KR101093999B1

KR101093999B1 - 활성 성분의 경피 투여를 위한 히드로겔 형태의 제약조성물

Info

Publication number: KR101093999B1
Application number: KR1020057020394A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 프랑케
Original assignee: 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2003-04-28
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2011-12-15
Also published as: CA2523734A1; CN1780610A; JP2010241824A; TWI343259B; DE502004011164D1; CR8059A; RS51307B; TW200524644A; NZ543264A; EP1875905A2; EP1875905B1; ATE467412T1; WO2004096191A1; BRPI0409918A; JP4829102B2; EP1617827A1; AR044113A1; ECSP056186A; CN1780610B; HRP20080178T3

Abstract

본 발명은 카르복실산 디에스테르, C₂-C₄ 알킬 알코올, 활성 성분 및 중합체 매트릭스를 포함하는 히드로겔 형태의 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 히드로겔 형태의 제약학적 조성물 중 활성 성분용 경피 투과 증진제로서 카르복실산 디에스테르의 용도에 관한 것으로, 조성물은 중합체 매트릭스와 C₂-C₄ 알킬 알코올을 포함한다. 본 발명은 또한 셀룰로우스 유도체와 복합된 아크릴 중합체를 포함하며, 히드로겔 형태의 내한성 조성물에 관한 것이다.

카르복실산 디에스테르, 히드로겔, 경피 투과 증진제, 내한성 조성물

Description

활성 성분의 경피 투여를 위한 히드로겔 형태의 제약 조성물{Pharmaceutical Composition in the Form of a Hydrogel for Transdermal Administration of Active Substances}

본 발명은 활성 성분(제약학적 물질), 특히 스테로이드 호르몬 및 그의 유도체가 경피 투여될 수 있도록 하는, 히드로겔 형태의 제약 조성물에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 히드로겔은 프로필렌 카보네이트, 에탄올 및 7α-메틸-11β-플루오로-19-노르테스토스테론(eF-MENT)을 함유한다. 본 발명은 또한 특별한 물리적 성질, 특히 증가된 내한성(sweat resistance)을 가지며, 따라서 피부에 특히 잘 적용될 수 있는 히드로겔 형태의 제약 조성물에 관한 것이다.

스테로이드 호르몬의 전신 투여는 원칙적으로, 적당한 제형의 보조로써 경구적 방법으로 수행될 수 있다. 그러나, 체혈 순환으로 들어가기 전에 활성 성분이 간에서 대사되기 때문에(소위 "초회 통과 대사"라고 함), 경구 투여에 있어서의 생체이용률은 자주 감소된다. 또한, 스테로이드 호르몬의 방출이 연장된 기간에 걸쳐 가능한 한 균일하게 이루어져야 하기 때문에, 경구 투여의 경우 일반적으로 제형에 특별한 요건이 존재한다. 스테로이드 호르몬의 경구 투여를 회피하기 위해, 특히 주사에 적합한 일부 스테로이드 유도체가 개발되었다. 이러한 측면에서, 예를 들어, WO 99/67270 및 WO 99/67271를 언급할 수 있다. 초회 통과 효과를 우회하면서 스테로이드 호르몬을 연속적으로 투여하기 위해서, 적합한 삽입물의 사용에 대한 또 다른 가능성이 존재한다. 안드로겐 및 그의 유도체를 투여하기 위한 삽입물이 예를 들어 EP-A 970 704, WO 97/30656, WO 99/13883, WO 00/28967, US 5,733,565, 문헌[K. Sundaram et al., Annuals of Medicine, 1993, 25(2), 199; R. A. Anderson et al., J. Clin. Endocrin. & Metab., 1999, 84(10), 3556 및 J. Suvisaari et al., Contraception, 1999, 60(5), 299]에 개시되어 있다. 그러나, 상기 삽입물은 의사에 의한 수술에 의해 환자에게 삽입되어야 하고 다시 제거되어야 한다는 단점이 있다. 그러한 수술에는 항상 일정한 감염의 위험이 따른다. 또한, 전신 투여를 위한 대체 방법이 이용가능할 경우, 사람들은 상기 소모적 방법에 대해 기본적으로 혐오감을 갖는다.

한편으로는 경구 투여의 약물학적 단점을 회피하고, 다른 한편으로는 의료 기구(피하 주사침, 메스)에 의한 피부의 순수한 기계적 침투의 단점을 회피하기 위해, 특정 기간에 걸쳐 활성 성분이 피부를 통해 연속적으로 확산하여 체혈 순환에 들어가게 하는 방법이 개발되었다.

피부는 표면적이 대략 20,000 cm²이고, 유기체에서 전체 혈액 공급의 대략 1/3을 받는 인체의 가장 큰 기관이다(Y. W. Chien, Logics of Transdermal Controlled Drug Administration. Drug Dev. Ind. Pharm. 1983, 9, 497). 피부는 주로 보호적 기능을 하는데, 외부 물질 및 미생물의 침투 및 물 및 전해질과 같은 기본적인 내인성 물질의 손실을 방지한다. 그러나, 피부는 외인성 물질에 대한 임의의 완전한 불투과성 장벽을 형성하지는 않아서, 활성 성분이 여러 방법을 거쳐 유기체 내로 경피적으로 흡수될 수 있다. 경피 투과성은 투여 장소, 및 외부 물질에 대한 주된 장벽인 각질층의 두께에 의해 중대한 영향을 받는다. 히드로코티손은 손 피부에서 표준 물질로서 흡수되고, 발바닥에서는 덜 흡수되는 반면, 뒤귓바퀴 부분 및 음낭의 피부를 통한 흡수 속도는 아래팔에 비해 40배까지 증가된다(H. Asche, Konzept und Aufbau transdermaler therapeutischer Systeme [Concept and Design of Transdermal Therapeutic Systems]. Schweiz [Switzerland]. Rundsch. Med. Prax., 1985, 74, 3).

활성 성분은 경피적으로 작용할 수 있으나, 피부의 표피를 통해 충분한 양으로 확산되어야 하고 혈액 순환으로 도입되어야 한다. 이 경우, 표피는 집중적인 장벽 기능을 하는데, 이는 한편으로는 관련 활성 성분이 친수성 및 친지질성 층, 이어서 다시 친수성 층을 순차적으로 통과해야 하고, 다른 한편으로는 각질층의 낮은 수분 함량이 활성 성분의 확산을 방해한다는 사실에 기인할 수 있다.

전신 작용 및 대부분 외부에서 투여되는 활성 성분의 작용에 필요한 각질층의 투과는 손상되지 않은 피부에서 경피적 방식(세포간 또는 세포횡단 방식)으로 및 공극을 통해(샘횡단 또는 소포횡단 방식으로) 수행된다(K. Karzel et al., Mechanismen transkutaner Resorption - Pharmakologische und biochemische Aspekte [Mechanisms of Transcutaneous Resorption - Pharmacological and Biochemical Aspects]. Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1989, 39, 1487).

개념적으로, 활성 성분의 침투(penetration)는 활성 성분의 투과(permeation)와 구별될 수 있는데, 침투는 활성 성분이 피부에 들어가는 것을 의미하고, 투과는 활성 성분이 피부를 통해 혈류로 들어가는 것을 의미한다. 따라서, 활성 성분이 혈액 순환을 거쳐 전신 투여되기 위해서는, 투과가 필요하다.

경피 투여의 경우, 활성 성분이 체혈 순환으로 들어갈 수 있게 하는, 활성 성분 함유 패치가 개발되었다. 활성 성분은 확산을 통해 피부 아래의 조직으로 들어가고, 혈관으로 방출되어, 전신 효과를 나타낼 수 있다.

그러나, 활성 성분 함유 패치는 활성 성분의 투여 기간 동안 눈에 띄게 피부에 적용된다는 단점이 있다. 또한, 상기 패치의 커버 필름은 폐색 상태를 제공한다. 이러한 측면에서 생성되는 피부의 팽창은 활성 성분에 대한 변화된 확산 조건을 초래할 수 있다. 대부분의 패치 종류에서 활성 성분은 불완전하게 피부에 방출된다. 패치의 제거는 때때로 환자의 고통을 초래하는데, 체모가 패치의 점착성 표면에 부착되어, 패치가 제거될 때 체모의 뿌리가 찢기기 때문이다. 또한, 경피 패치는 패치에 사용되는 접촉 접착제가 자주 알레르기 및 피부 자극을 일으킨다는 단점이 있다. 또한, 동일한 피부 부위에서의 반복적 사용과 함께 활성 성분 함유 패치의 반복적인 탈부착은 경시적으로 피부 발적 및 자극을 초래할 수 있다.

활성 성분 함유 패치의 본질적인 단점은, 이들이 피부 상에서 그의 접촉 표면적에 한정된다는 사실이다. 그러나, 다수의 활성 성분이 유효하기 위해서는 비교적 높은 혈장 농도가 필요하고, 상기 높은 혈장 농도는 활성 성분을 피부의 넓은 면적에 투여함으로써만 달성될 수 있기 때문에, 활성 성분 함유 패치는 급속히 그 의 한계점에 도달한다. 이것은 특히, 특정 활성 성분이 불리한 투과 거동을 나타내고, 이것이 상응하는 넓은 피부 면적 접촉에 의해서만 보완될 수 있는 경우에 그러하다. 일반적으로, 50 cm²를 초과하는 크기를 갖는 패치가 단지 잠정적으로 사용에 적합하다고 가정할 수 있다. 활성 성분 함유 패치에서는 시스템의 표면적이 제한되기 때문에, 활성 혈장 농도가 ng/ml의 범위에 있는 효능이 매우 강한 활성 성분만이 사용될 수 있다. 다른 자세한 사항에 대해서는, 예를 들어, 문헌[K. H. Bauer et al, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Textbook for Pharmaceutical Technology], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1999, 6th Edition]을 언급할 수 있다.

활성 성분 함유 패치의 대안으로서, 피부에 적용되며 단시간 내에 피부 표면 상에서 건조되는, 활성 성분 함유 겔이 개발되었다. 상기 건조는 사용되는 용매의 종류에 따라 용매를 증발시킴으로써 이루어지나, 겔이 적용된 후 용매의 적어도 일정 분량이 겔로부터 선택적으로 피부에 직접 침투하는 것도 가능하다.

중합체 매트릭스를 함유하는 활성 성분 함유 겔은, 피부 상에서 건조된 후, 상기 중합체 매트릭스로 구성된 얇은 필름이 잔류한다는 점에서 구별되며, 상기 필름에는 활성 성분 및 겔의 기타 비휘발성 성분이 함몰되어 있다. 건조 상태에서, 상기 중합체 매트릭스는 활성 성분의 피부를 통한 확산을 조절하여, 연장된 기간에 걸쳐 유기체로의 조절된 방출을 가능하게 한다. 이러한 활성 성분의 혈액 순환으로의 조절되고 경시적인 연속적인 방출은 특히 호르몬 및 호르몬 유도체에서 바람직하고, 따라서 상기 활성 성분 함유 겔은 이러한 활성 성분의 투여에 특히 적합하다. 또한, 경피 투여의 경우에는 위장관을 우회함으로써 불리한 초회 통과 대사가 회피된다.

