TWI343259B

TWI343259B - Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients

Info

Publication number: TWI343259B
Application number: TW093110876A
Authority: TW
Inventors: Patrick Franke
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 2003-04-28
Filing date: 2004-04-19
Publication date: 2011-06-11
Also published as: CA2523734A1; CN1780610A; JP2010241824A; DE502004011164D1; CR8059A; RS51307B; TW200524644A; NZ543264A; EP1875905A2; EP1875905B1; ATE467412T1; WO2004096191A1; BRPI0409918A; JP4829102B2; EP1617827A1; AR044113A1; ECSP056186A; CN1780610B; HRP20080178T3; CY1108069T1

Description

1343259 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於水凝膠形式的醫藥組合物，藉其助活性成分（醫藥物質），特別是類固醇及其衍生物，可經皮給予。於較佳具體實施例中，此水凝膠含伸乙基碳酸酯，乙醇及7 α -曱基-11/S -氟-19-諾龍（nortestosterone)(eF-MENT)。本發明也關於水凝膠形式的醫藥組合物，其有特別的物理性質，特別是增的結合力（bonding strength)，所以特別可供用於皮膚。【先前技術】類固醇激素的系統給予主要是可藉適當的劑形之助以經口給予完成。但經口給予的生物利用率常因活性物質在進入系統擔環之則即在肝内代謝而降低（所謂"第一關代謝 "("first-pass metabolism")。此外，如需經口給予，也常需

一種特別的劑形’因為類固醇的釋出應是儘可能在長時間内維持均勻的。為避免經口給予類固醇激素，曾發展出某些適於注射的類固醇衍生物。這方面可參考如W〇 99/67270 及WO 99/67271等出版物。為使類固醇激素能持續釋出並繞過第一關，另一種可能是利用植入。藉植入給予雄激素及其衍生物揭示於’例如，如下出版物：EP-A 970 704，WO 97/30656，WO 99/13883，WO 00/28967，US 5,733,565， K. Sundaram et al., Annuals of Medicine, 1993, 25(2), 199 ； R.A. Anderson et al., J. Clin. Endocrin. & Metab., 1999, 84(10) 3556及 J. Suvisaari et al.，Contracaption，1999, 60(5) 92319.doc 1343259 299 ^但植入給予有其缺點，必須由醫生藉手術給病人植入，且後來必須再取出。種手術總要冒感染的風險。而且有些人基本上厭惡此種給藥方式，特別是在另有其他系統給予方法時。【發明内容】一方面為避免經口給予的藥理學上的缺點，另一方面為避免藉醫學器材（皮下注射針，手術刀）之助對皮膚作機械穿透的k入性缺點’已發展成其他方法經由皮膚在特定時間内經由皮膚給藥’並進入系統血液循環。皮膚是人體最大的器官，表面積約2〇,〇〇〇公分2，約接受全身血液總量的三分之一（參考W· Chien，Logics of Transdermal Controlled Drug Administration. Drug Dev. Ind. Pharm. 1983，9，497)。其主要發揮保護功能：防止外部物質及微生物進入及必需的内生性物質如水及電解質的損失。但皮膚並沒有形成對外來物質滲透進入的完全障礙，所以生物可經不同方法經皮吸收活性成分。給藥位置及角質層的厚度對經皮滲透性有決定性影響，而角質層是對外來物質的主要障礙。雖氫化可體松在手及腳跟皮膚之吸收較低’但在後耳根及陰囊皮膚之吸收較在下臂皮膚之吸收增加約 40 倍（參考 h. Asche，Konzept und Aufbau transdermaler therapeutischer Systeme [Concept and Design of Transdermal Therapeutic Systems]. Schweiz [Switzerland].

Rundsch· Med. Prax.，1985, 74, 3)。這樣’活性物質可經皮作用，但必須有足量經上皮擴散 923i9.doc 1343259 並由血液吸收。於此情形，上皮發揮強大保護功能，這一方面歸因於活性劑必須相繼通過親水及親脂層，再通過親水層，另一方面歸因於角質層内少水的内容物也阻礙了活性成分的擴散。滲透過角質層是系統作用所必需的，也是由外部給於的活性成分發生作用所必需的，而透過角質層多數情形下是於未受損傷的皮膚以經皮方式（以細胞内或跨細胞方式）完成的（參考K. Karzel et al.，Mechanismen transkutaner Resorption - Pharmakologische und biochemische Aspekte [Mechanisms of Transcutaneous Resoprtion -Pharmacological and Biochemical Aspects], Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1989, 39，1487)。從觀念上說，活性成分的浸透（penetration)不同於活性成分的滲透（permeation):浸透意謂活性成分進入皮膚，而滲透是活性成分經過皮膚進入血流。所以，活性成分經血液循環作系統給於時，渗透是必須的。作經皮給於時，過去發展成含活性成分的絆’藉此活性成分可進入系統血液循環。藉了括散作用，活性成分進入皮膚下面的組織，再釋入血管，使其系統地發揮其效果。但含活性成分的絆有其缺點，在活性成分的給於期間，會注意到其顯著的貼在皮膚上。而且，絆的蓋膜（cover film) 產生阻塞。這方面產生的皮膚腫脹也會導致活性成分的擴散條件的改變。多數的絆的活性成分不能完全釋至皮膚。絆的除去有時也會引起病人疼痛，因為汗毛粘於有粘性的綷的表面，在除去絆時汗毛會連根拔起。此外，經皮絆還 92319.doc 1343259 有一缺點，病人與絆的粘性物質接觸會發生過敏及對皮膚的刺激。而且，重複的點上、撕下含活性成分的絆，對同一皮膚位置也會使皮膚發紅及產生刺激。含活性成分的絆的主要缺點是還包括其與皮膚接觸的面積受限制。但因為許多活性成分都需要高血漿濃度才有效，而要達高血漿濃度須以大面積皮膚給予活性成分，含活性成分的絆很快即達到其極限。這在特定的活性成分有較不佳的滲透性時尤其如此，唯有以大面積的與皮膚接觸才能得到補償。一般而言，絆的面基大於50公分2時只能在特定條件下才能使用。因為含活性成分的絆的表面積受限制，只能使用高效力的活性劑，其血漿内含量以毫微克/毫升計算。有關其他單位，可參考K. H. Bauer et al.，Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie [Textbook for Pharmaceutical Technology], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttggart，1999, 6th Edition。作為含活性成分的絆的替代品，又發展成含活性成分的凝膠，此種凝膠是使用於皮膚，在短時間内即於皮膚上乾燥。此種乾燥一方面是藉溶劑的蒸發，視所用溶劑形式而定，但也有可能，至少凝膠中的部分溶劑會直接有凝膠浸透入皮膚内。含活性成分的凝膠，其含聚合物基質，之不同處在於其於皮膚上乾燥後仍留有一層由基質構成的薄膜，於此薄膜中仍留有活性成分及其他不揮發性成分。於乾燥狀態，聚合物基質控制活性成分經皮膚擴散，這就可能在長時間内控制釋出 92319.doc 1343259 至病人此種控制的，受時間監控的活性成分的持續釋出至血液循環是需要的，特別是對激素及激素衍生物而言，所以此種s活丨生成分的凝谬特別適於此類活性成分的給予。藉了繞過胃腸道作經皮給藥，即可避免不利的第一關代謝。活性成分的劑量可藉改變凝膠的量及使用凝膠的表面積控制。具短生物半衰期的活性成分的作用時間也可以此法延長。如活性成分的作用時間較短時，也可減少副作用及病人的不適。 3活〖生成为的凝勝代表一真的一態（〇ne_phase)系統。此為半固體系統，其中液體以凝膠骨架生成劑（gel skelet〇n former)固化。水凝膠與油凝膠之區別是取決於其製成凝膠的液體是水還是油。水凝膠含水活性成分水溶液，此種溶液主要以大分子親水物質固化成凝膠。作為凝膠骨架生成劑，可用有機聚合物，但也可用無機物質，如矽藻土及高分散性的二氧化矽。油凝膠是油，其已用凝膠骨架生成劑硬化。水凝膠不同於膏，即膏是不含任何水相的製劑。水凝膠與霜之不同在於霜其不含任何脂相。有關更詳細的區別水凝膠與其他半固體劑形的文獻見，例如K. H. Bauer et al，Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Wissenschaftliche

Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart，1999, 6th Edition。與含活性成分的絆相較，凝膠的優點是在其於皮膚上乾燥後，只剩一不能立即揮發或浸透皮膚的凝膠成分所形成的薄膜。藉了乾燥’在外皮膚層及凝膠殘留物間產生緊密接觸，液體凝膠達至皮膚上的毛孔及極小的凸起處，含活性成分的綷是難以達到的。病人的動作使皮膚拉伸不是問題，因為皮 92319.doc 1343259 膚表面的凝膠殘餘以彈性及粘性。但如是使用含活性成分的絆此種皮膚的拉伸常導致含活性成分的絆及外皮膚層不必要的侧向移動。病人感覺不出活性成分被吸收’其身體的運動也受破壞。凝膠也可使用於大面積皮膚，這樣，不適於作為含活性成分的絆的活形成分即可經皮給藥。與絆相比之這是主要的優點。在活性成分釋出完了後，留於皮膚上的薄摩殘餘物即可用水洗掉。與經皮綷相比，凝膠對皮膚的刺激性較小’雖則也發生一些問題，特別是凝膠含相當量（約 70%的水凝膠）乙醇，以提高滲透性。高乙醇含量在確保良好滲透性上是必需的，但對皮膚有刺激性。除了相容性與良好滲透性外，含活性成分的凝膠還需特別的物理要求。其必須有一致性，使其能很易用於皮膚上並有足夠的凝膠強度維持凝膠骨架，而可揮發的成分會蒸發掉或疋吸入皮膚。必須使用皮膚的每劑量單位凝膠的量一般是 1-5毫升。過去此技藝已知以聚丙烯酸為基的凝膠在接觸皮膚時有立即的部分液化。其原因是此等凝膠細統缺乏電解質耐性。由於皮膚的水脂膜（hydrolipid film)内有鹽，會使產物迅即流走或滴下。如果皮膚表面含高濃度的鹽及因出汗而濕時也會出特別的問題。此種有天然問題的使用行為在對抗給予高效類固醇激素的回滴（backdrop)上是特別不利的，最後需要特別的使用。除了效果外，這方面安全性（污染危險）也扮演一角色。與以聚丙烯酸為基的凝膠相比，使用前此技藝已知的纖維素衍生物作為水凝膠生成劑有感覺性質不足及於皮膚上形 92319.doc •10· 1343259 成大量凝膠生成劑殘餘物的缺點。與聚丙烯酸醋相比，生成. 凝勝月木所需的漠度南2·3倍，使用於皮膚後產生所謂"抹除劑效應（eraser effect”）（起漣漪適宜地使用水凝膠作經皮給與活性成分時也不應產生殘餘物。美國專利6,010,716號揭示經皮給藥的醫藥組合物，其含於乾後形成伸縮性膜的聚合物基質。此聚合物基質是選自纖 ’’隹素聚&物或纖維素共聚物，或乙烯基σ比咯酮/乙烯基乙酸酯共聚物。各種需求與適於藉凝膠之助作經皮治療的活性成分的物籲理與化學性質有關。分子量應小於1〇〇〇克莫耳。此物質應疋月曰溶丨生的，但也展現某種在水性介質内的溶解性。從藥理學觀點看，原則上其物理及化學性質適於作經皮給予的活性成为，類固醇是特佳的》於此情形下，此類固醇是有雄激素作用的（雄激素）。多數情形下，為達起作用的適當灰漿濃度，需加滲透增強劑。為此目的試驗過許多滲透增強劑，參考可見，例如，_ E. W. Smith et al., Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, 1995 。此前已知有各種經皮給予類固醇激素，即某種雄激素（特別是睪酮）的組合物，揭示於，例如，W〇 96/〇8255 , w〇 97/03698，WO 97/43989，W0 98/37871，W0 99/13812， : WO 00/71133，WO 02/066018及 A. W, Meikle et al，j. Clin. ^

Endocdn. & Metab. 1992, 74, 623。上述文獻所公布的經皮、給藥的組合物的共同特點是與至少一種滲透增強劑合併的 92319.doc 1343259 類固醇激素確保可以滲透過皮膚給藥。睪酮所用的滲透增強劑的例可述及的是脂肪酸，與簡單酵構成的脂肪酸酯，與多價醇構成的脂肪酸酯，脂肪醇及萜烯。含活性成分的絆及含活性成分的凝膠間有一主要的不同點，現尚不能斷定適於含活性成分的絆的滲透增強劑也適於含活性成分的凝膠。所以會發生這種現象，即含活性成分的凝膠在使用後會在皮膚上乾燥，而含活性成分的絆的不透過溶劑的背層（back Uyer) 一般會防止乾燥。含活性成分的絆有時於其内部含一凝膠核（geUed c〇re)，

其内含活性成分及某些佐劑。這一方面可參考，例如，EP_A 208 395號公告。此類含活性成分的綷的凝膠核不能與含活性成分的凝膠相比，凝膠具有上述性質，基於上述理由可用於皮膚。取近，只用含大量乙醇（7〇%重量比以上）的含活性劑的綷，因為認為含少量乙醇時達不到所f的渗透。雖則說明中有含低量乙醇的凝勝，但實際上未曾㈣，因為其滲透性較低。南乙酵含量所引起的問題’如皮膚發紅，腫脹，及永久 =損傷及撕裂，是可忍耐的。過去，開始時是用低分子量烧基醇，如乙醇，以增進液體在角 ^ t 貝層内的流動或由角質層萃取知，從而增強活性成分滲透過皮膚。 EP-A 811 381揭示一種凝膠，其士,11Λ加* 丹3雌激素及/或孕酮，具有11 -19個奴原子的線性脂肪族— θ 叹醇’二乙二醇之單烷基醚，具有2-4個碳原子的醇，二 » - m ^ . 水’聚合物或由丙烯酸及二，·及胺構成的共聚物。但此種凝 /有一特殊缺點，即多種 92319.doc •12- 1343259 活性成分的的渗透性質不完全令人滿意，此等調配物的滲透性質可藉減少水含量及增加醇含量改進，但這並不必導致相容性降低，使用經皮凝膠時還會出現的問題是水凝膠形式的醫藥組合物常在使用後自皮膚滴落，這樣，控制活性成分釋出所需的凝膠骨架即被破壞，產物滴去，二者都會減少病人的合作及增加污染的可能。此問題出現於正常皮膚條件。如果水凝膠使用於"出汗"的皮膚，情況還會更嚴重，致使已知的及商業上可購得的凝膠在使用前需先洗淨皮膚。但如果水凝膠是用於並不是完全無汗的皮膚時，水凝膠應維持完整。以經皮凝膠所作的治療常是長時期治療，尤以給予類固醇時為然。為求治療成功，除了有效給予活性成分（高滲透比）外，病人的合作是決定性的。如果病人中斷治療或不規則的治療，不官是由於認為凝膠太貴（因為皮膚必須作特別清潔或是會污染衣服）’或是由於出現不相容性’治療的成功率即成問題。在以經皮凝膠作治療時，除了高滲透率外，還應儘可能維持活性成分在血内恆定的濃度。疋以，需要一類醫藥組合物，其適於經皮給予活性成分，與過去的組合物，特別是經皮給於活性成分的水凝膠（所謂，, 經皮凝膠"）相比有這樣的優點，其有極佳的相容性及良好滲透性質。根據本發明，提供如申請專利範圍所界定的水凝膠，其有極佳的相容性及出色的滲透性。於較佳具體實施例中，此水 923l9.doc -13- 1343259 凝膠也可使用於皮膚形成顯著的水脂膜，不會快素流淌或滴落。令人驚奇的是’現已發現’藉了水凝膠形式的醫藥組合物’其含緩酸一酯’ C2_C4烧基醇，活性成分及聚合物基質，之助可有效地減少對皮膚的刺激和其他副作用。同時，以此等組合物可達成關於不同活性成分的滲透行為的良好結果。含羧酸二酯，特別是碳酸丙烯醇’的醫藥組合物是此技藝已知的。 W0 98/10742號揭示一種單一相（singie_phase)供局部使用的無水製劑’其含碳酸丙稀酯，至少一種醇，二醇，甘油及治療或化粧有效的成分。此組合物是完全無水的，活性成分可迅速穿過皮膚。但並無滲透。 WO 00/41702號揭示一種外用製劑，其含21_烷氡基類固醇’碳酸丙二稀及聚氧乙稀/硬化蓖麻油。此組合物適於供局部給予類固醇以治療皮膚病，如，例如，慢性或急性濕疹，特應性皮炎，接觸性皮炎及牛皮癖。 JP 590 70 612號揭示一種凝膠膏基質，其含羧及乙烯基聚合物’碳酸丙烯，丙二醇，聚乙二醇及乙醇。此膏基質可含異丙基己二酸酯以增強活性成分穿透皮膚。但也沒有滲透性。 JP 91 94 396號揭示一種組合物，其含抗組織胺，以胺基丙烯酸酯為基礎的聚合物，溶於酸的聚合物及短鏈酯或總數為4-20個碳原子的醚，如，例如，肉豆蔻酸異丙酯，甘 92319.doc •14· 1343259 油二乙酸酯-乙二醇-單正丁基醚或碳酸丙烯。此組合物可用作絆的基質。美國3 924 004號揭示局部使用的組合物，其含有i6 24 個碳原子的飽和脂肪醇’碳酸丙烯，二醇，界面活性劍，增塑劑，及水。此組合物可用於各種活性成分的局部給予，特別是抗發炎皮質類固醇。如果組合物不含水，此組合物之安定性是改進的。 EP-A 319 555號揭示一種經皮醫藥製劑，其有治療效果，可以噴於皮膚上使用。此製劑含聚合物含可硬化成有伸縮性的膜的液體基質，活性成分，控制活性成分釋出的溶劑，其中活性成分至少是部分溶解的，及於皮膚上蒸發的基質的溶劑。作為控制活性成分釋出的溶劑，其揭示的有山梨糖醇聚乙二醇月桂酸酯及/或中等鏈的脂肪酸二酸甘油酯及/或三酸甘油酯及/或碳酸丙烯。此製劑是無水的。但此等么告無一揭不水凝膠形式的醫藥組合物’此組合物含緩酸二酯，C2-C4烷基醇，活性成分及聚合物基質。前此技藝也未揭示水凝膠形式的醫藥組合物中有羧酸二酯（例如碳酸丙烯）作為活性成分的滲透增強劑，此水凝膠含聚合物基質及C2-C4烧基醇。現已令人驚奇地發現，在用羧酸二酯作為活性成分的滲透增強劑時，組合物内c2-c4烷基醇的含量可維持於相對低量，對滲透行為無負面影響》特別重要的是組合物内要加羧酸二酯，因為一用了此醫藥組合後水及c2-c4烷基醇立即蒸發，並被吸入皮膚，較不易揮發的羧酸二酯仍與活性劑 92319.doc 15 1343259 留於聚合物基質内’對活性成分的藥物動力學行為有決定性影響。 · 現已發現，羧酸二酯是特別相容的，化學上野是安定的， ’* 一般不會引起過敏反應，與醫藥組合物内的其他内容物， * 特別是含於水凝膠内的水及CrC4烷基醇有良好交互作用。缓酸二酯與組合物内所含的水量及烷基醇的重量比可選擇為使CrC4烧基醇的量及由其引起的副作用減至最小的量，但仍能維持活性成分以很好的滲透性。根據本發明的羧酸二酯是對掌性化合物，所以後者較佳鲁是外消旋形式《但也可以，本發明組合物所含的羧酸二醋為對映體或非鏡像立體異構物的濃縮形式。鼓酸二醋較佳展現分子量小於750克莫耳，更佳是小於 500克莫耳-1，特佳是小於250克莫耳.1。羧酸二酯較佳含不多於12，更佳是不多於1〇,尤佳是不多於7,特佳十不多於 5個碳原子。於本發明較佳具體實施例中’羧酸二酯是通式⑴化合物

