ES2345458T3 - Composicion farmaceutica en forma de un hidrogel para la administracion transdermal de sustancias activas. - Google Patents

Abstract

Uso de un hidrogel que contiene un diéster del ácido carbónico, un alcohol alquílico C2-C4, al menos una sustancia activa y una matriz polímera, para la preparación de un contraceptivo transdermal.

Description

Composición farmacéutica en forma de un hidrogel para la administración transdermal de sustancias activas.

La invención se refiere al uso de un hidrogel, que contiene sustancias activas (sustancias medicamentosas), en particular hormonas esteroides y sus derivados para la preparación de un contraceptivo transdermal. Una forma de realización preferida se refiere al uso de un hidrogel, que contiene carbonato de propileno, etanol y 7\alpha-metil-11\beta-fluoro-19-nortestosterona (eF-MENT), para la preparación de un contraceptivo transdermal. La invención se refiere, asimismo, al uso de una composición farmacéutica en forma de un hidrogel, para la preparación de un contraceptivo transdermal, que, en particular, presenta propiedades físicas, en especial una resistencia incrementada al sudor y, por lo tanto, puede ser aplicada de manera particularmente bien sobre la piel.

La administración sistémica de hormonas esteroides puede tener lugar, básicamente, por vía oral con ayuda de formas medicamentosas adecuadas. Sin embargo, a menudo y en el caso de una administración por vía oral, está disminuida la biodisponibilidad, dado que las sustancias activas son metabolizadas en el hígado antes de que accedan a la circulación sanguínea sistémica (el denominado "metabolismo de primer paso"). Además, por norma general, a las formas medicamentosas, en el caso de administración por vía oral, se les exige requisitos particulares, ya que la entrega de las hormonas esteroides debería tener lugar de la forma más uniforme posible a lo largo de un prolongado espacio de tiempo. Con el fin de eludir la administración por vía oral de las hormonas esteroides se desarrollaron determinados derivados de esteroides que se adecuan en especial para la inyección. A este respecto, se puede remitir, por ejemplo, a las memorias de patentes WO 99/67270 y WO 99/67271. Otra posibilidad de administrar las hormonas esteroides de forma continua y eludiendo el efecto de primer paso estriba en el uso de implantes adecuados. Implantes para la administración de andrógenos y sus derivados se dan a conocer, por ejemplo, en las siguientes memorias de patentes: EP-A 970 704, WO 97/30656, WO 99/13883, WO 00/28967, US 5.733.565, K. Sundaram et al., Annuals of Medicine, 1993, 25(2), 199; R.A. Anderson et al., J. Clin. Endocrin & Metab. 1999, 84(10) 3556 y J. Suvisaari et al., Contraception, 1999, 60(5), 299. Sin embargo, estos implantes tienen el inconveniente de que deben ser incorporados en el paciente por el médico mediante una intervención quirúrgica y deben ser retirados de nuevo. Intervenciones quirúrgicas de este tipo conllevan siempre un cierto riesgo de infección.

Además, en la población existe, por principio, una repulsa a métodos de administración de este tipo, en particular cuando hay disponibles procedimientos alternativos para la administración sistémica.

Con el fin de eludir los inconvenientes farmacológicos de la administración por vía oral, por una parte, y, por otra, los inconvenientes de la penetración de la piel, invasiva y puramente mecánica, con ayuda de instrumentos médicos (agujas de inyección, bisturís) se desarrollaron procedimientos, con ayuda de los cuales se difunde la sustancia activa de forma continua a lo largo de un determinado espacio de tiempo a través de la piel y accede, así, al torrente sanguíneo sistémico.

La piel, con una superficie de aproximadamente 20.000 cm^{2}, representa el órgano mayor del cuerpo humano y recibe cerca de un tercio de todo el abastecimiento de sangre en el organismo (véase Y. W. Chien, Logics of transdermal controlled drug administration, Drug Dev. Ind. Pharm. 1983, 9, 497). En primer término, ejerce funciones protectoras: evita la penetración de sustancias extrañas y microorganismos y la pérdida de sustancias endógenas de importancia vital, tales como agua y electrolitos. Sin embargo, la piel no forma barrera totalmente impermeable alguna para sustancias exógenas, de manera que las sustancias activas pueden ser absorbidas por vía transcutánea en el organismo por diferentes vías. La permeabilidad percutánea se ve decisivamente afectada por el lugar de aplicación y el grosor del estrato córneo, el cual representa la barrera principal para sustancias extrañas. Mientras que la hidrocortisona, como sustancia modelo, es absorbida de forma reducida en las superficies de las manos y en las plantas de los pies, la tasa de absorción a través de la piel de la región trasera de la oreja y el escroto está incrementada en hasta 40 veces en comparación con el antebrazo (véase H. Asche, Konzept und Aufbau transdermaler therapeutischer Systeme, Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1985, 74, 3).

Con el fin de que una sustancia activa pueda actuar de forma transdermal, debe difundirse en cantidad suficiente a través de la epidermis de la piel y ser absorbida por la circulación sanguínea. En este caso, la epidermis ejerce una intensa función de barrera la cual ha de atribuirse, por una parte, a que la sustancia activa en cuestión debe pasar, sucesivamente, capas hidrófilas, lipófilas y luego de nuevo hidrófilas pero, por otra parte, también el bajo contenido en agua en el estrato córneo dificulta la difusión de sustancias activas.

La permeación de la capa córnea, requerida para un efecto sistémico y también para el efecto de la mayoría de las sustancias activas a aplicar externamente, tiene lugar, en el caso de una piel no dañada, por vía transepidermal (intercelular o transcelular) y a través de poros (transglandular o transfolicular) (véase, K. Karzel et al., Mechanismen transkutaner Resorption - Pharmakologische und biochemische Aspekte. Arzneim.- Forsch. Drug Res. 1989, 39, 1487).

Desde un punto de vista terminológico, la penetración de una sustancia activa debe diferenciarse de la permeación de una sustancia activa: penetración significa que la sustancia activa accede al interior de la piel, mientras que en el caso de la permeación, la sustancia activa accede, a través de la piel, al torrente circulatorio. Para la administración sistémica de sustancias activas a través de la circulación sanguínea es necesario, por lo tanto, una permeación.

Para la administración transdermal se desarrollaron emplastos con contenido en sustancia activa, con cuya ayuda pueden acceder las sustancias activas a la circulación sanguínea sistémica. La sustancia activa accede por difusión al tejido situado por debajo de la piel y es entregada a los vasos sanguíneos, de modo que puede desplegar sistémicamente su actividad.

Sin embargo, los emplastos con contenido en sustancia activa tienen el inconveniente de que durante el tiempo de la administración de la sustancia activa quedan aplicados sobre la piel de forma perceptible y visible. Además, la lámina de cubrición del emplasto crea condiciones de oclusión. La hinchazón de la piel, determinada por lo anterior, puede conducir a condiciones alteradas de la difusión para la sustancia activa. La sustancia activa es entregada de forma incompleta a la piel en la mayoría de los tipos de emplasto. La retirada de los emplastos supone para el paciente dolores, dado que la vellosidad corporal se adhiere a las superficies adhesivas del emplasto y, por consiguiente, los pelos pueden ser arrancados, junto con sus raices, al retirar el emplasto. Además, los emplastos transdermales tienen el inconveniente de que los adhesivos utilizados provocan en los pacientes, a menudo, alergias e irritaciones cutáneas. También, el pegado y la retirada repetida de los emplalstos con contenido en sustancia activa, en el caso de aplicación múltiple en las mismas zonas de la piel, puede conducir con el tiempo a rubefacciones de la piel e irritaciones.

Un inconveniente esencial de los emplastos con contenido en sustancia activa estriba también en que están limitados en su superficie de contacto con respecto a la piel. Sin embargo, dado que para la actividad de muchas sustancias activas son necesarias concentraciones en plasma comparativamente elevadas, pero éstas sólo pueden alcanzarse en el caso de una administración de la sustancia activa en una gran superficie de la piel, los emplastos con contenido en sustancia activa topan rápidamente en sus límites. Este es particularmente el caso cuando una determinada sustancia activa muestra un comportamiento desfavorable en la permeación, el cual solamente puede ser compensado por un contacto con la piel en una superficie correspondientemente grande. En general, se puede partir del hecho de que los emplastos con un tamaño mayor que 50 cm^{2} ya sólo son adecuados para su aplicación bajo determinadas condiciones. Dado que en el caso de emplastos con contenido en sustancia activa está delimitada la superficie del sistema, solamente pueden pasar a emplearse sustancias activas muy potentes, cuyos niveles activos en plasma se encuentren en el intervalo de ng/ml. En relación con otras particularidades, puede remitirse, por ejemplo, a K. H. Bauer et al, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1999, 6ª edición.

Como alternativa a los emplastos con contenido en sustancia activa se desarrollaron geles con contenido en sustancia activa, los cuales son aplicados sobre la piel y, en un corto espacio de tiempo, se secan sobre la superficie de la piel. Por una parte, el secado tiene lugar por la evaporación del disolvente, pero también es posible, en función del tipo de disolvente utilizado, que al menos una determinada parte del disolvente penetre en la piel selectivamente a partir del gel, inmediatamente después de aplicar éste.

Geles con contenido en sustancia activa, que contienen una matriz polímera, se distinguen porque después del secado sobre la piel queda una película fina a base de la matriz polímera en donde están embutidos la sustancia activa y los otros componentes no volátiles del gel. En estado seco, la matriz polímera controla la difusión de la sustancia activa a través de la piel y, por consiguiente, posibilita una entrega controlada al organismo a lo largo de un espacio de tiempo prolongado. Una entrega de la sustancia activa a la circulación sanguínea controlada de esta manera, dirigida en el tiempo y contínua es particularmente deseable en el caso de hormonas y derivados hormonales, de manera que estos geles con contenido en sustancia activa se adecuan especialmente para la administración de sustancias activas de este tipo. Al evitar el paso por el tracto gastrointestinal en el caso de la administración transdermal, se evita también el desventajoso metabolismo de primer paso.

La dosificación de la sustancia activa se puede controlar bien mediante la variación de la cantidad de gel y de la superficie sobre la que se aplica el gel. La duración de la acción de sustancias activas con un tiempo de semivida biológico corto puede prolongarse de esta manera. En el caso de sustancias activas con una amplitud terapéutica escasa, se produce una disminución de los efectos secundarios y, a menudo, también es mejor la complacencia de los pacientes.

