KR20150003685A - 다중층상 유화물 구조의 경피약물전달시스템 - Google Patents

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KR20150003685A
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박지연
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임종미
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(주)네오팜
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Abstract

본 발명은 경피 흡수를 위한 전달시스템에 있어서, 장쇄아마이드, 스테롤류, 지방산 및 지방알코올을 포함하는 지질; 유화제; 오일; 및 적어도 하나 이상의 경피투여용 약물;을 포함하는 다중층상 유화물 구조의 경피약물전달시스템에 관한 것이다. 본 발명에 따른 다충층상 구조의 경피약물전달시스템은 인체의 각질세포간 지질에서 볼수 있는 층상구조가 반복되는 라멜라 구조를 가지고 있으므로 피부장벽효과가 우수할 뿐 아니라 피부 지질을 통하여 약물이 효과적으로 분배되어 우수한 약물전달효과를 달성할 수 있다.

Description

다중층상 유화물 구조의 경피약물전달시스템{Transdermal drug delivery system having a structure of Multi Lamellar Emulsion}
본 발명은 피부 각질층 내에 유효 성분의 분배를 높일 수 있는 특성을 지닌 조성물을 이용한 경피투여용 약물전달 시스템에 관한 것이다.
피부의 표피층은 각질층, 투명층, 과립층, 유극층 및 기저층으로 구성되며, 이중 각질층은 피부의 최외각층에 존재하여 수분손실방지와 외부환경의 유해 오염물로부터 1차 방어를 담당하는 인체에서 가장 중요한 부분 중 하나이다.
상기한 각질층은 크게 각질세포와 각질세포간 지질로 구성되어 있다. 여기서, 각질세포는 표피의 기저층부터 분화하여 생성된 세포로써 케라틴이라는 단백질로 구성되고, 이들 각질세포 사이에는 각질세포간 지질이 채워져 있으며, 각질세포간 지질은 주로 세라마이드, 콜레스테롤, 지방산 등으로 구성된다. 정상 상태의 피부에서 각질세포간 지질은 다중층상의 라멜라구조로 존재하며 이는 피부가 나타내는 매우 낮은 물질 투과율의 물리적 근간이 되는 것으로 알려져 있다. 이러한 낮은 투과율은 피부의 표피투과장벽 (epidermal permeability barrier) 기능의 중요한 요소이며, 이외에도 피부 장벽 기능은 피부의 보습 및 물리적, 화학적, 미생물학적 보호 등의 역할을 수행한다.
이러한 각질층의 구조적 특징과 이에 따른 구성 성분들의 역할, 특히 다중층상구조를 나타내는 각질세포간 지질의 역할에 대한 이론은 미국 캘리포니아 샌프란시스코 주립대학 피부과학교실의 Peter M. Elias가 1970년대 “벽돌과 모르타르(Brick and Mortar)모델”을 통해 최초로 제시하였으며, 이후 많은 후속연구들을 통해 이러한 모델의 유용성이 입증된 바 있다 (The Characterization of Molecular Organization of multilamellar Emulsions Containing Pseudoceramide and Type III Synthetic Ceramide. J Invest Dermatol. 2003 Oct;121(4):794-801.).
약물전달시스템은 의약품의 부작용을 최소화하고 효능 및 효과를 극대화시켜 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 하는 의약기술이다. 경구, 주사, 경피, 점막 및 이식 등 다양한 경호로 약물이 전달되며 이중 경피를 통한 투여는 약물의 투여량 조절이 용이하고 전신작용이 없으며 장관흡수시 일어나는 약물의 변성을 피하여 약물의 bioavailability(생체이용율)을 높일 수 있다.
전술한 바와 같이 각질세포간 지질의 다중층상구조는 피부가 지닌 매우 낮은 투과성의 물리적 근간이 된다. 그러나, 경피약물전달 시스템 (transdermal drug delivery system)이나 외용제 (topical formulation)에 있어서 이러한 낮은 투과성은 효과적인 제제 개발에 있어 가장 큰 걸림돌이 되어 왔다. 현재까지의 경피약물전달시스템이나 외용제 개발은 주로 이러한 문제점을 극복하기 위한 방법으로서 물리적, 또는 화학적 방법으로 각질세포간 지질의 다중층상 구조를 변형시키거나, 붕괴시키는 등의 방법을 사용해 왔다.
경피약물전달 시스템에 있어 각질층을 통한 약물의 전달 경로는
1) 기제에서 약물이 방출 (dissolution)되고
2) 방출된 약물이 각질층, 특히 각질세포간 지질로 분배 (partitioning) 된 후,
3) 각질세포간 지질을 통해 약물이 확산 (diffusion)되면서 각질층을 통과하게 되고,
4) 각질층과 과립층의 경계부위에서 약물의 분배가 일어나면서 과립층으로 약물이 이동하게 되며,
5) 다시 과립층, 유극층, 기저층으로 확산되는 일련의 과정을 거치게 된다. 이러한 과정은 기제로부터 약물 방출 후 "분배 - 확산"의 과정이 반복되는 것으로 설명할 수 있다. 약물이 기제와 각질층, 좀 더 상세히는 각질세포간 지질 간에 어떠한 분배 계수를 가지느냐에 따라 약물의 각질층 내 분배가 달라지게 된다.
본 발명자들은 선행 연구를 통하여, 각질세포간 지질과 유사한 다중층상구조를 지닌 조성물을 개발한 바 있으며, 이러한 조성물이 피부의 장벽 기능의 강화 및 회복에 도움을 주는 것을 확인한 바 있다. 이러한 조성물은 각질세포간 지질과 유사한 구조를 지니고 있어, 당해 조성물을 기제로 사용한 외용 제제의 경우 전술한 경피약물전달 과정의 1차 분배 과정 (기제 - 각질층 간 약물 분배)을 효과적으로 촉진하여 각질층 내 약물의 분배가 높아지고, 결과적으로 각질층 내 약물의 함량이 증가하는 특징을 가진다는 것을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
(비특허문헌 1) Tissue Engineering and Regenerative Medicine, Vol. 4, No. 4, pp 525-534 (2007)
본 발명은 인체의 각질세포간 지질과 유사한 다중층상구조로 이루어진 조성물을 기제로 사용하여 유효 성분의 각질층, 좀 더 상세하게는 각질세포간 지질층으로의 분배를 촉진하는 약물전달시스템을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 유효 성분의 각질층 내 함량 증가와 지속적인 유효 성분 전달이 가능한 우수한 경피약물전달시스템을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 경피 흡수를 위한 전달시스템에 있어서, 장쇄아마이드, 스테롤류, 지방산 및 지방알코올을 포함하는 지질; 유화제; 오일; 및 적어도 하나 이상의 경피투여용 약물;을 포함하는 다중층상 유화물(Multi Lamellar Emulsion) 구조의 경피약물전달시스템에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 다중층상 유화 구조는 제한되지는 않으나 소각 X-선 회절 (small angle X-Ray diffraction) 분석에서 9.0 내지 11.0 nm 및 5.2 내지 7.2 nm 의 반복 주기를 동시에 갖을 수 있다. 상기 회절 측정 결과로부터 이러한 다중층상 구조는 각질세포간의 지질과 유사한 구조를 가지고 있으며, 본 발명의 일 실시예를 통해 제조한 상기 다중층상 유화 구조를 갖는 유화물은 피부질환 기타 경피전달에 적용되는 약물의 유효성 뿐만 아니라 다충층상 유화물 자체가 보유하고 있는 피부유용효과를 동시에 달성할 수 있는 유용한 약물전달시스템으로서 적합한 것을 확인할 수 있었다.
