CN102088967A - 用于治疗与痤疮有关的疾病的治疗方案 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗与痤疮有关的疾病的新治疗方案。该新治疗方案在口服抗生素治疗的过程中加上一种局部用的类维生素A和杀菌剂（例如BPO）的固定剂量复合剂。

Description

用于治疗与痤疮有关的疾病的治疗方案
技术领域
本发明涉及用于治疗与痤疮有关的疾病，特别是治疗寻常痤疮的新治疗方案。该方案包括用一种类维生素A（例如阿达帕林）与杀菌剂（例如过氧化苯甲酰（BPO））的固定剂量复合剂作局部治疗和一种口服抗生素药物。
背景技术
痤疮的负担是很大的。超过5千万的美国人遭受过某种形式的痤疮。寻常痤疮是常见的皮肤疾病，它构成皮肤科医生就诊人数的20%，影响约80%的青少年。对付痤疮是富有挑战性的，尤其是考虑到该病的长期性特点及对治疗响应的多变性。痤疮处理会是复杂的，因为痤疮是多因子病，涉及各种各样的病因特点，包括毛囊角化过度、皮脂产生增多、痤疮丙酸杆菌增殖以及发炎。
口服的异维A酸（13-顺-维A酸）是目前仅有的影响所有主要的痤疮致病因子的药物疗法。然而，这种药物有许多严重的副反应，其中最严重的是致畸性。因此，对于炎性痤疮，除了最严重或最有侵袭性的情形以外，替代疗法例如口服抗生素和局部治疗相联合，应当是优选的选择。
目前关于局部用类维生素A和口服抗生素联合治疗炎性痤疮的资料主要是使用阿达帕林0.1%。一项研究具体证实，100 mg多西环素与阿达帕林凝胶0.1%组合，与只是口服抗生素相比，得到更大和更快的改善。参见：                                                
Figure 41558DEST_PATH_IMAGE001
Figure 687303DEST_PATH_IMAGE002
Figure 937019DEST_PATH_IMAGE003
。
近来关于痤疮治疗的共识建议（JAAD sup 2003; 49:1）指出，有效的痤疮治疗应该以其尽可能多的致病因子为目标。
该建议还指出，在几乎所有的痤疮新患者的最初治疗中都应当使用局部用的类维生素A，因为它们是目前能采用的最有效的抗粉刺药物。类维生物A通过阻止新粉刺的发展帮助破坏痤疮的发病机制，并且有一些兼具直接和间接的消炎活性。
痤疮的治疗常常需要联合疗法和长期的治疗策略。例如参见：
Figure 546565DEST_PATH_IMAGE005
。
近来，一种独特的阿达帕林和过氧化苯甲酰的凝胶形式的固定剂量复合剂（阿达帕林BPO凝胶）已经以Epiduo?的商品名称(Galderma)获得在欧洲和美国的上市授权。阿达帕林BPO凝胶是阿达帕林0.1%（一种耐受性很好和有效的局部用的类维生素A）与BPO 2.5%（一种被充分确认的抗微生物药）的独特的不含抗生素的复合剂。这两种药物的作用、效力和安全性的互补模式使得阿达帕林BPO凝胶成为除最严重的情形之外的所有各类痤疮的每日一次治疗的最恰当的选择。阿达帕林(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)具有抗粉刺生成、粉刺溶解和消炎性能，而BPO是最强效的杀菌剂，在对抗痤疮丙酸杆菌方面比其它的局部用的抗生素更有效。参见：
Figure 733013DEST_PATH_IMAGE007
。
因为类维生素A和BOP都不产生对于抗性的选择压力，预期这一组合可以减小表皮细菌对抗生素的抗性的发生。另外，与维A酸不同，阿达帕林在与BPO组合时在光存在下是稳定的。参见：
Figure 572793DEST_PATH_IMAGE008
。
阿达帕林BPO凝胶的效力和安全性已在一项大的临床计划中得到确认。阿达帕林BPO凝胶复合剂为中度寻常痤疮的治疗提供了比各自的单一疗法大得多的效力并且起作用更快，而安全性和耐受性情况与阿达帕林相近。
另外，寻常痤疮是一种特征如下的多因子疾病：
·皮脂产生过多，
·由毛囊上皮的角化过度和滞留性角化病引起的微小粉刺和粉刺形成，
·皮脂中微生物，特别是痤疮丙酸杆菌的增殖，
·由粉刺破裂造成的发炎。
如果治疗不当，痤疮会造成严重的机体和情绪创伤，并会显著影响受该疾病感染者的生活质量。
该疾病的理想治疗方案应考虑这些因素中每一种的深层病理学。遗憾的是，除了口服异维A酸之外，还没有单一的产品能对付所有这些因子。因此，改进对重度炎性寻常痤疮的治疗以对付大多数致痤疮因子，仍然是没有解决的医学需要。
因此，本发明的目的是提供用于治疗与痤疮有关的疾病的新治疗方案，它避免了口服异维A酸的不良作用并能对付大多数致痤疮因子。
发明概要
本发明提供一种用于治疗与痤疮有关的疾病的新治疗方案。本发明的新治疗方案在口服抗生素治疗的过程中，加入一种局部用的类维生素A和杀菌剂（例如BPO）的固定剂量复合剂。该方案对于与痤疮有关的疾病的治疗提供了出乎意料的协同效果。另外，该方案防止了口服治疗中止后的病变的未来发展；因此，避免了与长期口服抗生素治疗相联系的可能的细菌抗性。
因此，本发明涉及一种用于抑制或治疗痤疮相关疾病的治疗方案。此方案包括向有需要的各个治疗对象局部施用治疗有效量的固定剂量复合剂，复合剂中含有至少一种类维生素A和至少一种局部用的杀菌剂；与固定剂量复合剂一起，施用治疗有效量的口服抗生素产品一段预定的时间；需要时，任选地继续施用固定剂量复合剂另一段时间。
在一项优选的实施方案中，方案中的痤疮相关疾病是寻常痤疮；更优选中等至重度痤疮。
在一项实施方案中，类维生素A优选是阿达帕林。在另一项实施方案中，局部用的杀菌剂优选是过氧化苯甲酰。
在一项优选的实施方案中，固定剂量复合剂含有与可药用的载体混合的阿达帕林及过氧化苯甲酰。
根据一项实施方案，该固定剂量复合剂每天施用一次。最好是，该固定剂量复合剂在晚上施用，口服抗生素产品在早晨服用。
在一项优选的实施方案中，阿达帕林和过氧化苯甲酰的固定剂量复合剂是一种凝胶。最好是含水凝胶。
根据一项具体的实施方案，口服抗生素产品选自赖甲环素、克林霉素、多西环素、二氨基二苯基砜（avosulfone）；大环内酯类、红霉素、氨苄青霉素、氨基糖苷类抗生素、卡那霉素、协同菌素和普那霉素。最好是，口服抗生素产品选自赖甲环素、克林霉素和多西环素。
本发明的另一实施方案涉及用于抑制或治疗痤疮相关疾病的一种治疗方案试剂盒，其中包括：（a）包含一种组合物的包装，组合物中含有至少一种类维生素A和至少一种局部用杀菌剂；（b）包含一种口服抗生素产品的包装；和（c）方便患者遵从治疗方案的用法说明。
本发明的另一实施方案涉及类维生素A和至少一种杀菌剂的固定剂量复合剂在制备计划用于抑制或治疗与痤疮有关的疾病的组合物方面的应用，包括：（a）向有需要的各个治疗对象局部施用治疗有效量的固定剂量复合剂，其中含有至少一种类维生素A和至少一种局部用的杀菌剂；（b）与该固定剂量复合剂一起，施用治疗有效量的口服抗生素产品一段预定的时间；和（c）需要时，任选地继续施用固定剂量复合剂另一段时间。在一项优选的实施方案中，类维生素A是阿达帕林。在另一优选的实施方案中，杀菌剂是过氧化苯甲酰。