Los geles con contenidos de sustancia activa representan auténticos sistemas monofásicos. Se trata de sistemas semisólidos, en los cuales los líquidos se consolidan mediante formadores de la estructura del gel. En función de que el líquido formador del gel sea agua o un aceite, se distingue entre hidrogeles y oleogeles. Los hidrogeles se componen de una solución acuosa de la sustancia activa, la cual se consolida para formar un gel, predominantemente con sustancias hidrófilas macromoleculares. En calidad de formadores de la estructura de gel pueden emplearse polímeros orgánicos, pero también sustancias inorgánicas, tales como, p.ej. bentonita y dióxido de silicio muy disperso. Los oleogeles son aceites que han sido reforzados con formadores de la estructura de gel.

Los hidrogeles se diferencian de las pomadas entre otros, en que las pomadas son preparados que no contienen fase acuosa alguna. Los hidrogeles se diferencian de las cremas en que no contienen fase lipídica alguna. En relación con otras particularidades para la delimitación de los hidrogeles de otras formas medicamentosas semisólidas, puede remitirse, por ejemplo, a K. H. Bauer et al, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1999, 6ª edición.

Frente a emplastos con contenido en sustancia activa, los geles tienen la ventaja de que después del secado sobre la piel sólo queda una fina película a base de los componentes del gel, los cuales no pueden evaporarse ni penetrar inmediatamente en la piel. Mediante el secado, resulta un contacto muy estrecho entre la capa exterior de la piel y el residuo de gel, y también poros y finísimas irregularidades sobre la piel se alcanzan también a través del gel fluido, lo cual sólo puede conseguirse difícilmente con emplastos con contenido en sustancia activa. Las dilataciones de la piel, que son provocadas por movimientos del paciente, no son problemáticas debido a la elasticidad y la adherencia del residuo de gel por toda la superficie de contacto.

Por el contrario, dilataciones de la piel de este tipo conducen a menudo, en el caso de emplastos con contenido en sustancia activa, a un desplazamiento lateral indeseado de la superficie de contacto del emplasto y de la capa externa de la piel. El paciente no percibe la absorción de la sustancia activa y, por lo demás, no se ve perjudicado de modo alguno en sus movimientos corporales. Además, los geles pueden aplicarse en una gran superficie sobre la piel, de manera que también pueden administrarse por vía transdermal sustancias activas que no son adecuadas para emplastos con contenido en sustancia activa. Esta es una ventaja esencial de los geles con respecto a los emplastos. Una vez finalizada la entrega de la sustancia activa, el fino residuo de película, que haya quedado sobre la piel puede ser eliminado por lavado con agua. Por norma general, las irritaciones cutáneas son menores que en el caso de emplastos transdermales, pero a pesar de ello representan un problema en muchos hidrogeles, particularmente debido a que estos geles presentan, para la mejora de la permeación, cantidades considerables (en hidrogeles actualmente utilizados, aprox. 70%) de etanol. El elevado contenido en etanol es necesario con el fin de garantizar una buena permeación, pero conduce a irritaciones cutáneas.

Junto a la compatibilidad y la buena permeación, se establecen a los geles con contenidos en sustancia activa también determinados requisitos físicos. Su consistencia debe de ser tal que puedan ser aplicados bien sobre la piel y posean una suficiente consistencia del gel, con el fin de que conserve la estructura de gel, mientras que los componentes volátiles se evaporan o bien absorben en el piel. Habitualmente, la cantidad de gel que debe ser aplicada sobre la piel por unidad de dosis, es de 1-5 ml. En el estado conocido de la técnica se conocen geles basados en poli(ácido acrílico) los cuales experimentan una licuación parcial inmediata al contacto con la piel. El motivo de ello es la deficiente tolerancia a los electrolitos de estos sistemas de gel. Este efecto conduce, condicionado por las sales en la película de hidrolípidos sobre la piel, a un rápido resbalamiento o goteo de los productos. Problemas particulares resultan también cuando la superficie de la piel contiene, como consecuencia de la transpiración, grandes concentraciones salinas y está húmeda. El problemático comportamiento de aplicación es particularmente desventajoso, teniendo en cuenta que en el caso de la administración de hormonas esteroides muy potentes, es necesaria una aplicación establecida al lugar determinado. Junto a la efectividad, también juega un papel en este caso la seguridad (riesgo de contaminación).

El empleo de derivados de celulosa en calidad de formadores de hidrogel, asimismo conocido en el estado de la técnica, posee, frente a los geles basados en poli(ácido acrílico) el inconveniente de deficientes propiedades sensoriales, así como de residuos mayores del formador de gel sobre la piel. Las concentraciones necesarias para la configuración de una estructura de gel se encuentran en un nivel 2-3 veces superior frente a poliacrilatos y provocan un denominado "efecto de goma de borrar" (estriado) después de la aplicación sobre la piel. Estos residuos son igualmente indeseados para la aplicación conforme a la norma de un hidrogel para la administración transdermal de sustancias
activas.

El documento US 6.010.716 da a conocer una composición farmacéutica para la administración transdermal que comprende una matriz polímera la cual, después del secado, configura una película flexible. La matriz polímera se selecciona de polímeros de celulosa o de copolímeros de celulosa o copolímeros de vinilpirrolidona/acetato de vinilo.

A las propiedades físicas y químicas de las sustancias activas, que entran en consideración para una terapia transdermal con ayuda de geles, están ligados distintos requisitos. El peso molecular debería encontrarse por debajo de 100 gmol^{-1}. La sustancia debería ser soluble en los lípidos, pero también debería presentar una cierta solubilidad en medios acuosos. Como sustancias activas que, en virtud de sus propiedades físicas y químicas, se adecuan, por principio, para la administración transdermal, son particularmente ventajosos, desde un punto de vista farmacológico, los esteroides. En este caso, se trata en particular de esteroides con efecto andrógeno (andrógenos).

Frecuentemente, para alcanzar la concentración en plasma suficiente para el efecto, es necesaria la adición de un inductor de la permeación. Para este fin, se investigaron muchos inductores de la permeación y, por ejemplo, se puede remitir a E. W. Smith et al., Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, 1995.

Diferentes composiciones para la administración transdermal de hormonas esteroides, entre otros de determinados andrógenos (en particular de testosterona) son conocidas en el estado de la técnica y se dan a conocer, por ejemplo, en los documentos WO 96/08255, WO 97/03698, WO 97/43989, WO 98/37871, WO 99/13812, WO 00/71133, WO 02/066018 y A. W. Meikle et al, J. Clin. Endocrin. & Metab. 1992, 74, 623. Las composiciones para la administración transdermal, descritas en las memorias de patente precedentes, tienen en común que la hormona esteroide es administrada en combinación con al menos un inductor de la permeación, con el fin de poder garantizar en general la permeación de la sustancia activa a través de la piel. Como ejemplos de inductores de la permeación conocidos, que se describen para testosteronas, pueden mencionarse ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos con alcoholes monovalentes, monoésteres de ácidos grasos con alcoholes polivalentes, alcoholes grasos y terpenos.

Entre los emplastos con contenido en sustancia activa y los geles con contenido en sustancia activa existe una diferencia esencial, de modo que no puede concluirse que un inductor de la permeación adecuado para un emplasto con contenido en sustancia activa sea también adecuado para un gel con contenido en sustancia activa. Entre otras cosas, esto está relacionado también con el hecho de que geles con contenido en sustancia activa se secan tras su aplicación sobre la piel, mientras que en emplastos con contenido en sustancia activa una capa de respaldo, impermeable a los disolventes, impide, por norma general, un secado.

Emplastos con contenido en sustancia activa contienen ocasionalmente en su interior un núcleo gelificado en el que están embutidos la sustancia activa y algunos coadyuvantes. A este respecto, puede remitirse, por ejemplo, al documento EP-A 208 395. Núcleos gelificados de este tipo de emplastos con contenido en sustancia activa no se deben comparar, sin embargo, en sus propiedades, por los motivos antes mencionados, con geles con contenido en sustancia activa, los cuales están previstos para ser aplicados sobre la piel.

Actualmente, en la práctica sólo pasan a emplearse aquellos geles con contenido en sustancia activa que contengan grandes cantidades de etanol (70% en peso y más) dado que se acepta que con cantidades menores de etanol no se puedan alcanzar las tasas de permeación necesarias. Ciertamente, se describen geles con un bajo contenido en etanol, pero, debido a sus bajas tasas de permeación, no en su aplicación práctica.

Se admiten los problemas concurrentes con el alto contenido en etanol, tales como rubefacciones, tumefacciones y deterioros prolongados y grietas de la piel. En el estado conocido de la técnica se parte del hecho de que alcoholes alquílicos de bajo peso molecular, tales como, p. ej., etanol, aumentan la fluidez de los líquidos en el estrato córneo o extraen lípidos del estrato córneo y, por consiguiente, favorecen la permeación de la sustancia activa a través de la piel.

El documento EP-A- 0 573 133 da a conocer agentes para la aplicación transdermal en forma de un gel que contiene etanol, 1,2-propanodiol, miristato de isopropilo, hidroxipropilcelulosa, estradiol y gestodeno. Los agentes dados a conocer en el documento EP-A- 0 573 133 no contienen, sin embargo, diéster del ácido carbónico alguno.

El documento WO 88/09185 A da a conocer diésteres del ácido carbónico, a saber carbonato de propileno junto con otros agentes reforzadores de la penetración. Sin embargo, este documento no da a conocer que el carbonato de propileno tenga, frente a los otros agentes reforzadores de la penetración dados a conocer en el documento, propiedades particulares con el fin de mejorar la permeación en composiciones farmacéuticas en forma de un hidrogel.

El documento EP-A 811 381 da a conocer un gel que contiene un estrógeno y/o una progestina, un alcohol primario alifático, lineal, con 11-19 átomos de carbono, un monoalquiléter del dietilenglicol, un alcohol con 2-4 átomos de carbono, glicol, agua, un polímero o copolímero a base de ácido acrílico y una amina terciaria. Sin embargo, geles de este tipo tienen particularmente el inconveniente de que las propiedades de permeación no son totalmente satisfactorias para muchas sustancias activas. Ciertamente, las propiedades de permeación de estas formulaciones se pueden mejorar al reducir el contenido en agua y aumentar el contenido en alcohol, pero ello conduce, necesariamente, a una compatibilidad reducida.

Un problema que se manifiesta asimismo al utilizar geles transdermales consiste en que las composiciones farmacéuticas en forma de hidrogeles se derriten a menudo después de su aplicación sobre la piel, con lo cual se destruye la estructura de gel necesaria para la entrega controlada de la sustancia activa y, debido a un posible goteo del producto, se empeora tanto la complacencia del paciente como se aumenta la probabilidad de una contaminación de zonas u objetos no conformes al uso prescrito. Este problema se manifiesta en el caso de un estado normal de la piel. Aparece en medida particularmente acusada cuando los hidrogeles se aplican sobre una piel "sudorosa", de modo que en el caso de geles conocidos y usuales en el comercio se requiere que la piel sea limpiada a fondo antes de la aplicación del gel. Sin embargo, de preferencia un hidrogel debería mantenerse también intacto cuando se aplique sobre la piel que no esté totalmente libre de sudor.