상기 약물은 피부의 각질층내로 분배되는 것이 바람직하다. 또한, 상기 지질과 유화제의 함량이 전체 조성물의 5 ~ 30 중량%이며, 경피투여용 약물은 전체 조성물의 0.001 ~ 25 중량%이며, 상기 지질 성분 중 장쇄아마이드와 스테롤의 합계가 0.1 ~ 10 중량%인 것이다.
바람직한 양태로는 상기 다중층상 유화물 구조는 10 내지 30℃의 온도에서 장반복주기(long periodicity phase : LPP) 와 단반복주기 (short periodicity phase: SPP)로 이루어진 층상구조를 가지는 것이며, 더 바람직하게는 상기 장반복주기는 10 내지 30nm이며 단반복주기는 3 내지 6nm인 것이다. 상기 2개 이상의 장반복주기와 단반복주기는 피부 각질세포간 지질의 분자 배열에 있어 가장 대표적인 특징인 lamellar 구조를 설명하는 구조적인 특성이며, 이러한 2개 이상의 반복주기가 다중층상 유화제형에서 나타난다는 것은 다중층상유화제형과 각질세포간 지질의 구조적인 유사성을 보여주는 것이다. 이러한 특징은 본 발명의 제형이 각질층내에 약물을 효과적으로 분배할 수 있도록 하는 구조적 특징을 보여주는 것이다. 이러한 구조적 특징은 피부 각질층의 라멜라 구조와 매우 유사한 구조로 인하여 피부 장벽기능이 우수하며 피부를 보호하는 데 매우 탁월한 효과를 나타내어 특히 약물의 안정적인 전달 및 보존에 유용한 것이다. 상기 반복주기를 가지지 않거나 장반복주기 또는 단반복주기가 상기 범위를 벗어나는 경우 경피투여용 유효성분의 약물의 분배효과 및 방출율이 저하될 수 있다.
또 하나의 바람직한 양태로는 상기 다중층상 유화물 구조는 시차주사열량계(DSC, Differential Scanning Calorimeter)로 분석하여 한 개 이상의 액정 중간상을 가지며, 액정 중간상에서 나타나는 흡열 엔탈피가 20J/g 이하인 것다.
상기 액정 중간상은 다중층구조 유화물 자체로 인한 피부 유용효과를 높이게 하는 것으로 약물 전달 뿐 아니라 피부장벽의 회복기능을 높일 수 있어 효과적이다. 이러한 구조는 피부자체의 기능을 회복시키게 할 뿐 아니라 극소 소염제로서 염증성 피부질환에 매우 효과적인 스테로이드의 투여시 단시간에 높은 농도로 침투하지 못하게 하고 지속적으로 일정한 농도를 유지할 수 있도록 하여 치료효율을 높이면서 부작용을 감소시킬 수 있다.
또한, 바람직한 양태로는 상기 다중층상 유화물 구조는 편광현미경(cross-polarized microscope)에서 몰타 십자가(maltese cross) 형상의 광학이방성(optical anisotropy)을 가지는 것이다. 또한, 제형은 에멀젼, 크림, 로션 또는 페이스트인 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
MLE(multi-lamellar emul-sion) 제형은 중심에 오일핵을 갖고, 그 주위를 다층의 라멜라 액정구조로 둘러싼 형태로 만들어지는 유화물을 말하는 것이다. 본 발명자들은 MLE 제형이 갖는 다층의 라멜라 액정구조가 오일 층이 안정화되어 빛이나 산소에 약한 유용물질(Active ingredient)의 안정적인 보존에 유용하게 활용될 수 있고, 약물의 지속적인 전달을 위한 약물전달시스템으로서 유용하다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에서, "경피"는 피부나 점막 조직을 통한 약물 전달을 의미한다. 따라서, 용어 "경피" 및 "경점막"은 구체적으로 명시되어 있지 않은 한, 상호 호환적으로 사용된다. 이처럼, "피부", "진피", "상피", "점막" 및 유사 용어 역시 구체적으로 명시되어 있지 않은 한, 상호 호환적으로 사용된다.