其中任一 R1及R2彼此獨立是Ci·&_烷基，C2_C6_烯基，C2_C6_ 快基’ c4-c6-環烷基’ Ci-C6•雜環烷基，苯基，Ci_C6雜芳基’笨基-cvcv貌基或C2_CiG_雜芳基烷基，此處烷基·，烯基·，及炔基視需要都可以氧原子及/或硫原子阻斷達三次，或R1及R2彼此獨立有一上述的意義，且彼此經C/鍵相聯。 92319.doc •16· 1343259 如果R1及R2彼此以C-C鍵相聯，通式（I)化合物是羧酸二酯。 CVCV雜環烷基-，CVC6-雜芳基-及C2-C1G-雜芳基烷基於雜環化合物中可含1至4個雜原子，其是彼此獨立選自N，0及 S ° 較佳的R1及R2基（其中烷基是視需要以氧原子及/或硫原子阻斷達三次）是以如下基團代表：

Cl -C6-烧基· -CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3， -CH(CH3)2，-CH2CH2CH2CH3， -CH(CH3)CH2CH3， -CH2CH(CH3)CH3，-C(CH3)3， -CH2OCH3，-CH2SCH3， -CH2CH2OCH3，-CH2CH2SCH3， -CH2CH2OCH2CH3， -CH2CH2SCH2CH3 及 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2 ; C2-C6_稀基： -CH=CH2，-CH2CH=CH2， -CH2CH=CHCH3，-CH(CH3)CH=CH2，及 -CH=C(CH3)2 ; C2-C6-快基： -CsCH，= 及-CH2Ce cch3 ; 〇4-〇6-壞烧基： -環戊基及-環己基 C 1 - C 6 -雜壤烧基· -六氮σ比咬基’-嗎福琳基’-四氣ϋ比 cvc6-雜芳基：喃基，及。夫0南基； -σ比淀基，比°各基，及-咪吐基； 92319.doc -17· 1343259 苯基-CVC4-烷基： -CH2-笨基，-CH2CH2-苯基， -ch2ch2o-苯基，-CH2CH2OCH2-苯基及-ch2ch2och2ch2o-苯基； Cz-Ci。-雜芳基烷基：-CH2-吡啶基，-CH2CH2-吡啶基， -ch2ch2och2-吡啶基，-ch2ch2-咪唑基，-ch2ch2o-咪唑基，及 -CH2CH2OCH2-咪唑基；經由C-C鍵彼此相聯的較佳的R1及R2基，可提及如下的雙價基團： -CH2CH2-，-CH=CH-，-CH(CH3)CH2-，-CH(OCH3)CH2-， -CH(OCH2CH3)CH2-，-CH(CH3)CH(CH3)， -CH(OCH3)CH(OCH3)-， -CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-，-CH2CH(CH3)CH2-， -CH(CH3)CH2CH(CH3)-及-CH2CH2OCH2CH2-。作為滲透增強劑，可提及的特佳的羧酸二酯是通式（II) 化合物

(II) 其中，指數m是1至3，R3是氫或CVC4-烷基。根據本發明，通式（II)之羧酸二酯，其中m是1及R3是甲基 (碳酸丙烯）或氫（碳酸乙烯），是特佳的。 92319.doc -18· 1343259 碳酸丙婦[⑴-4-甲基-U-二噪烷·2_明]之分子量為莫耳'沸點為靴。以二種對映體形式出現。原列上1 發明組合物可含純R-對映體或純、對映體的碳酸丙是二種對映體之-的濃縮形式。根據本發明，組合物内: 含碳酸丙烯較佳是外消旋物。叛酸二醋與醫藥組合物的重量比較佳是i 0, 重旦比，更佳是2.5-3.0%重量比，尤佳是5〇2〇〇%重量0比里佳是7.5-12.5%重量比。奇致酸二S旨是此前技藝已知的。其可藉，例如，以醇與光氣或光該生物反應製得。技術上，碳酸丙稀可用，例如， 1，2-丙二醇與光氣反應製得。多種m酸二§旨是商業上可構得根據本發明，此組合物較佳含q-C4烷基醇，其是選自乙醇，正-丙醇，異-丙醇。特佳是乙醇。 3 CVC4烷基醇與醫藥組合物的重量比較佳是乃〇_7〇〇%重置比，更佳是30.0-65.0%重量比’尤佳是3〇〇6〇〇%重量比*’特佳是40.0-60.0%重量比。於較佳具體實施例中，羧酸二酯與C2_C4烷基醇的相對重量比 0.01-1.50,較佳是 0.08_0.80,特佳是〇1〇〇3〇。於特佳具體實施例中，本發明組合物含乙醇與碳酸乙烯或碳酸丙烯之混合物，較佳是乙醇與碳酸丙烯之混合物。本發明組合物主要適用經皮給予多種活性成分；此組合物較佳含類固醇作為活性成分。於較佳具體實施例中，本發明化合物含通式（ΙΠ)化合物 92319.doc •19· 1343259 作為活性成分