Un tratamiento con geles transdermales es frecuentemente una terapia a largo plazo, en particular en el caso de la administración de esteroides. Para el éxito de tratamientos de este tipo es decisiva, junto a la administración eficaz de la sustancia activa (una elevada tasa de permeación) la complacencia del paciente. En el caso de que el paciente interrumpa el tratamiento o no lo lleve a cabo de forma regular, porque considere la administración del gel muy laboriosa (p. ej. porque la piel deba ser particularmente limpiada o porque la ropa pueda ser ensuciada) o porque se produzcan incompatibilidades, se pone en entredicho el éxito global del tratamiento.

Para un tratamiento con geles transdermales junto a una elevada tasa de permeación es también ventajosa una permeación lo más lineal posible con el fin mantener en la sangre a lo largo de un espacio de tiempo prolongado un nivel de sustancia activa lo más constante posible.

Por consiguiente existe una demanda de composiciones farmacéuticas que sean adecuadas para la administración transdermal de sustancias activas y que presenten ventajas frente a las composiciones del estado conocido de la técnica, en particular de hidrogeles para la administración transdermal de sustancias activas (los denominados "geles transdermales") que combinan una extraordinaria compatibilidad con muy buenas propiedades de permeación.

Para el uso de acuerdo con la invención para la preparación de un contraceptivo transdermal se proporciona un hidrogel tal como se define en las reivindicaciones y que combina una extraordinaria compatibilidad con una destacada permeabilidad. En una forma de realización preferida, el hidrogel puede aplicarse también sobre la piel con una marcada película de hidrolípidos sin que se produzca un rápido derretimiento y goteo del hidrogel.

Sorprendentemente, se encontró que con ayuda de una composición farmacéutica en forma de un hidrogel, que contiene un diéster del ácido carbónico, un alcohol alquílico C_{2}-C_{4}, una sustancia activa y una matriz polímera, se pueden reducir eficazmente irritaciones de la piel y otros efectos secundarios. Al mismo tiempo, en el caso del uso de acuerdo con la invención de estas composiciones, se alcanzan muy buenos resultados en relación con el comportamiento en la permeación de diferentes sustancias activas.

Composiciones farmacéuticas que contienen diésteres del ácido carbónico, en particular carbonato de propileno, son conocidas en el estado de la técnica.

El documento WO 98/10742 da a conocer un preparado anhídro monofásico para la aplicación tópica que contiene carbonato de propileno, al menos un alcohol, glicol, glicerina y una sustancia constitutiva terapéutica o cosméticamente eficaz. La composición es totalmente anhidra y las sustancias activas pueden penetrar rápidamente en la piel. No obstante, no está prevista una permeación.

El documento WO 00/41702 da a conocer un preparado para su aplicación externa que contiene un 21-alcoxi-esteroide, carbonato de propileno y polioxietilen/aceite de ricino endurecido. La composición se adecua para la administración tópica de esteroides con el fin del tratamiento de enfermedades de la piel, tales como, p. ej., eczemas crónicos o agudos, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y psoriasis.

El documento JP 590 70 612 da a conocer una base gelificada para pomadas que contiene un polímero de carboxivinilo, carbonato de propileno, propilenglicol, polietilenglicol y etanol. La base para pomadas puede contener adipato de isopropilo, con el fin de fomentar la penetración de la sustancia activa en la piel. Tampoco en este caso debe de tener lugar permeación alguna.

El documento JP 91 94 396 da a conocer una composición que comprende una antihistamina, un polímero a base de un aminoacrilato, un polímero soluble en ácido y un éster o éter de cadena corta, con un total de 4-20 átomos de carbono, tales como, p. ej., miristato de isopropilo, triacetin-etilenglicol-mononormalbutiléter o carbonato de propileno. La composición puede utilizarse como matriz para un emplasto.

El documento US 3 924 004 da a conocer una composición para la aplicación tópica que contiene un alcohol graso saturado con 16-24 átomos de carbono, carbonato de propileno, glicol, un tensioactivo, un plastificante y agua. La composición puede utilizarse para la administración tópica de todo tipo de sustancias activas, en particular de corticosteroides antiinflamatorios. La estabilidad de la composición se mejora cuando la composición no contiene agua.

El documento EP-A 319 555 da a conocer un preparado farmacéutico transdermal, de acción terapéutica, que puede ser aplicado sobre la piel en forma de spray. El preparado contiene una matriz polímera líquida que se endurece para formar una película flexible, una sustancia activa, un disolvente que controla la liberación de la sustancia activa, en el que la sustancia activa es al menos parcialmente soluble, y un disolvente para la matriz que se evapora sobre la piel. En calidad de disolvente que controla la liberación de la sustancia activa se dan a conocer macrogol-laurato de sorbitán y/o parafina y/o diglicéridos y/o triglicéridos de ácidos grasos de cadena media y/o carbonato de propileno. El preparado es anhidro.

Ninguno de estas memorias de patente da a conocer una composición farmacéutica en forma de un hidrogel que contiene un diéster del ácido carbónico, un alcohol alquílico C_{2}-C_{4}, una sustancia activa y una matriz polímera. El uso de diésteres del ácido carbónico (p. ej. de carbonato de propileno) como inductores de la permeación para sustancias activas en composiciones farmacéuticas en forma de hidrogeles, que contienen una matriz polímera y un alcohol alquílico C_{2}-C_{4}, no ha sido descrito aún en el estado de la técnica.

Sorprendentemente se encontró que al utilizar un diéster de ácido carbónico como inductor de la permeación para la sustancia activa, se puede mantener relativamente bajo el contenido del alcohol alquílico C_{2}-C_{4} en la composición, sin tener con ello efectos negativos sobre el comportamiento en la permeación. Al diéster del ácido carbónico se le otorga una particular importancia dentro de la composición, ya que inmediatamente después de aplicar la composición farmacéutica, el agua y el un alcohol alquílico C_{2}-C_{4} se evaporan ampliamente o bien se introducen en la piel, mientras que el diéster del ácido carbónico menos volátil permanece junto con la sustancia activa en la matriz polímera y, por consiguiente, afecta de forma determinante al comportamiento farmacocinético de la sustancia activa.

Se encontró que diésteres del ácido carbónico son particularmente compatibles y químicamente estables, por norma general no provocan reacciones alérgicas y cooperan bien con las sustancias constitutivas adicionales contenidas en la composición farmacéutica, en particular con el agua contenida en el hidrogel y el alcohol alquílico C_{2}-C_{4}. La proporción en peso del diéster del ácido carbónico, del agua contenida en la composición y del alcohol alquílico C_{2}-C_{4} puede elegirse de manera que se minimicen la cantidad del alcohol alquílico C_{2}-C_{4} y los efectos secundarios provocados por éste, pero, a pesar de ello, se alcancen al mismo tiempo muy buenas eficacias de permeación para la sustancia activa.

Si en el caso del diéster de ácido carbónico de acuerdo con la invención se trata de un compuesto quiral, éste se presenta entonces en forma racémica. Sin embargo, también es posible que la composición de acuerdo con la invención contenga al diéster del ácido carbónico en forma enriquecida de un enantiómero o diastereoisómero.

De preferencia, el diéster del ácido carbónico presenta un peso molecular menor que 750 gmol^{-1}, preferiblemente menor que 500 gmol^{-1}, en particular menor que 250 gmol^{-1}. Preferiblemente, el diéster del ácido carbónico no contiene más de 12, de preferencia no más de 10, de forma más preferida no más de 7, en particular no más de 5 átomos de carbono.

En una forma de realización preferida de acuerdo con la invención, el diéster del ácido carbónico es un compuesto de la fórmula general (I)

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en donde R^{1} y R^{2}, independientemente uno de otro, son alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, heteroarilo C_{1}-C_{6}, fenil-alquilo C_{1}-C_{4} o heteroarilalquilo C_{2}-C_{10}, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo puede estar interrumpidos, eventualmente, en cada caso hasta tres veces con átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, o R^{1} y R^{2}, independientemente uno de otro, tienen uno de los siginificados arriba mencionados y están unidos entre sí a través de un enlace C-C. Si R^{1} y R^{2} están unidos entre sí a través de un enlace C-C, entonces en el caso del compuesto de la fórmula general (I) se trata de un diéster del ácido carbónico cíclico. Los grupos heterocicloalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilo C_{1}-C_{6} y heteroarilalquilo C_{2}-C_{10} pueden contener en el heterociclo 1 a 4 heteroátomos, los cuales se seleccionan, independientemente uno de otro, de N, O y S.

En lo que sigue se recogen radicales R^{1} y R^{2} preferidos (en los cuales los grupos alquilo pueden estar interrumpidos, eventualmente hasta tres veces, con átomos de oxígeno y/o átomos de azufre):

alquilo C_{1}-C_{6}:

-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{3}, -C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}SCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}CH_{2} SCH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{3} y -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{3};

\quad

alquenilo C_{2}-C_{6}: -CH=CH_{2}, -CH_{2}CH=CH_{2}, -CH_{2}CH=CHCH_{3}, -CH(CH_{3})CH=CH_{2} y

\quad

-CH=C(CH_{3})_{2};

alquinilo C_{2}-C_{6}:

-C\equivCH, -CH_{2}C\equivCH y -CH_{2}C\equivCCH_{3};

cicloalquilo C_{4}-C_{6}:

-ciclopentilo y -ciclohexilo;

heterocicloalquilo C_{1}-C_{6}:

-piperidilo, -morfolinilo, -tetrahidropiranilo y furanilo;

heteroarilo C_{1}-C_{6}:

-piridilo, -pirrolilo e -imidazolilo;

fenil-alquilo C_{1}-C_{4}:

-CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}-fenilo, -CH_{2}CH_{2}O-fenilo, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-fenilo y -CH_{2}CH_{2} OCH_{2}CH_{2}O-fenilo;

heteroarilalquilo C_{2}-C_{10}:

-CH_{2}-piridilo, -CH_{2}CH_{2}-piridilo, -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-piridilo, CH_{2}CH_{2}-imidazolilo, -CH_{2}CH_{2}O-imidazolilo y -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}-imidazolilo.