本发明的其它特点和优越性将在本发明的详述和权利要求中显而易见。
发明详述
我们相信，根据本文中的说明，本领域的技术人员能最大程度地利用本发明。以下的具体实施方案应理解为只是示例说明，不是作为对所公开内容的其余部分的任何方式的限制。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学名词都具有本发明所属领域的普通技术人员普遍理解的相同含义。另外，本文中提到的所有出版物、专利申请、专利及其它参考文献都以参考引用的方式并入本文。除非另外指出，百分率是指重量百分率（即，%(w/w)）。
定义
在本发明说明书和后面的权利要求部分中使用时，术语“抑制”及其派生词是指遏制或约束需治疗的症状或疾病的发生或复发，因此，本发明的方案将降低需治疗的症状或疾病复发的可能性。
在本文中使用时，术语“治疗”是指达到所希望的药理和/或生理效果。该效果可以是预防性或治疗性的，包括部分实现或基本实现以下的一种或多种结果：部分或完全地减小疾病、障碍或综合症的程度；减轻或改善临床症状或与该病症有关的标志；延缓、抑制或减小疾病、障碍或综合症进展的可能性；或者部分或完全地延缓、抑制或降低疾病、障碍或综合症发作或发展的可能性。
术语“局部用”及其派生词在本文中使用时是指直接地涂抹或铺展在需要治疗的皮肤上，例如用手或涂药器。
术语“治疗对象”在本文中使用时是指哺乳动物，优选人。
在本文中使用时，治疗剂的“有效治疗量”是指药物制剂中各活性组分的数量足以显示出对患者明显有益，即，减小、缓解或阻止所治疗病症的症状。药物制剂的有效量将随多种因素而变，例如个体的敏感程度，个体的年龄、性别和体重，以及个体的特异响应。
在本文中使用时，术语“固定剂量”治疗剂是指一种复合剂量，它向人类患者施用时不考虑患者的体重（WT）或身体表面积（BSA）。因此，固定剂量不是以mg/kg剂量或mg/m2剂量的形式提供，而是以治疗剂的绝对数量的形式提供。
在本文中使用时，“口服”意味着施用一种打算食入的组合物。口服形式的实例包括，但不限于，片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂或混悬剂和滴剂。这些形式可以整体吞咽或者可以是可咀嚼的形式。口服形式不包括打算局部施用于皮肤的组合物。
在本文中使用时，“可药用的”是指活性药物、惰性成分或组合物适合局部或口服给药，而没有不利的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等，与合理的利/害比相当。
固定剂量复合剂
根据本发明，固定剂量复合剂含有至少一种类维生素A和至少一种局部用杀菌剂。所述的类维生素A和局部用的杀菌剂是以含有该类维生素A和局部用的杀菌剂的单一局部用组合物的形式施用。
术语“固定剂量复合剂”应理解为一种复合剂，其活性成分按固定剂量结合在同一载体/介质中（单一制剂），它们在施药部位被一起释放。这种固定剂量复合剂形式的药物组合物优选是凝胶，在这种情形，两种活性成分在制造期间被分散和紧密混合在同一载体中，在施用凝胶时它们被一起释放出来。
在本文中使用时，术语“类维生素A”是指一类由四个类异戊二烯单元按头一尾连结的方式组成的化合物。类维生物A可以形式上由一个含有5个碳-碳双键并在无环部分的末端有一个官能基的单环母体衍生形成。适合本发明的类维生素A是对治疗痤疮有效的那些化合物。可用于本发明的类维生素A包括维A酸、异维A酸、他扎罗汀、阿达帕林、苯甲酸结尾的类维生素A及其杂环类似物，它们的可药用的盐和酯及类似物，以及它们的混合物。
在本文中使用的“杀菌剂”一词是指能杀死或抑制一种或多种细菌的生长，但对宿主没有或很小伤害的任何天然、半合成或合成来源的物质，包括所有已知的抗生素。
在本文中使用时，术语“局部用杀菌剂”是指适合局部施用的一类杀菌剂。适合用于本发明的这类局部用杀菌剂的实例包括，但不限于，过氧化苯甲酰，以及局部用的抗生素，例如氟喹诺酮、β-内酰胺、四环素、大环内酯、氨基葡糖苷、糖肽、利奈唑胺、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、亚胺培南、美罗培南、头孢替坦、头孢西丁、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、阿奇霉素、氨苄青霉素、美洛西林、哌拉西林、替卡西林、环丙沙星、左氧氟沙星、阿拉曲沙星、加替沙星、米诺环素、氮霉素、克林霉素、万古霉素、头孢唑林、青霉素G、萘夫西林、氧氟沙星和苯唑西林。
在一项优选的实施方案中，局部用的组合物中含有治疗有效量的（1）阿达帕林，（2）过氧化苯甲酰，和（3）可药用的局部用载体。本发明的局部组合物可以用普通技术人员熟知的方法制备。
要施用的最佳剂量容易由本领域技术人员确定，并且会随所用的具体的提取物、施药方式、制剂的浓度和所治疗的疾病/症状的进展而变。此外，与所治疗的特定个体有关的因素，例如个体的年龄、体重、饮食和用药时间，会使得剂量需要调节。
有利的是，固定剂量组合物中含有占该组合物总重量0.0001-20%重量的BPO和0.0001-20%重量的阿达帕林，优选含有分别占组合物总重量0.025-10%重量和0.01-2%重量的BPO和阿达帕林。
在一项优选的实施方案中，BPO以占组合物总重量的2-10%重量，优选为2.5-5%重量的浓度使用。阿达帕林在此类组合物中以占组合物总重量的0.01-1%重量，优选0.01-0.5%重量，最优选0.1-0.3%重量的浓度使用。
这种组合物可以作成各式各样的制品，包括但不限于软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂和糊剂。
正如药物配制领域所熟知的，软膏剂是通常以凡士林或其它的石油衍生物为基料的半固态制品。正如本领域技术人员所理解的，要使用的具体的软膏剂基料是能够提供最佳药物释放的基料，并且最好是，还能提供其它的理想特性，例如润肤性等等。如同其它的载体或赋形剂一样，软膏剂基料应当是惰性、稳定、无刺激性和不致敏的。正如在Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第19版（Easton, PA; Mack Publishing Co., 1995）1399-1404页中所解释的，软膏剂基料可以分成四类：油质基料，可乳化的基料，乳液基料和水溶性基料。油质软膏剂基料包括，例如，植物油、动物来源的脂肪和从石油得到的半固态烃类。可乳化的软膏剂基料也称作吸收性软膏剂基料，它不含或含很少的水，包括例如，硫酸羟基甘油三硬脂酸酯、无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳液软膏剂基料是油包水(w/o)型乳状液或水包油(o/w)型乳状液，包括，例如，十六醇、甘油一硬脂酸酯、羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性软膏剂基料是从各种分子量的聚乙二醇制备的；进一步的情况也参见：Remigton: The Science and Practice of Pharmacy。