其中 R4是氫’氟，氣’ Ci-c”烷基或視需要乙醯化的羥基， R5 ’ R6 ’ R7 ’ R8 ’ R9，R10及R11彼此獨立是氫4Cl-C3_燒基，虛線各比此獨立是需要時的鍵，及 A及B彼此獨立是羰基或如下的基團

XwY 八其中X是羥基或其與1 -8個碳原子的羧酸所成的酯，及Y是氫或(^-(：3-烷基。根據本發明，較佳是通式（in)化合物，其中 R7，R8及R9是氫。通式（III)化合物是此技藝已知的。參考可見，例如，下列公告：DE 1 182 229，US 3,341，5 57，US 4,000,273，WO 99/26962，WO 02/48169，Hill et al.， Dictionary of Steroids, Chapman and Hall, 1991, Fieser & Fieser, Steroide [Steroids], VCH Weinheim, 1961, J. F. Griffin et al., Atlas of Steroid Structure, Plenum Pub Corp, 1984 及 G.W.A. Milne, Ashgate Handbook of Endocrine Agents and Steroids, Ashgate Publishing Company, 2000。 92319.doc -20- 1343259 於特佳具體實施例中，本發明組合物含通式（IV)化合物作為活性成分

/、中X疋輕基或其與1 _4個碳原子的缓酸所成的酯，Μ是氮’氟或經基’尺5及R6彼此獨立是氫，甲基或乙基，虛線疋視需要時的鍵。通式（IV)化合物是19-去甲·雄激素衍生物’即一般於碳原子19上的曱基為氫所取代。此等類固醇常以其特定的藥理效果相區別。通式（III)或（IV)化合物可以純或以數種立體異構物混合物形式存在°通式（ΠΙ)或（IV)化合物較佳是以主要的純立體異構物形式存在’即其ee或de值較佳是90%以上，更佳是 95%以上’特佳是99%以上。根據本發明，特佳是組合物含通式（V)化合物作為活性成分

其中R4是氟或氫’ X是羥基或其乙酸酯^ X特佳是羥基。如果R4是氫及X是羥基，則此化合物是7 α _甲基_19_去甲睪酮（ΜΕΝΤ)。如果R4是氫，而乙酸酯的乂基是羥基’則此 923l9.doc -21 · 1343259 化合物對應於乙酸酯（MENTAc)。如果R4是氟而χ是經基，則此化合物是7a -曱基-11 /5 -氟-19-去甲睪酮（eF-MENT)。如果R4是氟，而乙酸酯的X基是羥基，則此化合物對應於乙酸酯（eF-MENTAc)。此等化合物是前此技藝已知的，可參考Sundaram et al.，

Annals in Medicine，1993, 25, 199及參考 WO 2002/59139 A1。通式（III)，（IV)或（V)化合物與醫藥組合物的重量比是 0.001-10.0%重量比，更佳是O.OHO%重量比，尤佳是 0.1-2.5%重量比，特佳是〇.5-1_〇%重量比。通式（III)，（IV)或（V)化合物與羧酸二酯的相對比較佳是 0.0001-10，更佳 0.005-1，特佳是 0.05-0.1。於本發明特佳具體實施例中，醫藥組合物含通式（V)化合物作為活性成分，如CrC4烷基醇，乙醇，及羧酸二酯，碳酸乙烯或碳酸丙烯，而以eF_MENT與乙醇及碳酸丙烯之組合為特佳。於較佳具體實施例中，本發明組合物含由二種或多種通式（III) ’（IV)或（V)化合物構成混合物作為活性成分。本發明組合物也可含不同於式（ΠΙ)，（IV)或化合物的或夕種活性成分作為活性成分。此類活性成分的實例可述及的是雄激素，抗雌激素，5α_還原酶抑制劑，雌數素叉體調節劑’雖激素，抗雌激素，孕激素，抗孕激素，子呂活14物貝，膽鹼受體（m-ch〇linoceptor)拮抗劑，前列腺素或前列腺素衍生物及/或菸鹼。於較佳具體實施例中，本發明組合物含由—或多種通式 92319.doc 1343259 (III) ，（IV)或（V)的活性成分及一或多種不同於通式（ΠΙ)， (IV) 或（V)化合物的活性成分所構成的混合物。此類不同於通式（III)，（IV)或（V)化合物的活性成分的例可述及的有雄激素，抗雄激素，5 α -還原酶抑制劑’雖激素受體調節劑，雌激素，抗雌激素’孕激素，抗孕激素，子宮活性物質， m-膽鹼受體（m-cholinoceptor)拮抗劑，前列腺素或前列腺素衍生物及/或菸鹼。於較佳具體貫施例中’本發明組合物含作為活性成分的一或多種雄激素。可述及的例有MENT，MENTAc， eF-MENT，eF-MENTAc，睪酮，睪酮丙酸鹽，睪酮十一碳炫酸鹽’睪_庚酸鹽’美缺酮（mesterolone)，諾龍癸酸鹽，氣睪鋼乙酸鹽’或美替語龍乙酸鹽（meten〇i〇ne acetate)。於較佳具體實施例中，本發明組合物含作為活性成分的一或多種抗雄激素，如，例如，環丙孕晒乙酸醋，氟利坦 (flutamide)或比卡魯胺（bicalutamide)。於較佳具體實施例中，本發明組合物含作為活性成分的一或多種5 α -還原酶抑制劑，如’例如，非那雄胺（finasteride) 或17 α -雌二醇。於較佳具體實施例中’本發明紐合物含作為活性成分的一或多種選自雌激素受體調整劑，如，例如，雷洛昔芬 (ral〇x：ifene)。於較佳具體實施例中’本發明組合物含作為活性成分的一或多種雌激素’如，例如，雌二醇，雌二醇戊酸酯或雌醇。 92319.doc •23- 1343259 於較佳具體實施例中，本發明組合物含作為活性成分的一或多種共軛的雌激素’雌激素磺胺酸鹽或抗雌激素，如，例如’氣米芬（clomifene)或紫杉醇或部分抗雌激素，如，例如，雷洛昔芬。於較佳具體實施例中，本發明組合物含作為活性成分的一或多種孕激素，如，例如，黃體酮，經基黃體_己酸鹽，甲地孕酮（megestrol)乙酸鹽，甲羥孕酮乙酸鹽，氣地孕調乙酸鹽，環丙孕酮乙酸鹽’二甲去氫孕酮，去氫孕酮，块諾酿)（norethisterone)，炔諾酮乙酸鹽，庚炔諾酮，左炔諾孕酮，孕二烯酮，etonogestrd，雙烯孕腈（dien〇gest)，達那唑（danazole)，羥胺炔雌酯，炔雌烯醇，炔雌醇或 drospirenone ° 於較佳具體實施例中，本發明組合物含作為活性成分的一或多種抗孕激素，如，例如，米非司_(mifeprist〇ne)或美索黃體綱（mesoprogestin)。於較佳具體實施例中，本發明組合物含作為活性成分的一或多種子宮活動物質，如，例如，縮宮素。於較佳具體實施例中，本發明組合物含作為活性成分的一或多種膽鹼受體拮抗劑，如，例如，東莨碧鹼。於較佳具體實施例中，本發明組合物含作為活性成分的 -或多種前列腺素或前列腺素衍生物，如，例如，前列地爾（alprostadil) ’吉美前列素（gemepr〇st)，地諾前列酮 (dln〇Pr〇St〇ne)，磺前列酮（siilprostone),地諾前列素 (dinoprost) ’拉坦刖列素（丨咖卿r〇st) ’或米索前列醇 92319.doc •24- 1343259 (misoprostol) 0 於較佳具體實施例中，本發明組合物含作為活性成分的终驗。另外，二或多種上述活性成分的混合物也是較佳的。雄激素，抗雄激素，5 α -還原酶抑制劑，雌激素受體調節劑，雌激素，抗雌激素，孕激素，抗孕激素，子宮活動物質，m-膽鹼受體拮抗劑，前列腺素或前列腺素衍生物及菸鹼的$需劑量是精於此技藝者已知的。這方面可參考，例如，Mutschler Arzneimittel wirkungen-Lehrbuch der

Pharmakologie und Toxikologie [Pharmaceutical Agent Actions -Textbook of Pharmacology and Toxicology], 2001 及 W. Forth et al·，

Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie [General and Special Pharmacology and Toxicology], BI Wissenschaftsverlag [Scientific Press] 1992, 6th Edition。於較佳具體實施例中，本發明組合物含數種活性成分的混合物，此等活性成分是選自雄激素及/或抗雄激素及/或5 α -還原酶抑制劑及/或雌激素受體調節劑及/或雌激素及/ 或抗雌激素及/或孕激素及/或抗孕激素及/或子宮活動物質及/或m-膽驗受體括抗劑及/或前列腺素或前列腺素衍生物及/或菸鹼及/或通式（III)，（IV)及/或（V)化合物。本發明組合物較佳含作為佐劑的另外的β容物。於較佳具體貫施例中’組合物含作為佐劑的環甲石夕氧炫 (cyclomethicone)及/或肉豆蔻酸異丙酯。於水凝膠内環曱石夕氧烧及肉豆蔻酸異丙酯確保於皮膚上良好散布及保護皮 92319.doc •25· 1343259 f。於較佳具體實施例中，組合物含甘油作為佐劑。甘油有組合物及皮膚的濕潤劑的作用。於較佳具體貫施例中，植入私人从& & J τ ，·且合物含作為佐劑的環曱矽氧烷

(cyclomethicone)，肉豆蔻酴昱石 β 从、L J且宼鲛異丙知及甘油。組合物内的水與佐劑的混合比例產生植人私p+ 片 n度生組β物杈佳相容性。保養佐劑（環甲石夕乳院及肉豆！酸異丙自旨）的濃度及環甲錢的揮發性是重要的’因為應避免組合物在皮膚上留有太多殘餘物後者可能因病人與其他個人接觸感受污染。本發明組合物内也可含另外的佐劑聚乙二醇及/或揮發性石夕油’ b，例如’六甲基環三矽氧烷，八甲基環四石夕氧烧及/或十T基環五石夕氧院。作為佐劑，♦了水及c2_c4院基醇外’也可用，’溶劑如节基醇，二甲基甲醯胺或二甲基亞讽。多價醇如乙二醇，丙二醇’丁二醇或己二醇也可使用β為防止組合物乾燥，除了甘油外也可用山梨糖醇，甘露糖醇，聚乙二醇及/聚丙二醇或含聚乙二醇及聚丙二醇的共聚物。甘油已証實是特別適宜的❶此外，此醫藥組合物可含，例如，染料，香水，抗氧化劑，界面活性劑，殺菌劑’殺真菌劑’錯合劑（cortlplexing agents)，環糊精，電解質及/或點性助劑。此類佐劑是精於此技藝者所週知的。其他相關 k 息可參考’例如 ’ Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe [Lexicon of Adjuvants], ECU Aulendorf 1996, 4th Edition及

Hunnius Studienausgabe [Hunnius Texbook Edition], de Gruyter 1993，7th Edition 〇佐劑增進組合物與皮膚的相容性。佐劑與醫藥組合物的 92319.doc -26. 相對比較佳是0.001-15,0%重量比，更佳是0.01-10.0%重量比’尤佳是〇.5-5.0%重量比，特佳是1_〇至4_〇%重量比。 1.0- 2.0%重量比的環甲矽烷及/或〇 3_〇.8〇/。重量比的肉豆蔻酸異丙酯及/或0.5-1.5%重量比的甘油的比例是特佳的。本發明醫藥組合物是水凝膠。水凝膠的水含量較佳是 5.0- 90.0%重量比，更佳是1〇〇·7〇〇%重量比’尤佳是 20.0- 50.0%重量比，特佳是25.0-40.0%重量比。 C2_C4烧基醇與水的相對重量比較佳是〇. 1 · 1 〇·〇，更佳〇.5-5.0，尤佳 ι.〇·3·〇，特佳是 1,8-2.2。於本發明較佳具體實施例中，作為羧酸二酯，此醫藥組合物含碳酸丙烯或碳酸乙烯，及作為C2-C4烷基醇，此醫藥組合物含乙醇。於此情形，此醫藥組合物較佳是含 29.0- 73.0%重量比的乙酵及5.0_5〇,〇%重量比的水，更佳是 34.0- 68.0%重量比的乙醇及10〇_45.〇%重量比的水，尤佳是 39.0- 63.0。/。重量比的乙醇及15 〇·4〇〇%重量比的水，特佳是 44.0- 58.0%重量比的乙醇及2〇.〇_35·0%重量比的水，特別是 54.8-57.5%重量比的乙醇及27 2_3〇8%重量比的水。本發明醫藥組合物pH值較佳是定於4.5至7.5，更佳是5.〇至7.0，特佳是5.5至6.5。這一點上，合宜的緩衝劑是，如，例如，參（羥基曱基）-胺基甲烷，三乙醇胺，合宜的鹼是，例如，二異丙基胺或氫氧化鉀。也可用精於此技藝者所知的其他緩衝劑物質。有關的其他信息可參考，例如， Fiedler » Lexikon der Hilfsstoffe, ECU Aulendorf 1996, Edition 及 Hurmius Studienausgabe，心以叮如 1993, 7th 92319.doc -27· 1343259

Edition。本發明醫藥組合物也含聚合物基質。此聚合物基質含至少一種凝膠生成劑及視需要使用的一或多種增稠劑，藉此可增進組合物的流變學性質。藉了凝膠骨架可相當增加病人的順從性，這是本發明組合物的主要優點。性質的平衡是重要的，此可由本發明組合物確保。本發明組合物的繼續使用一般是由病人實行，但這不會是問題，因為於皮膚上重複使用水凝膠是很容易的。適宜的凝膠骨架生成劑是前此技藝已知的。根據本發 _ 明’作為凝膠骨架生成劑’聚合物基質較佳包孤丙烯酸系聚合物。丙烯酸系聚合物可以是均聚物或共聚物。丙稀酸系聚合物是均聚物，所以後者較佳是衍生自丙稀酸- C1-C30 -烧基醋或甲基丙稀酸-Cl-C30_炫•基S旨。丙烯酸系聚合物是共聚物，是以後者較佳是衍生自丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸-Ci-Cso-烷基酯或甲基丙烯酸 -CrC^-烷基與一或多個乙烯基單體的組。此乙烯基單體或 _ 多個單體可以是丙烯酸，曱基丙烯酸，丙烯酸烷基酯或曱基丙烯酸-C γ C3〇-烷基酯，但共聚物也可含’例如，笨乙烯，乙烯，丙烯’乙烯氣’亞乙烯氣’四氟乙烯，醋酸乙烯酯，乙烯基醚或乙烯基吡咯酮。作為丙烯酸系聚合物，別是由丙烯酸聚合製得的均聚物或共聚物，鰾佳是甲基丙烯酸’丙烯酸-C1 -C30_烧基酯及/ 或曱基丙烯酸-CrCso-烷基酯。本發明組合物所含的丙烯酸系聚合物可以是非交聯的或 92319.doc • 28· 1343259 交聯的。於較佳具體實施例中，本發明組合物含交聯的丙烯酸系聚合物。此丙烯酸系聚合物是非交聯的聚合物，所以丙稀酸系聚合物的重量平均分子量Mw較佳為50,〇〇〇至2，5 00,000克莫耳-1，更佳是1〇〇,〇〇〇至2,000,000克莫耳-1，特佳是5〇〇,〇〇〇至 1，50〇,〇〇〇克莫耳_1。作為凝膠骨架生成劑，本發明組合物特佳是含丙烯酸系聚合物’其為共聚物並是衍生自由丙烯酸及丙烯酸 -Cio-Cw烷基酯的混合物。於特佳具體實施例中，此等共聚物是交聯的’例如與烯丙基季戊四醇交聯。此類交聯聚合物是此技藝已知的。例如，丙烯酸酯_Cl(rC3(r烷基丙稀酸酯即是商業上以Pemulen® TRI之名可購得的。此為丙婦酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯聚合物。Pernuien®TRI之化學構造通式可由如下簡圖看出：