활성 성분의 투여량은 겔의 양 및 겔이 적용되는 표면적을 변화시킴으로써 쉽게 조절될 수 있다. 생물학적 반감기가 짧은 활성 성분의 작용 기간은 이러한 방식으로 연장될 수 있다. 치료적 작용 범위가 좁은 활성 성분의 경우, 부작용이 감소되고, 환자 순응도도 종종 더 우수하다.

활성 성분 함유 겔은 진정한 단일상(one-phase) 시스템이다. 이것은 액체가 겔 골격 형성제에 의해 고화되는 반고체 시스템이다. 히드로겔과 올레오겔은 겔을 형성하는 액체가 물 또는 오일인가에 따라 구별된다. 히드로겔은 주로 거대분자 친수성 물질에 의해 겔로 고화되는 수성 활성 성분 용액으로 이루어져 있다. 겔 골격 형성제로서, 유기 중합체뿐만 아니라 무기 물질, 예를 들어, 벤토나이트 및 고 분산 이산화규소가 사용될 수 있다. 올레오겔은 겔 골격 형성제로 강화된 오일이다.

연고는 어떠한 수성 상도 함유하지 않는 제제라는 점에서 히드로겔과 구별된다. 크림은 어떠한 액체 상도 함유하지 않는 제제라는 점에서 히드로겔과 구별된다. 다른 반고체 제형의 히드로겔을 한정하는 보다 자세한 사항에 대해서는, 예를 들어, 문헌[K. H. Bauer et al, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1999, 6th Edition]을 언급할 수 있다.

활성 성분 함유 패치에 비해, 겔은 피부 상에서 건조된 후, 즉시 증발하거나 피부에 침투할 수 없는 겔의 성분으로부터 형성된 얇은 필름만이 잔류한다는 이점을 갖는다. 건조에 의해, 피부 바깥층과 겔 잔류물 사이에 매우 친밀한 접촉이 생성되고, 피부 상의 공극 및 극히 작은 범프에 유동성 겔이 도달하는데, 이는 활성 성분 함유 패치의 경우 달성되기 어려운 것이다.

환자의 움직임에 의해 유발되는 피부의 신장은, 전체 접촉 표면에 걸친 겔 잔류물의 탄성 및 부착으로 인해 문제가 되지 않는다. 그러나, 활성 성분 함유 패치의 경우 상기 피부의 연장은 자주 패치와 피부 바깥층의 접촉 표면의 바람직하지 못한 가쪽 이동을 초래한다. 환자는 활성 성분이 흡수되는 것을 느끼지 못하고, 환자의 물리적 이동도 불가피하게 해를 받게 된다. 겔은 피부의 넓은 면적에 적용될 수 있으므로, 활성 성분 함유 패치에 부적당한 활성 성분도 경피 투여될 수 있다. 이것이 패치에 대한 겔의 본질적인 이점이다. 활성 성분의 방출이 완료된 후, 피부 상에 잔류하는 얇은 필름 잔류물은 물로 씻어낼 수 있다. 경피 패치보다 피부 자극은 일반적으로 덜하지만, 다수의 히드로겔에서 문제가 발생하는데, 특히 이들 겔이 투과를 개선하기 위해 상당한 양(현재 사용되는 히드로겔에서 약 70%)의 에탄올을 함유하기 때문이다. 높은 에탄올 함량은 우수한 투과를 보장하기 위해 필요하나, 피부 자극을 일으킨다.

적합성 및 우수한 투과 이외에, 활성 성분 함유 겔에는 특별한 물리적 요건이 존재한다. 이들의 조도는, 피부에 쉽게 적용될 수 있고, 겔 골격이 유지되는 한편 휘발성 성분이 증발하거나 피부 내로 도입되기에 충분한 겔 강도를 가지도록 구성되어야 한다. 투여 단위 당 피부에 적용되어야 하는 겔의 양은 보통 1-5 ml이다. 선행 기술에는, 피부 접촉시 즉시 부분적으로 액화되는 폴리아크릴산 기재의 겔이 공지되어 있다. 그 이유는 상기 겔 시스템의 전해질 내성이 부족하기 때문이다. 피부 상의 히드로리피드(hydrolipid) 필름 내의 염으로 인해, 이 효과는 제품이 급속히 흘러나오거나 방울져 나오게 한다. 또한, 피부 표면이 고 농도의 염을 함유하고 발한으로 인해 축축할 경우 특별한 문제가 일어난다. 본래 문제가 있는 적용 거동은, 효능이 매우 강한 스테로이드 호르몬의 투여에서는 그의 목적지에서 특별한 사용이 필요하다는 배경에 대하여 특히 불리하다. 이러한 측면에서, 효능 이외에, 안전성(오염 위험)도 중요한 역할을 한다.

폴리아크릴산 기재의 겔의 비해, 히드로겔 형성제로서 셀룰로오스 유도체를 사용하는 것(이 또한 선행 기술에 공지되어 있음)은 피부 상에 다량의 겔 형성제가 잔류할 뿐만 아니라 감각 특성이 불충분하다는 단점을 갖는다. 겔 골격을 형성하는데 필요한 농도는 폴리아크릴레이트에 비해 2-3배 더 높고, 피부에 적용 후 소위 "지우개 효과" (잔물결)를 일으킨다. 이 잔류물은 또한 활성 성분의 경피 투여를 위한 히드로겔의 적당한 사용에 바람직하지 못하다.

US 6,010,716은 건조 후 신축성 필름을 형성하는 중합체 매트릭스를 포함하는 경피 투여용 제약 조성물을 개시하고 있다. 상기 중합체 매트릭스는 셀룰로오스 중합체 또는 셀룰로오스 공중합체 또는 비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체로부터 선택된다.

다양한 요건이 겔을 사용한 경피 요법에 적합한 활성 성분의 물리적 및 화학 적 성질과 연관되어 있다. 분자량은 1000 gmol^-1 미만이어야 한다. 물질은 액체- 용해성이어야하고, 수성 매질에서 일정한 용해도를 나타내야 한다. 그의 물리적 및 화학적 성질로 인해 원칙적으로 경피 투여에 적합한 활성 성분으로서, 스테로이드가 약물학적 관점에서 특히 유리하다. 이 경우, 이것은 특히 남성호르몬 작용을 갖는 스테로이드(안드로겐)이다.

많은 경우, 작용에 충분한 혈장 농도를 달성하기 위해서는 투과 증진제의 첨가가 필요하다. 많은 투과 증진제가 이 목적으로 조사되었으며, 예를 들어, 문헌[E. W. Smith et al., Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, 1995]을 언급할 수 있다.

스테로이드 호르몬, 즉, 일정 안드로겐(특히 테스토스테론)의 경피 투여를 위한 다양한 조성물이 선행 기술에 공지되어 있으며, 예를 들어, WO 96/08255, WO 97/03698, WO 97/43989, WO 98/37871, WO 99/13812, WO 00/71133, WO 02/066018 및 문헌[A. W. Meikle et al, J. Clin. Endocrin. & Metab. 1992, 74, 623]에 개시되어 있다. 상기 간행물에 기재된 경피 투여용 조성물의 공통적인 특징은 단지 활성 성분이 피부를 투과하는 것을 보장하기 위해 상기 스테로이드 호르몬이 1종 이상의 투과 증진제와 함께 투여된다는 것이다. 테스토스테론에 대해 기재된 공지의 투과 증진제의 예로서, 지방산, 간단한 알콜과의 지방산 에스테르, 다가 알콜과의 지방산 모노에스테르, 지방 알콜 및 테르펜을 언급할 수 있다.

활성 성분 함유 패치와 활성 성분 함유 겔 사이에는 본질적인 차이가 있으므 로, 활성 성분 함유 패치에 적합한 투과 증진제가 활성 성분 함유 겔에 대해서도 적합하다고 결론지을 수 없다. 이는, 활성 성분 함유 겔은 피부에 적용된 후 건조되지만, 활성 성분 함유 패치에서는 용매에 불투과성인 지지층이 건조되어버리는 것을 일반적으로 방지한다는 사실과 연관되어 있다.

활성 성분 함유 패치는 때때로, 활성 성분과 일정 보조제가 함몰된 겔화된 코어를 내부에 함유한다. 이와 관련하여, 예를 들어, EP-A 208 395를 언급할 수 있다. 이러한 활성 성분 함유 패치의 겔화된 코어는, 피부에의 적용을 의도하는 활성 성분 함유 겔과 상기 언급한 이유로 그의 성질에서 비교될 수 없다.

현재, 실제로, 다량의 에탄올(70 중량% 이상)을 함유하는 활성 성분 함유 겔만이 사용되는데, 그 보다 소량의 에탄올로는 필요한 투과 속도를 달성할 수 없는 것으로 생각되기 때문이다. 에탄올 함량이 낮은 겔이 기재되어 있기는 하지만, 그의 낮은 투과 속도로 인해 실제로 사용되지는 않는다. 높은 에탄올 함량과 연관된 문제, 예를 들어, 피부의 발적, 팽창 및 영구적 손상 및 찢김에는 내성이 생긴다. 선행 기술은 저분자 알킬 알콜, 예를 들어, 에탄올이 각질층에서 액체의 유동성을 증가시키거나 각질층으로부터 지질을 끌어내어 활성 성분의 피부 투과를 증진시킨다는 사실로부터 출발했다.

EP-A 811 381은 에스트로겐 및(또는) 프로게스틴, 11-19개의 탄소 원자를 갖는 선형 지방족 일차 알콜, 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르, 2-4개의 탄소 원자를 갖는 알콜, 글리콜, 물, 아크릴산으로 이루어진 중합체 또는 공중합체 및 삼차 아민을 함유하는 겔을 개시하고 있다. 그러나, 상기 겔은 특히, 다수의 활성 성분에 대한 투과 성질이 완전히 만족스럽지는 않다는 단점을 갖는다. 상기 제형의 투과 성질은 수분 함량을 감소시키고 알콜 함량을 증가시킴으로써 개선될 수 있으나, 이것이 반드시 적합성을 감소시키지는 않는다.

경피 겔을 사용할 때 일어나는 문제는 히드로겔 형태의 제약 조성물은 종종 피부에 적용한 후 흘러나오고, 이로 인해 활성 성분의 조절된 방출에 필요한 겔 골격이 파괴되고, 제품이 방울져나올 가능성은 환자 순응도를 감소시키고, 부적당한 영역 또는 검체의 오염 확률을 증가시킨다. 이 문제는 정상적인 피부 조건에서 일어난다. 이것은, 히드로겔이 "땀이 난" 피부에 적용될 경우 특히 높은 정도로 일어나서, 공지의 시판되는 겔의 경우, 겔을 적용하기 전에 피부를 기본적으로 세정해야 한다. 그러나, 완전히 땀이 제거되지는 않은 피부에 적용되더라도, 히드로겔이 바람직하게는 온전하게 유지되어야 한다.