洗剂是施加在皮肤表面但不必摩擦的制品，通常是半液态的制品，其中在水或醇基料中存在着固体颗粒，包括活性药物。洗剂通常是固体的悬浮液，对于本发明而言，优选含有一种o/w型的液体油质乳状液。在本发明中，洗剂是用于处理大的身体面积的优选制剂，因为更具流动性的组合物容易施用。一般需要将洗剂中的不溶性物质微细分散。洗剂中通常含有悬浮剂以产生更好的分散体，还含有用于使活性药物定位并保持与皮肤接触的化合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
乳膏剂，正如本领域中也熟知的那样，是粘稠的液体或是o/w或w/o型的半固态乳状液。乳膏剂基料是水可洗涤的，并含有油相、乳化剂和水相。油相也被称作“内相”，通常包括凡士林和脂肪醇，例如十六醇或十八醇。水相通常（但非必需）体积大于油相，一般含有湿润剂。乳膏剂配方中的乳化剂通常是非离子型、阴离子型、阳离子型或两性型表面活性剂。
药物制剂领域的技术人员容易理解，凝胶是半固态的悬浮体型体系。用于本发明的胶凝剂可以是药物领域中通常用于局部半固体剂型的任何胶凝剂。单相凝胶包含基本上均匀分布在整个载液中的有机大分子，它通常是水基的，但也可以含有醇以及任选地含有油。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂例如醇或甘油，或者利用滴定、机械混合或搅拌法或它们的组合将胶凝剂分散。胶凝剂的数量可在很大范围内变动，通常为组合物总重量的约0.1-2.0%重量。胶凝剂还通过共聚原理起作用。在碱性pH下，卡波姆(carbomer)在水存在下进行交联，形成类似凝胶的结构。聚合度与pH有关。在某个阈值pH，由该等级的聚合物达到的粘度值最大。
在一项具体的实施方案中，所述的固定剂量复合剂组合物含有凝胶形式的阿达帕林和过氧化苯甲酰，如WO 03/055472中所述，优选是水基凝胶的形式，上述专利以参考引用的方式并入本申请。
糊剂是半固态的剂型，其中活性药物悬浮在合适的基料中。根据基料的本性，糊剂被分成脂性糊剂或由单相含水凝胶构成的糊剂。脂性糊剂中的基料通常是凡士林或亲水性凡士林等。由单相含水凝胶构成的糊剂一般掺和羧甲基纤维素或类似物质作为基料。
抗生素产品
适合本发明的抗生素产品包括本领域技术人员已知并且适合实施本发明的任何抗生素。用于本发明的抗生素产品优选口服用药。
在本文中使用时，术语“口服抗生素产品”是指一类适合口服用药的抗生素药物。用于本发明的这类抗生素药物的实例包括，但不限于，四环素类、青霉素类、硝基咪唑类、各代头孢菌素类；氨基糖苷类，carbamens，氯霉素，氟喹诺酮类，林可酰胺类，大环内酯/酮内酯类，
Figure 158943DEST_PATH_IMAGE010
唑烷酮类，磺酰胺类，唑类抗真菌剂，以及其它的抗真菌药及它们的可药用盐。
根据本发明的一项特定的实施方案，抗生素产品是选自环素类，例如赖甲环素、克林霉素、多西环素；砜类，例如二氨基二苯基砜(avosulfone)；大环内酯类，例如红霉素；青霉素/β-内酰胺抗生素类，例如氨苄青霉素；氨基糖苷类抗生素，例如卡那霉素；以及协同菌素类，例如普那霉素。在一项优选的实施方案中，抗生素产品选自赖甲环素、克林霉素和多西环素。多西环素优选以其海克酸盐或水合物的形式用药，优选一水合物。
试剂盒：
为了更方便地遵从本发明的方案，可以将其组分以试剂盒形式提供。该试剂盒可以包括，例如，(a)装有组合物的包装，组合物中含有至少一种类维生素A和至少一种局部杀菌剂；(b)装有口服抗生素产品的包装；和(c)方便患者遵从根据本发明公开内容的治疗方案的用法说明。用于实施本发明方案的用法说明可以印刷在试剂盒的外容器上，或以分离的内插页的形式提供。还考虑该试剂盒可任选地包括一个清洁剂（例如淋浴凝胶），用来在施加含过氧化苯甲酰的组合物之前清洁受感染的部位。
治疗
本发明的治疗方案涉及与痤疮有关的疾病。
在本文中使用时，术语“与痤疮有关的疾病”用来描述涉及皮脂器官的以炎性滤泡状、丘疹状和脓疱状皮疹为特性的皮肤病症。虽然有许多种形式的痤疮，但最常见的形式被称作简单痤疮或寻常痤疮，其特征是面部、上背和胸部生疹，主要由在发炎的基底上的粉刺、囊肿、丘疹和脓疱构成。该病症主要发生在青春期和青少年期，由据信受激素活性影响的皮脂器官活动过度造成。
在一项优选的实施方案中，与痤疮有关的疾病是寻常痤疮。在一项更优选的实施方案中，痤疮是中度至重度痤疮，优选重度的炎性寻常痤疮。
根据本发明的一项实施方案，治疗方案可以是在12-36小时的间隔中每天一次用药。治疗方案也可以每隔一天用药，即，用药的平均间隔时间是约48小时，例如36-60小时。在治疗期间偶尔过期用药不会使治疗方案脱离本发明的范围。
最好是，含有阿达帕林和过氧化苯甲酰的固定剂量复合剂组合物在晚上施用，而抗生素产品在早晨服用。在一项优选的实施方案中，含阿达帕林的过氧化苯甲酰的固定剂量复合剂组合物是局部施用，而抗生素产品是口服用药。
治疗方案的持续时间容易由本领域技术人员根据该治疗组合物或本发明产品的制造商的标签或建议，并根据所治疗的对象的状况和其它个别考虑来确定。
根据本发明，在停用口服抗生素产品之后，可以继续局部施用固定剂量复合剂组合物。这段时间的长短也容易根据治疗药物或产品的制造商的标签或建议，并根据治疗对象的状况来确定。这使得治疗对象能避免与长期口服抗生素治疗相联系的可能的细菌抗性。
本领域技术人员会认识到，使用合适的、已知的和广泛认可的细胞和/或动物模型进行的体内和体外试验，能预测提取物治疗或预防指定病症的能力。本领域技术人员还会认识到，在健康的个体和/或患有指定病症或障碍的患者中的人类临床试验（包括人体首次试验）、剂量探索和效力试验，可按照临床医学领域中众所周知的方法完成。
本发明的其它特点和优越性将在本发明的详细说明和权利要求中显而易见。
附图详述
图1提供了关于总皮损计数的效力结果（主要标准），表达成从第0至第12周总皮损计数与基线水平相比的变化%的中值（LOCF-ITT）。
图2表示对于炎性皮损的效力结果（次要标准），表达成从第0至第12周炎性皮损计数与基线水平相比的变化%的中值（LOCF-ITT）。
图3提供了对于非炎性皮损的效力结果（次要标准），表达成从第0至第12周非炎性皮损计数与基线水平相比的变化%的中值（LOCF-ITT）。
图4表示研究者总体评价的效力结果（次要标准），表达成IGA的成功率%（LOCF-ITT）。
实施例
下面将利用实施例进一步说明本发明，但本发明不受其限制。