Como radicales R^{1} y R^{2} preferidos, que están unidos entre sí a través de un enlace C-C, pueden mencionarse los siguientes grupos bivalentes:

-CH_{2}CH_{2}-, \hskip0,1cm -CH=CH-, \hskip0,1cm -CH(CH_{3})CH_{2}-, \hskip0,1cm -CH(OCH_{3})CH_{2}-, \hskip0,1cm -CH(OCH_{2}CH_{3})CH_{2}-,

-CH(CH_{3})CH(CH_{3})-, \hskip0,1cm -CH(OCH_{3})CH(OCH_{3})-, \hskip0,1cm -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, \hskip0,1cm -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,

-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, \hskip0,1cm -CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})- \hskip0,1cm y \hskip0,1cm -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-.

Como inductores de la permeación es particularmente preferido que el diéster del ácido carbónico sea un compuesto de la fórmula general (II)

2

en donde el índice m es un número de 1 a 3 y R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

Particularmente preferido de acuerdo con la invención es un diéster del ácido carbónico de la fórmula general (II), en el que el índice m es 1 y R^{3} es metilo (carbonato de propileno) o hidrógeno (carbonato de etileno).

Carbonato de propileno [(\pm)-4-metil-1.3-dioxolan-2-ona] tiene un peso molceular de 102 gmol^{-1} y un punto de ebullición de 242ºC. Se presenta en dos formas enantiómeras. Básicamente, la composición de acuerdo con la invención puede contener carbonato de propileno en la forma pura del enantiómero R o del enantiómero S, o puede contener a uno de los dos enantiómeros en forma enriquecida. De acuerdo con la invención se prefiere que el carbonato de propileno esté contenido en la composición en forma del racemato.

De preferencia, la proporción en peso del diéster del ácido carbónico en la composición farmacéutica es de 1,0-40,0% en peso, más preferiblemente 2,5-30,0% en peso, tadavía más preferiblemente 5,0-20,0% en peso, en particular 7,5-12,5% en peso.

Los diésteres del ácido carbónico son conocidos en el estado de la técnica. Pueden obtenerse, por ejemplo, mediante la reacción de alcoholes con fosgeno o derivados de fosgeno. Técnicamente, el carbonato de propileno puede obtenerse, por ejemplo, mediante reacción de 1,2-propilenglicol con fosgeno. Numerosos diésteres del ácido carbónico se pueden adquirir en el comercio.

La composición utilizada de acuerdo con la invención contiene preferiblemente un alcohol alquílico C_{2}-C_{4}, seleccionado del grupo consistente en etanol, n-propanol e iso-propanol. Particularmente preferido es el etanol.

De preferencia, la proporción en peso del alcohol alquílico C_{2}-C_{4} en la composición farmacéutica es de 25,0-70,0% en peso, más preferiblemente 30,0-65,0% en peso, aún más preferiblemente 30,0-60,0% en peso, en particular 40,0-60,0% en peso.

En una forma de realización preferida, la relación ponderal relativa entre el diéster del ácido carbónico y el alcohol alquílico C_{2}-C_{4} asciende a 0,01-1,50, más preferiblemente a 0,08-0,80, en particular a 0,10-0,30.

En una forma de realización particularmente preferida, la composición de acuerdo con la invención contiene etanol en combinación con carbonato de etileno o carbonato de propileno, siendo más preferida la combinación de etanol con carbonato de propileno.

La composición utilizada de acuerdo con la invención se adecua, básicamente, para la administración transdermal de las más diversas sustancias activas, de preferencia la composición contiene esteroides como sustancia activa.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene, como sustancia activa, un compuesto de la fórmula general (III)

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en donde

R^{4} es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo hidroxilo eventualmente acetilado,

R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11}, independientemente uno de otro, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},

las líneas discontinuas, independientemente una de otra, son un enlace opcional y

A y B, independientemente uno de otro, son un grupo carbonilo o un grupo

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en donde X es un grupo hidroxilo o sus ésteres de un ácido carboxílico con 1-8 átomos de carbono, e Y es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}. Preferidos de acuerdo con la invención son compuestos de la fórmula general (III), en donde R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno. Compuestos de la fórmula general (III) son conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, se puede remitir a las memorias DE 1 182 229, US 3.341.557, US 4.000.273, WO 99/26962, WO 02/48169, Hill et al., Dictionary of Steroids, Chapman y Hall, 1991, Fieser & Fieser, Steroide, VCH Weinheim, 1961, J.F. Griffin et al., Atlas of Steroid Structure, Plenum Pub Corp, 1984 y G.W.A. Milne, Ashgate Handbook of Endocrine Agents and Steroids, Ashgate Publishing Company, 2000.

En una forma de realización particularmente preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene, como sustancia activa, un compuesto de la fórmula general (IV)

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en donde X es un grupo hidroxilo o sus ésteres de un ácido carboxílico con 1-4 átomos de carbono, R^{4} es hidrógeno, flúor o un grupo hidroxilo, R^{5} y R^{6}, independientemente uno de otro, son hidrógeno, metilo o etilo y la línea discontínua es un enlace opcional. En el caso de los compuestos de la fórmula general (IV) se trata de derivados de 19-nor-andrógeno, es decir el grupo metilo habitualmente contenido en el átomo de carbono 19 está reemplazado por hidrógeno. Estos esteroides se distinguen frecuentemente por una actividad farmacológica particular.

Los compuestos de la fórmula general (III) o (IV) pueden presentarse en forma pura o como mezcla de varios estereoisómeros. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula general (III) o (IV) se presentan en forma de los estereoisómeros esencialmente puros, es decir los valores de ee o de se encuentran preferiblemente por encima del 90%, más preferiblemente por encima del 95%, en particular por encima del 99%.

Particularmente preferido de acuerdo con la invención es que la composición contenga como sustancia activa un compuesto de la fórmula general (V)

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en donde R^{4} es flúor o hidrógeno y X es un grupo hidroxilo o sus ésteres del ácido acético. De manera particularmente preferida, X es un grupo hidroxilo.

Si R^{4} es hidrógeno y X es un grupo hidroxilo, entonces en el caso del compuesto se trata de 7\alpha-metil-19-nortestosterona (MENT). Si R^{4} es hidrógeno y el radical X del éster del ácido acético es un grupo hidroxilo, entonces en el caso del compuesto se trata del correspondiente acetato (MENTAc). Si R^{4} es flúor y X es un grupo hidroxilo, entonces en el caso del compuesto se trata de 7\alpha-metil-11\beta-fluoro-19-nortestosterona (eF-MENT). Si R^{4} es flúor y el radical X del éster del ácido acético es un grupo hidroxilo, entonces en el caso del compuesto se trata del correspondiente acetato (eF-MENTAc).

Estos compuestos son conocidos en el estado de la técnica, y se puede remitir a Sundaram et al, Annals in Medicine, 1993, 25, 199 y al documento WO 2002/59139 A1.

Preferiblemente, la proporción en peso del compuesto de la fórmula general (III), (IV) o (V) en la composición farmacéutica asciende a 0,001-10,0% en peso, más preferiblemente a 0,01-5,0% en peso, todavía más preferiblemente a 0,1-2,5% en peso, en particular a 0,5-1,0% en peso.

La relación ponderal relativa de los compuestos de la fórmula general (III), (IV) o (V) al diéster del ácido carbónico asciende preferiblemente a 0,0001-10, más preferiblemente a 0,005-1, en particular a 0,05-0,1.

En una forma de realización particularmente preferida de la invención, la composición farmacéutica contiene como sustancia activa un compuesto de la fórmula general (V), como alcohol alquílico C_{2}-C_{4} etanol y como diéster del ácido carbónico carbonato de etileno o carbonato de propileno, siendo particularmente preferida la combinación de eF-MENT con etanol o carbonato de propileno.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa una combinación a base de dos o más compuestos de las fórmulas generales (III), (IV) o (V).

Asimismo, es posible que la composición utilizada de acuerdo con la invención contenga como sustancia activa una o más sustancias activas que difieren de los compuestos de las fórmulas (III), (IV) o (V). Como ejemplos de sustancias activas de este tipo se pueden mencionar andrógenos, antiandrógenos, inhibidores de 5\alpha-reductasa, moduladores del receptor de estrógeno, estrógenos, antiestrógenos, gestágenos, antigestágenos, sustancias con actividad uterina, antagonistas de m-colinoceptor, prostaglandinas o derivados de prostaglandina y/o nicotina.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene una combinación a base de una o más sustancias activas de la fórmula general (III), (IV) o (V) y una o más sustancias activas que difieren de los compuestos de las fórmulas (III), (IV) o (V). Como ejemplos de sustancias activas de este tipo que difieren de las fórmulas (III), (IV) o (V), se pueden mencionar andrógenos, antiandrógenos, inhibidores de 5\alpha-reductasa, moduladores del receptor de estrógeno, estrógenos, antiestrógenos, gestágenos, antigestágenos, sustancias con actividad uterina, antagonistas de m-colinoceptor, prostaglandinas o derivados de prostaglandina y/o nicotina.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa uno o más andrógenos. Como ejemplos pueden mencionarse MENT, MENTAc, eF-MENT, eF-MENTAc, testosterona, propionato de testosterona, undecanoato de testosterona, enantato de testosterona, mesterolona, decanoato de nandrolona, acetato de clostebol o acetato de metenolona.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa uno o más antiandrógenos, tales como, p. ej., acetato de ciproterona, flutamida o bicalutamida.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa uno o más inhibidores de 5\alpha-reductasa, tal como, p. ej., finasterida o 17\alpha-estradiol.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa uno o más moduladores del receptor de estrógenos selectivos, tal como, p. ej., raloxifen.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa uno o más estrógenos, tal como, p. ej., estradiol, valerato de estradiol o estriol.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa uno o más estrógenos conjugados, estrógenosulfamatos o antiestrógenos, tales como, p. ej., clomicen o taxol, o antiestrógenos parciales, tales como, p. ej., raloxifen.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa uno o más gestágenos, tales como, p. ej., progesterona, capronato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona, acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, medrogestona, didrogesterona, noretisterona, acetato de noretisterona, enanato de noretisterona, levonorgestrel, gestodeno, etonogestrel, dienogest, dnazol, norgestimato, linestrenol, desogestrel o drospirenona.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa uno o más antigestágenos, tales como, p. ej., mifepristona o mesoprogestina.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa una o más sustancias con actividad uterina, tal como, p. ej., oxitocina.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa uno o más antagonistas de m-colinoceptor, tal como, p. ej., escopolamina.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa una o más prostaglandinas o derivados de prostaglandina, tales como, p. ej., alprostadil, gemeprost, dinoprostona, sulprostona, dinoprost, latanoprost o misoprostol.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene como sustancia activa nicotina.

También se prefiere el uso en la contracepción de una combinación a base de dos o más de las sustancias activas precedentes.