본 발명에 사용되는 장쇄아마이드의 대표적인 것으로는 피부에서 발견되는 세라마이드를 들 수 있으며, 천연 세라마이드, 합성 세라마이드 또는 유사 세라마이드의 어떤 것도 사용될 수 있다. 천연 세라마이드는 자연에 존재하는 세라마이드로서, 세라마이드 1, 세라마이드 2, 세라마이드 3, 세라마이드 4, 세라마이드 5, 세라마이드 6, 세라마이드 7, 세라마이드 8 등이 포함되고, 상기 유사(Pseudo) 세라마이드는 세라마이드 104 및 세라마이드 102등을 포함한다. 식물 유래 천연세라마이드류에는 세라마이드(ceramide), 세레브로사이드(cerebroside), 모노글리코실세라마이드(monoglycosylceramide), 올리고글리코실세라마이드(oligoglycosylceramide), 피토세라마이드(phytoceramide) 등이 있다. 합성 세라마이드의 일례로는 세라마이드Ⅲ(C36H73NO4)를 들 수 있다. 세라마이드는 보습과 피부 보호에 매우 중요한 원료로 알려져 있으며 인체의 것과 동일한 구조로 합성하거나 유사형태로 변형 합성하여 사용된다. 본 발명에서는 미리스토일 옥소스테아르아마이드 MEA(Myristoyl oxostearamide MEA), 미리스토일 옥소아라크아마이드 MEA(Myristoyl oxoarachamide MEA), 팔미토일 옥소스테아르아마이드 MEA(Palmitoyl oxostearamide MEA), 팔미토일 옥소아라크아마이드 MEA(Palmitoyl oxoarachamide MEA), 또는 이들 네가지 성분의 혼합물로 상업화된 PC-9S(한국, (주)네오팜 제(製)), 디하이드록시이소프로필 팔모일팜아마이드(Dihydroxyisopropyl palmoylpalmamide)와 같은 세라마이드 유사체나 세라마이드-3와 같은 합성 세라마이드와 동일 구조의 것을 사용할 수 있으며 이들을 적절히 혼합 사용하는 것도 가능하다. 함량은 전체 다중층상 유화물의 0.01~5 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 스테롤류는 융합 링(fused ring)의 판상 구조로 이루어져 있어 다중 층상 유화물을 안정하게 유지하는데 기여를 한다. 본 발명에서 사용되는 스테롤은 콜레스테롤, 콜레스테릴 설페이트(Cholesteryl sulfate), 콜레스테릴 아세테이트(Cholesteryl acetate), 콜레스테릴 스테아레이트(Cholesteryl stearate), 콜레스테릴 이소스테아레이트(Cholesteryl isostearate), 콜레스테릴 하이드록시스테아레이트(Cholesteryl hydroxystearate) 및, 피토스테롤(Phytosterol)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이상의 화합물이며, 이에 제한되는 것은 아니다. 콜레스테롤( Cholesterol)과 식물 유래의 피토스테롤(Phytosterol)들을 단독 또는 혼합사용할 수 있다. 함량은 전체 다중층상 유화물의 0.01 ~ 10 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 지방산으로서는 탄소수 14 ~ 22인 것 중에서 선택되는 임의의 1종 이상의 것을 사용할 수 있으며, 본 발명에 있어 제한적인 것은 아니지만 팔미틴산 (Palmitic acid), 스테아린산 (Stearic acid), 아라키딘산( Arachidic acid)과 같은 것이 적합하다. 함량은 전체 다중층상 유화물의 0.1 ~ 20 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 지방알코올로서는 탄소수 14 ~ 22인 것 중에서 선택되는 임의의 1종 이상의 것을 사용할 수 있으며, 본 발명에 있어 제한적인 것은 아니지만 세틸 알코올(Cetyl alcohol), 스테아릴 알코올(Stearyl alcohol), 세테아릴 알코올(Cetearyl alcohol), 베헤닐 알코올(Behenyl alcohol)이 적합하다. 지방산과 지방알코올도 각각 단독 또는 혼합사용할 수 있다. 함량은 전체 다중층상 유화물의 0.1 ~ 20 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 유화제로서는 다중 층상 유화물 구조를 형성하는데 적합한 것이라면 특별한 제한은 없지만, 폴리글리세릴-10 디팔미테이트(Polyglyceryl-10 dipalmitate), 폴리글리세릴-10 디스테아레이트(Polyglyceryl-10 distearate), 폴리글리세릴-10 스테아레이트(Polyglyceryl-10 stearate), 폴리글리세릴-10 올레이트(Polyglyceryl-10 oleate) 등의 폴리글리세린(polyglycerin)계, 솔비탄 팔미테이트(Sorbitan palmitate), 솔비탄 스테아레이트(Sorbitan stearate), 솔비탄 이소스테아레이트(Sorbitan isostearate), 솔비탄 세스퀴스테아레이트(Sorbitan sesquistearate), 솔비탄 올레이트(Sorbitan oleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(Sorbitan sesquioleate), 솔비탄 올리베이트(Sorbitan olivate), 수크로스 코코에이트(Sucrose cocoate) 등의 당 에스테르(Sugar ester)계, 글리세릴 스테아레이트(Glyceryl stearate), 글리세릴 올레이트(Glyceryl oleate) 등의 글리세릴 에스테르(Glyceryl ester)계, 수첨 레시틴(Hydrogenated lecithin), 수첨 팜 글리세라이드(Hydrogenated palm glyceride) 등의 수첨계를 사용할 수 있다. 함량은 전체 다중층상 유화물의 1~15 중량%인 것이 바람직한다.
본 발명에 사용되는 오일은 포화 탄화수소계 오일 또는 불포화 탄화수소계 오일의 어느 것이나 사용 가능하며 또한 이들의 혼합물도 또한 사용될 수 있고, 본 발명에 있어서 특별히 그 사용이 제한되는 오일은 존재하지 않는다. 상기한 포화 탄화수소계 오일로는 광물유 및 합성유 등을 들 수 있고, 그 예로서는 유동파라핀, 스쿠알란, 바셀린, 파라핀 왁스, 기타 분지형 탄화수소계 오일 등을 들 수 있으며, 불포화 탄화수소계 오일로서는 동물성 오일, 식물성 오일 등의 일반 천연오일 등을 들 수가 있고 이들 모두 본 발명에 있어 사용가능하다. 본 발명에 있어서는 한 가지 오일만을 사용할 수도 있으나, 보다 바람직한 것은 여러 가지 오일을 혼합하여 사용하는 것이다. 그 이유는, 한 가지 종류의 오일만을 이용하여 다중층상유화물을 제조하는 경우에는, 일반적으로 포화 탄소계 오일은 다중층상유화물의 형성은 충분히 양호하지 못하지만 친유성 피부유용물질의 안정화에는 유리하며, 불포화 탄소계 오일 중 트리글리세라이드 형태의 일반 천연오일은 다중층상유화물의 형성은 양호하지만, 친유성 피부유용물질의 안정화에 있어서는 포화탄소계 오일보다 열등한 결과를 보이기 때문이다.
따라서, 여러 가지 오일류를 혼합하여 다중층상유화물을 제조하는 것이 양호한 다중층상유화물 형성 결과로 귀결됨과 아울러, 친유성 피부유용물질의 안정화에도 유리하기 때문이다. 또한, 스테로이드 성분을 포함한 다중층상유화물의 제조에도 상기 여러 가지 오일류를 혼합하는 것이 유리함은 물론이다. 함량은 전체 다중층상 유화물의 1~30 중량%인 것이 바람직하다.
유화물을 안정하게 유지시켜주는 성분인 지질과 유화제의 배합량은 전체 조성의 5중량%~30중량%인 것이 바람직하다. 함량이 낮을 경우는 액정형성을 통한 유화물의 안정화를 얻기 힘들고, 함량이 과다할 경우는 여타성분의 사용에 제약을 주어 다양한 사용감을 내는 처방을 만드는데 난점이 있다. 또한 지질 성분 중 장쇄아마이드와 스테롤의 합계는 0.1중량% ~ 10중량%가 바람직하다. 함량이 낮을 경우는 형성되는 액정상 형성이 불량하거나 안정성이 떨어지며 함량이 과다할 경우는 온도변화에 따라 석출로 인한 안정성 저하 문제가 생길 수 있다. 또한 많은 연구를 통해 장쇄아마이드/스테롤의 성분의 비율은 중량비로 0.1 ~ 10인 것이 바람직하다.