특히 스테로이드 투여의 경우, 경피 겔로의 치료는 자주 장기 요법이다. 이러한 요법의 성공을 위해서는, 활성 성분의 효과적인 투여 (높은 투과 속도) 이외에, 환자 순응도가 결정적이다. (예를 들어, 특별한 방식으로 피부를 세정해야 하거나 옷이 오염될 수 있어서) 겔의 투여가 너무 고가로 생각되거나 불내성이 일어나서 환자가 치료를 중지하거나 치료를 규치적으로 수행하지 않을 경우, 전반적인 치료의 성공이 의심된다.

경피 겔로의 치료에 있어서, 높은 투과 속도 이외에, 가능한 한 선형의 투과가 연장된 기간 동안 가능한 한 일정한 혈중 활성 성분 농도를 유지하는데 유리하다.

따라서, 선행 기술의 조성물에 비해 이점을 나타내며 활성 성분의 경피 투여에 적합한 제약 조성물, 특히, 뛰어난 적합성과 매우 우수한 투과 성질이 조합된 활성 성분의 경피 투여용 히드로겔(소위 "경피 겔")에 대한 요구가 존재한다.

본 발명에 따르면, 뛰어난 적합성과 현저한 투과성이 조합된, 청구범위에 정의된 바와 같은 히드로겔이 이용가능하다. 바람직한 실시태양에서, 상기 히드로겔은 또한, 히드로겔이 급속히 흘러나오거나 방울져나오지 않고 확고한 히드로리피드 필름으로 피부에 적용될 수 있다.

충분히 놀랍게도, 카르복실산 디에스테르, C₂-C₄ 알킬 알콜, 활성 성분 및 중합체 매트릭스를 함유하는 히드로겔 형태의 제약 조성물에서 피부 자극 및 기타 부작용이 효과적으로 감소될 수 있다는 것이 발견되었다. 동시에, 상기 조성물에 의해 여러 활성 성분의 투과 거동에 대한 매우 우수한 결과가 달성된다.

카르복실산 디에스테르, 특히 프로필렌 카보네이트를 함유하는 제약 조성물이 선행 기술에 공지되어 있다.

WO 98/10742는 프로필렌 카보네이트, 1종 이상의 알콜, 글리콜, 글리세롤 및 치료적 또는 미용적 유효 성분을 함유하는, 국소 용도의 단일상 무수 제제를 개시하고 있다. 상기 조성물은 완전히 무수이고, 활성 성분이 신속하게 피부를 침투할 수 있다. 그러나, 투과는 제공되지 않는다.

WO 00/41702는 21-알콕시 스테로이드, 프로필렌 카보네이트 및 폴리옥시에틸렌/경화 피마자유를 함유하는 외용 제제를 개시하고 있다. 상기 조성물은 만성 또는 급성 습진, 아토피 피부염, 접촉 피부염 및 건선과 같은 피부 질환을 치료하기 위한 스테로이드의 국소 투여에 적합하다.

JP 590 70 612는 카르복시비닐 중합체, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 에탄올을 함유하는 겔화된 연고 기재를 개시하고 있다. 상기 연고 기재는 활성 성분의 피부 침투를 증진시키기 위해 이소프로필 아디페이트를 함유할 수 있다. 여기에서도, 투과는 일어나지 않는다.

JP 91 94 396은 항히스타민제, 아미노아크릴레이트 기재의 중합체, 산-용해성 중합체 및 총 4-10개의 탄소 원자를 갖는 단쇄 에스테르 또는 에테르, 예를 들어, 이소프로필 미리스테이트, 트리아세틴-에틸렌글리콜-모노노르말부틸 에테르 또는 프로필렌 카보네이트를 포함하는 조성물을 개시하고 있다. 상기 조성물은 패치용 매트릭스로서 사용될 수 있다.

US 3 924 004는 16-24개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방 알콜, 프로필렌 카보네이트, 글리콜, 계면활성제, 가소제 및 물을 함유하는 국소 용도의 조성물을 개시하고 있다. 상기 조성물은 모든 종류의 활성 성분, 특히 소염 코르티코스테로이드의 국소 투여를 위해 사용될 수 있다. 상기 조성물의 안정성은 이것이 물을 함유하지 않을 경우 개선된다.

EP-A 319 555는 피부에 스프레이로서 적용될 수 있고, 치료적 효과를 갖는 경피 약제학적 제제를 개시하고 있다. 상기 제제는 신축성 필름으로 경화되는 중합체 액체 매트릭스, 활성 성분, 활성 성분이 적어도 부분적으로 용해성인 활성 성분의 방출을 조절하는 용매, 및 피부에서 증발되는 매트릭스용 용매를 함유한다. 활성 성분의 방출을 조절하는 용매로서, 소르비탄 마크로골 라우레이트 및(또는) 파라핀 및(또는) 중쇄 지방산 디글리세라이드 및(또는) 트리글리세라이드 및(또는) 프로필렌 카보네이트가 개시되어 있다. 상기 제제는 무수이다.

상기 간행물 중 어느 것도 카르복실산 디에스테르, C₂-C₄ 알킬 알콜, 활성 성분 및 중합체 매트릭스를 함유하는 히드로겔 형태의 제약 조성물을 개시하고 있지 않다. 중합체 매트릭스와 C₂-C₄ 알킬 알콜을 함유하는 히드로겔 형태의 제약 조성물에서 활성 성분의 투과 증진제로서 카르복실산 디에스테르(예를 들어, 프로필렌 카보네이트)의 사용도 선행 기술에 기재되어 있지 않다.

충분히 놀랍게도, 활성 성분의 투과 증진제로서 카르복실산 디에스테르를 사용하면, 투과 거동에 부정적 효과를 미치지 않으면서 조성물 중의 C₂-C₄ 알킬 알콜의 함량을 비교적 낮게 유지할 수 있다는 것이 발견되었다. 조성물 내의 카르복실산 디에스테르가 특히 중요한데, 제약 조성물의 적용 직후, 물 및 C₂-C₄ 알킬 알콜은 대부분 증발하고 피부에 도입되는 반면, 덜 휘발성인 카르복실산 디에스테르는 활성 성분과 함께 중합체 매트리스에 잔류하여 활성 성분의 약물동력학적 거동에 중대한 영향을 미치기 때문이다.

카르복실산 디에스테르는 특히 적합성이고, 화학적으로 안정하며, 일반적으로 임의의 알레르기 반응을 일으키지 않고, 제약 조성물에 함유된 부가적 내용물, 특히 히드로겔에 함유된 물 및 C₂-C₄ 알킬 알콜과 잘 상호작용하는 것으로 발견되었 다. 조성물에 함유된 카르복실산 디에스테르, 물 및 C₂-C₄ 알킬 알콜의 분량(중량 기준)은 C₂-C₄ 알킬 알콜의 양 및 이에 의해 유발되는 부작용이 최소화됨과 동시에 활성 성분에 대한 매우 우수한 투과 효율이 달성되도록 선택될 수 있다.

본원 발명에 따른 카르복실산 디에스테르는 키랄 화합물이고, 후자는 바람직하게 라세미 형태이다. 그러나, 본원 발명에 따른 조성물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 농축된 형태로 카르복실산 디에스테르를 함유하는 것이 또한 가능하다.

카르복실산 디에스테르는 바람직하게, 분자량 750 gmol^-1미만, 더 바람직하게 500 gmol^-1 미만, 특히 250 gmol^-1 미만을 나타낸다. 카르복실산 디에스테르는 바람직하게, 탄소원자를 12개 이하, 바람직하게 10개 이하, 바람직하게 7개 이하, 특히 5개 이하를 함유한다.

본원 발명에 따른 바람직한 태양으로, 카르복실산 디에스테르는 화학식 (I)의 화합물이다.

상기 식에서, R¹ 및 R²는, 서로 독립적으로, C₁-C₆-알킬, C₂-C₆-알케닐, C₂-C₆-알키닐, C₄-C₆-시클로알킬, C₁-C₆-헤테로시클로알킬, 페닐, C₁-C₆-헤테로아릴, 페닐- C₁-C₄-알킬 또는 C₂-C₁₀-헤테로아릴알킬이며, 여기서 각 경우에 산소원자 및(또는) 황원자가 알킬-, 알케닐- 및 알키닐 기의 사이에 3번 이하로 임의로 끼어들어갈 수 있거나, R¹ 및 R²은 서로 독립적으로, 상기 언급한 의미 중 한가지를 가지며, C-C 결합을 통하여 서로 연결된다. R¹ 및 R²가 C-C 결합을 통하여 서로 연결되면, 화학식 (I)의 화합물은 시클릭 카르복실산 디에스테르이 된다. C₁-C₆-헤테로시클로알킬-, C₁-C₆-헤테로아릴- 및 C₂-C₁₀-헤테로아릴알킬 기는 헤테로시클릭 화합물 내에 N, O 및 S로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.

바람직한 라디칼 R¹ 및 R² (여기서, 3번 이하로 산소원자 및(또는) 황원자가알킬 기 사이에 임의로 끼어듬)는 아래와 같이 표현된다:

C₁-C₆-알킬: -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)CH₃, -C(CH₃)₃, -CH₂OCH₃, -CH₂SCH₃, -CH₂CH₂OCH₃, -CH₂CH₂SCH₃, -CH₂CH₂OCH₂CH₃, -CH₂CH₂SCH₂CH₃ 및 -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₂CH₃;

C₂-C₆-알케닐: -CH=CH₂, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CH=CHCH₃, -CH(CH₃)CH=CH₂ 및 -CH=C(CH₃)₂;

C₂-C₆-알키닐: -C≡CH, -CH₂C≡CH 및 -CH₂C≡CCH₃;

C₄-C₆-시클로알킬: -시클로펜틸 및 -시클로헥실;

C₁-C₆-헤테로시클로알킬: -피페리딜, -모르폴리닐, -테트라히드로피라닐 및 푸라닐;

C₁-C₆-헤테로아릴: -피리딜, -피롤릴 및 -이미다졸릴;

페닐-C₁-C₄-알킬: -CH₂-페닐, -CH₂CH₂-페닐, -CH₂CH₂O-페닐, -CH₂CH₂OCH₂-페닐 및 -CH₂CH₂OCH₂CH₂O-페닐;

C₂-C₁₀-헤테로아릴알킬: -CH₂-피리딜, -CH₂CH₂-피리딜, -CH₂CH₂OCH₂-피리딜, -CH₂CH₂-이미다졸릴, -CH₂CH₂O-이미다졸릴 및 -CH₂CH₂OCH₂-이미다졸릴이다.

C-C 결합을 통하여 서로 연결되는 바람직한 라디칼 R¹ 및 R²로서, 다음의 2가 기를 언급할 수 있다:

-CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH(OCH₃)CH₂-, -CH(OCH₂CH₃)CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH(OCH₃)CH(OCH₃)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)- 및 -CH₂CH₂OCH₂CH₂-.

투과증진제로서, 카르복실산 디에스테르가, 화학식 (II)의 화합물인 것이 특히 바람직하다.

상기 화학식에서, 첨자 m은 1 내지 3의 수이고 R³은 수소 또는 C₁-C₄-알킬이다.

본원 발명에 따르면, 첨자 m이 1이고 R³이 메틸 (프로필렌 카보네이트) 또는 수소 (에틸렌 카보네이트)인 화학식 (II)의 카르복실산 디에스테르가 특히 바람직하다.