La dosificación necesaria de los andrógenos, antiandrógenos, inhibidores de 5\alpha-reductasa, moduladores del receptor de estrógeno, estrógenos, antiestrógenos, gestágenos, antigestágenos, sustancias con actividad uterina, antagonistas de m-colinoceptor, prostaglandinas o derivados de prostaglandina y de la nicotina es conocida por el experto en la materia. A este respecto se puede remitir, por ejemplo, a Mutschler, Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 2001 y W. Forth et al., Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, BI Wissenschaftsverlag 1992, 6ª edición.

En una forma de realización preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene una combinación de varias sustancias activas, seleccionadas del grupo consistente en andrógenos y/o antiandrógenos y/o inhibidores de 5\alpha-reductasa y/o moduladores del receptor de estrógeno y/o estrógenos y/o antiestrógenos y/o gestágenos y/o antigestágenos y/o sustancias con actividad uterina y/o antagonistas de m-colinoceptor y/o prostaglandinas o derivados de prostaglandina y/o nicotina y/o compuestos de la fórmula general (III), (IV) y/o (V).

Preferiblemente, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene otras sustancias constitutivas en calidad de coadyuvantes.

En una forma de realización preferida, la composición contiene como coadyuvantes ciclometicona y/o miristato de isopropilo. En el hidrogel, ciclometicona y miristato de isopropilo sirven para una buena distribución y el cuidado sobre la piel. En una forma de realización preferida, la composición contiene como coadyuvante glicerina. La glicerina sirve como mantenedor de la humedad para la composición y la piel.

En una forma de realización preferida, la composición contiene como coadyuvantes ciclometicona, miristato de isopropilo y glicerina. La proporción de agua en la composición y los coadyuvantes determinan en su combinación una mejor compatibilidad de la composición. La concentración de los coadyuvantes curativos (ciclometicona y miristato de isopropilo) así como la volatilidad de la ciclometicona son de importancia, ya que deben evitarse ampliamente residuos de la composición sobre la piel - si no, por contacto de la piel del paciente con otra persona podría ésta contaminarse.

Como otros coadyuvantes pueden estar contenidos en la composición de acuerdo con la invención polietilenglicol y/o aceites de silicona volátiles, tales como, p. ej., hexametilciclotrisiloxano, octametilciclotetrasiloxano y/o decametilciclopenta-siloxano. Como coadyuvantes pueden utilizarse, junto al agua y el alcohol alquílico C_{2}-C_{4}, por ejemplo también los disolventes alcohol bencílico, dimetilformamida o dimetilsulfóxido.

También se prefieren alcoholes polivalentes, tales como etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol o hexilenglicol. Con el fin de evitar un secado de la composición, pueden añadirse, en lugar de glicerina, sorbita, manita, polietilenglicol y/o polipropilenglicol o un copolímero a base de etilenglicol y propilenglicol. La glicerina se ha manifestado como particularmente adecuada. Además, la composición farmacéutica puede contener, por ejemplo, colorantes, aromatizantes, antioxidantes, tensioactivos, bactericidas, fungicidas, formadores de complejos, ciclodextrinas, electrolitos y/o mejoradores de la viscosidad. Coadyuvantes de este tipo son conocidos por el experto en la materia. En relación con otras informaciones, puede remitirse, por ejemplo, a Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, ECU Aulendorf 1996, 4ª edición, y Hunnius Studienausgabe, de Gruyter 1993, 7ª edición.

Los coadyuvantes mejoran la compatibilidad de la composición sobre la piel. Preferiblemente, la proporción relativa de los coadyuvantes en la composición farmacéutica asciende a 0,001-15,0% en peso, más preferiblemente a 0,01-10,0% en peso, aún más preferiblemente a 0,5 hasta 5,0% en peso, en particular a 1,0 hasta 4,0% en peso. Se prefiere particularmente una proporción de 1,0-2,0% en peso de ciclometicona y/ó 0,3-0,8% en peso de miristato de isopropilo y/ó 0,5-1,5% en peso de glicerina.

En el caso de la composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la invención se trata de un hidrogel. El contenido en agua del hidrogel asciende preferiblemente a 5,0-90,0% en peso, más preferiblemente a 10,0-70,0% en peso, aún más preferiblemente a 20,0-50,0% en peso, en particular a 25,0-40,0% en peso.

La relación ponderal relativa del alcohol alquílico C_{2}-C_{4} al agua asciende preferiblemente a 0,1-10,0, más preferiblemente a 0,5-5,0, aún más preferiblemente a 1,0-3,0, en particular a 1,8-2,2.

En una forma de realización preferida de la invención, la composición farmacéutica contiene en calidad de diéster del ácido carbónico, carbonato de propileno o carbonato de etileno y, en calidad de alcohol alquílico C_{2}-C_{4}, etanol. Para este caso, la composición farmacéutica contiene preferiblemente 29,0-73,0% en peso de etanol y 5,0-50,0% en peso de agua, más preferiblemente 34,0-68,0% en peso de etanol y 10,0-45,0% en peso de agua, aún más preferiblemente 39,0-63,0% en peso de etanol y 15,0-40,0% en peso de agua, de manera particularmente preferida 44,0-58,0% en peso de etanol y 20,0-35,0% en peso de agua y, en particular 54,8-57,5% en peso de etanol y 27,2-30,8% en peso de agua.

El valor del pH de la composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la invención se ajusta preferiblemente a un valor entre 4,5 y 7,5, de preferencia entre 5,0 y 7,0, en particular entre 5,5 y 6,5. Para ello son adecuados tampones, tales como, p. ej., tris-(hidroximetil)aminometano, trietanolamina, o bases, tales como, p. ej., diisopropilamina o hidróxido de potasio. También otras sustancias tampón y bases adecuadas son conocidas por el experto en la materia. En relación con otras informaciones, puede remitirse, por ejemplo, a Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, ECU Aulendorf 1996, 4ª edición, y Hunnius Studienausgabe, de Gruyter 1993, 7ª edición.

La composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la invención contiene, además, una matriz polímera. Esta matriz polímera comprende al menos un formador de la estructura de gel y, eventualmente, uno o más agentes espesantes, con lo cual se mejoran las propiedades reológicas de la composición. Mediante la estructura de gel aumenta claramente la complacencia de los pacientes, lo cual es una ventaja esencial de las composiciones de acuerdo con la invención. Es importante un equilibrio de las propiedades del gel, el cual queda garantizado por la composición de acuerdo con la invención. Por norma general, tiene lugar una aplicación continua de la composición de acuerdo con la invención por parte del paciente, lo cual, sin embargo, en particular debido a la sencilla aplicabilidad renovada del hidrogel sobre la piel, no supone dificultad alguna.

Formadores de la estructura de gel adecuados son conocidos en el estado de la técnica. Preferiblemente, de acuerdo con la invención, la matriz polímera comprende un polímero acrílico en calidad de formador de la estructura de gel. El polímero acrílico puede ser un homopolímero o un copolímero.

Si en el caso del polímero acrílico se trata de un homopolímero, entonces éste se deriva, preferiblemente, de un éster alquílico C_{1}-C_{30} del ácido acrílico o de un éster alquílico C_{1}-C_{30} del ácido metacrílico.

Si en el caso del polímero acrílico se trata de un copolímero, entonces éste se deriva, preferiblemente, de ácido acrílico, ácido metacrílico, éster alquílico C_{1}-C_{30} del ácido acrílico o éster alquílico C_{1}-C_{30} del ácido metacrílico en combinación con uno o más monómeros de vinilo. El o los monómeros de vinilo pueden ser asimismo ácido acrílico, ácido metacrílico, un éster alquílico C_{1}-C_{30} del ácido acrílico o un éster alquílico C_{1}-C_{30} del ácido metacrílico, pero también pueden estar contenidos en el copolímero, por ejemplo, estireno, etileno, propileno, cloruro de vinilo, cloruro de vinilideno, tetrafluoroetileno, acetato de vinilo, vinil-éter o vinilpirrolidona.

En calidad de polímeros acrílicos se prefieren particularmente homopolímeros o copolímeros que se obtienen por polimerización de ácido acrílico, ácido metacrílico, éster alquílico C_{1}-C_{30} del ácido acrílico o éster alquílico C_{1}-C_{30} del ácido metacrílico.

Los polímeros acrílicos contenidos en la composición utilizada de acuerdo con la invención pueden estar no reticulados o reticulados. En una forma de realización preferida, la composición de acuerdo con la invención contiene un polímero acrílico reticulado.

Si en el caso del polímero acrílico se trata de un polímero no reticulado, entonces el peso molecular medio ponderal M_{w} del polímero acrílico se encuentra preferiblemente en el intervalo de 50.000 a 2.500.000 gmol^{-1}, más preferiblemente en el intervalo de 100.000 a 2.000.000 gmol^{-1}, en particular en el intervalo de 500.000 a 1.500.000 gmol^{-1}.

De manera particularmente preferida, la composición utilizada de acuerdo con la invención contiene, en calidad de formadores de la estructura de gel, polímeros acrílicos que son copolímeros y que se derivan de una mezcla a base de ácido acrílico y éster alquílico C_{10}-C_{30} del ácido acrílico. En una forma de realización particularmente preferida, estos copolímeros están reticulados, por ejemplo con alilpentaeritrita. Polímeros reticulados de este tipo son conocidos en el estado de la técnica. Por ejemplo, un acrilato-acrilato de alquilo C_{10}-C_{30} está comercialmente disponible bajo la denominación Pemulen® TR1. Se trata de un crospolímero de acrilato/acrilato de alquilo C10-C30. La estructura química general de Pemulen® TR1 puede representarse de manera simplificada como sigue:

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con k = 10-30.

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Preferiblemente, la proporción ponderal del formador de la estructura de gel en la composición farmacéutica asciende a 0,001-20,0% en peso, más preferiblemente a 0,005-10,0% en peso, aún más preferiblemente a 0,01-5,0% en peso, en particular a 0,5-1,0% en peso.

Junto al formador de la estructura de gel, la matriz polímera de la composición de acuerdo con la invención puede contener otros polímeros. Estos pueden actuar como agentes espesantes. De manera preferida de acuerdo con la invención, la composición contiene, en calidad de agentes espesantes, poli(ácido acrílico). El poli(ácido acrílico) se comercializa, por ejemplo, bajo la denominación Carbopol®. De acuerdo con la invención, se prefiere particularmente Carbopol® 980.

Preferiblemente, la proporción ponderal del poli(ácido acrílico) en la composición farmacéutica asciende a 0-5,0% en peso, preferiblemente a 0,01-2,5% en peso, aún más preferiblemente a 0,1-1,0% en peso, en particular a 0,3-0,5% en peso. En una forma de realización preferida de la invención, la composición no contiene poli(ácido acrílico).