实施例1：关于用含阿达帕林0.1%/过氧化苯甲酰2.5%凝胶的凝胶组合物与多西环素海克酸盐100 mg片剂联合治疗重度寻常痤疮的临床试验的研究方案
此实施例是对这些治疗药物的伴随使用进行评价的首次研究。此研究的目的是显示，与阿达帕林0.1%/过氧化苯甲酰2.5%载体凝胶（下面称为载体凝胶）联合多西环素海克酸盐100 mg片剂相比，阿达帕林0.1%/过氧化苯甲酰2.5%凝胶（下面称为阿达帕林BPO凝胶）联合多西环素海克酸盐100 mg片剂（下面称作多西环素）在治疗重度寻常痤疮的效力方面的优越性。
研究人群
在约30至40个地点招集总共440名试验对象（每组220名）。
诊断出患有重度寻常痤疮并符合下面规定的入选/排除标淮的任何种族的男性和女性试验对象，年龄在12至35岁（含12和35岁）之间。
入选标准
1. 任何种族的男性和女性试验对象，年龄12至35岁（含12和35岁）；
2. 患有重度寻常痤疮（总体严重程度评分4）；
3. 面部有最少20个炎性皮损（丘疹和脓疱），不包括鼻子；
4. 面部有最少30个、最多120个非炎性皮损（开放性粉刺和闭合性粉刺），不包括鼻子；
5. 育龄期的女性试验对象在基线访视时的尿妊娠试验阴性，并且在研究期间必须采取高度有效的避孕方法：口服/全身（注射，贴剂等）避孕（必须在参加研究前已稳定用药3个月），子宫内装置，严格禁欲，避孕套，阴道隔膜，避孕海绵，杀精子药或者配偶作输精管切除术；
6. 非育龄期妇女，即，未月经来潮者，绝经后者（无月经出血2年），子宫切除者，双侧输卵管接扎，或双侧卵巢切除，继发性不孕，和不育症患者在研究开始时不需要尿妊娠试验；
7. 试验对象在参加此研究之前必须阅读和签署知情同意书。低于法定成年年龄的试验对象可以签署一份参加此项研究的同意书，但在与研究有关的任何步骤之前，必须有一名家长或保护人阅读和签署知情同意书（但家长或保护人除非需要，不必参加随后的诊视）；
8. 仅对美国地区；向试验对象通告健康保险携带和责任法案（HIPAA）：试验对象愿意共享个人信息和资料并签署书面授权书确认；
9. 试验对象愿意并能够按照方案所需要的范围和程度合作；
10. 如果合格，试验对象必须愿意参加进一步的6个月的随机维持治疗研究，评价用阿达帕林BPO凝胶和用其载体凝胶相比的维持治疗（倘若试验对象的痤疮在第12周有充分的改善或是在提前终止访视时症状消失）。只有约280名患者参与此项维持研究（RD.03.SPR.29075）。
排除标准
1. 在面部有2个以上的结节和囊肿的试验对象；
2. 患有聚合性痤疮、暴发性痤疮、继发性痤疮（氯痤疮，药物诱发痤疮等）的试验对象；
3. 怀孕、育婴或计划在研究期间怀孕的女性试验对象；
4. 面部局部治疗的清除期少于下表所列时间的试验对象：
5. 
皮质类固醇，抗生素，杀菌剂，防腐剂，类维生素A，其它消炎药物或其它痤疮治疗剂 2周
含锌药物 1周
用于痤疮的光疗装置和化妆步骤（即，润面剂、磨肤剂、粉刺去除剂） 1周
6. 全身治疗的清除期少于下表所列时间的试验对象：
Figure 16041DEST_PATH_IMAGE011
7. 用青霉素或计划用青霉素治疗的试验对象；
8. 需要使用含酶药物如巴比妥酸盐、卡马西平、苯妥英和利福平的试验对象；
9. 用甲氧氟烷或计划用甲氧氟烷治疗的试验对象；
10. 试验对象所患的病症或所处的状况被研究人员认为可能使试验对象处于危险中（例如，有造成肾功能损伤的重大肾病史），会混淆研究结果，或可能干扰试验对象参与研究；
11. 在防范、警告和禁忌方面处于危险之中的试验对象（见包装插页和/或研究者资料手册）；
12. 对研究步骤之一已知或怀疑过敏的试验对象（见包装插页和/或研究者资料手册）；
13. 在参加前的30天之内参加过另一项药物或装置研究的试验对象；
14. 长着可能干扰研究评价的胡须或其它面部毛发的试验对象；
15. 在研究期间预料会暴露在强紫外光下的试验对象（登山运行，UV辐射，日光浴等）。
此项研究以多中心、随机、双盲、对照和平行组试验的方式进行。这项优越性研究涉及任何种族、年龄12-35岁（包括首尾）的患有重度寻常痤疮并符合规定的入选/排除标准的试验对象。
从美国和加拿大的约30-40个地点招集总共440名试验对象（每组220名）。在每个地点招集约12名试验对象。
试验对象在基线时进入试验，用阿达帕林BPO凝胶或其载体凝胶与口服多西环素相结合治疗12周。按1:1的比例随机分成两个平行组。
有5次研究访视：实验开始（基线）时，第2周（±2天），第4周（±3天），第8周（±3天）和第12周（±5天）。
研究设计
因为阿达帕林BPO凝胶固定剂量复合剂在实验开始前已在美国和加拿大注册，所以这一对比研究被认为是3b期研究。多西环素在美国和加拿大是用来作为寻常痤疮的辅助治疗。
试验对象的选择和多西环素的剂量以美国/加拿大批准的多西环素标签说明为根据。
阿达帕林BOP的剂量以目前由美国食品和药物管理局审批的发展规划（1至3期研究）为基础。
在此项研究中，联合使用阿达帕林BPO凝胶和多西环素，因为它们对寻常痤疮的不同的病理生理学因素起作用。因此，联合使用比只使用多西环素产生了更优越的效力。
患有轻度和中度痤疮的试验对象通常只用局部治疗药物治疗。为此，在此项研究中只招收患有重度面部寻常痤疮的试验对象。重度痤疮相当于通常用包括口服和局部药物的联合疗法治疗的临床严重程度。
每名试验对象作以下事项：
·每天一次在晚上于整个面部涂敷局部用的研究药物（阿达帕林BPO凝胶或其载体凝胶），和
·每天一次在早晨随早餐服用全身性研究药物（多西环素）。
此研究的研究时间为12周。在痤疮临床试验中一般赞成在治疗12周后评价效力。对合格的试验对象评价5次（基线，2周后，4周后，8周后和12周后—见表1：研究流程图）。
表I。
Figure 772644DEST_PATH_IMAGE012
a. 在第12周或者在提前终止（包括症状“消失”）时于12周之一前进行。
b. 炎性皮损计数，非炎性皮损和结节/囊肿计数。
c. 研究人员在每次访视时必须将体征的严重程度记录和分级，并记录对局部耐受性的症状的评价（红斑，干燥，剥落和刺痛/灼痛）。
d. 炎症后色素沉着过度（PIH）评价只对皮肤光型IV至VI的试验对象进行。
e. 在试验对象签署知情同意书后发生的不良事件应记录在CRF的AE表上。
f. 只对实验开始时年龄13岁或以上的试验对象；说法语的加拿大受试者不需要完成此项调查，因为没有具法律效力的法语版本。
研究诊视的说明和步骤
1.1 基线访视
1. 向试验对象或者向家长或保护人（如果试验者不足法定成年年龄）报告和解释此研究的性质和限制；
2. 令受试者（对于不足法定成年年龄的受试者，由其家长/保护人）阅读IRB批准的知情同意书，写上日期并签名。给每名受试者和家长/保护人（如果需要）一份写上日期并签名的复印件；
3. 指派一个预印在病例报告表上的试验对象识别号码；
4. 向受试者询问关于人口统计、医疗史、先前的和伴随的治疗情况。通知受试者关于允许的和禁止的伴随治疗。如果受试者需要一个药物清除期，则该受试者的基线评价必须在清除期完成之后进行；