프로필렌 카보네이트 [(±)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-온]는 분자량 102 gmol^-1이고, 비점이 242℃이다. 이 화합물은 두 거울상이성질 형태로 생긴다. 원칙적으로, 본원 발명에 따른 조성물은 프로필렌 카보네이트를, R-거울상이성질체 또는 S-거울상이성질체의 순수한 형태로 또는 이 두 거울상이성질체의 어느 하나의 농축된 형태로 함유할 수 있다.

본원 발명에 따르면, 프로필렌 카보네이트가 조성물 내에 라세미체로서 함유되는 것이 바람직하다.

카르복실산 디에스테르 대 제약 조성물의 중량비는 바람직하게 1.0-40.0 중량%, 더 바람직하게 2.5-30.0 중량%, 더욱 더 바람직하게 5.0-20.0 중량%, 특히 7.5-12.5 중량%이다.

카르복실산 디에스테르는 당업계에서 알려져 있다. 이들은 예를 들면 알콜을 포스겐 또는 포스겐 유도체와 반응하여 얻을 수 있다. 프로필렌 카보네이트는 예를 들어, 1,2-프로필렌글리콜을 포스겐과 반응시켜 전형적으로 얻을 수 있다. 많은 카르복실산 디에스테르가 상업적으로 입수가능하다.

본원 발명에 따르면, 조성물은 바람직하게 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 C₂-C₄ 알킬 알콜을 함유한다. 에탄올이 특히 바람직하다.

C₂-C₄ 알킬 알콜 대 제약 조성물의 중량비는 바람직하게 25.0-70.0 중량%, 더 바람직하게 30.0-65.0 중량%, 더욱 더 바람직하게 30.0-60.0 중량%, 특히 40.0-60.0 중량%이다.

바람직한 태양으로, 카르복실산 디에스테르과 C₂-C₄ 알킬 알콜의 상대 중량비는 0.01-1.50, 바람직하게 0.08-0.80, 특히 0.10-0.30이다.

특히 바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 에틸렌 카보네이트 또는 프로필렌 카보네이트와 함께 에탄올을 함유하고, 에탄올과 프로필렌 카보네이트의 조합이 바람직하다.

본원 발명에 따른 조성물은 광범위한 활성 성분의 경피 투여에 원칙적으로 적합하며, 조성물은 바람직하게 스테로이드를 활성 성분으로서 함유한다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 화학식 (III)의 화합물을 함유한다:

상기 화학식에서,

R⁴는 수소, 불소, 염소, C₁-C₃-알킬 또는 임의로 아세틸화된 히드록시기이고,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 및 R¹¹은 서로 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃-알킬이고,

점선은 서로 독립적으로, 임의의 결합이고,

A 및 B는 서로 독립적으로 카르보닐 기 또는 하기의 기이고

여기서, X는 히드록시기 또는 그와 1-8개 탄소원자를 갖는 카르복실산의 에스테르이고, Y는 수소 또는 C₁-C₃-알킬이다. 본원 발명에 따르면, R⁷, R⁸ 및 R⁹가 수소인 화학식 (III)의 화합물이 바람직하다. 화학식 (III)의 화합물은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 특허공보 DE 1 182 229, US 3,341,557, US 4,000,273, WO 99/26962, WO 02/48169, 문헌 [Hill et al., Dictionary of Steroids, Chapman and Hall, 1991], 문헌 [Fieser & Fieser, Steroide [Steroids], VCH Weinheim, 1961], 문헌 [J. F. Griffin et al., Atlas of Steroid Structure, Plenum Pub Corp, 1984] 및 문헌 [G.W.A. Milne, Ashgate Handbook of Endocrine Agents and Steroids, Ashgate Publishing Company, 2000]을 참고할 수 있다.

특히 바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 화학식 (IV)의 화합물을 활성 성분으로 함유한다.

상기 화학식에서, X는 히드록시기 또는 그와 1-4개의 탄소원자를 갖는 카르복실산의 에스테르이고, R⁴는 수소, 불소 또는 히드록시기이고, R⁵ 및 R⁶은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고, 점선은 임의의 결합이다. 화학식 (IV)의 화합물은 19-노르-안드로겐 유도체, 즉 19번 탄소 원자에 보통 있는 메틸 기가 수소로 치환된 것이다. 종종 이들 스테로이드는 특수한 약리적 효과로 두드러진다.

화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물은 순수 형태로 또는 여러 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화학식 (III) 또는 (IV)의 화합물은 바람직하게 본질적으로 순수한 입체이성질체의 형태로, 즉 ee 또는 de 값이 바람직하게 90% 초과, 더 바람직하게 95% 초과, 특히 99% 초과로 존재한다.

본원 발명에 따르면, 본 조성물이 활성 성분으로서 화학식 (V)의 화합물을 함유하는 것이 특히 바람직하다

상기 화학식에서, R⁴이 불소 또는 수소이고, X가 히드록시기 또는 이의 아세테이트이다. X는 특히 바람직하게 히드록시기이다.

R⁴가 수소이고 X가 히드록시기이면, 본 화합물은 7α-메틸-19-노르테스토스테론 (MENT)이다. R⁴가 수소이고, 아세테이트의 라디칼 X가 히드록시기이면, 화합물은 상응되는 아세테이트 (MENTAc)이다. R⁴가 불소이고 X가 히드록시기이면, 이 화합물은 7α-메틸-11β-플루오로-19-노르테스토스테론 (eF-MENT)이다. R⁴가 불소이고 아세테이트의 라디칼 X가 히드록시기이면, 이 화합물은 상응되는 아세테이트 (eF-MENTAc)이다.

이들 화합물은 당업계에 알려져 있다. 문헌 [Sundaram et al., Annals in Medicine, 1993, 25, 199] 및 WO 2002/59139 A1을 참고로 들 수 있다.

화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물 대 제약 조성물의 중량비는 바람직하게 0.001-10.0 중량%, 더 바람직하게 0.01-5.0 중량%, 더욱 더 바람직하게 0.1-2.5 중량%, 특히 0.5-1.0 중량%이다.

화학식 (III), (IV) 또는 (V) 대 카르복실산 디에스테르의 상대 중량비는 바 람직하게 0.0001-10, 더 바람직하게 0.005-1, 특히 0.05-0.1이다.

본 발명의 특히 바람직한 태양으로, 제약 조성물은 활성 성분으로서 화학식 (V)의 화합물을, C₂-C₄ 알킬 알콜로서 에탄올을, 카르복실산 디에스테르로서 에틸렌 카보네이트 또는 프로필렌 카보네이트를 함유할 수 있고, eF-MENT과 에탄올 및 프로필렌 카보네이트의 조합이 특히 바람직하다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 2 이상으로 이루어진 조합을 포함한다.

본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물과 상이한 하나이상의 활성 성분을 포함하는 것도 가능하다. 이러한 활성 성분의 예로, 안드로겐, 항안드로겐, 5α-리덕타제 억제제, 에스트로겐 수용체 조절제, 에스트로겐, 항에스트로겐, 게스타겐, 항게스타겐, 자궁 활성 물질, m-콜린수용체 길항제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 및(또는) 니코틴을 들 수 있다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 활성 성분의 하나 이상 및 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물과 상이한 활성 성분의 하나 이상으로 이루어진 조합을 포함한다. 화학식 (III), (IV) 또는 (V)의 화합물과 상이한 활성 성분의 예로, 안드로겐, 항안드로겐, 5α-리덕타제 억제제, 에스트로겐 수용체 조절제, 에스트로겐, 항에스트로겐, 게스타겐, 항게스타겐, 자궁 활성 물질, m-콜린수용체 길항제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 및(또는) 니코틴을 들 수 있다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 안드로겐을 포함한다. 예로서, MENT, MENTAc, eF-MENT, eF-MENTAc, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 운데카노에이트, 테스토스테론 에난테이트, 메스테롤론, 난드롤론 데카노에이트, 클로스테볼 아세테이트 또는 메테놀론 아세테이트를 들 수 있다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 항안드로겐, 예를 들어 시프로테론 아세테이트, 플루타미드 또는 비카루타미드를 함유한다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로 하나 이상의 5α-리덕타제 억제제, 예를 들어 피나스테리드 또는 17α-에스트라디올을 함유한다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제, 예를 들어 랄록시펜을 함유한다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 에스트로겐, 예컨대 에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트 또는 에스트리올을 함유한다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 공액된 에스트로겐, 에스트로겐 술파메이트 또는 항에스트로겐, 예컨대 클로미펜 또는 탁솔, 또는 부분 항에스트로겐, 예컨대 예를 들어 랄록시펜을 함유한다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로 하나 이상의 게스타겐, 예컨대 프로게스테론, 히드록시프로게스테론 카프로네이트, 메게스트롤 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 메드로게스톤, 디드로게스테론, 노레티스테론, 노레티스테론 아세테이트, 노레티스테론 에난테이트, 레보노르게스트렐, 게스토덴, 에토노게스트렐, 디에노게스트, 다나졸, 노르게스티메이트, 리네스트레놀, 데조게스트렐 또는 드로스피레논을 함유한다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 항게스타겐, 예컨대 미페프리스톤 또는 메소프로게스틴을 포함한다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 자궁 활성 물질, 예컨대 옥시토신을 함유한다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 m-콜린수용체 길항제, 예컨대 스코폴아민을 포함한다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 하나 이상의 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체, 예컨대 알프로스타딜, 게메프로스트, 디노프로스톤, 술프로스톤, 디노프로스트, 라타노프로스트 또는 미소프로스톨을 함유한다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 니코틴을 함유한다.

또한, 상기 활성 성분의 둘 이상의 조합이 바람직하다.

안드로겐, 항안드로겐, 5α-리덕타제 억제제, 에스트로겐 수용체 조절제, 에스트로겐, 항에스트로겐, 게스타겐, 항게스타겐, 자궁 활성 물질, m-콜린수용체 길항제, 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 및 니코틴의 필요 투여량은 당업자에게 알려져 있다. 이에 관하여, 예를 들어 문헌 [Mutschler Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie [Pharmaceutical Agent Actions - Textbook of Pharmacology and Toxicology], 2001] 및 문헌 [W. Forth et al., Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie [General and Special Pharmacology and Toxicology], BI Wissenschaftsverlag [Scientific Press] 1992, 6th Edition]을 참고로 들 수 있다.

바람직한 태양으로, 본원 발명에 따른 조성물은 안드로겐 및(또는) 항안드로겐 및(또는) 5α-리덕타제 억제제 및(또는) 에스트로겐 수용체 조절제 및(또는) 에스트로겐 및(또는) 항에스트로겐 및(또는) 게스타겐 및(또는) 항게스타겐 및(또는) 자궁 활성 물질 및(또는) m-콜린수용체 길항제 및(또는) 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 유도체 및(또는) 니코틴 및(또는) 화학식 (III), (IV) 및(또는) (V)의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 여러 활성 성분의 조합을 함유한다.