En una forma de realización preferida de la invención, la matriz polímera contiene, junto al formador de la estructura de gel, en calidad de agente espesante un derivado de celulosa, pero también es posible que no esté presente derivado de celulosa alguno.

Como derivados de celulosa preferidos pueden mencionarse metilcelulosa, etilcelulosa, propilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y ftalato de metilhidroxipropilcelulosa, o mezclas de las mismas. Se prefieren particularmente etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, en particular etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, siendo la más preferida hidroxipropilcelulosa.

Derivados de celulosa preferidos de acuerdo con la invención son compuestos que presentan subunidades de la fórmula general (VI)

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en donde R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} son, en cada caso independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{61} lineal o ramificado, cuya cadena de carbonos puede estar interrumpida hasta 20 veces con átomos de oxígeno, y que puede estar eventualmente sustituido con 1 ó 2 grupos hidroxilo, grupos carboxilo o grupos aciloxi, en donde los grupos aciloxi se derivan eventualmente de un ácido carboxílico C_{1}-C_{7} o de un ácido dicarboxílico C_{1}-C_{7}. Preferiblemente, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17}son, en cada caso independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{19} lineal o ramificado, cuya cadena de carbonos puede estar interrumpida hasta 6 veces con átomos de oxígeno, y que puede estar eventualmente sustituida con 1 ó 2 grupos hidroxilo.

Las distintas subunidades de la fórmula general (VI) pueden estar sustituidas de manera distinta dentro del derivado de celulosa. Así, por ejemplo es posible que en una primera subunidad, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{16} sean -CH_{2}CH_{3} y R^{17} sea -H, mientras que en otra subunidad, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} sean -CH_{2}CH_{3} y R^{12} sea -H.

Los derivados de celulosa preferidos de acuerdo con la invención presentan preferiblemente un alto grado de sustitución referido a los grupos hidroxilo de la celulosa. El grado de sustitución, expresado como sustitución molar (SM) es preferiblemente de 2,0 a 6,0, de forma más intensamente preferida de 3,0 a 6,0, de forma más intensamente preferida de 3,0 a 5,0, en particular de 3,4 a 4,4.

Sustituyentes R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} particularmente preferidos son: -H, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH(CH_{3})OH, -[CH_{2}CH(CH_{3})O]_{x}H, -CH_{2}CH(CH_{3})OCH_{3} y -[CH_{2}CH(CH_{3})O]_{x}CH_{3}, en donde x puede ser en cada caso un número de 2 a 20, preferiblemente de 2 a 6, en particular 2, 3 ó 4.

Preferiblemente de acuerdo con la invención, en el caso de la subunidad de la fórmula general (VI) se trata de subunidades de la hidroxipropilcelulosa, es decir los radicales R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} son preferiblemente, independientes uno de otro, -H, -CH_{2}CH(CH_{3})OH o -[CH_{2}CH(CH_{3})O]_{x}H, en donde x puede ser en cada caso un número de 2 a 20, preferiblemente de 2 a 6. La hidroxipropilcelulosa puede obtenerse por reacción de sales de metales alcalinos de la celulosa con óxido de propileno y subsiguiente neutralización de los grupos alcoxi. Si uno de los grupos hidroxilo de la celulosa no reacciona en esta reacción con óxido de propileno, entonces R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} o R^{17} es -H. Si uno de los grupos hidroxilo de la celulosa reacciona en esta reacción con un equivalente de óxido de propileno, entonces R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} o R^{17} es -CH_{2}CH(CH_{3})OH. Si uno de los grupos hidroxilo de la celulosa reacciona en esta reacción con un equivalente de óxido de propileno, y el alcóxido procedente de ello reacciona con otro equivalente de óxido de propileno, entonces R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} o R^{17} es -[CH_{2}CH(CH_{3})O]_{x}H. En teoría, en este caso el índice x puede ser un número arbitrario en función de cúantos equivalentes de óxido de propileno se oligomericen. Preferiblemente, el índice x es un número de 2 a 20, más preferiblemente de 2 a 6, en particular 2, 3 ó 4.

De manera particularmente preferida, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} tienen, en cada caso independientemente uno de otro, uno de los siguientes significados: -H, -CH_{2}CH(CH_{3})OH, -[CH_{2}CH(CH_{3})O]_{2}H o -[CH_{2}CH(CH_{3})O]_{3}H.

De acuerdo con la invención, se prefiere particularmente una metilcelulosa, una hidroxipropilmetilcelulosa, una etilcelulosa y, en particular una hidroxipropilcelulosa, en cada caso con una sustitución molar (SM) de 3,0 a 6,0, de forma más intensamente preferida de 3,0 a 5,0, en particular de 3,4 a 4,4.

Derivados de celulosa preferidos son conocidos por el experto en la materia. Etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa se pueden adquirir en el comercio, por ejemplo, bajo las denominaciones Klucel®, Klucel® EXF (Aqualon®), Lucel® HF y Tylopur® MH 1000. Klucel® HF es particularmente preferida de acuerdo con la invención. Respecto a otras informaciones, puede remitirse, por ejemplo, a Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, ECU Aulendorf 1996, 4ª edición, y Hunnius Studienausgabe, de Gruyter 1993, 7ª edición. En relación con otras informaciones sobre hidroxipropilcelulosa del tipo Klucel®, puede remitirse a Hercules, Aqualon, Klucel® - Physical and Chemical Properties, Produktspezifikation, Hercules Incorporated 2001.

El peso molecular medio ponderal M_{w} del derivado de celulosa se encuentra preferiblemente en el intervalo de 50.000 a 2.000.000 gmol^{-1}, más preferiblemente en el intervalo de 300.000 a 1.500.000 gmol^{-1}, aún más preferiblemente en el intervalo de 750.000 a 1.250.000 gmol^{-1}, en particular en el intervalo de 850.000 a 1.150.000 gmol^{-1}.

La viscosidad Brookfield del derivado de celulosa en agua a 25ºC en una concentración de 1% asciende preferiblemente a 1.000 hasta 4.000 mPas, más preferiblemente a 1.275 hasta 3.500 mPas, en particular a 1.500 hasta 3.000 mPas. La medición se lleva a cabo con un viscosímetro Brookfield, modelo LVF con 4 husillos y 4 velocidades, con el cual se puede cubrir el intervalo de 0 a 100.000 mPas.

Preferiblemente, la relación ponderal del derivado de celulosa en la composición farmacéutica asciende a 0-5,0% en peso, más preferiblemente a 0,01-2,5% en peso, aún más preferiblemente a 0,1-1,5% en peso, en particular a 0,3-1,0% en peso.

De acuerdo con la invención, la matriz polímera comprende, junto al polímero acrílico en calidad de formador de la estructura de gel, alternativamente en calidad de agente espesante, poli(ácido acrílico) o un derivado de celulosa. La combinación de un polímero acrílico en calidad de formador de la estructura de gel con hidroxipropilcelulosa en calidad de agente espesante es particularmente preferida.

Las composiciones farmacéuticas utilizadas de acuerdo con la invención pueden contener ácidos grasos con más de 12 átomos de carbono o sus ésteres o bien los alcoholes grasos derivados de estos ácidos grasos o aminas primarias y/o C_{1-}C_{18} alquiléteres de mono-, di-, tri- o tetra-etilenglicol, en particular dietilenglicolmonoetiléter, y/o terpenos. Sin embargo, estos compuestos no son componentes necesarios de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, y las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención no contienen, preferiblemente, a estos compuestos.

En una forma de realización particularmente preferida, la composición farmacéutica contiene los siguientes componentes en las siguientes proporciones en peso:

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TABLA 1

9

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Las composiciones farmacéuticas dadas a conocer se adecuan como medicamento. La indicación a tratar determina la sustancia activa a administrar. Formulaciones dadas a conocer, que contienen esteroides, pueden utilizarse, por ejemplo, para la prevención y/o tratamiento de diferentes síntomas de deficiencia de esteroides. Como aplicaciones a título de ejemplo pueden mencionarse la terapia sustitutiva de andrógenos, la contracepción, el hipogonadismo primario y secundario, la disfunción testicular, la alopecia, el envejecimiento, la pérdida de sustancia ósea, la atrofia muscular, la disfunción eréctil, la hipertrofia benigna de la próstata y el cáncer de próstata. El uso en la contracepción es objeto de la presente invención. La solicitud da a conocer, además, la adecuidad de composiciones que contienen MENT, eF-MENT, MENTAc o eF-MENTAc para la terapia o prevención del hipogonadismo primario y secundario. En relación con la farmacología, biología y las aplicaciones clínicas de andrógenos se puede remitir a Mutschler Arzneimittelwirkungen-Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 2001, S. Bhasin et al., Pharmacology, Biology, and Clinical Applications of Andro-gens: Current Status and Future Prospects, John Wiley & Sons, 1ª ed., 1996, Ch. Chawnshang, Androgens and Androgen Receptor: Mechanisms, Functions, and Clinical Applications, Kluwer Academic Publishers, 2002 y M. Carruthers, Androgen Deficiency in the Aging Male, CRC Press-Parthenon Publishers, 1ª ed., 2002.

Las composiciones farmacéuticas utilizadas de acuerdo con la invención están confeccionadas para la administración sistémica de la sustancia activa mediante la aplicación local sobre la piel. Las composiciones pueden aplicarse extendiéndolas sobre la piel con la mano o con un medio auxiliar adecuado, tal como, p. ej., una espátula, pero también es posible aplicar las composiciones sobre la piel en forma de sprays.

La invención se refiere también al uso de un diéster del ácido carbónico para mejorar la permeación transdermal de una sustancia activa en una composición farmacéutica en forma de un hidrogel, en donde la composición comprende además, de preferencia, un alcohol alquílico C_{2}-C_{4}, preferiblemente etanol y una matriz polímera. Respecto a los componentes preferidos (es decir, respecto a las sustancias activas, los alcoholes alquílicos C_{2}-C_{4}, los diésteres del ácido carbónico, la matriz polímera, los coadyuvantes, las sustancias tampón, etc.) y respecto a las relaciones cuantitativas preferidas de estos componentes en la composición farmacéutica se puede remitir a las realizaciones precedentes. Con ello, la invención se refiere al uso de un diéster del ácido carbónico, preferiblemente un compuesto de la fórmula general (I), más preferiblemente un compuesto de la fórmula general (II) y, en particular, al uso de carbonato de propileno para mejorar la permeación transdermal de una o más sustancias activas en una composición farmacéutica en forma de un hidrogel, en donde el hidrogel comprende preferiblemente una matriz polímera y un alcohol alquílico C_{2}-C_{4}, y preferiblemente está definido como antes.