5. 根据入选/排除标准（见3.3和3.4节）评价试验对象；
6. 如果需要，对育龄期的女性受试者进行尿妊娠试验（UPT）；
7. 进行研究人员面部总体评价（IGA）—静态疾病评价；
8. 进行初始面部炎性和非炎性皮损计数（见附录2）；
9. 分级并记录与耐受性有关的体征和症状的严重程度（红斑，干燥，剥落和刺痛/灼痛）；
10. 分级并记录具有皮肤光型IV至VI（根据T.B. Fitzpatrick的定义）的受试者的炎症后色素沉着过度（PIH）的严重程度；
11. 令受试者完成痤疮-生活质量(Acne-QoL)调查表（仅对13岁或以上及母语为英语或西班牙语的受试者—见附录4）；
12. 仅对选择的地点（并且仅当受试者和家长/保护人（需要时）完全接受IRB批准的知情同意书时）根据规定的拍照程序（见第6.3.2和附录5）拍摄面部照片；
13. 向受试者询问和记录任何不良事件的发生；
14. 负责研究药物的人员（下面称为研究药物分派人）依次分发基线访视试剂盒和受试者日志。每个访视试剂盒装有两管局部用研究产品。研究药物分派人将装有研究产品管的访视试剂盒上撕下的标签贴在药物分配记录表上；
15. 研究药物分派人还分送一个装有100片的多西环素盒。研究药物分派人将记录在多西环素盒标签上的访视试剂盒号码，并在药物分配记录表上确认多西环素的分送。
16. 还将分送Cetaphil?温和型皮肤清洁剂，Cetaphil?湿润洗剂，Cetaphil?日用面部增湿剂SPF 15（非研究产品）。
17. 研究药物分派人—不涉及研究效力和安全性测定标准—将提供关于研究中的产品和非研究产品的口头和书面的用法指南，说明它们如何使用，如何保护记录遗漏用药，和强调遵照规定的正常顺序使用研究中的产品的重要性。
18. 安排基线访视2周后（±2天）的访视。
1.2 2、4和8周后的随访
1. 询问受试者关于任何新的不良事件的发生和在末次访视时存在的不良事件的进展。将所有变化都记录在病例报告表上；
2. 询问自从受试者的末次访视后是否增加、停止或改变了伴随治疗。将所有变化均记录在病例报告表上；
3. 进行面部炎性和非炎性皮损计数（见附注2）；
4. 进行研究者对面部的总体评价（IGA）—静态疾病评价；
5. 分级和记录与耐受性有关的体征和症状的严重程度（红斑，干燥，剥落和刺痛/灼痛）；
6. 分级和记录PIH的严重程度—对于具有IV至VI型（按照T.B. Fitzpatrick的定义）皮肤光型的受试者；
7. 在第4和第8周，对于在前4周内未出现月经周期的育龄期受试者进行尿妊娠试验；
8. 在第4和第8周，仅对选定的地点根据标准的拍照步骤拍摄面部照片（见附录5）；
9. 在第2周，研究药物分派人检查受试者的治疗日志，并对受试者再次给予口头和书面的用法指南（见附录1），说明如何使用研究和非研究产品，如果保持记录遗漏用药，和关于遵从使用研究产品的正常程序的重要性；
10. 在第4和第8周，研究药物分派人根据受试者的治疗日志和受试者的交谈，记录研究和非研究产品的顺应性，收集先前使用的访视试剂盒并分配装有2管药品的新的访视试剂盒，将撕下的标签贴在药物分配记录表上，并再次向受试者口头和书面说明（见附录1）如何使用研究和非研究产品，如何保持记录遗漏的用药，并强调要遵从研究产品的正常步骤；
11. 安排下一次随访[第4周（±3天），第8周（±3天）或第12周（±5天）]；
12. 如果因任何理由而提前中止该研究，应当进行相应访视的所有经过检查的研究步骤，并记录在CRF的适当的访视页上。然后，必须完成最终步骤（总体改进，满意程度和生活质量(Acne-QoL)调查），应当叙述研究中断的主要原因以完成退出表，并对所有育龄期的试验对象进行妊娠试验；
13. 另外，如果提前中止的理由是症状消失（被分级成在2、4或8周症状消失的受试者），则将邀请受试者参加维持研究（RD.03.SPR.29075）。研究人员必须在CRF上记录是否进入维持期。
1.3 第12周
1. 询问受试者关于任何新不良事件的发生和关于最近一次访问时存在的不良事件的任何变化。将所有变化均记录在病例报告表上；
2. 询问自从受试者上次访问后是否增加、停止或改变了伴随治疗。将所有变化均记录在病例报告表上；
3. 进行最终的面部炎性和非炎性皮损计数（见附录2）；
4. 进行最终的研究者面部总体评价（IGA）—静态疾病评价；
5. 分级和记录与耐受性有关的体征和症状（红斑、剥落、刺痛/灼痛）的最终严重程度；
6. 分级和记录PIH的最终严重程度—对于皮肤光型IV至VI（根据T.B. Fitzpatrick的定义）的受试者；
7. 仅对选定的地点，按照标准的拍照步骤（见附录5）拍摄面部照片；
8. 根据受试者的治疗日志和受试者交谈记录，记录研究中的和非研究的产品的顺应性；
9. 确保受试者已将全部用过/未用过的研究中的产品管交还给研究药物分派人，以便称重，并且保留研究产品药片以便计数。所有丢失的管子/药片必须由研究药物分配人在药物分配表的意见部分和其它责任书或类似文件中作出解释。
* 最终的称重和计数工作由资助人在研究结束后进行。
1.4 最终程序
1. 分级并记录从基线状态至最后一次研究诊视的总体改进—动态疾病评价；
2. 询问受试者以完成最后的痤疮生活质量(Acne-QoL)调查和满意度调查，并评述该调查以完成研究；
试验材料
产品鉴定和使用
1.1.2 产品情况
Figure 424205DEST_PATH_IMAGE013
1.1.3. 治疗评价的方法
在开始研究之前，由Galderma的IV期统计员随机地产生一份名单并传送给指定的临床包装机构以便贴标签。
关于试剂盒号码的产生，采用SAS系统的RANUNI常规程序。
标注在随机化名单上的试剂盒号码与局部用的研究中产品的标签上标注的试剂盒号码对应。此试剂盒号码由研究药物分派人写在多西环素盒的标签上。
对于每一组，将局部治疗药物按1:1的比例均衡分入4个序贯的受试者单元。将全部治疗材料单元送至研究地点，使得每名研究人员招集约12名受试者。
该随机化名单和电子文档安全地放在加锁的柜子里和一份电子文件中，只限直接负责标记和处理研究药物的指定人员接近，直至研究数据库被锁定和准备解盲。
对于治疗分配，每名在试前筛检时满足接受该项研究治疗的所有标准的受试者都由按照他们进入该项研究的时间顺序划拨的受试者装备中领到一个访视箱，不能缺失或跳过号码。
负责研究药物的指定的研究人员（下面称作研究药物分派人）对每名受试者给予关于“如何使用”研究中的药物和非研究药物的口头说明。受试箱（阿达帕林BPO凝胶管或其载体凝胶管）按照受试者参加此研究的时间顺序与一只多西环素箱一起发放。
受试者每天一次用阿达帕林BPO凝胶或其载体凝胶处理整个面部共12周（见附录1），同时在早晨与食物一起服用1片多西环素。
研究药物分派人与研究效力及安全性评估人不同，以便保持盲性（见第5.4）。