본 발명의 제약 유효성분 또는 활성 물질("약물"이라고도 함)은 피부에 투여될 경우에 국소적 또는 전신적 효과를 가질 수 있는 약물로서, 특별히 제한되지는 않지만 몇 가지 예로서, 스테로이드계 (예, 히드로코리티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론) 및 비스테로이드계(예, 나프록센, 피록시캄)를 모두 포함하는 소염성 약물; 세균 발육 저지제 (예, 클로르헥시딘, 헥실레소르시놀); 항균제 (예, 페니실린 V 와 같은 페니실린, 세팔렉신과 같은 세팔로스포린, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 겐타마이신, 설파티아졸, 니트로푸란토인 및 노르플록사신과 같은 퀴놀린, 플루메퀸, 및 이바플록사신); 항원충제 (예, 메트로니다졸); 항진균제 (예, 니스타틴); 심장혈관 확장제; 칼슘 채널 차단제 (예, 니페디핀, 딜티아젬); 기관지 확장제 (예, 테오필린, 피르부테롤, 살메테롤, 이소프로테레놀); 콜라겐분해효소 저해제, 단백분해효소 저해제, 엘라스타아제 저해제, 지방산화효소 저해제(예, A64077), 및 안지오텐신 변환 효소 저해제(예, 캅토프릴, 리시노프릴)와 같은 효소 저해제; 기타 항고혈압제 (예, 프로프라놀롤); 류코트리엔 길항제 (예, ICI204,219); H2 길항제와 같은 항궤양제; 스테로이드계 호르몬 (예, 프로제스테론, 테스토스테론, 에스트라디올); 항바이러스제 및/또는 면역조절제 (예, 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 및 아시클로버); 국소 마취제 (예, 벤조카인, 프로포폴); 강심제 (예, 디지탈리스, 디곡신); 기침약 (예, 코데인, 덱스트로메토르판); 항히스타민제 (예, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 테르페나딘); 마약성 진통제 (예, 모르핀, 부프레노르핀); 펩티드 호르몬 (예, 인체 또는 동물 성장 호르몬, LHRH); 아트리오펩티드와 같은 심장작용약; 단백질성 생성물 (예, 인슐린); 효소 (예, 안티-플라그 효소, 라이소자임, 덱스트라나아제); 멀미약; 항경련제 (예, 카바마진); 면역억제제 (예, 사이클로스포린); 정신치료약 (예, 디아제팜); 진정제 (예, 페노바비탈); 항응고제 (예, 헤파린); 진통제 (예, 아세트아미노펜); 편두통약 (예, 에르고타민, 멜라토닌, 수마트리판); 부정맥약 (예, 플레카이니드); 구토약 (예, 메타클로프로미드, 온단세트론); 항암제 (예, 메토트렉세이트); 항불안제와 같은 신경약; 지혈제; 항비만약 등, 뿐만 아니라 이들의 제약상 허용되는 염 및 에스테르를 들 수 있다. 제약상 유효량을 구성하는 약물의 양은 특정의 약물, 특정의 담체 및 원하는 치료 효과를 고려하여 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 본 발명의 다중층상구조의 유화물에서 약물의 함량은 약 0.001% 내지 약 25중량%, 바람직하기는 약 0.001% 내지 약 20중량%, 및 가장 바람직하기는 약 0.01% 내지 약 10중량%의 범위이다.
본 발명에서 바람직하게는 유효성분 약물로 스테로이드이며, 사용가능한 스테로이드의 예로는, 프로게스토겐, 예컨대 알릴에스트레놀(allylestrenol), 아나게스톤(anagestone), 클로마르디논 아세테이트(chlomardinone acetate), 델마디논 아세테이트(delmadinone acetate), 데메게스톤(demegestone), 데소게스트렐(desogestrel), 3-케토 데소게스트렐(keto desogestrel), 디메티스테론(dimethisterone), 드로스피레논(drospirenone), elem로게스테론(dydrogesterone), 에티스테론(ethisterone), 에티노디올(ethynodiol), 플루오게스톤 아세테이트(flurogestone acetate), 게스토덴(gestodene), 게스토노론 카프로에이트(gestonorone caproate), 17-하이드록시-16-메틸렌-.델타.-프로게스테론, 17.알파. 하이드록시프로게스테론, 하이드록시프로게스테론, 하이드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 리네스트레놀(lynestrenol), 메드로게스톤(medrogestone), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate), 멜렌게스트롤(melengestrol), 노르에신드론(norethindrone), 노르에신드론 아세테이트(norethindrone acetate), 노르에틴노드렐(norethynodrel), 노르게스테론(norgesterone), 노르게스티메이트(norgestimate), 노르게스트렐(norgestrel), 노르게스트리에논(norgestrienone), 노르에티스테론(norethisterone), 노르에피노드렐(norethynodrel), 노르비니스테론(norvinisterone), 펜타게스트론(pentagestrone), 프로게스테론(progesterone), 프로메게스톤(promegestone), 트렌게스톤(trengestone)을 포함한다.
스테로이드의 다른 예로는, 벤즈에스트롤(benzestrol), 브로파로에스트롤(broparoestrol), 클로로트리아니센(chlorotrianisene), 디엔에스트롤(dienestrol), 디에틸스틸보에스트롤(diethylstilboestrol), 디에틸스틸보에스트롤 디프로피오네이트(diethylstilboestrol dipropionate), 디메스트롤(dimestrol), 포스페스트롤(fosfestrol), 헥소에스트롤(hexoestrol), 메탈렌에스트 릴(methallenestril) 및 메테스트롤(methestrol) 등의 비스테로이드계 에스트로겐, 및 콜프로몬(colpormon), 접합된 에스트로겐성 호르몬(conjugated estrogenic hormone), 에퀼레닌(equilenin), 에퀼린(equilin), 에스트라디올 및 이의 에스테르(예로, 에스트라디올 벤조에이트, 발레레이트, 시프로네이트, 데카노에이트 및 아세테이트), 에스트리올(estriol), 에스트론(estrone), 에티닐 에스트라디올(ethinyl estradiol), 에스트라디올 벤조에이트(estradiol benzoate), 메스트라놀(mestranol), 목스에스트롤(moxestrol), 미타트리엔디올(mytatrienediol), 퀸스트라디올(quinestradiol), 퀸에스트롤(quinestrol) 등의 스테로이드계 에스트로겐과 같은 에스트로겐을 포함한다. 스테로이드의 또다른 예로는, 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 아세테이트, 코르티손(cortisone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티코스테론(corticosterone), 플루오시놀론 아세토나이드(fluocinolone acetonide), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone) 및 트리암시놀론(triamcinolone)과 같은 코르티코스테로이드, 및 알도스테론, 안드로스테론, 테스토스테론 및 메틸 테스토스테론과 같은 안드로겐 및 동화제를 포함한다.