De acuerdo con la invención se encontró, asimismo de forma sorprendente, que una composición farmacéutica en forma de un hidrogel, que comprende un polímero acrílico en combinación con un derivado de celulosa, ya no presenta el problema de que se destruye la estrucutra del gel y el gel se derrite cuando es aplicado sobre la piel húmeda por el sudor (composición resistente al sudor). Para alcanzar este efecto, no se requiere la presencia de un diéster de ácido carbónico en la formulación.

De acuerdo con la invención, una composición farmacéutica de este tipo (composición resistente al sudor) comprende un polímero acrílico en combinación con un derivado de celulosa.

En calidad de derivado de celulosa, una composición farmacéutica de este tipo (composición resistente al sudor) contiene preferiblemente un derivado de celulosa, tal como se definió precedentemente, en particular un compuesto seleccionado del grupo consistente en etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Se prefieren particularmente etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, siendo la más preferida hidroxipropilcelulosa. La sustitución molar del derivado de celulosa es preferiblemente de 2 a 6, de forma más intensamente preferida de 3 a 6, en particular de 3 a 5, p. ej. de 3,4 a 4,4.

En calidad de polímero acrílico, una composición farmacéutica de este tipo (composición resistente al sudor) contiene preferiblemente un polímero acrílico como se definió precedentemente, en particular un homopolímero o un copolímero, que se deriva de ácido acrílico, ácido metacrílico, éster alquílico C_{1}-C_{30} del ácido acrílico y/o éster alquílico C_{1}-C_{30} del ácido metacrílico. Se prefiere particularmente un copolímero que se deriva de una mezcla a base de ácido acrílico y ésteres alquílicos C_{10}-C_{30} del ácido acrílico. En una forma de realización particularmente preferida, se trata del crospolímero de acrilato/acrilato de alquilo C10-30.

La relación ponderal relativa entre el polímero acrílico y el derivado de celulosa en la composición farmacéutica (composición resistente al sudor) asciende preferiblemente a 0,1-10,0, más preferiblemente a 0,2-5,0, aún más preferiblemente a 0,5-2,0, en particular a 0,75-1,75.

La proporción total del polímero acrílico y del derivado de celulosa en la composición farmacéutica (composición resistente al sudor) asciende preferiblemente a 0,01-20,0% en peso, más preferiblemente a 0,1-10,0% en peso, aún más preferiblemente a 0,3-5,0% en peso, en particular a 1,0-2,0% en peso.

En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la invención (composición resistente al sudor), contiene 0,5-1,0% en peso de un crospolímero de acrilato/acrilato de alquilo C10-30, en combinación con 0,2-0,8% en peso de hidroxipropilcelulosa.

Preferiblemente, en el caso de la composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la invención (composición resistente al sudor) se trata de un hidrogel. El contenido en agua del hidrogel asciende preferiblemente a 5,0-90,0% en peso, más preferiblemente a 10,0-70,0% en peso, aún más preferiblemente a 20,0-50,0% en peso, en particular a 25,0-40,0% en peso.

Preferiblemente, la composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la invención (composición resistente al sudor) contiene un alcohol alquílico C_{2}-C_{4}, siendo particularmente preferido etanol. Para este caso, la composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la invención (composición resistente al sudor) contiene preferiblemente 29,0-73,0% en peso de etanol y 5,0-50,0% en peso de agua, más preferiblemente 34,0-68,0% en peso de etanol y 10,0-45,0% en peso de agua, aún más preferiblemente 39,0-63,0% en peso de etanol y 15,0-40,0% en peso de agua, de manera particularmente preferida 44,0-58,0% en peso de etanol y 20,0-35,0% en peso de agua y en particular 54,8-57,5% en peso de etanol y 27,2-30,8% en peso de agua.

La composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la invención (composición resistente al sudor) contiene, junto al polímero acrílico y el derivado de celulosa, eventualmente al menos una sustancia activa y otras sustancias constitutivas, tales como, p. ej., agentes para el cuidado de la piel, coadyuvantes, disolventes, inductores de la permeación, etc. La sustancia activa, las otras sustancias constitutivas eventualmente presentes y sus proporciones porcentuales preferidas en la composición son como se definen precedentemente.

Por consiguiente, la composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la invención (composición resistente al sudor) en forma de un hidrogel comprende preferiblemente una sustancia activa y/o un diéster del ácido carbónico y/o un alcohol alquílico C_{2}-C_{4} y/o una matriz polímera, tal como se han definido precedentemente. Tanto las proporciones en peso porcentuales preferidas en la composición y las relaciones ponderales relativas de los distintos componentes entre sí como las sustancias activas preferidas, diésteres del ácido carbónico preferidos y alcoholes alquílicos C_{2}-C_{4} preferidos son como se han definido precedentemente.

La composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la invención (composición resistente al sudor) puede contener, en lugar del diéster de ácido carbónico o como complemento al diéster de ácido carbónico, un inductor de la permeación, que se selecciona del grupo consistente en:

(i)

ésteres de ácidos grasos alifáticos que contienen 10-30 átomos de carbono y que están eventualmente sustituidos con 1-2 grupos hidroxilo, grupos carboxilo o grupos aciloxi C_{1}-C_{4};

(ii)

alcoholes de ácidos grasos alifáticos que contienen 10-30 átomos de carbono y que están eventualmente sustituidos con 1-2 grupos hidroxilo, grupos carboxilo o grupos aciloxi C_{1}-C_{4}; o

(iii)

un compuesto de la fórmula general (VII)

(VII)HO-(CH_{2}CH_{2}-O)_{n}-R^{18}

en donde R^{18} es alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{1}-C_{12}, alcanoílo C_{1}-C_{12} o alquenoílo C_{1}-C_{12}, y el índice n es un número de 1 a 10.

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Preferiblemente, la composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la invención (composición resistente al sudor) es un compuesto de la fórmula general (VII), en donde R^{18} es alquilo C_{1}-C_{4}, y el índice n es un número de
1 a 3.

Compuestos particularmente preferidos de la fórmula general (VII) son:

HOCH_{2}CH_{2}O-CH_{3}, HO-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{3}, HO-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, HO-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{2}-CH_{3}, HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{2}-CH_{2}CH_{3}, HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{2}-CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{3}, HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{3}-CH_{3}, HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{3}-CH_{2}CH_{3}, HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{3}-CH_{2}CH_{2}CH_{3}, HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{3}-CH_{2}CH_{2}
CH_{2}CH_{3}, HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{4}-CH_{3}, HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{4}-CH_{2}CH_{3}, HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{4}-CH_{2}CH_{2}CH_{3} y HO-(CH_{2}CH_{2}O)_{4}
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.

Para la composición farmacéutica utilizada de acuerdo con la invención (composición resistente al sudor) es particularmente preferida una forma de realización que contiene un compuesto de la fórmula general (VII), en donde R^{18} es etilo y el índice n es 2, es decir, dietilenglicolmonoetiléter.

Los siguientes Ejemplos sirven para explicar adicionalmente la invención.

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Ejemplo 1

De forma usual se prepararon dos composiciones farmacéuticas utilizadas de acuerdo con la invención (tipos A y B). Los componentes de las composiciones están representados en la Tabla 2:

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TABLA 2

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10

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Ejemplo 2

(Modo Mejor)

Se preparó, sin sustancia activa, una composición farmacéutica (composición resistente al sudor, tipo C) en forma de un hidrogel, que comprende un polímero acrílico en combinación con un derivado de celulosa. Los componentes de las composiciones están representados en la Tabla 3:

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TABLA 3

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12

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Se llevó a cabo el siguiente procedimiento de preparación:

Pemulen TR-1 y HPC (Klucel HF) se expandieron en etanol al 96%. Se añadió carbonato de propileno y se mezcló con agitación. A continuación, se añadió miristato de isopropilo y se mezcló de nuevo. El formador de gel y la sustancia de expansión comenzaron a expandirse en la mezcla de disolventes. La mezcla total se incorporó a través de un embudo en un sistema de mezclador/homogeneizador (Becomix RW 2,5) (incorporada por aspiración en el Becomix RW 2,5) y se agitó brevemente a 20 rpm. Después, se homogeneizó durante 1 minuto a 2000-3500 rpm (p.ej. con un homogeneizador de rotor-estator). Se obtuvo un gel homogéneo y transparente exento de aglomerados, el cual no se había expandido todavía por completo. Glicerina al 86% y la cantidad total del agua purificada se añadió (incorporó por aspiración) en forma de una mezcla exenta de estrías en varias etapas parciales, y el gel se continuó expandiendo de nuevo claramente. Se agitó (aprox. 5 minutos) hasta que se observaba un evidente aclaramiento del gel. Con cada adición de agua/glicerina se formaba mejor la estructura del gel y, al mismo tiempo, se volvía cada vez más transparente. El número de revoluciones ascendió a 50 rpm. A continuación, se incorporó en la mezcla, con agitación, ciclometicona. Con el fin de garantizar un reparto uniforme de la mezcla de agua/glicerina, así como de la ciclometicona, se homogeneizó al término de la incorporación de nuevo durante 1 minuto a 4000 rpm. A continuación, se añadió, con agitación a 50 rpm en 3 etapas parciales, una solución acuosa al 10% de trometamina para la neutralización. Con ello, el gel se aclaró de nuevo de forma evidente, y la estructura del gel se continuó constituyendo. Al término de la incorporación se homogeneizó de nuevo durante 2 minutos a 2700 rpm.

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Ejemplo 3

En una serie de ensayos se examinaron 3 composiciones farmacéuticas diferentes en forma de hidrogeles en cuanto a su compatibilidad con la piel. Las formulaciones eran las siguientes:

Formulación Comparativa 1 (FC1) (Ejemplo correspondiente a la divulgación del documento EP-A 817 621):

etanol 70,2%, hexanoato de etilhexil-etilo 20%, octanoato de cetearilo 1%; hidroxipropilcelulosa 1,5%; agua 3,6%

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Formulación Comparativa 2 (FC2): Androgel (producto comercial):

68,9% de etanol; miristato de isopropilo, poli(ácido acrílico), agua, NaOH

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Formulación 3 de acuerdo con la invención (FAI3), preparada de manera correspondiente al procedimiento del Ejemplo 2:

etanol 45%, carbonato de propileno 10%, PEG 400 2,0%, polímero acrílico 0,6%, glicerina 4,0%, agua 37,25%, diisopropilamina c.s.

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La compatibilidad local en el conejo se examinó tras una aplicación dermal diaria de 0,25 g por lugar de aplicación a lo largo de 2 semanas (en total 14 aplicaciones) sobre la piel intacta. El examen tuvo lugar según las directrices EMEA (CPMP/SWP/2145/00). El examen tuvo lugar en 6 animales machos (blancos de Nueva Zelanda/conv.).

