에서 총 병변의 감소 -66 % 대 -43 % 로 확인한다.
b) 도 2 에 나타난 바와 같이, 염증성 병변의 백분율 감소는 제 2 주(-27 % 대 -22 %)에서 제 12 주(-72 % 대 -48 %)까지 운반체 겔 + 독시사이클린과 비교하여 에피듀오® 겔 + 독시사이클린을 지지하는 통계적으로 유의한 작용의 신속한 개시를 나타낸다.
c) 도 3 에 나타난 바와 같이, 비염증성 병변의 백분율 감소는 제 2 주(-17 % 대 -10 %)에서 제 12 주(-61 % 대 -40 %)까지 운반체 겔 + 독시사이클린과 비교하여 에피듀오® 겔 + 독시사이클린을 지지하는 통계적으로 유의한 작용의 신속한 개시를 보여준다.
d) 도 4 에 나타난 바와 같이, 성공 비율(깨끗한 + 거의 깨끗한)의 면에서, 에피듀오® 겔 + 독시사이클린에 대한 마지막 달 중의 가파른 증가와 함께 제 8 주(9.9 % 대 2.6 %)에서 제 12 주(31.5 % 대 8.4 %)까지 운반체 겔 + 독시사이클린과 비교하여 에피듀오® 겔 + 독시사이클린을 지지하는 유의한 차이가 관찰되었다.
Claims (16)
- 여드름 관련 질환을 억제 또는 치료하기 위한 하기 (a) 내지 (c) 를 포함하는 치료 요법: (a) 하나 이상의 레티노이드 및 하나 이상의 국소적 항박테리아제를 포함하는 치료적 유효량의 고정-용량 조합을 필요로 하는 개체 대상에게 국소적으로 적용함; (b) 소정의 시간 기간 동안 상기 고정-용량 조합과 함께 치료적 유효량의 경구 항생제 제품을 투여함; 및 (c) 임의로, 필요한 경우 또다른 시간 기간 동안 상기 고정-용량 조합을 계속함.
- 제 1 항에 있어서, 여드름 관련 질환이 심상성 여드름인 요법.
- 제 2 항에 있어서, 여드름이 중등도 내지 중증 여드름인 요법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 레티노이드가 아다팔렌인 요법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 국소적 항박테리아제가 벤조일 퍼옥시드인 요법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 고정-용량 조합이 약학적으로 수용가능한 담체 내에 혼합된 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드를 포함하는 요법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 고정-용량 조합이 1 일 1 회 적용되는 요법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 고정-용량 조합이 저녁에 적용되고 상기 경구 항생제 제품이 아침에 투여되는 요법.
- 제 6 항에 있어서, 상기 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 고정-용량 조합이 겔 상태인 요법.
- 제 9 항에 있어서, 아다팔렌 및 벤조일 퍼옥시드의 고정-용량 조합이 수성 겔 상태인 요법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 경구 항생제 제품이 라임사이클린, 클린다마이신, 독시사이클린, 아보술폰; 마크롤리드, 에리트로마이신, 암피실린, 아미노글리코시스디끄, 카나마이신, 시너지스틴 및 프리스티나마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 경구 항생제 제품이 라임사이클린, 클린다마이신 및 독시사이클린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 요법.
- 여드름 관련 질환을 억제 또는 치료하기 위한 하기 (a) 내지 (c) 를 포함하는 치료 요법 키트:
(a) 하나 이상의 레티노이드 및 하나 이상의 국소적 항박테리아제를 포함하는 조성물을 함유하는 패키지;
(b) 경구 항생제 제품을 함유하는 패키지; 및
(c) 환자의 치료 요법 준수를 촉진하기 위한 지시. - 하기 (a) 내지 (c) 를 포함하여 여드름 관련 질환을 억제 또는 치료하기 위해 의도되는 조성물의 제조를 위한 레티노이드 및 하나 이상의 항박테리아제의 고정-용량 조합의 용도: (a) 하나 이상의 레티노이드 및 하나 이상의 국소적 항박테리아제를 포함하는 치료적 유효량의 고정-용량 조합을 필요로 하는 개체 대상에게 국소적으로 적용함; (b) 소정의 시간 기간 동안 상기 고정-용량 조합과 함께 치료적 유효량의 경구 항생제 제품을 투여함; 및 (c) 임의로, 필요한 경우 또다른 시간 기간 동안 상기 고정-용량 조합을 계속함.
- 제 14 항에 있어서, 상기 레티노이드가 아다팔렌인 용도.
- 제 14 항에 있어서, 상기 항박테리아제가 벤조일 퍼옥시드인 용도.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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