다른 예로는 볼데논(boldenone), 클록소테스토스테론(cloxotestosterone), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 메스타놀론(mestanolone), 메스테로놀론(mesteronolone), 17-메틸테스토스테론, 17.알파.-메틸테스토스테론 3-사이클로펜틸 에놀 에테르, 노르에탄드롤론(norethandrolone), 노르메탄드론(normethandrone), 옥산드롤론(oxandrolone), 옥시메스테론(oxymesterone), 옥시메톨론(oxymetholone), 프라스테론(prasterone), 스타놀론(stanolone), 스타놀로졸(stanolozol), 테스토스테론(testosterone), 티오메스테론(tiomesterone)과 같은 안드로겐이 있으며, 21-아세톡시프레그네놀론(21-acetoxypregnenolone), 알클로메타손(alclometasone), 알게스톤(algestone), 암시노나이드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone), 베타메타손(bethamethasone), 부데소나이드(budesonide), 클로로프레드니손(chloroprednisone), 클로베타졸(clobetasol), 클로베타손(clobetasone), 클로코르톨론(clocortolone), 클로프레드놀(cloprednol), 코르티코스테론(corticosterone), 코르티손(cortisone), 코르티바졸(cortivazol), 데플라자코르트(deflazacort), 데소나이드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone), 디플루오라손(diflorasone), 디플루코르톨론(diflucortolone), 디플루프레드네이트(difluprednate), 에녹솔론(enoxolone), 플루아자코르트(fluazacort), 플루클로로나이드(flucloronide), 플루메타손(flumethasone), 플루니솔리드(flunisolide), 플루시놀론 아세토나이드(flucinolone acetonide), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루오코르틴 부틸(fluocortin butyl), 플루오코르톨론(fluocortolone), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루페롤론 아세테이트(fluperolone acetate), 플루프레드니넨 아세테이트(flupredninene acetate), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 플루란드레놀리드(flurandrenolide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 포르모코르탈(formocortal), 할시노나이드(halcinonide), 할로베타솔 프로피오네이트(halobetasol propionate), 할로메타손(halometasone), 할로프레돈 아세테이트(halopredone acetate), 하이드로코르타메이트(hydrocortamate), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 마지프레돈(mazipredone), 메드리손(medrysone), 메프레드니손(meprednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 모메타손 퓨로에이트(mometasone furoate), 파라메타손(paramethasone), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론 25-디에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니손(prednisone), 프레드니발(prednival), 프레드닐리덴(prednylidene), 리멕솔론(rimexolone), 틱소코르톨(tixocortol), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토나이드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 벤토나이드(triamcinolone benetonide), 트리암시놀론 헥사아세토나이드(triamcinolone hexacetonide) 등의 글루코코르티코이드가 있으며, 추가적인 스테로이드로는 노르게스트렐(noregestrel), 레보노르게스트렐(levonoregestrel), 노렐게스트로민(norelgestromin) 및 이의 유도체들이 있다.
스테로이드는 국소 소염제로서 염증성 피부질환(피부염, 습진)에 매우 효과적으로 작용하고, 소량으로도 뛰어난 효과를 나타내며, 비교적 사용하기 쉽고, 동통이나 냄새가 없어 염증성 피부질환에 광범위하게 사용되어 왔습니다. 그러나 대부분의 피부질환이 피부 장벽 기능의 손상이 일차적인 요인 혹은 악화요인으로 작용하고 있는 상황에서 스테로이드로는 이를 근본적으로 치료할 수 없으며, 오히려 이를 장기간 사용할 경우 피부 장벽 기능을 부여하는 피부 세포간 지질의 생성을 감소시켜 피부 장벽기능이 오히려 약화되고, 콜라겐 및 엘라스틴의 합성 또한 감소되어, 여드름, 다모증, 튼살, 모낭염, 접촉성 피부염, 이차감염 등의 부작용을 유발하게 되었다. 상기와 같은 이유로, 피부 장벽 기능을 회복시켜 주면서, 스테로이드가 피부 내로 단기간에 높은 농도로 침투하지 못하도록 하고, 지속적으로 적절한 농도를 유지하며 흡수될 수 있도록 하여, 치료효율은 높이고 부작용은 감소시킬 수 있는 제형을 개발하고자 하였으며 본 발명의 다중층 구조의 약물전달시스템은 피부장벽기능을 회복시켜 주면서 뛰어난 병증 개선과 함께 낮은 부작용을 나타내는 것을 확인하였다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 약물로는 비스테로이드(NSAID)성 소염진통제이다. 비스테로이드성 소염진통제로서는 케토프로펜(ketoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하는 페닐프로피온산 유도체계열의 엔세이드류; 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 멜록시캄(meloxicam)을 포함하는 옥시캄 유도체계열의 엔세이드류; 디클로페낙(diclofenac); 및 인도메타신(indomethacin) 중에서 선택된 1종이상을 사용한다. 비스테로이드성 약물은 약효가 뛰어나며, 반감기가 길어 경피용 투여약물로 바람직하다. 특히, 본 발명의 제형은 피부의 각질층에 약물을 분배를 촉진시켜 약효를 일정하게 유지하는 데 탁월한 효과를 가진다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 약물로 아모롤핀, 이소코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸, 니스타틴, 터비나핀, 비포나졸, 암포테리신, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 플루코나졸 및 플루시토신, 살리실산, 페자티온, 티클라톤, 톨나프테이트(tolnaftate), 트리아세틴, 아연, 피리티온(pyrithione) 및 소듐 피리티온 중에서 선택되는 1종 이상의 항진균제가 될 수 있다.
제약 활성 물질에 더하여 다른 첨가제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 그러한 첨가제는 경피 약물 전달 계에서 피부 침투 향상제(즉, 약물의 피부를 통과하는 또는 피부 내로의 침투 속도를 증가시키는 물질) 또는 가용화제(즉, 약물을 효과적으로 가용화시키는 물질)로서 사용될 수 있는 제약상 허용되는 물질을 포함한다. 피부 침투 향상제로 사용되는 적합한 물질은 리놀레산, 올레산, 팔미트산, 스테아르산, 카프르산 및 미리스트산과 같은 지방산; 플로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 다이프로필렌글리콜, 다이에틸렌글리콜 및 글리세롤과 같은 다가알콜; 트윈 80, 라브라솔, 크레모포와 같은 계면활성제; 올레일알콜 및 스테아릴알콜과 같은 지방산 알코올; 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 카프릴레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트 및 폴리에틸렌글리콜 라우레이트와 같은 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌베헤닐에테르, 폴리옥시에틸렌헥실데실에테르 및 폴리옥시에틸렌데실테트라데실에테르와 같은 비이온 계면활성제;로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것이 유효 약물을 피부에 효과적으로 침투시키는 측면에서 바람직하다. 다른 첨가제의 예는 점착부여제, 가소제 및 산화방지제를 포함한다.