Como testigo negativo servía agua del grifo y como testigo positivo servía Testogel/Androgel. El tiempo de exposición fue de 4 h. Los residuos del tratamiento se eliminaron con agua tibia. La lectura y evaluación de la reacción tuvo lugar en cada caso al término del tiempo de exposición, antes de retirar el resto de sustancia. Los animales fueron sacrificados y seccionados al día después del último tratamiento (día 15). La toma de muestra así como el tratamiento histológico tuvieron lugar según los datos de la SOP TX ME nº 382.4.

Los resultados se muestran en la Figura 1, en donde el eje X indica el número de indicaciones y en el eje Y se recogen las formulaciones.

Como se desprende de los ensayos comparativos, la composición de acuerdo con la invención es superior a las otras composiciones del estado conocido de la técnica. Como se desprende de las Formulaciones Comparativas 1 y 2 (FC1 y FC2), los geles que presentan un elevado contenido en etanol muestran claros efectos secundarios. En este caso, llama la atención que los efectos secundarios no sean provocados exclusivamente por el etanol, sino que, evidentemente, dependen también del tipo de inductor de la permeación utilizado. En el caso de un contenido de etanol de 70% en peso, el producto comercializado (Androgel) muestra claramente menos efectos secundarios que la Formulación Comparativa 1 (FC1) en la que, como inductor de la permeación, se utilizó hexanoato de etilhexil-etilo (véase el producto conforme al documento EP-A 817 621).

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Ejemplo 4

Caracterización reológica de la tolerancia a los electrolitos de sistemas de gel a base de poli(ácido acrílico) (p.ej. Carbopol) frente a sistemas de gel a base de una combinación de hidroxipropilcelulosa y Pemulen TR-1 (composición resistente al sudor).

La disposición del ensayo simula la "resistencia al sudor" de los sistemas de gel descritos sobre la piel. Para ello, a la composición se añadieron preparados seleccionados de electrolitos y se determinaron los parámetros reológicos. La resistencia a los electrolitos se caracteriza mediante comparación de la muestra no tratada con la muestra cargada de electrolitos.

Los preparados se mezclaron con NaCl al 0,01% en forma cristalina y la sal se incorporó con agitación moderada. A continuación, tuvo lugar inmediatamente la medición reológica. El equipo de medición consistía en un viscosímetro de rotación RC 20 de la razón social Europhysics con termostato Peltier. La temperatura de medición ascendió a 25ºC y el ajuste previo de la tensión de cizalla (\tau) ascendió a 150 pascales. Se utilizó el cono de medición C50-1.

1.

Androgel a base de poli(ácido acrílico) (Carbopol) (producto comercial Androgel)

2.

Vehículo de acuerdo con la invención a base de hidroxipropilcelulosa (Kucel HF)/Pemulen TR-1, hidrogel conforme al Ejemplo 2.

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El límite de fluencia del Androgel cayó, debido a la carga de electrolitos, hasta aproximadamente el 17% del valor de partida. El límite de fluencia de la variante de acuerdo con la invención a base de hidroxipropilcelulosa/Pemulen TR-1 se redujo, por el contrario, únicamente hasta aproximadamente el 89% del valor de partida.

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TABLA 4

14

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Los resultados muestran para el sistema de acuerdo con la invención a base de hidroxipropilcelulosa/Pemulen TR-1 una tolerancia a los electrolitos claramente mayor. Este comportamiento se correlaciona con las experiencias de aplicación en la práctica. El preparado de acuerdo con la invención se puede aplicar sin que se derrita ni gotee de la piel. Por el contrario, se produce un derretimiento y un goteo del producto comercial Androgel, lo cual está condicionado por la intensa reducción del límite de fluencia.

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Ejemplo 5

El comportamiento a la permeación con respecto a la sustancia activa eF-MENT de una composición de acuerdo con la invención, que contenía 55% en peso de etanol y 10% en peso de carbonato de propileno y que había sido preparada conforme al Ejemplo 2 precedente, se comparó con el comportamiento a la permeación de una composición que correspondía aproximadamente a la composición del producto comercial Androgel.

Los experimentos se llevaron a cabo con ayuda de una célula de difusión de Franz (véase T.J. Franz, Invest. Dermatol. 1975, 64, 191). Este modelo consta de una célula de difusión que puede subdividirse en un compartimiento dador y en un compartimiento aceptor. En este sistema, la piel funciona como barrera entre estos compartimientos. En este caso, la piel se introduce entre los compartimientos de manera que la cara dermal es lavada por la solución del compartimiento aceptor. El compartimiento aceptor de la célula de difusión está unido con una instalación de HPLC, con lo cual es posible un análisis automático de partes alícuotas de la solución.

La composición concreta del hidrogel de acuerdo con la invención examinado está representada en la Tabla 5:

15

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Se examinó la piel de ratones atímicos sin pelo (HsdCpb NMRI-nu/nu, Harlan Bioservice, Walsrode).

La solución en el compartimiento aceptor tenía la composición siguiente:

cloruro de potasio

0,4 g

dihidrógeno-fosfato de potasio

0,06 g

cloruro de sodio

7,27 g

hidrógeno-fosfato sódico dihidrato

0,06 g

HEPES

5,96 g

sulfato de gentamicina

0,05 g

\gamma-ciclodextrina

5,0 g

agua purificada hasta

1000 g

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En los experimentos se aplicaron partes alícuotas de 250 \mul de la muestra sobre la superficie de la cara epidermal de la piel (45 cm^{2}) con ayuda de una jeringa. Con las puntas de los dedos, que estaban protegidos con guantes, se extendieron ligeramente las muestras sobre la superficie de la piel. 5 minutos después de aplicar el gel, se incorporó una parte de la piel en la célula de difusión. La solución de aceptor de la célula de Franz se homogeneizó continuamente. La superficie de permeación proporcionada ascendió a 1,5 cm^{2}. A intervalos de tiempo establecidos (3, 6, 9, 12, 15 y 18 h) se tomaron partes alícuotas de la solución de aceptor, se inyectaron en la instalación de HPLC y se analizaron automáticamente. El contenido en eF-MENT en las muestras se cuantificó con ayuda de soluciones patrón, midiéndose las soluciones patrón paralelamente y bajo la mismas condiciones de HPLC.

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HPLC

Columna: Vertex con precolumna, Nucleosil - 100 C18, 5 \mum, 125 x 3 mm

Fase móvil: acetonitrilo/agua (39/61)

Caudal: 0,700 ml/min

Temperatura: 40ºC

Volumen de inyección: 200 \mul

Longitud de onda de detección: 244 nm

Tiempo de retención: eF-MENT 4,8 min

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Los resultados de las investigaciones están ilustrados en la figura 2 (el gel transdermal nº 09W-140 sirve como ejemplo comparativo, el gel transdermal nº 09W-141 es el ejemplo de acuerdo con la invención).

Los experimentos confirman que la composición de acuerdo con la invención (nº 09W-141), con una compatibilidad mejorada y una propiedad de aplicación mejorada, presenta muy buenas eficacias de permeación en relación con la sustancia activa a administrar por vía transdermal.

Claims (17)

1. Uso de un hidrogel que contiene un diéster del ácido carbónico, un alcohol alquílico C_{2}-C_{4}, al menos una sustancia activa y una matriz polímera, para la preparación de un contraceptivo transdermal.

2.Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el diéster del ácido carbónico es un compuesto de la fórmula general (I)

17

en donde

(i)

R^{1} y R^{2}, independientemente uno de otro, son alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{4}-C_{6}, heterocicloalquilo C_{1}-C_{6}, fenilo, heteroarilo C_{1}-C_{6}, fenil-alquilo C_{1}-C_{4} o heteroarilalquilo C_{2}-C_{10}, en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo puede estar interrumpidos, eventualmente, en cada caso hasta tres veces con átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, o

(ii)

R^{1} y R^{2}, independientemente uno de otro, tienen uno de los significados arriba mencionados y están unidos entre sí a través de un enlace C-C.

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3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el diéster del ácido carbónico es un compuesto de la fórmula general (II)

18

en donde el índice m es un número de 1 a 3 y R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.

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4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado porque m es 1 y R^{3} es metilo.

5. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el alcohol alquílico C_{2}-C_{4} es etanol.

6. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sustancia activa es un esteroide.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque el esteroide es un andrógeno.

8. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque el esteroide es un compuesto de la fórmula general (III)

19

en donde

R^{4} es hidrógeno, flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{3} o un grupo hidroxilo eventualmente acetilado,

R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11}, independientemente uno de otro, son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3},

las líneas discontinuas, independientemente una de otra, son un enlace opcional y

A y B, independientemente uno de otro, son un grupo carbonilo o un grupo

20

en donde X es un grupo hidroxilo o sus ésteres de un ácido carboxílico con 1-8 átomos de carbono, e Y es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}.

9. Uso según la reivindicación 8, caracterizado porque R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.

10. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque el esteroide es un compuesto de la fórmula general (IV)

21

en donde X es un grupo hidroxilo o sus ésteres de un ácido carboxílico con 1-4 átomos de carbono, R^{4} es hidrógeno, flúor o un grupo hidroxilo, R^{5} y R^{6}, independientemente uno de otro, son hidrógeno, metilo o etilo y la línea discontinua es un enlace opcional.

11. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque el esteroide es un compuesto de la fórmula general (V)

22

en donde R^{4} es flúor o hidrógeno y X es un grupo hidroxilo o sus ésteres del ácido acético.

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12. Uso según la reivindicación 11, caracterizado porque X es un grupo hidroxilo.

13. Uso según una de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizado porque el esteroide está presente en combinación con al menos otra sustancia activa.

14. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la matriz polímera comprende un polímero acrílico.

15. Uso según la reivindicación 14, caracterizado porque el polímero acrílico comprende un crospolímero de acrilato/acrilato de alquilo C10-C30.

16. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la matriz polímera comprende un derivado de celulosa.

17. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene 0,01-5,0% en peso de eF-MENT, 0,1-1,5% en peso de crospolímero de acrilato/acrilato de alquilo C10-C30, 0-1,0% en peso de poli(ácido acrílico), 0-2,0% en peso de un derivado de celulosa, 5,0-20,0% en peso de carbonato de propileno, 0,01-5,0% en peso de glicerina, 0,01-5,0% en peso de ciclometicona, 0,01-5,0% en peso de miristato de isopropilo, 20,0-50,0% en peso de agua purificada, 30,0-60,0% en peso de etanol y tris-(hidroximetil)-aminometano hasta pH 5-7.