본원 발명에 따른 조성물은 바람직하게 보조제로서 부가 내용물을 함유한다. 바람직한 태양으로, 조성물은 보조제로서 시클로메티콘 및(또는) 이소프로필 미리스테이트를 함유한다. 본 히드로겔 내에, 시클로메티콘 및 이소프로필 미리스테이트는 피부에 잘 전착되고 양호한 보호를 보장한다. 바람직한 태양으로, 조성물은 글리세롤을 보조제로서 함유한다. 글리세롤은 조성물 및 피부에 대하여 보습제로서 작용한다.

바람직한 태양으로, 조성물은 시클로메티콘, 이소프로필 미리스테이트 및 글리세롤을 보조제로서 함유한다. 조성물 내의 물 및 보조제의 비율은 조합에서 조성물의 더 양호한 적합성을 부여한다. 보조제 (시클로메티콘 및 이소프로필 미리스테이트)의 농도 및 시클로메티콘의 휘발성도 중요한데, 이는 피부에 있는 조성물의 잔류물은 대개 피해야하기 때문이다 - 그렇지 않으면 환자의 피부 접촉에 의하여 다른 개인에도 오염될 수 있다.

부가 보조제로서, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 휘발성 실리콘 오일, 예컨대 헥사메틸시클로트리실록산, 옥타메틸시클로테트라실록산 및(또는) 데카메틸시클로펜타실록산이 본원 발명에 따른 조성물 내에 함유될 수 있다. 보조제로서, 물 및 C₂-C₄ 알킬 알콜 뿐만 아니라, 예를 들어, 용매 벤질 알콜, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드도 사용될 수 있다. 다가 알콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 또는 헥실렌 글리콜이 바람직하다. 조성물이 완전히 마르는 것을 막기 위해, 글리세롤에 더하여 또는 이 대신에, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 폴리프로필렌 글리콜 또는 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 공중합체도 첨가될 수 있다. 글리세롤이 특히 적합한 것으로 알아냈다. 또한, 본 제약 조성물은 예를 들어, 염료, 향료, 항산화제, 계면활성제, 살박테리아제, 살진균제, 착물제, 시클로덱스트린, 전해질 및(또는) 점도조제를 함유할 수 있다. 이러한 보조제는 당업자에게 알려져 있다.

추가 정보에 관하여, 예를 들어, 문헌 [Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe [Lexicon of Adjuvants], ECU Aulendorf 1996, 4th Edition] 및 문헌 [Hunnius Studienausgabe [Hunnius Textbook Edition], de Gruyter 1993, 7th Edition]을 참고할 수 있다.

보조제는 조성물의 피부에 대한 적합성을 향상한다. 보조제 대 제약 조성물의 상대비는 바람직하게 0.001-15.0 중량%, 더 바람직하게 0.01-10.0 중량%, 더욱 더 바람직하게 0.5 - 5.0 중량%, 특히 1.0 - 4.0 중량%이다. 1.0-2.0 중량%의 시클로메티콘 및(또는) 0.3-0.8 중량%의 이소프로필 미리스테이트 및(또는) 0.5-1.5 중량%의 글리세롤이 특히 바람직하다.

본원 발명에 따른 제약 조성물은 히드로겔이다. 히드로겔 중의 물의 함량은 바람직하게 5.0-90.0 중량%, 더 바람직하게 10.0-70.0 중량%, 더욱 더 바람직하게 20.0-50.0 중량%, 특히 25.0-40.0 중량%이다.

물에 대한 C₂-C₄ 알킬 알콜의 상대 중량비는 바람직하게 0.1-10.0, 더 바람직하게 0.5-5.0, 더욱 더 바람직하게 1.0-3.0, 특히 1.8-2.2이다.

본 발명의 바람직한 태양으로, 제약 조성물은 카르복실산 디에스테르로서, 프로필렌 카보네이트 또는 에틸렌 카보네이트를 함유하고, 제약 조성물은 C₂-C₄ 알킬 알콜로서, 에탄올을 함유한다. 이 경우, 제약 조성물은 바람직하게 29.0-73.0 중량%의 에탄올 및 5.0- 50.0 중량%의 물, 더 바람직하게 34.0-68.0 중량%의 에탄 올 및 10.0-45.0 중량%의 물, 더욱 더 바람직하게 39.0-63.0 중량%의 에탄올 및 15.0-40.0 중량%의 물, 특히 바람직하게 44.0-58.0 중량%의 에탄올 및 20.0-35.0 중량%의 물, 특히 54.8-57.5 중량%의 에탄올 및 27.2-30.8 중량%의 물을 함유한다.

본원 발명에 따른 제약 조성물의 pH는 바람직하게 4.5 내지 7.5 사이의 값, 더 바람직하게 5.0 내지 7.0 사이의 값, 특히 5.5 내지 6.5 사이의 값에서 정해진다. 이를 위하여, 완충액 예컨대 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄, 트리에탄올아민 또는 염기 예를 들어 디이소프로필아민 또는 수산화칼륨이 적합하다.

또한, 다른 적합한 완충 물질 및 염기는 당업자에게 알려져 있다. 추가 정보와 관련하여, 예를 들어, 문헌 [Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, ECU Aulendorf 1996, 4th Edition] 및 문헌 [Hunnius Studienausgabe, de Gruyter 1993, 7th Edition]을 참고할 수 있다.

본원 발명에 따른 제약 조성물은 또한 중합체 매트릭스를 함유할 수 있다. 이 중합체 매트릭스는 적어도 하나의 겔 골격 형성제 및 임의로 하나 이상의 증점제를 포함하며, 이로써 조성물의 유변학적 성질이 향상된다.

겔 골격에 의하여, 환자 순응도(compliance)가 상당히 증가하고, 이는 본원 발명에 따른 조성물의 본질적인 이점이다. 겔 특성의 균형은 중요하고, 이는 본원 발명에 따른 조성물에 의하여 보장된다. 환자는 본원 발명에 따른 조성물을 일반적으로 연속 사용하는데, 이는 어떠한 문제도 야기하지 않고 특히 히드로겔을 피부에 재도포하기 쉽기 때문이다.

적합한 겔 골격 형성제는 당업계에서 알려져 있다. 본원 발명에 따르면, 중합체 매트릭스는 겔 골격 형성제로서 바람직하게 아크릴 중합체를 포함한다. 아크릴 중합체는 단독중합체 또는 공중합체일 수 있다.

아크릴 중합체는 단독중합체이므로, 중합체는 바람직하게 아크릴산-C₁-C₃₀-알킬 에스테르 또는 메타크릴산-C₁-C₃₀-알킬 에스테르로부터 유도된다.

아크릴 중합체는 공중합체이므로, 중합체는 바람직하게 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산-C₁-C₃₀-알킬 에스테르 또는 메타크릴산-C₁-C₃₀-알킬 에스테르를 하나 이상의 비닐 단량체와 조합하여 유도한다. 비닐 단량체 또는 단량체들은 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산-C₁-C₃₀-알킬 에스테르 또는 메타크릴산-C₁-C₃₀-알킬 에스테르일 수 있으나, 예를 들어, 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 비닐 클로라이드, 비닐리덴 클로라이드, 테트라플루오로에틸렌, 비닐 아세테이트, 비닐 에테르 또는 비닐 피롤리돈도 공중합체 내에 함유될 수 있다.

아크릴 중합체로서, 특히 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산-C₁-C₃₀-알킬 에스테르 및(또는) 메타크릴산-C₁-C₃₀-알킬 에스테르의 중합에 의하여 얻어지는 단독중합체 또는 공중합체가 바람직하다.

본 발명에 의한 조성물에 포함된 아크릴계 중합체는 가교결합되지 않을 수도 또는 가교결합될 수도 있다. 바람직한 실시태양에 있어서, 본 발명에 의한 조성물은 가교결합된 아크릴계 중합체를 포함한다.

아크릴계 중합체는 가교결합되지 않은 중합체이고, 따라서 아크릴계 중합체 의 중량-평균 분자량 M_w는 바람직하게는 50,000 내지 2,500,000 gmol^-1의 범위 내, 더 바람직하게는 100,000 내지 2,000,000 gmol^-1의 범위 내, 특히 500,000 내지 1,500,000 gmol^-1의 범위 내에 있다.

겔 골격 형성제로서, 본 발명에 의한 조성물은, 특히 바람직하게는, 공중합체이며 아크릴산 및 아크릴산-C₁₀-C₃₀-알킬 에스테르로 이루어지는 혼합물로부터 유도된 아크릴계 중합체를 포함한다. 특히 바람직한 실시태양에 있어서, 이 공중합체는, 예를 들면, 알릴펜타에리트리톨과 가교결합된다. 상기 가교결합된 중합체는 선행 기술에 공지되어 있다. 예를 들면, 아크릴레이트-C₁₀-C₃₀-알킬 아크릴레이트가 명칭 페물렌(Pemulen)(등록상표) TR 1로 상업적으로 입수가능하다. 이것은 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교 중합체이다. 페물렌(등록상표) TR 1의 화학식은 다음과 같이 단순화된 표현으로 시각화될 수 있다.

여기서, k는 10 내지 30이다.

겔 골격 형성제의 제약 조성물에 대한 중량 비율은 바람직하게는 0.001 내지 20.0 중량%, 더 바람직하게는 0.005 내지 10.0 중량%, 더욱더 바람직하게는 0.01 내지 5.0 중량%, 특히 0.5 내지 1.0 중량%이다.

겔 골격 형성제 이외에, 본 발명에 의한 조성물의 중합체 매트릭스는 추가의 중합체를 포함할 수 있다. 후자는 증점제로서 작용할 수 있다. 본 발명에 의하면, 증점제로서, 조성물은 바람직하게는 폴리아크릴산을 포함한다. 폴리아크릴산은, 예를 들면, 명칭 카르보폴(Carbopol)(등록상표)로 상업적으로 시판된다. 본 발명에 의하면, 카르보폴(등록상표) 980이 특히 바람직하다.

폴리아크릴산의 제약 조성물에 대한 중량 비율은 바람직하게는 0 내지 5.0 중량%, 더 바람직하게는 0.01 내지 2.5 중량%, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 1.0 중량%, 특히 0.3 내지 0.5 중량%이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 조성물은 어떠한 폴리아크릴산도 포함하지 않는다.

본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 겔 골격 형성제 이외에, 중합체 매트릭스는 증점제로서 셀룰로오스 유도체를 포함하지만, 또한 셀룰로오스 유도체가 존재하지 않는 것도 가능하다.

바람직한 셀룰로오스 유도체로서, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 및 메틸히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트 또는 그 혼합물들을 예로 들 수 있다. 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가 특히 바람직하고, 특히 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스가 바람직하고, 여기서, 히드록시프로필 셀룰로오스가 가장 바람직하다.

본 발명에 의한 바람직한 셀룰로오스 유도체는 화학식 (VI)의 서브유닛을 갖는 화합물이다.