下面进一步描述治疗药物的施用。
阿达帕林BPO凝胶 载体凝胶 多西环素片剂
浓度 0.1%/2.5% 无 100 mg
用药方案 每天晚上一次 每天晚上一次 每天早晨一次
用药时间 12周 12周 12周
用药途径 局部施用至整个面部 局部用于整个面部 与食物一起口服
效力和安全性评价
在整个研究中，临床评价均由同一评沽人完成（研究人员或被指派者）。
如果不可能用同一评沽人跟踪受试者，则将评沽重叠至少一次访视，以便一起检查受试者并讨论结果。
1. 效力评价
1.1 效力标准
主要效力标准是：
在第12周总皮损计数（非炎性和炎性皮损之和）与基线水平相比的变化百分数。
次要效力标准是：
在每次中间访视时，计数总皮损数目与基线水平相比的变化百分数；
在每次基线后访视时计数炎性皮损数目与基线水平相比的变化百分数；
在每次基线后访视时计数非炎性皮损数目与基线水平相比的变化百分数；
在每次基线后访视时，记录研究者总体评价与基线水平相比的变化；
在第12周/提前终止时与基线水平相比的总体改进。
1.2 效力测定
皮损计数
各种类型的皮损将被分别计数并记录在适当的病例报告表上。评沽人（研究者或指派人员）将计数左右前额、左右颊以及颌线以上的颏上的皮损数目（不包括鼻子）。
用电子仪器将皮损计数加在一起，得到总皮损数。
以下是应被计数的皮损的定义。
非炎性皮损
开放型粉刺—一大团皮脂物质装填在开口的毛囊小孔之后（黑头）。
闭合型粉刺—一大团皮脂物质装填在闭合的毛囊小孔之后（白头）。
炎性皮损
丘疹—一种直径小于1 cm的小的固体隆凸。这种皮损大都是在皮肤表面之上。
脓疱—一种含有黄白色渗出物的圆形皮肤隆凸。
结节/囊肿—一种直径通常大于1.0 cm的圆形的隆起的皮损（对于参加研究，结节/囊肿数不允许超过2个）。
研究者总体评价
评沽人（研究者或指派人员）评价在基线状态和在各次基线后访视时的痤疮严重程度（总体等级）。利用该总体严重程度评价定义痤疮的严重性。评沽人在每次访视时评价受试者的痤疮，进行痤疮严重程度的静态（“快照”）评价。
当评价受试人的面部痤疮时，评沽人不涉及基线水平或先前的其它访视结果。
总体严重程度评价概述在下表中：
Figure 781106DEST_PATH_IMAGE014
如果受试者在第2、4或8周被分级为消失，则受试者必须在此时停止该项研究，完成相应的研究访视和退出表。另外，邀请受试者参加维持研究（RD.03.SPR.29075）。
改进的总体评价
评沽人（研究者或指派人）通过将第12周或提前终止）时面部皮肤状况与基线水平的皮肤状况比较，进行改进的总体评价。按照以下等级对受试者进行评价：
Figure 176316DEST_PATH_IMAGE015
2）安全性评价
2.1 耐受性评价：
在每次访视时将红斑、剥落、干燥和刺痛/灼痛分级如下：
Figure 725109DEST_PATH_IMAGE016
由评沽人（研究者或指派人）评价红斑、剥落和干燥情况。刺痛和灼痛由评沽人与受试人讨论后记录。
2.2 不良事件（AE）：
在每次随访时记录不良事件。所有的临床医学事件，不管是由研究者观察的还是由受试者报告的，并且不管是否认为与产品或研究步骤有关，都被认为是不良事件并记录在合适的不良事件表上，只有被作为耐受性评价评沽/报告的事件除外（见节7.1.1）。
3）其它
3.1 受试者的满意度调查
在第12周/提前终止时，受试者要完成关于在此研究中他们一直使用的治疗的满意度调查。
3.2 痤疮—具体的生活质量调查（Acne-QoL）：
在基线和第12周/提前终止时收集。研究者或指派人员向受试者（仅对年龄13岁或更大的受试者）提供Acne-QoL表并告知受试者阅读和回答所有19个生活质量问题。该调查量度了面部痤疮对与健康有关的生活质量的影响。讲法语的加拿大受试者不需要完成此项调查，因为没有具法律效力的翻译文本。
这19个问题按0-6打分，被分成4个范畴：自我感受（5个问题—总分0-30），情感角色（5个问题—总分0-30），社会角色（4个问题—总分0-24），和痤疮症状（5个问题—总分0-30）。
如果受试者在第12周/提前终止的研究访视时达到13岁，并且受试者进入维持研究（RD.03.SPR.29075），则他/她必须完成Acne-QoL调查。
研究者或指派人员必须在受试者离开该地点之前检查调查表，以便核实所有问题都已被回答。
3.3 可见光和紫外光照相
受试者在基线、第4周、第8周和第12周/提前终止时拍照。
用特殊的数字照相机在熟悉此项技术的选定地点拍摄可见光和紫外荧光照片。
卟啉荧光成像是证实痤疮丙酸杆菌存在的一种有价值的工具。
痤疮丙酸杆菌的低谢物（卟啉）具有橙红色荧光。在先前在研究中已经证实，这种橙红色荧光的强度与痤疮丙酸杆菌的存在及活性相关。在治疗期间橙红色荧光毛囊数目减少被解释为研究中的产物对痤疮丙酸杆菌活性的效力的量度。
两种评价均按照附录5中描述的具体步骤进行。
测量的适当性
效力是主要的评价标准，它由皮损计数评沽，这是评价痤疮严重程度的通行作法
还进行研究者总体评价。此评沽标准是目前用于评价痤疮严重程度的非侵害性技术。
从基线状态的改进的总体评价也是通常用于皮肤病学产品临床研究的一种评价标准。
在整个研究的每次访视时，都由同一评沽人（研究者或指派人员）评价同一受试者。
不良事件
在整个研究过程中，监测所有的不良事件并记录在不良事件表上，公开任何所要求的和已知的信息。当不良事件发生时，主要关心的是研究对象的安全。
定义
不良事件（AE）
不良事件（AE）可以是时间上与使用医药/研究中的产品有联系的任何不利和/或计划外的体征（包括反常的实验室结果）、症状或疾病，不管其是否与该医药/研究中的产品或研究步骤有关。
因此，任何新的体征，症状或疾病，或者已有体征、症状或疾病的强度的临床显著性增加，都被认为是不良事件。
注：
在研究期间发生的所评价的疾病/症状的临床显著性变差被认为是不良事件。
在偶然或故意超剂量或误用之后出现的受试者的任何新体征或症状也作为不良事件报告。
任何不良事件，不管是否与研究中的产品或研究步骤有关，都要记在不良事件表上，同时还要记录诊断（优选）或体征/症状描述，发作的日期，严重程度，严重性，与研究中的产品的关系及采取的措施，以及处理该AE的措施及最终的AE结果。
AE的严重性、严重程度和原因的判断要以具体的定义为基础。
如果受试者由于不良事件而中断试验，则需要完成不良事件及退出表。
在局部研究治疗期间可以预期会有副反应，其特点描述在此方案中（例如，红斑、剥落、干燥和刺痛/灼痛）。这些预料中的事件过程要进行评沽并报告在耐受性评价中。只是当预期的体征和症状的严重程度使得研究者决定中断受试者参与此研究和/或如果采用伴随药物疗法（提供湿润剂除外）治疗该体征/症状时，才要完成不良事件表。
严重不良事件（SAE）
严重不良事件是在任何剂量时出现的任何异常的医学事件：
导致死亡，
危及生命，
需要住院或者延长现有的住院治疗，
造成永久的或显著的残疾/无能，或者