또한 본 발명은 상기 다중층상 유화 구조를 갖는 유화물을 포함하는 외용 약학조성물에 관한 것이다. 상기 약학조성물의 제형으로는 제한되지는 않으나 일예로 경고제(PLASTERS), 로션제(LOTIONS), 리니멘트제(LINIMENTS), 액제(LIQUIDS AND SOLUTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 엑스제(EXTRACTS), 연고제(OINTMENTS), 유동엑스제(FLUIDEXTRACTS), 유제(EMULSIONS), 현탁제(SUSPESIONS), 캅셀제(CAPSULES), 크림제(CREAMS), 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 첩부제, 서방화제제를 사용할 수 있다. 한편, 상기 약학조성물은 약리학적으로 허용되는 기제; 운반제; 부형제; 전분, 트래거캔스 고무, 젤라틴, 당밀, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함하는 결합제; 한천, 전분, 젤라틴 가루, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 및 알긴산 나트륨을 포함하는 분쇄제; 스테아린산 마그네슘, 활석 및 수첨 식물유를 포함하는 윤활제; 및 착색제 등을 포함할 수 있고, 상기 운반제 및 부형제로는 젖당, 글루코오스, 수크로오스, 만니톨, 감자녹말, 옥수수녹말, 탄산칼슘, 인산칼슘 및 셀룰로오스 등이 있다. 상기 외에도 안정화제, 용해보조제, 경피흡수 촉진제 등의 보조제 방향제, 방부제 등의 첨가제가 더 첨가될 수 있다.
한편, 많은 환자에게 본 발명인 피부 외용제 조성물에 대한 표준 투여량은 환자의 개별적 특성에 의해 그 양이 변화될 수 있으며, 실질적으로 숙련된 임상 의사는 환자를 위해 본 발명의 피부 외용제 조성물에 대한 이상적인 투여량 및 투여 계획, 예를 들어 특정 필요 및 환자의 전체적인 조건의 관점에서 가장 적절한 치료 전략을 정할 수 있다. 본 발명의 피부 외용제 조성물에 대하여, 적절한 투여량을 결정하는 데는 수많은 참조 문헌을 참조할 수 있다. 또한, 본 발명의 피부 외용제 조성물의 적절한 투여량은 시험관 내 또는 동물 모델에서 일반적으로 결정될 수도 있다. 예를 들어 시험관 내에서 표적 세포에 대해 여러 농도의 본 발명 피부 외용제 조성물을 첨가하여 그 적절한 투여량을 결정할 수도 있다.
상기의 다중층상 유화물 구조의 경피약물시스템은 피부각질층에서 나타나는 것과 같이 장반복 주기 (LPP)와 단반복 주기 (SPP)를 보여 피부 각질층의 라멜라 구조와 유사성이 매우 높아, 적어도 하나 이상의 경피흡수용 약물의 전달시스템으로 사용할 경우 약물이 효과적으로 피부 특히, 각질층 내로 분배될 뿐 아니라 손상된 피부에 있어서 피부 장벽의 회복 효과가 매우 빠르고, 피부의 기능을 복원하는 데에도 매우 유용하여 경피 전달을 위한 효과적인 약물전달시스템이 될 수 있다는 것을 입증하였다.
본 발명에 따른 다충층상 유화물 구조의 경피약물전달시스템은 인체의 각질세포간 지질에서 볼 수 있는 층상구조가 반복되는 라멜라 구조를 가지고 있어 각질세포간 지질과의 상용성이 매우 높으므로 , 기제에서 각질세포간 지질로 유효 성분이 분배되는 것을 촉진한다. 이를 통해 각질층 내 약물의 함량을 높이고 각질층의 약물 저장 기능을 증가시켜 약물의 지속적인 투여가 가능하도록 하여 우수한 약물전달효과를 달성할 수 있다.
도 1은 유효약물인 하이드로코르티손(hydrocortisone)의 경피투과율을 보여준 그래프이다.
도 2는 유효약물인 하이드로코르티손(hydrocortisone)의 피부 내 침적량을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 다중층상 유화물을 X선 소각 회절(Small Angle X-Ray Diffraction, SXRD)으로 분석한 결과이다.
도 4는 본 발명의 다중층상 유화물을 시차주사열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC)으로 분석한 결과이다.
도 5는 본 발명의 다중층상 유화물을 평광현미경(cross-polarized microscope)으로 분석한 결과이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시 예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1, 2]
본 발명의 경피약물전달을 위한 제형의 제조
하기의 표 1에 나타낸 바와 같은 조성성분 및 조성비에 따라 장쇄아마이드와 스테롤, 지방산, 지방알코올 그리고 비이온계면활성제, 점증제 및 정제수를 혼합하여 액정 유화물을 제조하였다. 유효약물은 각각 스테로이드 또는 비스테로이드 소염제를 사용하였다. 장쇄아마이드로는 미리스토일/팔미토일 옥소스테아르아마이드/아라크아마이드 MEA(Myristoyl/palmitoyl oxostearamide/arachamide MEA)((주)네오팜의 상품명 PC-9S)를 사용하였다.
[표 1]
Figure pat00001

[비교예1, 2]
실시예와 비교하기 위하여 사용한 비교예는 시중에서 판매되고 있는 동일한 약리 성분을 함유한 기존의 약물을 구입하여 사용하였다. 각각의 비교예에 대한 제품의 명칭과 제조원 및 제조 번호는 다음 표2와 같다.
[표 2]
Figure pat00002

[실시예 3]
Small Angle X-Ray Diffraction (SXRD) (X선 소각 회절) 분석
상기 실시예 1의 제형의 다중층상(Lamellar) 구조를 분석하기 위하여 온도를 증가시키면서 X-선 소각 회절 분석 은 결과를 얻었다. X-선 소각 회절 분석은 참고문헌 (Journal of Controlled Release 115권 페이지 275 ?? 279. 2006년)에 서술된 방법을 이용하여 수행하였다. X-선 회절은 Photon Factory (이바라키, 일본) 내 BL15A Station 에 monochromatic synchrotron 장비를 이용하여 측정하였다. X-선의 파장은 0.1506nm 였으며, 시료 - 검출기간 거리는 약 150nm 였다. X-선 회절은 imaging plate (Type BAS-III, 후지 필름, 일본)을 이용하여 기록하였으며, 회절 강도는 BAS2500 system (후지 필름, 일본)을 이용하여 측정하였다. 그 결과는 도3에 나타내었으며 다중층 구조는 장반복주기 (long periodicity phase : LPP) 와 단반복주기 (short periodicity phase: SPP)가 규칙적으로 나타났으며 최초측정온도인 20℃에서는 장반복주기로 약 10.2nm의 주기를 갖는 피크(0.09714 및 0.203301)와 단반복주기로 6.2nm의 주기를 갖는 피크(0.16388)가 검출되었다. 상기 회절 측정 결과로부터 이러한 다중층상 구조는 각질세포간의 지질과 유사한 구조를 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
[실시예 4]
시차주사열량법 (Differential Scanning Calorimeter: DSC) 분석
상기 실시예 1의 제형을 온도변화에 따른 상전이를 보기 위하여 시차주사 열량법(Differential Scanning Calorimeter) (DSC Q1000 V9.9 Build 303)로 분석하였다. 그 결과인 도4에서 볼 수 있는 바와 같이 가열조건에서 한 개의 액정 중간상(mesophase)이 나타났으며 흡열엔탈피는 7.484J/g이었다.