:··〆、 Ί----- CO,H m I

其中 k=10-30。凝膠骨架生成劑與醫藥組合物的重量比較佳是 0.00卜20.0%重量比’更佳是〇〇〇51〇〇%重量比，尤佳是 0.01-5.0%重量比’特佳是0.5-1.0 %重量比。除了滅膠骨架生成劑外，本發明組合物聚合物基質可含另外的聚合物。後者有增稍劑的作用。根據本發明，組合物f έ作為增稍劑的聚丙稀酸。聚丙稀酸商業上可購得， 92319.doc -29- 1343259 例如以商品明Carb〇p〇l®上市。根據本發明，特佳是 Carbopol® 980。聚丙烯酸與醫藥組合物的重量比較佳是〇5〇%重量比，更佳疋0.01-2.5%重量比，尤佳是〇1_1〇%重量比，特佳是 0.3-0.5%重量比。於較佳具體實施例中，組合物不含聚丙烯酸。於本發明較佳具體實施施例中，除了凝膠生成劑外，聚合物基質尚含增稠劑，但也可能並無纖維素衍生物。作為較佳纖維素衍生物，可提及的是甲基纖維素，乙基纖維素’丙基纖維素’㈣乙基纖維素，㈣丙基纖維素，羧基f基纖維素，羥基丙基纖維素，丁酸乙酸纖維素，丙酸乙酸纖維素，丁二酸乙酸羥基丙基甲基纖維素，及笨二甲酸甲基羥基丙基纖維素。特佳是乙基纖維素，羥基丙基纖維素，及羥基丙基曱基纖維素，特佳是乙基纖維素，及經基丙基纖維素，最佳是羥基丙基纖維素。根據本發明，較佳的纖維素衍生物是有如下通式（VI)次單位（subunit)的化合物 OR12

其中R12，R13 ’ R14 ’ R1S，R!6及Rn各獨立是氫或線性或分支的Ci-Co烷基’其碳鏈可以氧原子中斷達2〇次，及其是可 92319.doc • 30· 1343259 經1或2個羥基，羧基或醯氧基取代的，而此醯氧基是需要是衍生自CVC7羧酸或C^-C?二羧酸。Rl2，R13，Rl4，Rl5， R16及R17各獨立是氫或線性或分支的Ci_Ci9烷基，其碳鏈可以氧原子中斷達6次，及其是可經1或2個經基取代的。各通式（VI)次單位可於纖維素内作不同的取代。所以，可能於第一次單位内R12，R13，，R15及R16是_CH2CH3，而R17是_H，而於另一次單位内，r13，r14，r15，rH及r17 是-CH2CH3，而 R12是-Η » 根據本發明較佳的纖維生物，與纖維素的羥基相比較佳展現南度取代《以莫耳取代（MS)表示，取代度較佳是2 0 至6.0,更佳是3.0至6.0,尤佳是3.0至5.0,特佳是3.4至4.4。特佳的取代基R12, Rn，Rl4, Rl5, rI6及Rl7是：& Ή〗， -CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH2CH3 , -CH2CH2OH » -CH2CH(CH3)OH > -[CH2CH(CH3)0]xH » -CH2CH(CH3)OCH3 及-[CH2CH(CH3)0]xCH3，其中 X於每一情形可為2至20的數，較佳是2至6，特佳是2，3或4。根據本發明，通式（VI)次單位較佳是羥基丙基纖維素次單位，即R12’ R13’ Ri4, Rl5, Rl6及Rl7較佳彼此獨立是_h， -CH2CH(CH3)OH 或-[ch2ch(ch3)o]xh，其中 x於每一情形可為2至20的數，較佳是2至6。羥基丙基纖維素可以纖維素的鹼金屬鹽與氧化丙烯反應，再將烷氧基基團中和製得。如果反應中有一個纖維素的羥基不與氧化丙烯反應，則 r R ，R ，R ’ Rl6及R17是。如果反應中有一個纖維素的羥基與一當量氡化丙烯反應，則R!2, Rn，rM，Rls， 92319.doc -31 · 1343259 R16或R17是-CH2CH(CH3)OH。如果反應中有一個纖維素的羥基與一當量氡化丙烯反應，而產生的烷氧化物與另一當量氧化丙烯反應，則R12，R13，R14，R15，R16或R17是 -[CH2CH(CH3)0]xH。理論上，於此情形指數X可以是任何數，取決於有多少當量氧化丙烯低聚。X指數較佳是2至20 的數，更佳是2至6,特佳是2, 3或4。在每一情形下，R12，R13，R14，R15，R16及R17特佳是彼此獨立是有如下意義：-H ，-CH2CH(CH3)OH ， -[CH2CH(CH3)0]2H4-[CH2CH(CH3)0]3H。根據本發明，較佳是曱基纖維素，羥基丙基纖維素，乙基纖維素及特別是羥基丙基纖維素，於每一情形下是有一莫耳取代（MS)3.0至6.0,更佳是3.0至5.0,特佳是3.4至4.4。較佳的纖維素是精於此技藝者已知的。乙基纖維素，羥基丙基纖維素及羥基丙基甲基纖維素是商業上可購得的，例如以商品名 Klucel®，Klucel® EXF (Aqualon®)，Lucel® HF 及Tylopur®MH 1000購得。根據本發明，Klucel®HF是特佳的。有關其他信息，請參考，例如，Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe，ECU Aulendorf 1996，4th Edition 及 Hunnius Studienausgabe， de Gruyter 1993， 7th Edition 。關&Kliicel® 型經基丙基纖維素的信息可參考Hercules, Aqualon，Klucel® -Physical and Chemical Properties, Produkt-spezifikation [Product Specification]，Hercules Incorported 2001。纖維素衍生物的重量平均分子量1^«?是50,000至2,000,000 克莫耳4，更佳是3000,000至1,500,000克莫耳」，尤佳是 923l9.doc •32· 1343259 750,000至 1,250,000克莫耳-1，特佳是 850,000至 1，150,000克莫耳」。

纖維素衍生物於25°C水内於1%濃度時之Brookfield粘度較佳是1，000至4,000毫帕，更佳是1,275至3,500毫帕，特佳是1，500至3,000毫帕。此測定是以Bro〇kfieici粘度計，LVF 型’有4心軸（spindles)及4種速度完成，此法可覆蓋〇至 100,000毫帕。纖維素衍生物與組合物的重量比較佳是〇_5 〇%重量比，更佳是0.01-2.5%重量比’尤佳是〇，1_ 1.5%重量比，特佳是 0·3·1·0%重量比。根據本發明，除了丙烯酸系聚合物為凝膠骨架生成劑外’聚合物基質也可含增稠劑丙烯酸或纖維素衍生物。特佳是作為凝膠骨架生成劑的丙烯酸系聚合物與作為增稠劑的經基丙基纖維素的混合物。本發明醫藥組合物可含有多於1 2個碳原子的脂肪酸或其西曰或彳厅生自此類脂肪酸的脂肪醇或初級胺及/或單_，二·，三-或四乙二醇的CrCl8_烷基醚，特別是二乙二醇單乙基醚，及/或萜烯。此等化合物並不必須是本發明醫藥組合物的成分’但本發明醫藥組合物較佳含此等化合物。於特佳具體實施例中，醫藥組合物含下述重量比的下述成分： 92319.doc 1343259 表1 : 化合物比例[%][重量比] eF-MENT 0.01-5.0 丙烯酸酯/Cl 0-30烷基丙烯酸酯 0.1-1.5 交聯聚合物聚丙稀酸 0-1.0 纖維素衍生物 0-2.0 碳酸丙烯 5.0-20.0 86%甘油 0.01-5.0 環甲基矽氧烷 0.01-5.0 肉豆蔻酸異丙酯 0.01=5.0 純化水 20.0-50.0 乙醇 30.0-60.0 參(羥基曱基)-胺基甲烷於pH 5-7 本發明醫藥組合物適於醫療。要治療的適應症決定於要給予的活性成分。本發明調配物含可用於預防及/或治療不同類固醇缺乏症狀的類固醇。可提及的例舉性的使用是雄激素代替治療，避孕，原發性及次發性性腺機能減退’睪丸功能障礙，良性前列腺肥大，及前列腺癌。特別是’含 MENT，eF-MENT，MENTAc或 eF-MENTAc的本發明組合物適於治療或預防原發性及次發性性腺機能減退。有關雄激素的藥理學，生物學及臨床應用可參考Mutschler Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmacologie und Toxikologie, 2001, S. Bhasin et al., Pharmacology, Biology, and Clinical Applications of Androgens · Current Status and

Future Prospects, John Wiley & Sons, 1st Ed., 1996, Ch. Chawnshang, Androgens and Androgen Receptor :

Mechanisms, Functions, and Clinical Applications, Kluwer Academic Publishers, 2002 及 M· Carruthers， Androgen 92319.doc -34- 1343259