先天畸形/出生缺陷。
以及，危害受试者或者需要介入治疗以防止上述后果之一的其它重要的医学事件。
注：
术语“危及生命”是指受试者在事件中有死亡危险的某个事件：它不是指如果更严重时可能会造成死亡的某个事件。
只是为了诊断目的住院（即使与不良事件有关），在受试者加入研究之前已安排的用于干预的非急需性住院，以及进入日间护理机构，这些行动本身不构成被认为是严重不良事件的充分理由。
严重程度
严重程度是不良事件的强度的临床确定。
对于不良事件的严重程度评价利用以下定义作为对此项研究中发生的所有不良事件的指导原则（经常用于由Galdrma进行/资助的所有临床试验）来完成：
轻微： 发觉体征或症状，但容易忍受
中等： 不适，足以引起对日常活动的干扰
严重： 难以自理，不能工作或进行日常活动
与研究药物的关系
对于不良事件的关系评价利用以下的定义作为对于在由Galderma进行或资助的临床试验期间发生的所有不良事件的指导原则来完成：
肯定无关： 应当专用于在施用研究产品之前（例如清除期或单盲安慰剂）发生的那些事件或不会与参加研究有任何关系的那些事件（例如在汽车事故中作为乘客受到的伤害）。
不大可能有关： 研究产品与该事件之间没有合理的时间联系，并且该事件可能由受试者的临床状况或施用于受试者的其它治疗方式产生。
可能有关： 该事件与服用研究产品之间可能有或没有合理的时间顺序，但似乎是不能作为不大可能来排除的一类反应。该事件能够由受试者的临床状态或伴随施用给受试者的其它治疗方式产生或模拟。
大概有关： 该事件与服用研究产品之间有合理的时间顺序，在中止服用研究产品明消失，并且不能用受试者的临床状态的已知特点作合理的解释。
肯定有关： 应当专用于在与服用研究中的产品的关系方面没有任何疑问的那些事件，这意味着再用药时不良反应再现。
对于分级为可能、大概或肯定有关的不良事件，由研究者决定是与局部还是与口服研究产品有关，或与二者均有关。
疑似致敏作用（贴剂试验）
为了证实致敏作用，可进行另外的贴剂试验。第一次贴剂试验使用研究中的凝胶产品，第二次（仅对第一次贴剂试验呈阳性响应者）使用所研究的凝胶中的所有分离的组分。
在中止施用研究中的凝胶至少2周后，在受试者的臂或背上施用贴剂48小时。
去除贴剂后的15-30分内察看，然后在48小时后察看。
贴剂试样由Galderma供应，每次贴剂试样的结果按资助人的规定报告。
Figure 875467DEST_PATH_IMAGE017
报告不良事件的程序
在每次访视时，研究者询问受试者关于不良事件的情况，要采用开放性的提问，注意不要影响受试者的回答（例如“你注意到上次访视后健康者有任何变化吗？）。然后在适当时进行定向提问和检查。
报告的所有不良事件均记录在适当的病例报告书上，不要遗漏任何所需的和已知的信息。
在研究期间每当报告有伴随治疗时，必要时要完成不良事件表，并指出该治疗的理由。
如果在研究结束时不良事件仍然存在，则研究者要保证随访该受试者，直到研究者和Galderma公司同意该事件已得到满意的解决。
统计方法
统计和分析方法
这项研究的主要目的是证实阿达帕林BPO凝胶与多西环素相联合比只用抗生素在效力方面（即，寻常痤疮总皮损计数的变化百分数）更为优越。
要统计分析的变量
将对以下变量进行分析：
主要效力变量：
在第12周时与基线水平相比，总皮损计数（非炎性和炎性皮损之和）的变化百分数。
次要效力变量
在每次中间访视时，与基线水平相比，总皮损计数的变化百分数。
在每次基线后访视时，与基线水平相比，炎性皮损计数的变化百分数。
在每次基线后访视时，与基线水平相比，非炎性皮损计数的变化百分数。
每次基线后访视时的研究者总体评价：跨级的受试者%。
在第12周/提前终止时与基线水平相比的总体改进：跨级的受试者%。
安全性变量
基线后最差等级的局部耐受性：跨级受试者的%。
基线后最差等级的发炎后色素沉着过度：跨级受试者的%。
其它：
受试者调查表（满意度调查表和Acne-QoL）
分析的人群，可评价率和限制，偏倚估计将对以下人群进行分析：
符合方案人群（PP）
此人群由所有参加和随机分组的受试者组成，去掉由于与方案有重大偏离而被认为无法评价的受试者。
重大偏离在数据输入后和研究测定解盲前确定，可以包括：违背入选标准，没有可利用的效力评价，在入选时干扰治疗等。
意向治疗人群（ITT）
此人群由报名参加和随机分组（即，指定治疗（或试剂盒）号码）的全部人群组成。
安全性人群（APT）
此人群由根据监测报告排除从末确定接受过治疗的受试者之后的意向治疗人群组成。
缺失值
对于效力变量，为了评价重大偏离或数据排除的影响，在每次访视时利用末次观察结转法（LOCF）分析ITT人群，以插补缺失数据。如果没有基线后的数据可供使用，则将基线值结转。因此，受试者的数目在每次访视时不变。其它的缺失值不作替换（观察的数据）。
数据展示和图
所有的连续数据均用常用的统计方法总结：数值数目，平均值，中值，标准偏差，最小和最大值，定性数据用频率分析（n,%）总结。对于等级资料，频率分布和通常的统计分析都予展示。所有的表格均按研究药物和访视来展示。
对于安全性变量，所有的总结均以安全性人群（APT）为基出。不良事件按照与研究产品的关系和强度（即，轻微，中等和严重）作描述性总结（n，%）。如果在研究期间不良事件发生不止一次，则在按照与药物关系的类别总结时使用在这段时间里与药物相关度最高的不良事件。类似地，在按强度总结时使用这段时间里强度最高的不良事件。不良经历（n, %）在SOC和优选项（MedDRA）中总结中。死亡和严重的不良事件以及由于不良事件而退出都要报告。
统计分析
在盲性数据审查会之后最终确定人群的限定，在该审查会中审查各地点的受试者分布。如果一些地点太小或者地点之间大小严重失衡，则一些地点会被合并（例如，每个地理区域），以便形成分析中心，用于统计分析的层别研究。
本研究的主要目的是证实与多西环素结合的阿达帕林BPO凝胶，和多西环素与其载体凝胶结合相比，在第12周时总皮损计数的变化百分率方面的优越性（LOCF）。
通过使用Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)统计，在利用行均差统计的Ridit分析之后按中心（或分析中心）分层抽样，试验相等性假设，显示了这一目的。对于ITT/LOCF人群，12周时的p值低于0.05。还进行了pp分析以评沽对ITT/LOCF人群得到的结果的稳健性。
次要效力变量、局部耐受性最差评分、PIH最差评分和调查表像主要分析一样对适当人群进行类似的分析。
每次试验均是双向的，显著性水平0.050。
受试者分派，先前的和伴随的药物治疗，研究治疗时间/顺应性，不良事件，人口统计、基线特点、安全性变量（最差评分除外），炎性、非炎性和总皮损计数都对适当人群作描述性的总结。
实施例2：用含阿达帕林0.1%/过氧化苯甲酰2.5%凝胶与多西环素海克酸盐100 mg片剂联合治疗重度寻常痤疮的临床试验