여기서, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은, 각각의 경우에 있어서 서로 독립적으로, 수소 또는 선형 또는 분지된 C₁-C₆₁ 알킬 라디칼(그 탄소 쇄에는 산소 원자가 최대 20번 끼어들어갈 수 있고, 1 또는 2의 히드록실 기, 카르복실 기 또는 아실옥시 기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 아실옥시기는 C₁-C₇ 카르복실산 또는 C₁-C₇ 디카르복실 산으로부터 임의로 유도된다)이다. R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은, 각각의 경우에 있어서 서로 독립적으로, 바람직하게는 수소 또는 선형 또는 분지된 C₁-C₁₉ 알킬 라디칼(그 탄소 쇄에는 산소 원자가 최대 6번 끼어들어갈 수 있고, 1 또는 2의 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있다)이다.

화학식 (VI)의 개별 서브유닛은 셀룰로오스 유도체 내에서 다양한 방법으로 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 제1 서브유닛에서, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 -CH₂CH₃이고, R¹⁷은 -H인 반면, 다른 서브유닛에서는 R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 -CH₂CH₃이고, R¹²는 -H이다.

본 발명에 의한 바람직한 셀룰로오스 유도체는 셀룰로오스의 히드록실 기에 대해 높은 정도의 치환을 보여준다. 몰 치환(MS)으로 표현되는 치환의 정도는 바람직하게는 2.0 내지 6.0, 더 바람직하게는 3.0 내지 6.0, 더욱더 바람직하게는 3.0 내지 5.0, 및 특히 3.4 내지 4.4이다.

특별히 바람직한 치환기 R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은:

-H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH(CH₃)OH, -[CH₂CH(CH₃)O]_xH, -CH₂CH(CH₃)OCH₃ 및 -[CH₂CH(CH₃)O]_xCH₃이고, 여기서, x는 각각의 경우에 있어서 2 내지 20, 바람직하게는 2 내지 6, 특히 2, 3 또는 4일 수 있다.

본 발명에 의하면, 화학식 (VI)의 서브유닛은 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로오스의 서브유닛이다. 즉, 라디칼 R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은 바람직하게는, 서로 독립적으로, -H, -CH₂CH(CH₃)OH 또는 -[CH₂CH(CH₃)O]_xH이고, 여기서, 각각의 경우에 있어서 x는 2 내지 20, 바람직하게는 2 내지 6일 수 있다. 히드록시프로필 셀룰로오스는 셀룰로오스의 알칼리 금속염과 프로필렌 옥사이드의 반응 및 후속하는 알콕시 기의 중화에 의해 수득될 수 있다. 이 반응에서 셀룰로오스의 히드 록실 기 중 하나가 프로필렌 옥사이드와 반응하지 않는 경우, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 또는 R¹⁷은 따라서 -H이다. 이 반응에서 셀룰로오스의 히드록실 기 중 하나가 프로필렌 옥사이드의 하나의 균등물과 반응하는 경우, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 또는 R¹⁷은 따라서 -CH₂CH(CH₃)OH이다. 이 반응에서 셀룰로오스의 히드록실 기 중 하나가 프로필렌 옥사이드의 하나의 균등물과 반응하고 그로부터 생성된 알콕시드가 프로필렌 옥사이드의 다른 균등물과 반응하는 경우, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 또는 R¹⁷은 따라서 -[CH₂CH(CH₃)O]_xH이다. 이론적으로, 이 경우에 있어서, 지수 x는 얼마나 많은 균등물이 프로필렌 옥사이드를 올리고머화하는가에 따라 임의의 숫자일 수 있다. 지수 x는 바람직하게는 2 내지 20, 더 바람직하게는 2 내지 6, 특히 2, 3 또는 4이다.

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ 및 R¹⁷은, 각각의 경우에 있어서 서로 독립적으로, 특히 바람직하게 다음의 의미 중 하나를 가진다: -H, -CH₂CH(CH₃)OH, -[CH₂CH(CH₃)O]₂H 또는 -[CH₂CH(CH₃)O]₃H.

본 발명에 의하면, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 특히 히드록시프로필 셀룰로오스는, 각각의 경우에 있어서, 3.0 내지 6.0, 더 바람직하게는 3.0 내지 5.0, 특히 3.4 내지 4.4의 몰 치환(MS)을 갖는 것이 특히 바람직하다.

바람직한 셀룰로오스 유도체는 당업계에 공지되어 있다. 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스가, 예를 들면, 명칭 클루셀(Klucel)(등록상표), 클루셀(등록상표) EXF(아쿠알론(Aqualon)(등록상표)), 루셀(Lucel)(등록상표) HF 및 타일로푸어(Tylopur)(등록상표) MH 1000으로 상업적으로 입수가능하다. 클루셀(등록상표) HF가 본 발명에 의하면 특히 바람직하다. 다른 정보에 관해, 예를 들면, 문헌[Fiedler , Lexikon der Hilfsstoffe , ECU Aulendorf 1996, 4 th Edition] 및 문헌[Hunnius Studienausgabe , de Gruyter 1993, 7th Edition]을 참조할 수 있다. 클루셀(등록상표) 유형의 히드록시프로필 셀룰로오스에 대한 다른 정보에 관해, 문헌[Hercules, Aqualon , Klucel (등록상표) - Physical and Chemical Properties, Produkt - spezifikation [Product Specification], Hercules Incorporated 2001]을 참조할 수 있다.

셀룰로오스 유도체의 중량-평균 분자량 M_w는 바람직하게는 50,000 내지 2,000,000 gmol^-1의 범위 내, 더 바람직하게는 300,000 내지 1,500,000 gmol^-1의 범위 내, 더욱더 바람직하게는 750,000 내지 1,250,000 gmol^-1의 범위 내, 특히 850,000 내지 1,150,000 gmol^-1의 범위 내에 있다.

25℃에서 농도 1%의 수중 셀룰로오스 유도체의 브룩필드(Brookfield) 점도는 바람직하게는 1,000 내지 4,000 mPas, 더 바람직하게는 1,275 내지 3,500 mPas, 특히 1,500 내지 3,000 mPas이다. 상기 측정은 브룩필드 점도 측정기인 4 스핀들 및 4 스피드의 모델(Model) LVF를 사용하여 수행되고, 0 내지 100,000 mPas의 범위를 커버할 수 있다.

셀룰로오스 유도체의 제약 조성물에 대한 중량 비율은 바람직하게는 0 내지 5.0 중량%, 더 바람직하게는 0.01 내지 2.5 중량%, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 1.5 중량%, 및 특히 0.3 내지 1.0 중량%이다.

본 발명에 의하면, 겔 골격 형성제로서의 아크릴계 중합체 이외에, 중합체 매트릭스는 바람직하게는 별법으로 폴리아크릴산 또는 셀룰로오스 유도체 중 하나를 증점제로서 포함한다. 겔 골격 형성제로서의 아크릴계 중합체와 증점제로서의 히드록시프로필 셀룰로오스의 조합이 특히 바람직하다.

본 발명에 의한 제약 조성물은 12 이상의 탄소 원자를 갖는 지방산 또는 그의 에스테르 또는 이 지방산으로부터 유도된 지방 알코올 또는 일차 아민 및(또는) 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라에틸렌 글리콜의 C₁-C₁₈-알킬 에테르, 특히 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및(또는) 테르펜을 포함할 수 있다. 그러나, 이들 화합물들은 본 발명에 의한 제약 조성물의 필수 성분은 아니고, 본 발명에 의한 제약 조성물은 바람직하게는 이들 화합물들을 포함하지 않는다.

특히 바람직한 실시태양에 있어서, 제약 조성물은 하기 성분들을 하기 중량 비율로 포함한다.

성분	비율(중량%)
eF-MENT	0.01 - 5.0
아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체	0.1 - 1.5
폴리아크릴산	0 - 1.0
셀룰로오스 유도체	0 - 2.0
프로필렌 카보네이트	5.0 - 20.0
86% 글리세롤	0.01 - 5.0
시클로메티콘	0.01 - 5.0
이소프로필 미리스테이트	0.01 - 5.0
정제수	20.0 - 50.0
에탄올	30.0 - 60.0
트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄	pH 5 - 7에서

본 발명에 의한 제약 조성물은 약제로서 적합하다. 치료되는 징후가 투여될 활성 성분을 결정한다. 스테로이드를 포함하는 본 발명에 의한 제제가, 예를 들면, 상이한 스테로이드 결핍 징후를 예방 및(또는) 치료하는데 사용될 수 있다. 예시적인 응용으로서, 안드로겐 대체 요법, 피임, 1차 및 2차 성선기능부전증, 고환 기능부전, 탈모, 노화, 골질 손실, 근위축, 발기부전, 양성 전립선 비대증, 및 전립선암을 들 수 있다. 특히, MENT, eF-MENT, MENTAc 또는 eF-MENTAc를 포함하는 본 발명에 의한 조성물이 1차 및 2차 성선기능부전증의 치료 또는 예방을 위해 적합하다. 안드로겐의 약리학, 생물학 및 임상 응용에 관해, 문헌[Mutschler Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 2001], 문헌[S. Bhasin et al., Pharmacology, Biology, and Clinical Applications of Androgens: Current Status and Future Prospects, John Wiley & Sons, 1st Ed., 1996], 문헌[Ch. Chawnshang, Androgens and Androgen Receptor: Mechanisms, Functions, and Clinical Applications, Kluwer Academic Publishers, 2002] 및 문헌[M. Carruthers, Androgen Deficiency in the Aging Male, CRC Press-Parthenon Publishers, 1st Ed., 2002]을 참조할 수 있다.

본 발명에 의한 제약 조성물은 피부 상의 국소 응용에 의한 활성 성분의 전신 투여를 위해 제제화된다. 조성물은 손으로 또는 적합한 보조제, 예를 들면, 분사에 의한 피부 상의 압설기(spatula)에 의해 도포될 수 있지만, 또한 조성물을 스프레이의 형태로 피부 상에 도포하는 것도 가능하다.

본 발명은 또한 히드로겔 형태의 제약 조성물 내의 활성 성분의 경피 투과를 개선하기 위한 카르복실산 디에스테르의 용도에 관한 것이며, 여기서 조성물은 또한 바람직하게는 C₂-C₄ 알킬 알코올, 바람직하게는 에탄올, 및 중합체 매트릭스를 포함한다. 바람직한 성분에 관해(즉, 활성 성분, C₂-C₄ 알킬 알코올, 카르복실산 디에스테르, 중합체 매트릭스, 보조제, 완충 물질 등에 관해) 그리고 제약 조성물 내의 이들 성분들의 바람직한 정량 비율에 관해, 상기 실시태양들을 참조할 수 있다. 본 발명은 따라서 카르복실산 디에스테르, 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물, 더 바람직하게는 화학식 (II)의 화합물의 용도에 관한 것이고 특히 히드로겔 형태의 제약 조성물 내의 하나 이상의 활성 성분의 경피 투과를 개선하기 위한 프로필렌 카보네이트의 용도에 관한 것이며, 여기서 히드로겔은 바람직하게는 중합체 매트릭스 및 C₂-C₄ 알킬 알코올을 포함하고 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명에 의하면, 충분히 놀랍게도, 아크릴계 중합체 및 셀룰로오스 유도체를 포함하는 히드로겔 형태의 제약 조성물이, 겔이 발한으로 젖은 피부에 도포되는 경우 겔 골격이 파괴되고 겔이 흘러내리는 문제를 더 이상 보이지 않는다(내한(耐汗))성 조성물)는 사실 또한 밝혀졌다. 이 효과를 달성하기 위해, 제제 내의 카르복실산 디에스테르의 존재는 필요하지 않다.