Deficiency in the Aging Male, CRC Press-Parthenon Publishers, 1st Ed.，2002 ° 本發明醫藥組合物係調配來供藉局部育傭皮膚上以系統給予活性成分。此等組合物可用手或用適宜的器材，如抹板’以塗抹方式用於皮膚上，但也可以噴撒方式用於皮膚上。本發明也關於使用羧酸二酯改進水凝膠形式的醫藥組合物内的活性成分的經皮滲透，此組合物並含c2_C4^基醇，較佳是乙醇，及聚合物基質。有關較佳的成分（即有關活性成分’ Cz-C4院基醇，緩酸二酯’聚合物基質，佐劑，緩衝劑物貝寻）及有關此等成分與醫藥組合物的量的比例，可參考上述具體實施例。是以本發明係關於叛酸二酯，較佳是通式（I)化合物’更佳是通式（II)化合物，特佳是碳酸丙婦在增進水凝膠形式的醫藥組合物中的一或多種活性成分經皮渗透性上的用途’而此水凝膠較佳含聚合物基質及c2_c4烧基醇’其界定如上述。根據本發明，現已令人驚奇地發現，水凝膠形式的醫藥組合物’其含丙烯酸系聚合物與纖維素衍生物，在凝膠用於出’干濕的皮膚上時，已不再有凝膠骨架破壞及疑膠流淌的問(抗汁組合物）。為達此效果，調配物内加緩酸二酷已不是必要的。根據本發明，此類醫藥組合物（抗汗組合物）含丙烯酸系聚合物與纖維素衍生物的混合物。作為纖維素衍生物，此類醫藥組合物（抗汗組合物）較佳 92319.doc •35- 1343259 疋含上述纖維素衍生物’特別是選自由乙基纖維素，羥基丙基纖維素，及羥基丙基甲基纖維素構成的群中的化合物。乙基纖維素，及羥基丙基纖維是特佳的，尤以羥基丙基纖維素為更佳。纖維素衍生物的莫耳取代較佳是2至6，更佳是3至6，特佳是3至5，例如3.4至4.4。此類醫藥組合物（抗汗組合物）較佳是含作為丙烯酸系聚 &物的如上定義的丙烯酸系聚合物，特佳是均聚物或共聚物，其是衍生自丙烯酸，曱基丙烯酸，丙烯酸_Ci_C3()_烷基酉曰及/或甲基丙烯酸-Ci-Cw烧基g旨。特佳是衍生自含丙烯酉欠及丙稀酸-C1()-C3()-烧基酯的共聚物。於特佳具體實施例中’丙烯酸酯/C10-30烷基酯是交聯聚合物。丙烯酸系聚合物與纖維素衍生物在醫藥組合物（抗汗組合物）内的相對重量比較佳是〇·1_1〇 0，更佳是〇 2_5 0，尤佳是 0.5-2.0，特佳是 0.75-1,75。丙烯酸系聚合物及纖維素衍生物與醫藥組合物（抗汗組合物）之總比例較佳是0.01-20.0%重量比，更佳是0·ΐ-10.0ο/ο 重量比，尤佳是〇,3-5.0%重量比，特佳是1.0 — 2.〇%重量比。於較佳具體實施例中，醫藥組合物（抗汗組合物）含 0.5-1.0%重量比的丙烯酸酯/C1〇_3〇烷基丙烯酸酯共聚物與 0-2-0.8%重量比的羥基丙基纖維素混合物。本發明醫藥組合物（抗汗組合物）較佳是水凝膠。水凝勝的水含量較佳5.0-90.0%重量比，更佳是10.0-70.0%重量比’尤佳是20.0-50.0%重量比，特佳是25,0-40.0%重量比。本發明醫藥組合物（抗汗組合物）較佳含C2-C4烷基醇，尤 92319.doc •36- 1343259 以乙醇為特佳。在此情行時，此醫藥組合物（抗汗組合物）較佳含29.0-73.0。/。重量比的乙醇及5.0-50.0%重量比的水，更佳是34.〇·68 〇%重量比的乙醇及10.0-45.0%重量比的水’尤佳是39.0-63.0%重量比的乙醇及15.0-40.0%重量比的水，特佳是44.0-58.0%重量比的乙醇及20.0-35.0%重量比的水’特別是54.8-57.5%重量比的乙醇及27.2-30.8%重量比的水》除了丙烯酸系聚合物及纖維素衍生物外，此醫藥組合物 (抗汗組合物）視需要含至少一種活性成分及其他的内容物’如，例如，皮膚保養產物，佐劑，溶劑，滲透增強劑等。此活性劑及視需要存在的其他内容物，及其於組合物内的較佳百分比如前述。此水凝膠形式的醫藥組合物（抗汗組合物）較佳含活性劑及/或羧酸二酯及/或C；rC4烷基醇及/或前述聚合物基質。其與組合物的較佳重量百分比及各成分的相對重量比依次較佳是前述活性成分’較佳羧酸二酯及較佳C2_C4烷基醇。代替羧酸二酯或補充羧酸二酯外，此醫藥組合物（抗汗組合物）可含滲透增強劑，其是選自如下化合物所構成的群： (i) 含10-30個碳原子的脂肪組脂肪酸酯，其視需要是經1 -2個經基’緩基或C i -C4酿氧基所取代的； (ii) 含10-30個碳原子的脂肪組脂肪酸醇，其是視需要經1-2個羥基’羧基或匚厂匕醯氧基所取代的； (iii) 通式（VII)化合物 (VII) HO-(CH2CH2-〇)n-R18 92319.doc •37. 1343259 其中R1 8是c丨_ C丨2 _烧基’ C 1 - C 1 2 -稀基，C ι - C 1 2 -烧酿基，或 C^Cu-烯醯基，指數n是1至10的數。此醫藥組合物（抗汗組合物）較佳含通式（VII)化合物，其中烷基，指數η是1至3的數。特佳的通式（VII)化合物是：HO-CH2CH20-CH3， ho-ch2ch2o-ch2ch3，ho-ch2ch2o-ch2ch2ch3， ho-ch2ch2o-ch2ch2ch2ch3，ho-(ch2ch2o)2-ch3， ho-(ch2ch2o)2-ch2ch3，ho-(ch2ch2o)2-ch2ch2ch3， HO-(CH2CH20)2-CH2CH2CH2CH3，H0-(CH2CH20)3-CH3， ho-(ch2ch2o)3-ch2ch3，ho-(ch2ch2o)3-ch2ch2ch3， HO-(CH2CH20)3-CH2CH2CH2CH3，H0-(CH2CH20)4-CH3， ho-(ch2ch2o)4-ch2ch3，HO-(CH2CH20)4-CH2CH2CH3，及 HO-(CH2CH20)4-CH2CH2CH2CH3。此醫藥組合物（抗汗組合物）特佳是這樣的具體實施例，其含通式（VII)化合物之其中R18是乙基，及指數η是2，即二乙二醇單乙基醚。【實施方式】下述實例用以進一步說明本發明。實例1 : 以通法製得一種本發明醫藥組合物（Α型及Β型）。組合物各成分見表2。 92319.doc -38· 表2 : 成分量[%重 A型量比] Β型碳酸丙烯 10.0 10.0 乙醇 55.0 55.0 純化水約30 約30 eF-MENT 0.8 0.8 丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯聚合物(Pemulen TR-1) 0.8 0.8 聚丙烯酸 -- 0.4 羥基丙基纖維素(Klucel HF) 0.35 — 86%甘油 1,0 1.0 環甲基矽氧烷 1.5 1.5 肉豆蔻酸異丙酯 0.5 0.5 三(羥基甲基)胺基甲烷於pH 5·8 於pH 5.8 J343259 實例2(最佳方式）：製成無活性成分的水凝膠形式的醫藥組合物（抗汗組合物，C型），其含丙稀酸系聚合物與纖維素衍生物。此組合物成分見表3。表3 : 成分 C型量[%重量比] 碳酸丙稀 10.0 乙醇 55.0 純化水約30 丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酯交聯聚合物(Pemulen TR-1) 0.8 羥基丙基纖維素(Klucel HF) 0.35 8 6%甘油 1.0 環曱基矽氧烷 1.5 肉豆蔻酸異丙酯 5 參(羥基甲基)胺基甲烷 (Tromethamine) 於pH 5.8 92319.doc -39- ¢343259 完成下述生產方法：將 Pemulen TR-1 及 HPC (Klucel HF)浸於 96%乙醇内。加探酸丙烯，並攪拌混合。然後再加肉豆蔻酸異丙酯，並攪拌混合。凝膠生成劑及膨脹物質開始於溶劑混合物膨脹。將整個混合物用漏斗引入混合器/均質化系統（Becomix RW 2.5)(引入Becomix RW 2.5内），以20轉/分鐘作短暫攪拌。然後以2000- 3500轉/分鐘均質化1分鐘（例如用轉子-定子 (rotor-stator)均質化器）。得均質的澄清凝膠，無未完全浸透的凝集物。分批加86%甘油及全部純化水（引入），凝膠又作相當膨脹。攪拌至（約5分鐘）成為完全澄清的凝膠。每加一次水/甘油，凝膠骨架即變好一些，同時變得更澄清。轉速為50轉/分鐘。然後在攪拌下加環甲基矽氧烷。此時水/ 甘油混合物及環甲基矽氧烷蔸確保均勻，再繼續以4000轉/ 分鐘均質化一分鐘。然後在以50轉/分鐘攪拌下分3批加10% 參（羥基曱基）胺基曱烷中和。此時凝膠已變更澄清，凝膠骨架已建成。於加入完了時，再以2700轉/分鐘均質化2分鐘。實例3 : 於一系列試驗中，試驗3種不同的水凝膠醫藥組合物之皮膚相容性。此等調配物如下：比較調配物1(VB1)(根據EP-A 817 621實例）：70.2%乙醇，20%乙基己基乙基己酸酯，1 %硬脂醯基辛酸酯；1.5% 經基丙基纖維素；3.6%水比較調配物2(VB2);水凝膠（市場產品）：