此项临床研究方案描述于实施例1中。所有的治疗药物均对517名痤疮患者每天1次施用12周。
1. Epiduo凝胶
此研究使用含阿达帕林0.1%/过氧化苯甲酰2.5%凝胶的Epiduo凝胶。每名受试者每天一次在晚上施用Epiduo凝胶。
Epiduo凝胶具有以下配方（表示成%重量/总重量）。
阿达帕林                                                                 0.10%
过氧化苯甲酰                                                                      2.5%
丙烯酰胺和丙烯酰基二甲基牛磺酸钠的共聚物              4.00%
丁二酸二辛基磺酸钠                                                           0.05%
乙二胺四乙酸二钠                                                              0.10%
甘油                                                                                     4.00%
泊洛沙姆124                                                                       0.20%
聚乙二醇                                                                              4.00%
纯化水                                                                      适量至100%
2. 多西环素海克酸盐
此研究使用多西环素海克酸盐100 mg片剂。对于多西环素的受试者选择和剂量是以美国/加拿大批准的多西环素的标签说明为基础。每名受试者每天一次在早晨与早餐一起服用多西环素。
3. 载体凝胶
载体凝胶的配方与Epiduo凝胶基本上相同，但不含阿达帕林和过氧化苯甲酰，以使用载体凝胶的结果作为该研究的基线。
4. 结果：
将当前研究的结果与早先用相同的研究方案进行的Epiduo研究的结果相比较，后者描述于WO 2008/006888中，并全文并入本申请。
对比结果列在表1中。
表1. 12周时效力结果的比较
1）对于此研究的四个主要标准：成功率和用百分数表示的三类皮损的减少，发现固定剂量复合剂加上多西环素在统计学意义上优于单独的固定剂量复合剂（Epiduo凝胶）或多西环素。
2）当从固定剂量复合剂+多西环素、固定剂量复合剂（Epiduo凝胶）及单独的多西环素的效果中减去作为载体使用的凝胶的效果时，本发明的治疗方案的净临床效益优于固定剂量复合剂（Epiduo凝胶）和单独的多西环素的净临床效益之和。
因此，这些结果表明了本发明治疗方案在所有四个范畴，即，成功率和三类皮损的百分数的变化，显示出协同效应。
另外，将所有研究访视时的Epiduo凝胶+多西环素与载体凝胶+多西环素作比较，这些结果也表明：
a）如图1所示，对于总皮损数结果，在所有的研究访视中，并且早至第2周（-21%对-13%），Epiduo凝胶+多西环素都明显优于载体凝胶+多西环素。在第12周，对于Epiduo凝胶+多西环素观察到减少64%，而对照样为41%。PP人群的结果证实，Epiduo凝胶+多西环素比载体凝胶+多西环素明显优越，皮损总数在第12周的减少为66%对43%。
b）如图2所示，Epiduo凝胶+多西环素与载体凝胶+多西环素相比，在炎性皮损的减少百分数方面，从第2周（-27%对-22%）至第12周（-72%对-48%）显示统计显著性的更快速的起效。
c）如图3所示，Epiduo凝胶+多西环素与载体凝胶+多西环素相比，在非炎性皮损的减少百分数方面，从第2周（-17%对-10%）至第12周（-61%对-40%）显示出统计显著性的更快速的起效。
d）如图4所示，在成功率方面（消失+几乎消失），从第8周（9.9%对2.6%）至第12周（31.5%对8.4%）观察到Epiduo凝胶+多西环素优于载体凝胶+多西环素，对于Epiduo凝胶+多西环素，在最后一个月急剧增加。

Claims (16)

1. 一种用于抑制或治疗与痤疮有关的疾病的治疗方案，包括：（a）向有需的各个治疗对象局部施用治疗有效量的固定剂量复合剂，其中含有至少一种类维生素A和至少一种局部用的杀菌剂；（b）与所述固定剂量复合剂一起，施用治疗有效量的口服抗生素产品一段预定的时间；和（c）根据需要，任选地继续施用该固定剂量复合剂另一段时间。
2. 根据权利要求1的方案，其中与痤疮有关的疾病是寻常痤疮。
3. 根据权利要求2的方案，其中的痤疮是中度至重度痤疮。
4. 根据权利要求1的方案，其中的类维生素A是阿达帕林。
5. 根据权利要求1的方案，其中的局部用杀菌剂是过氧化苯甲酰。
6. 根据权利要求1的方案，其中固定剂量复合剂含有混合在可药用载体中的阿达帕林和过氧化苯甲酰。
7. 根据权利要求6的方案，其中固定剂量复合剂每天施用一次。
8. 根据权利要求6的方案，其中固定剂量复合剂在晚上施用，口服抗生素产品在早晨服用。
9. 根据权利要求6的方案，其中阿达帕林和过氧化苯甲酰的固定剂量复合剂是一种凝胶。
10. 根据权利要求9的方案，其中阿达帕林和过氧化苯甲酰的固定剂量复合剂是一种含水凝胶。
11. 根据权利要求1的方案，其中口服抗生素产品是选自赖甲环素、克林霉素、多西环素、二氨基二苯基砜（avosulfone）；大环内酯类抗生素、红霉素、氨苄青霉素、氨基葡糖苷类抗生素、卡那霉素、协同菌素类抗生素和普那霉素。
12. 根据权利要求11的一种方案，其中口服抗生素产品是选自赖甲环素、克林霉素和多西环素。
13. 用于抑制或治疗与痤疮有关的疾病的一种治疗方案试剂盒，其中包含：
（a）一个装有组合物的包装，组合物中含有至少一种类维生素A和至少一种局部用的杀菌剂；
（b）一个装有口服抗生素产品的包装；和
（c）一份方便患者遵从治疗方案的使用指南。
14. 类维生素A和至少一种杀菌剂的固定剂量复合剂在制备计划用于抑制或治疗与痤疮有关的疾病的组合物中的应用，包括：（a）向有需要的各个治疗对象局部施用治疗有效量的固定剂量复合剂，其中含有至少一种类维生素A和至少一种局部用的杀菌剂；（b）与固定剂量复合剂一起施用一种治疗有效量的口服抗生素产品一段预定的时间；和（c）任选地根据需要继续施用固定剂量复合剂另一段时间。
15. 根据权利要求14的应用，其中类维生素A是阿达帕林。
16. 根据权利要求14的应用，其中的杀菌剂是过氧化苯甲酰。
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