본 발명에 의하면, 상기 제약 조성물(내한성 조성물)은 아크릴계 중합체 및 셀룰로오스 유도체를 포함한다.

셀룰로오스 유도체로서, 상기 제약 조성물(내한성 조성물)은 바람직하게는 상기 정의된 셀룰로오스 유도체, 특히 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스가 특히 바람직하고, 여기서 히드록시프로필 셀룰로오스가 더 바람직하다. 셀룰로오스 유도체의 몰 치환은 바람직하게는 2 내지 6, 더 바람직하게는 3 내지 6, 특히 3 내지 5, 예를 들면, 3.4 내지 4.4이다.

아크릴계 중합체로서, 상기 제약 조성물(내한성 조성물)은 바람직하게는 상기 정의된 아크릴계 중합체, 특히 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산-C₁-C₃₀-알킬 에스테르 및(또는) 메타크릴산-C₁-C₃₀-알킬 에스테르로부터 유도된 단일중합체 또는 공중합체를 포함한다. 특히 바람직한 것은 아크릴산 및 아크릴산-C₁₀-C₃₀-알킬 에스테르로 구성된 혼합물로부터 유도된 공중합체이다. 특히 바람직한 실시태양에 있어서, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트는 가교중합체이다.

제약 조성물(내한성 조성물) 내의 아크릴계 중합체 및 셀룰로오스 유도체 사이의 상대적인 중량 비율은 바람직하게는 0.1 내지 10.0, 더 바람직하게는 0.2 내지 5.0, 더욱더 바람직하게는 0.5 내지 2.0, 및 특히 0.75 내지 1.75이다.

아크릴계 중합체 및 셀룰로오스 유도체의 제약 조성물(내한성 조성물)에 대한 총 비율은 바람직하게는 0.01 내지 20.0 중량%, 더 바람직하게는 0.1 내지 10.0 중량%, 더욱더 바람직하게는 0.3 내지 5.0 중량%, 및 특히 1.0 내지 2.0 중량%이다.

바람직한 실시태양에 있어서, 제약 조성물(내한성 조성물)은 0.5 내지 1.0 중량%의 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체 및 0.2 내지 0.8 중량%의 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다.

본 발명에 의한 제약 조성물(내한성 조성물)은 바람직하게는 히드로겔이다. 히드로겔의 수분 함량은 바람직하게는 5.0 내지 90.0 중량%, 더 바람직하게는 10.0 내지 70.0 중량%, 더욱더 바람직하게는 20.0 내지 50.0 중량%, 및 특히 25.0 내지 40.0 중량%이다.

본 발명에 의한 제약 조성물(내한성 조성물)은 바람직하게는 C₂-C₄ 알킬 알코올을 포함하며, 여기서 에탄올이 특히 바람직하다. 이 경우에 있어서, 제약 조성물(내한성 조성물)은 바람직하게는 29.0 내지 73.0 중량%의 에탄올 및 5.0 내지 50.0 중량%의 물, 더 바람직하게는 34.0 내지 68.0 중량%의 에탄올 및 10.0 내지 45.0 중량%의 물, 더욱더 바람직하게는 39.0 내지 63.0 중량%의 에탄올 및 15.0 내지 40.0 중량%의 물, 특히 바람직하게는 44.0 내지 58.0 중량%의 에탄올 및 20.0 내지 35.0 중량%의 물, 및 특히 54.8 내지 57.5 중량%의 에탄올 및 27.2 및 30.8 중량%의 물을 포함한다.

아크릴계 중합체 및 셀룰로오스 유도체 이외에, 제약 조성물(내한성 조성물)은 임의로 하나 이상의 활성 성분 및 부가적인 함유물, 예를 들면, 피부-관리 제품, 보조제, 용매, 투과 증진제 등을 포함한다. 제약 조성물 내의 활성 성분, 임의로 존재하는 부가적인 함유물 및 그들의 바람직한 퍼센트 비율은 상기 정의한 바와 같다.

히드로겔 형태의 제약 조성물(내한성 조성물)은 따라서 바람직하게는 상기 정의한 활성 성분 및(또는) 카르복실산 디에스테르 및(또는) C₂-C₄ 알킬 알코올 및(또는) 중합체 매트릭스를 포함한다. 서로의 아래의 개별 성분들의 조성물에 대한 바람직한 중량% 비율 및 상대적인 중량 비율 모두 및 바람직한 활성 성분, 바람직한 카르복실산 디에스테르 및 바람직한 C₂-C₄ 알킬 알코올은 상기 정의한 바와 같다.

카르복실산 디에스테르 대신에 또는 카르복실산 디에스테르에 보충하여, 제약 조성물(내한성 조성물)은 하기 (i), (ii), 또는 (iii)으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 투과 증진제를 포함할 수 있다:

(i) 10 내지 30의 탄소 원자를 포함하고 1 내지 2의 히드록실 기, 카르복실기 또는 C₁-C₄ 아실옥시 기로 임의로 치환되는 지방족 지방산 에스테르;

(ii) 10 내지 30의 탄소 원자를 포함하고 1 내지 2의 히드록실 기, 카르복실기 또는 C₁-C₄ 아실옥시 기로 임의로 치환되는 지방족 지방산 알코올; 또는

(iii) 화학식 (VII)의 화합물.

HO-(CH₂CH₂-O)_n-R¹⁸

여기서, R¹⁸은 C₁-C₁₂-알킬, C₁-C₁₂-알케닐, C₁-C₁₂-알카노일 또는 C₁-C₁₂-알케노일이고, 지수 n은 1 내지 10이다.

제약 조성물(내한성 조성물)은 바람직하게는 R¹⁸이 C₁-C₄-알킬이고 지수 n이 1 내지 3인 화학식 (VII)의 화합물을 포함한다.

특히 바람직한 화학식 (VII)의 화합물들은:

HO-CH₂CH₂O-CH₃, HO-CH₂CH₂O-CH₂CH₃, HO-CH₂CH₂O-CH₂CH₂CH₃, HO-CH₂CH₂O-CH₂CH₂CH₂CH₃, HO-(CH₂CH₂O)₂-CH₃, HO-(CH₂CH₂O)₂-CH₂CH₃, HO-(CH₂CH₂O)₂-CH₂CH₂CH₃, HO-(CH₂CH₂O)₂-CH₂CH₂CH₂CH₃, HO-(CH₂CH₂O)₃-CH₃, HO-(CH₂CH₂O)₃-CH₂CH₃, HO-(CH₂CH₂O)₃-CH₂CH₂CH₃, HO-(CH₂CH₂O)₃-CH₂CH₂CH₂CH₃, HO-(CH₂CH₂O)₄-CH₃, HO-(CH₂CH₂O)₄-CH₂CH₃, HO-(CH₂CH₂O)₄-CH₂CH₂CH₃ 및 HO-(CH₂CH₂O)₄-CH₂CH₂CH₂CH₃이다.

제약 조성물(내한성 조성물)에 있어서, 특히 바람직한 것은 R¹⁸은 에틸이고 지수 n은 2인 화학식 (VII)의 화합물, 즉 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함하는 실시태양이다.

하기 실시예들은 본 발명의 추가의 설명을 위해 사용된다.

실시예 1:

본 발명에 의한 두 가지 제약 조성물(유형 A 및 B)을 통상적인 방법으로 제조하였다. 조성물의 성분들을 표 2에 나타내었다.

성분	양 (중량%)
성분	유형 A	유형 B
프로필렌 카보네이트	10.0	10.0
에탄올	55.0	55.0
정제수	약 30	약 30
eF-MENT	0.8	0.8
아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체(페물렌 TR-1)	0.8	0.8
폴리아크릴산	-	0.4
히드록시프로필 셀룰로오스(클루셀 HF)	0.35	-
86% 글리세롤	1.0	1.0
시클로메티콘	1.5	1.5
이소프로필 미리스테이트	0.5	0.5
트리스-(히드록시메틸)아미노메탄	pH 5.8에서	pH 5.8에서

실시예 2 (최상 모드 ):

아크릴계 중합체 및 셀룰로오스 유도체를 포함하는 히드로겔 형태의 제약 조성물(내한성 조성물)을 활성 성분을 사용하지 않고 제조하였다. 조성물의 성분들을 표 3에 나타내었다.

성분	양 (중량%)
성분	유형 C
프로필렌 카보네이트	10.0
에탄올	55.0
정제수	약 30
아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체(페물렌 TR-1)	0.8
히드록시프로필 셀룰로오스(클루셀 HF)	0.35
86% 글리세롤	1.0
시클로메티콘	1.5
이소프로필 미리스테이트	0.5
트리스-(히드록시메틸)아미노메탄 (트로메타민)	pH 5.8에서

이하의 제조 방법을 실시했다:

페물렌 TR-1 및 HPC (클루셀 HF)을 96% 에탄올에 흠뻑 적셨다. 프로필렌 카보네이트를 첨가하고, 교반하는 동안 혼합했다. 그런 다음, 이소프로필 미리스테이트를 첨가하고, 다시 혼합했다. 겔 형성제 및 팽윤 물질이 용매 혼합물 중에서 팽윤하기 시작했다. 전체 혼합물을 호퍼를 통해 믹서/호모지나이저 시스템(베코믹스(Becomix) RW 2.5에 도입하고 (베코믹스 RW 2.5에 넣고), 20 rpm에서 간단히 교반했다. 그런 다음 2000-3500 rpm에서 1분간 균질화시켰다(예를 들어 로터-스타터 호모지나이저를 이용). 여전히 완전히 흠뻑 젖지 않고, 응집물이 없는 균질하고, 맑은 겔을 얻었다. 86% 글리세롤 및 정제수의 총량을 몇몇 부분 단계에서, 줄무늬(streak)가 없는 혼합물로서 첨가했으며, 겔은 다시 상당히 팽윤되었다. 겔이 상당히 맑아지는 것을 볼 수 있을 때까지 교반했다 (약 5분). 물/글리세롤의 각 첨가에 따라, 겔 골격은 더욱 형성되었고, 동시에 점차 더욱 맑아졌다. rpm은 50이었다. 이어서, 교반하면서 시클로메티콘을 혼합물에 첨가했다. 시클로메티콘 뿐만아니라 물/글리세롤 혼합물의 균일한 분포를 확실히 했고, 이것을 4000 rpm에서 1 분 이상의 첨가를 종결한 후 균질화했다. 이어서, 세 곳의 부분 섹션에서 50 rpm에서 교반하면서, 10% 트로메타민 수용액을 중화를 위해 첨가했다. 이 경우 겔이 상당히 더 맑아졌으며, 겔 구조가 더욱 생겼다. 첨가 종결시, 이것을 2700 rpm에서 2분 동안 다시 균질화했다.