[실시예 5]
편광현미경 (cross-polarized microscope) 분석
상기 실시예 1의 제형의 광학특성을 분석하기 위하여 편광현미경(Optiphot-2, Nikon 사 제조)를 이용하여 관찰하였다. 그 결과는 도5에 나타내었으며 몰타 십자가(maltese cross) 형상의 광학이방성(optical anisotropy)을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
[실험예 1]
경피투과율 측정
상기의 실시예 및 비교예의 제형화에 따라 제조된 실시예 1(K17838 Atopalm) 및 비교예 1(K17836 Cortaid)에 대하여 제형 내 hydrocortison 물질의 경피 투과율을 비교하였다.
미용 목적으로 시술된 절제술로 확보한 인체 피부를 채취 직후, 4℃에 보관한 후 피하 지방층을 제거하였다. 각각의 피부는 분류 번호를 새긴 후 ??20℃에 보관하였으며, 이후 실험에 사용하였다. 보관된 피부를 상온으로 녹인 후, Dermatome 장비를 이용하여 약 500㎛ 두께가 되도록 진피 부위를 잘라내었다. 잘라낸 피부에서 24㎛㎜ 직경의 punch biopsy를 시행하여 실험에 사용할 조직을 확보하고 각각의 조직을 Franz cell에 고정하여 투과 실험을 진행하였다. 약물은 약 1.77㎠ 면적에 도포하였으며, receptor chamber는 KRB buffer/Nonidet으로 채워 실험을 진행하였다. 실험 시 온도는 32℃로 유지하였으며, 각각 3시간, 5시간, 6시간, 21시간, 22시간, 23시간 후 receptor chamber에서 300㎕의 용액을 채취하여 피부를 통과한 hydrocortison 의 양을 HPLC/MS 장비를 이용하여 분석하였다.
그 결과는 도1 의 경피 투과율 측정결과에서 나타내었으며, 그래프에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명의 실시예 1의 제형은 비교예 1(Cortaid)에 비하여 낮은 경피 투과율이 관찰되었다.
[실험예 2]
각질층 및 피부 내 약물 함량 측정
상기의 실시예 및 비교예의 제형화에 따라 제조된 실시예 1(K17838 Atopalm) 및 비교예 1(K17836 Cortaid)에 대하여 피부 도포 후 일정 시간이 지난 후에 각질층과 표피, 진피 내에 약물의 농도를 비교하였다.
미용 목적으로 시술된 절제술로 확보한 인체 피부를 채취 직후, 4℃에 보관한 후 피하 지방층을 제거하였다. 각각의 피부는 분류 번호를 새긴 후 ??20℃에 보관하였으며, 이후 실험에 사용하였다. 보관된 피부를 상온으로 녹인 후, Dermatome 장비를 이용하여 약 500㎛ 두께가 되도록 진피 부위를 잘라내었다. 잘라낸 피부에서 24㎛㎜ 직경의 punch biopsy를 시행하여 실험에 사용할 조직을 확보하고 각각의 조직을 Saarbruker model에 고정하였다. 시료를 도포한 후 32℃에서 유지하였으며, 6시간 후 피부 표면의 제품을 제거하였다. 각질층과 표피, 진피를 분리하기 위하여 tape stripping 방법과 Cryosection 방법을 사용하였다. 피부 각질층은 2.01㎠ 넓이가 노출되도록 tape를 붙여 떼는 작업을 20회 반복하여 각질층을 분리하였다. 최초 2개의 테이프는 별도로 보관하고, 이후 18개의 테이프에 대하여 hydrocortisone의 함량을 측정하였다. 각질층을 제거한 조직은 다시 cryosection을 시행하여 각각의 층을 분리하였으며, 총 4개의 부분으로 나누어 조직 내 hydrocortisone 의 함량을 측정하였다.
그 결과는 도2 의 각질층 내 피부 내 약물 함량 측정결과에서 나타내었으며, 그래프에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명의 실시예 1의 제형은 비교예 1(Cortaid)에 비하여 각질층 내 약물의 농도가 최고 약 1.6배 높게 관찰되어 각질층 내 분배효과가 탁월한 것을 입증하였다.
[실험예 3]
약물 방출율 측정
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 개별적인 약물을 포함한 제형으로 제형에서의 약물 방출을 측정하기 위하여 Durapore membrane (Millipore)를 이용한 측정을 수행하였다. Franz cell에 Dupapore membrane을 설치한 후, 각각의 약물을 도포하고 6시간 동안 약물의 방출을 측정하여 표 3과 같은 결과를 확인하였다.
[표 3]
Figure pat00003
측정 결과, 실시예에 비하여 비교예에서 높은 약물 방출이 나타나는 것을 관찰되었다.
[실험예 4]
인공 멤브레인을 통한 약물 투과 측정
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 개별적인 약물을 포함한 제형에 대하여, 인체 피부 각질층과 유사한 구조를 지닌 멤브레인인 Strat-M 멤브레인 (Millipore)에 대한 약물 투과를 측정하였다. Strat-M 멤브레인은 합성 여과막 위에 인체 각질층과 유사한 성분의 지질막을 입혀 인체 각질층과 유사한 투과 거동을 나타내는 멤브레인으로 알려져 있다. Franz cell에 Strat-M 멤브레인을 설치하고, 각각의 약물을 일정량 도포한 후 24시간 후에 약물의 투과량을 측정하여 표 4와 같은 결과를 얻었다.
[표 4]
Figure pat00004
표 3에서 나타난 약물 방출과는 반대로 Strat-M을 통한 약물 투과는 실시예에서 오히려 높게 나타나는 것이 관찰되었다.
[ 실험예 5]
동물 실험에서의 피부 약물 투과율
상기 실시예 1 및 비교예 1의 제형을 이용하여 하기 표 5와 같이 마우스 및 마이크로피그의 피부에 각각 1g를 도포한 후 24시간 후에 투과율을 측정하였다.
[표 5]
Figure pat00005
인체 피부를 이용한 실험 결과와 동일하게 비교예에서 약 3 ~ 4배 높은 피부 투과가 나타나는 것으로 측정되었다.