68.9%乙醇；肉豆蔻酸異丙酯，聚丙烯酸，水，NaOH 92319.doc • 40· 1343259 根據本發明之調配物3(EB3)，以實例2方法製備： 45%乙醇；10%碳酸丙烯，2.0% PEG 400，0.6%丙烯酸系聚合物，4.0%甘油，37.25%水，二異丙基胺適量每天一次以0.25克/使用位置使用2星期（共使用14次）使用於兔之完整皮膚试驗其局部相容性。此研究係根據EMEA 指導（CPMP/SWP/2145/00)進行。此研究以6隻動物（白紐西蘭/conv.)完成。負對照使用自來水；正對照使用testogel/水凝膠。曝露時間4小時》以溫水洗去殘留物。於曝露時間完了時在除去殘留物前’完成每一試驗例之讀數及反應評估。於最後治療（第15天）結束後，將動物犧牲並解剖。根據 SOP TX ME No. 382.4信息作取樣及組織學研究。結果如圖1所示’ X軸代表適應症數，γ轴代表調配物。如組合物試驗所示，本發明組合物優於一般使用的此技藝前組合物。如組合物調配物1及2 (VB1及VB2)所示，有高乙醇含量的凝膠顯示有明顯副作用。於此情形，清楚顯示副作非主由乙醇引起，明顯的是也取決於所用滲透增強劑的類型。於乙酵含1 70%重量比時’市場產物睪酮凝膠 (androgel)較調配物1 (VB1)—副作用為少，這主要是由乙基己基乙基極酸酯用作滲透増強劑的原因（參考產物根據 EP-A 817 621)。實例4 : 以聚丙烯酸（例如carbopol)為基礎的凝膠系統與以經基丙基纖維素及Permulen TR-1混合物的凝膠系統（抗汗組合物）的電解質耐受性之流變定性。 92319.doc •41 · 1343259 此試驗結構刺激皮膚上的上述凝膠系統的"抗汗性"。於此點上組合物内加選擇出的電解質製劑，測定流變參數。比較未處理的樣品與加有電解質的樣品測定對電解質的耐性。將此等製劑與1 % NaCi晶體混合’此鹽是於輕度搜拌下加入。然後立即測定流變性質。測定裝置包括Europhysics Company的裝有恨溫箱的回轉枯度計RC20。測定溫度為25 °C，切應力（shear stress)(l)預定值為150帕斯卡。使用C50-1 椎。 1.以聚丙烯酸（Carbopol)為基礎的Androgel(市場產品睪酮凝膠（androgel)) 2·以羥基丙基纖維素（Klucel HF)/Pemulen TR-1為基礎的載體，根據實例2之水凝膠因為加電解質至約17%起始值，屈服點（yield points)下降。但以羥基丙基纖維素/Pemulen TR-1為基礎的本發明各調配物的屈服點只減少至起始值的約89%。表4 : 原料屈服點 (Pa) 殘餘物屈服點(以起始值百分比計）無電解質睪酮凝膠 15.3 16.7 有0.01%NaCl睪酮凝膠 2.5 無電解質本發明載體 22.9 89.5 含0.01%NaCl之本發明載體 20.3 以經基丙基纖維素/Pemulen TR-1為基礎系統所得結果顯示有較高電解質耐受性。此性質與真實生活使用有關。使用本發明製劑時不會從皮膚上流淌及滴落。但市場上的產 92319.doc • 42· 1343259 品睪酮凝膠會有流淌及滴落，這是因為屈服點大幅下降的關係。實例5 : 以根據上實例2所製的含55%重量比乙醇及10%重量比碳酸丙烯的本發明組合物活性成分eF-MENT的滲透性質與接近市場產品睪酮凝膠組合物的組合物滲透性質作比較。此實驗是用Franz擴散室（參考T. J. Franz，Invest. Dermatol. 1975,64, 191)完成。此模型含擴散室，此室可再分成供給區（donor compartment)及接受區（acceptor compartment)。於此系統中，將皮膚引入此二區間，致使皮側用接受區溶液沖洗。將擴散室的接受區連於HPLC單元上，此可將溶液的整數份作自動分析。試驗的本發明水凝膠的實際組成見表5 : 表5 : 成分 [%重量比] 碳酸丙烯 10.0 乙醇 55 純化水〜29.0 eF-MENT 0.8 丙烯酸S|/C10-30烧基丙稀酸酉旨交聯聚合物(Pemulen TR-1) 0.8 曱基纖維素(TylopurMH 1000，購自 Clariant Company) 0.5 86%甘油 1.0 環曱基矽氧烷 1.5 肉豆蔻酸異丙酯 0.5 參(羥基甲基)胺基曱烷於 ρΗ5·8 接觉區内的溶液有如下組成. 氣化鉀0.4克 92319.doc -43- 1343259 磷酸二氫鉀0.06克氣化鈉7.27克二水合峨酸氫鈉0.06克 HEPES 5.96^, 慶大黴素硫酸鹽〇.〇5克 T -環糊精5.0克純化水加至1000克於此實驗中，將250微升樣品以注射筒使用於皮膚之上皮側（45公分2)。用戴手套的手指尖輕輕擦於皮膚表面。使用凝膠5分鐘後’將部分皮膚引入擴散室。將Franz室的接受溶液繼續均質化。所得滲透表面積為1.5公分2。於規定時間間隔（3 ’ 6，9 ’ 1 2，15及1 8小時）除去整數份接受溶液，注入HPLC單元内作自動分析。以標準溶液定量樣品内的 eF-MENT含量，同時以相同的HPLC條件對標準溶液作平行測定。 HPLC ：柱：以前柱（precolumn)滿流，Nucleosil-100 C18，5微米， 125 X 3毫米移動相：乙腈/水（39/61) 流速：0.700毫升/分鐘溫度：40°C 注射容積：200微升檢測波長：244毫微米滯留時：eF-MENT 4.8分鐘 92319.doc -44 -

Claims

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公告本第093Π0876號專利申請案 _文_請專利範圍替換本(99年9月）十、申請專利範圍： 1. 一種水凝膠形式之醫藥組合物，其含〇.〇1 _5.0%重量比的 7α-甲基-11β-氟-19-諾龍（eF-MENT)，0.1-I.5%重量比的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷酯交聯聚合物，〇_!.〇%重量比的聚丙烯酸，0-2.0%重量比的纖維素衍生物，5·0·20.〇%重量比的伸丙基碳酸酯，0.01-5.0%重量比的甘油， 0.01-5.0%重量比的環美康（cyclomethicone)，0,01-5.0%重量比的肉豆蔻酸異丙酯，2〇.〇-50.〇%重量比的純化水， 3 0.0-60.0%重量比的乙醇及三（輕基甲基）-胺基甲炫，pH 2 · —種如請求項丨之組合物之用途，其係用以製備供治療類固醇缺乏症狀的藥物。

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> > 1343259 第093110876號專利申請案中文圖式替換本(99年9月）

累積滲透

eF-MENT (0.8%)*障絝MS1辩泠~娣热洋 2

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