실시예 3:

일련의 시험에서, 히드로겔 형태의 3 개의 다른 제약학적 조성물을 그들의 피부 적합성에 관해 조사했다. 그 제제는 다음과 같다:

비교 제제 1 (VB1) (문헌[EP-A 817 621]에 개시된 바에 따른 실시예):

70.2% 에탄올, 20% 에틸헥실 에틸헥사노에이트, 1% 세테아릴 옥타노에이트; 1.5% 히드록시프로필 셀룰로우스; 3.6% 물

비교 제제 2 (VB2); 안드로겔 (시판품):

68.9% 에탄올; 이소프로필 미리스테이트, 폴리아크릴산, 물, NaOH

실시예 2의 방법에 따라 제조된, 본 발명에 따른 제제 3 (EB3):

45% 에탄올, 10% 프로필렌 카보네이트, 2.0% PEG 400, 0.6% 아크릴 중합체, 4.0% 글리세롤, 37.25% 물, 디이소프로필아민 q.s.

손상되지 않은 피부에 2주에 걸쳐 도포 위치당 0.25 g의 피부피 도포를 매일 1회 한 후(도포 총 14회), 토끼의 국부적 적합성을 조사했다. 본 연구는 EMEA 기준(CPMP/SWP/2145/00)에 따라 실시했다. 본 연구는 6 마리의 수컷 동물(white New Zealand/conv.)을 대상으로 실시했다.

네가티브 대조군(negative control)으로서, 탭 수(tap water)를 사용했고; 포지티브 대조군으로서, 테스토겔/안드로겔을 사용했다. 노출시간은 4시간이었다. 처치 잔류물을 미지근한 물로 제거했다. 반응의 판독 및 평가는 물질 잔류물의 제거 전, 노출 시간 종료 후 각 경우에서 실시했다. 동물을 희생시키고, 마지막 처치 다음날 (15일) 절개하였다. 조직학적 워크업 뿐만 아니라 샘플링을 SOP TX ME No. 382.4.의 정보에 따라 실시했다.

그 결과를 도 1에 나타냈으며, 이때 X 축은 나타난 횟수를 나타내고, 제제는 Y축에 나타냈다.

비교 시험에서 나타나듯이, 본 발명에 따른 조성물은 선행 기술의 통상 사용되는 조성물에 비해 우월하다. 비교 제제 1 및 2 (VB1 및 VB2)가 나타내듯이, 높은 에탄올 함량을 갖는 겔은 심각한 부작용을 보인다. 이 경우, 부작용은 에탄올에 의해서만 야기되는 것이 아니고, 사용되는 투과 증진제의 유형에 또한 의존하는 것이 명백하다. 에탄올 함량이 70 중량%일 때, 시판품(안드로겔)은 에틸헥실 에틸헥사노에이트를 투과 증진제로 사용하는 비교 제제 1(VB1)(문헌[EP-A 817 621에 따른 제품)에 비해 상당히 적은 부작용을 보였다.

실시예 4:

히드록시프로필 셀룰로우스 및 페물렌 TR-1의 조합(내한성 조성물) 기재의 겔 시스템 대 폴리아크릴산 기재의 겔 시스템(예를 들어, 카보폴)의 전해질 내성의 유변학적 특성.

시험 설정은 피부에 대한 기술된 겔 시스템의 "내한성"을 모사한다. 이 결과, 선택된 전해질 제조물을 조성물에 첨가하고, 유변학적 인자들을 측정했다. 전해질 내성은 전해질이 장착된 시료와 미처리 시료간의 비교에 의해 특성화했다.

제조물을 결정 형태인 0.01 % NaCl과 혼합하고, 적당히 교반하면서, 염을 첨가했다. 이어서, 유변학적 측정을 바로 실시했다. 유변성 측정 장치는 펠티에르 써모스태트(Peltier thermostat)가 장착된 유로피직스 컴파니(Europhysics Company)의 회전식 점도계 RC 20으로 구성되었다. 측정 온도는 25℃이고, 전단력(τ)의 사전 설정치는 150 파스칼이었다. C50-1 측정 콘(cone)을 사용했다.

1. 폴리아크릴산 기재의 안드로겔 (카보폴) (시판품 안드로겔)

2. 히드록시프로필 셀룰로우스 (클루셀 HF)/페물렌 TR-1 기재의 본 발명에 따른 비히클, (실시예 2에 따른 히드로겔)

넣어진 전해질 때문에, 안드로겔의 항복점은 출발값의 약 17%까지 떨어졌다. 그러나, 히르록실프로필 셀룰로우스/페물렌 TR-1 기재의 본 발명의 변형물의 항복점은 출발점의 단지 약 89%까지 감소했다.

원료	항복점 (Pa)	잔류 항복점 (출발점 기준 %)
전해질이 없는 안드로겔	15.3	16.7
0.01% NaCl이 있는 안드로겔	2.5	16.7
전해질이 없는 본 발명에 따른 비히클	22.9	89.5
0.01% NaCl이 있는 본 발명에 따른 비히클	20.3	89.5

본 발명에 따른 히드록시프로필 셀룰로우스/페물렌 TR-1 기재의 시스템의 경우, 결과는 상당히 높은 전해질 내성을 보여주었다. 이러한 거동은 실재 응용 경험과 연관된다. 본 발명에 따는 제제는 피부로부터 새어나오거나 흘러넘치지 않고 도포될 수 있다. 그러나, 시판품인 안드로겔에서는 새어나오거나 흘러넘치는 결과를 가져왔고, 이것은 항복점이 크게 감소한데 기인한다.

실시예 5:

상기 실시예 2에 따라 제조되고, 55 중량%의 에탄올 및 10중량%의 프로필렌 카보네이트를 함유하는, 본 발명에 따른 조성물의 활성 성분 eF-MENT에 상대적인 투과 거동을 시판품 안드로겔의 조성물에 거의 대응하는 조성물로부터의 투과 거동과 비교하였다.

실험은 프란쯔 확산셀(Franz diffusion cell)을 이용하여 (cf. 문헌[T.J.Franz, Invenst. Dermatol. 1975, 64, 191]) 실시했다 이 모델은 도너(donor) 구획과 억셉터(acceptor) 구획으로 세분될 수 있는 확산셀로 구성된다. 이 시스템에서, 피부는 이들 구획간에 장벽으로서 기능을 한다. 이 경우, 피부는 구획들 사이에 도입되어, 진피(dermal)쪽은 억셉터 구획의 용액에 의해 플러쉬(flush)된다. 확산 셀의 억셉터 구획은 용액의 분량(aliquot)의 자동 분석이 가능한 HPLC 유닛과 연결된다.

본 발명에 따른 시험된 히드로겔의 실제 조성을 표 5에 나타냈다.

요소	중량%
프로필렌 카보네이트	10.0
에탄올	55.0
정제수	~29.0
eF-MENT	0.8
아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교 중합체(Pemulen TR-1)	0.8
메틸 셀룰로우스(타일로푸어 MH 1000; 클라리언트 캄파니(Clariant Company)로부터 입수가능)	0.5
86% 글리세롤	1.0
시클로메티콘	1.5
이소프로필 미리스테이트	0.5
트리스-(히드록시메틸)아미노메탄	pH 5.8에서

털이 없는 누드 마우스((HsdCpb NMRI-nude/nude, Harlan Bioservice, Walsrode)의 피부를 조사했다.

억셉터 구획 중 용액은 하기 조성을 가졌다:

염화 칼륨 0.4 g

인산 이수소 칼륨 0.06 g

염화 나트륨 7.27 g

인산 일수소 나트륨 이수화물 0.06 g

HEPES 5.96 g

황산 겐타마이신 0.05 g

γ-시클로덱스트린 5.0 g

정제수(Aqua purificata) 1000 g 까지

실험에서, 250 ㎕의 시료 분량을 주사기를 이용하여 피부의 상피쪽 표면(45 ㎠)에 도포했다. 장갑으로 보호한 손가락 끝을 이용하여, 피부 표면에 시료를 약하게 문질렀다. 겔을 도포한지 5분 후, 피부의 일부를 확산 셀에 도입시켰다. 프란쯔 셀의 억셉터 용액을 연속적으로 균질화시켰다. 가용한 투과 표면적은 1.5 ㎠였다. 정해진 시간 간격 (3, 6, 9, 12, 15 및 18시간)후에, 억셉터 용액의 분량을 제거하여, HPLC 유닛에 주입하고, 자동적으로 분석했다. 시료중 ef-MENT의 함량을 표준 용액을 이용하여 정량화하고, 그에 의해, 표준 용액을 동일한 HPLC 조건하에서, 병행하여 측정하였다.

HPLC:

칼럼: 프리칼럼이 있는 버텍스(Vertex), 뉴클레오실(Nucleosil) - 100 C18, 5 ㎛, 125 x 3 ㎜

이동상: 아세토니트릴/물 (39/61)

흐름속도: 0.700 ㎖/분

온도: 40 ℃

주입 부피: 200 ㎕

감지 파장: 244 ㎚

지연시간: eF-MENT 4.8 분

본 연구의 결과를 도 2에 나타내었다(경피성 겔 #09W-140을 비교예로서 사용함; 경피용 겔 #09W-141은 본 발명에 따른 실시예임).

실험은 본 발명에 따른 조성물(#09W-141)이 향상된 적합성 및 향상된 도포 성질을 가지면서도, 경피로 투여되는 활성 성분에 비해 매우 우수한 투과 효능을 보임을 확인시켜 주었다.

Claims

(i) 하기 화학식 (II)의 카르복실산 디에스테르

<화학식 II>

(상기 식에서, 첨자 m은 1 내지 3의 수이고, R³는 수소 또는 C₁-C₄-알킬임),

(ii) C₂-C₄ 알킬 알코올,

(iii) 하기 화학식 (V)의 1종 이상의 활성 성분

<화학식 V>

(상기 식에서, R⁴는 불소 또는 수소이고, X는 히드록시기 또는 그의 아세테이트임), 및

(iv) 중합체 매트릭스

를 함유하는 히드로겔 형태의 제약학적 조성물.
제1항에 있어서, m 이 1이고, R³가 메틸인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, C₂-C₄ 알킬 알코올이 에탄올인 조성물.
제1항에 있어서, X가 히드록시기인 조성물.
제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스가 아크릴 중합체인 조성물.
제5항에 있어서, 아크릴 중합체가 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체를 포함하는 조성물.
제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 매트릭스가 셀룰로오스 유도체를 포함하는 조성물.
제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 0.01-5.0 중량%의 7α-메틸-11β-플루오로-19-노르테스토스테론(eF-MENT), 0.1-1.5 중량%의 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체, 0-1.0 중량%의 폴리아크릴산, 0-2.0 중량%의 셀룰로우스 유도체, 5.0-20.0 중량%의 프로필렌 카보네이트, 0.01-5.0 중량%의 글리세롤, 0.01-5.0 중량%의 시클로메티콘, 0.01-5.0 중량%의 이소프로필 미리스테이트, 20.0-50.0 중량%의 정제수, 30.0-60.0 중량%의 에탄올 및 pH 5-7의 트리스-(히드록시메틸)-아미노메탄을 함유하는 조성물.
제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 스테로이드 결핍 징후를 치료하는데 사용되는 조성물.
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