[실험예 6]
동물실험에서의 피부 내 약물 침적량
상기 실시예 1 및 비교예 1의 제형을 이용하여 하기 표 6와 같이 마우스 및 마이크로피그의 피부에 각각 1g를 도포한 후 24시간 후에 피부 내 약물의 함량을 측정하였다.
[표 6]
Figure pat00006
상기 실험결과에서와 같이 마이크로 피부를 이용한 실험에서는 피부 내 약물의 함량이 비교예에 비하여 높은 것으로 나타났다.
상기의 실험결과에서와 같이 본 발명의 일 실시예에서 사용한 유화물을 포함하는 경피약물전달시스템은 X-선 소각 회절 분석 결과 장반복주기로 약 10.2nm의 주기를 갖는 피크(0.09714 및 0.203301)와 단반복주기로 6.2nm의 주기를 갖는 피크(0.16388)가 검출되었다. 상기 회절 측정 결과로부터 이러한 다중층상 구조는 각질세포간의 지질과 유사한 구조를 가지고 있으며, 피부질환 기타 경피전달에 적용되는 약물의 유효성 뿐만 아니라 다충층상 유화물 자체가 보유하고 있는 피부유용효과를 동시에 달성할 수 있는 유용한 약물전달시스템으로서 적합한 것을 확인할 수 있다.

Claims (15)

  1. 경피 흡수를 위한 전달시스템에 있어서, 장쇄아마이드, 스테롤류, 지방산 및 지방알코올을 포함하는 지질; 유화제; 오일; 및 적어도 하나 이상의 경피투여용 유효성분;을 포함하는 다중층상 유화물 구조의 경피약물전달시스템.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 다중층상 유화 구조가 소각 X-선 회절 (small angle X-Ray diffraction) 분석에서 9.0 내지 11.0 nm 및 5.2 내지 7.2 nm 의 반복 주기를 동시에 갖는 것을 특징으로 하는 경피약물전달시스템.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 지질과 유화제의 함량이 전체 조성물의 5 ~ 30중량%이며, 경피투여용 유효성분은 전체 조성물의 0.001 ~ 25 중량%이며, 상기 지질 성분 중 장쇄아마이드와 스테롤의 합계가 0.1 ~ 10 중량%인 경피약물전달시스템.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분은 피부의 각질층내로 분배되는 것을 특징으로 하는 경피약물전달 시스템.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 다중층상 유화물 구조는 10 내지 30℃의 범위에서 장반복주기와 단반복주기로 이루어진 층상구조를 가지는 것을 특징으로 하는 경피약물전달시스템.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 장반복주기는 10 내지 30nm이며 단반복주기는 3 내지 6nm인 것을 특징으로 하는 경피약물전달 시스템.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 다중층상 유화물 구조는 시차주사열량계(DSC, Differential Scanning Calorimeter)로 분석하여 한 개 이상의 액정 중간상을 가지며 흡열 엔탈피(endothermic enthalpy)가 20J/g 이하인 것을 특징으로 하는 경피약물전달 시스템.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 다중층상 유화물 구조는 편광현미경(cross-polarized microscope)에서 몰타 십자가(maltese cross) 형상의 광학이방성(optical anisotropy)을 가지는 것을 특징으로 하는 경피약물전달 시스템.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 약물전달시스템의 제형은 에멀젼, 크림, 로션 또는 페이스트인 것을 특징으로 하는 경피약물전달시스템.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 장쇄아마이드는 미리스토일 옥소스테아르아마이드 MEA(Myristoyl oxostearamide MEA), 미리스토일 옥소아라크아마이드 MEA(Myristoyl oxoarachamide MEA), 팔미토일 옥소스테아르아마이드 MEA(Palmitoyl oxostearamide MEA), 팔미토일 옥소아라크아마이드 MEA(Palmitoyl oxoarachamide MEA), 디하이드록시이소프로필 팔모일팜아마이드(Dihydroxyisopropyl palmoylpalmamide), 세라마이드-1(Ceramide-1), 세라마이드-2, 세라마이드-3, 세라마이드-3B, 세라마이드-4, 세라마이드-5 및, 세라마이드-6로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 화합물인 경피약물전달시스템.
  11. 제1항에 있어서,
    상기한 스테롤은 콜레스테롤, 콜레스테릴 설페이트(Cholesteryl sulfate), 콜레스테릴 아세테이트(Cholesteryl acetate), 콜레스테릴 스테아레이트(Cholesteryl stearate), 콜레스테릴 이소스테아레이트(Cholesteryl isostearate), 콜레스테릴 하이드록시스테아레이트(Cholesteryl hydroxystearate) 및, 피토스테롤(Phytosterol)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종이상의 화합물인 경피약물전달시스템.
  12. 제1항에 있어서,
    상기한 유화제는 폴리글리세릴-10 디팔미테이트(Polyglyceryl-10 dipalmitate), 폴리글리세릴-10 디스테아레이트(Polyglyceryl-10 distearate), 폴리글리세릴-10 스테아레이트(Polyglyceryl-10 stearate), 폴리글리세릴-10 올레이트(Polyglyceryl-10 oleate)의 폴리글리세린(polyglycerin)계; 솔비탄 팔미테이트(Sorbitan palmitate), 솔비탄 스테아레이트(Sorbitan stearate), 솔비탄 이소스테아레이트(Sorbitan isostearate), 솔비탄 세스퀴스테아레이트(Sorbitan sesquistearate), 솔비탄 올레이트(Sorbitan oleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(Sorbitan sesquioleate), 솔비탄 올리베이트(Sorbitan olivate), 수크로스 코코에이트(Sucrose cocoate)의 당 에스테르(Sugar ester)계; 글리세릴 스테아레이트(Glyceryl stearate), 글리세릴 올레이트(Glyceryl oleate)의 글리세릴 에스테르(Glyceryl ester)계; 수첨 레시틴(Hydrogenated lecithin), 수첨 팜 글리세라이드(Hydrogenated palm glyceride)의 수첨계로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종 이상의 화합물인 경피약물전달시스템.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분은 하이드로코르티손계, 코티손계, 코티코스테론계의 스테로이드계 약물 중 적어도 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경피약물전달시스템.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분은 케토프로펜(ketoprofen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하는 페닐프로피온산 유도체계열의 엔세이드류; 피록시캄(piroxicam), 테녹시캄(tenoxicam), 멜록시캄(meloxicam)을 포함하는 옥시캄 유도체계열의 엔세이드류; 디클로페낙(diclofenac); 및 인도메타신(indomethacin) 중에서 선택된 적어도 1종 이상의 비스테로이드성 소염진통제인 것을 특징으로 하는 경피약물전달시스템.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항의 다중층상 유화 구조를 갖는 유화물을 포함하는 외용 약학조성물.
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