EA008686B1 - Фармацевтическая композиция в виде гидрогеля для трансдермального введения в организм действующих веществ - Google Patents

Фармацевтическая композиция в виде гидрогеля для трансдермального введения в организм действующих веществ Download PDF

Info

Publication number
EA008686B1
EA008686B1 EA200501583A EA200501583A EA008686B1 EA 008686 B1 EA008686 B1 EA 008686B1 EA 200501583 A EA200501583 A EA 200501583A EA 200501583 A EA200501583 A EA 200501583A EA 008686 B1 EA008686 B1 EA 008686B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
skin
alkyl
composition according
hydrogel
Prior art date
Application number
EA200501583A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501583A1 (ru
Inventor
Патрик Франке
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33395772&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA008686(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA200501583A1 publication Critical patent/EA200501583A1/ru
Publication of EA008686B1 publication Critical patent/EA008686B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описана фармацевтическая композиция в виде гидрогеля, содержащая диэфир угольной кислоты, С-Салкиловый спирт, действующее вещество и полимерную матрицу. В изобретении описано далее применение диэфира угольной кислоты в качестве активатора чрескожного всасывания действующего вещества в составе фармацевтической композиции в виде гидрогеля, содержащей полимерную матрицу и С-Салкиловый спирт. Помимо этого в изобретении описана стойкая к поту композиция в виде гидрогеля, содержащая акриловый полимер в сочетании с производным целлюлозы.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде гидрогеля, с помощью которой в организм можно трансдермально вводить действующие (лекарственные) вещества, прежде всего стероидные гормоны и их производные. В предпочтительном варианте гидрогель содержит пропиленкарбонат, этанол и 7а-метил-11в-фтор-19-нортестостерон (сокращенно называемый еЕ-ΜΕΝΤ). Изобретение относится также к фармацевтической композиции в виде гидрогеля, которая обладает особыми физическими свойствами, прежде всего повышенной стойкостью к поту, и поэтому особенно пригодна для ее нанесения на кожу.
Для системного введения стероидных гормонов в принципе можно использовать лекарственные формы, принимаемые внутрь. Однако при пероральном приеме стероидных гормонов их биодоступность снижается, поскольку такие действующие вещества до их попадания в системный кровоток сначала метаболизируются в печени (так называемый первичный метаболизм). Помимо этого к лекарственным формам, принимаемым внутрь, обычно предъявляются особые требования, поскольку они должны обеспечивать максимально равномерное поступление стероидных гормонов в организм на протяжении сравнительно длительного промежутка времени. Поэтому во избежание проблем, возникающих при пероральном приеме стероидных гормонов, были разработаны определенные стероидные производные, которые пригодны для их введения в организм прежде всего путем инъекции. В этом отношении можно сослаться, например, на публикации νθ 99/67270 и νθ 99/67271. Другая возможность непрерывного введения в организм стероидных гормонов, минуя первичный метаболизм, состоит в применении пригодных для этой цели имплантатов. Имплантаты, предназначенные для введения в организм андрогенов и их производных, описаны, например, в следующих литературных источниках: ЕР-А 970704, νθ 97/30656, νθ 99/13883, νθ 00/28967, И8 5733565, К. 8ипбагат и др., Аппиа1к о£ Мебкте, 25 (2), 1993, с. 199; Κ.Ά. Апбегкоп и др., I. С1т. Епбоспп. & Ме1аЬ., 84(10), 1999, с. 3556; I. 8иущаап и др., Сойгасербоп, 60(5), 1999, с. 299. Однако существенный недостаток таких имплантатов состоит в необходимости их вживления пациенту и последующего их извлечения врачом путем оперативного вмешательства. Очевидно, что подобные оперативные вмешательства всегда связаны с определенным риском занесения инфекции в организм пациента.
Помимо этого среди населения существует принципиальное неприятие таких методов введения в организм действующих веществ и прежде всего при наличии альтернативных методов их системного введения в организм.
Во избежание фармакологических недостатков, присущих пероральному приему действующих веществ, с одной стороны, и недостатков, присущих инвазивному, чисто механическому проникновению сквозь кожу с помощью медицинских инструментов (инъекционных игл, скальпелей), с другой стороны, были разработаны методы, которые обеспечивают непрерывную диффузию действующего вещества насквозь через кожу на протяжении определенного промежутка времени и его попадание таким путем в системный кровоток.
Кожа, площадь которой составляет около 20000 см2, является наиболее крупным органом в организме человека, и на нее приходится примерно треть от всего кровоснабжения в организме (см. Υ.ν. СЫеи, Ьодюк о£ Егапкбепшб соп1го11еб бгид абтшщбаЕюп, Огид Эеу. 1пб. Рйагт., 9, 1983, с. 497). В первую очередь кожа выполняет защитные функции, предотвращая проникновение в организм чужеродных веществ и микроорганизмов и потерю жизненно важных веществ, таких как вода и электролиты. Однако кожа не образует полностью непроницаемый для экзогенных веществ барьер, и поэтому действующие вещества можно чрескожно вводить в организм различными путями. Степень проникновения действующих веществ через кожу в решающей мере определяется местоположением на теле человека конкретного участка кожи, на который наносится препарат, и от толщины рогового слоя, который является основным барьером, препятствующим проникновению в организм чужеродных веществ. Так, в частности, результаты опытов с гидрокортизоном в качестве вещества-модели свидетельствуют о пониженной степени его проникновения сквозь кожу на ладонях и подошвах стоп, тогда как степень его проникновения сквозь кожу в заушной области и мошонку может в 40 раз превышать степень его проникновения сквозь кожу на предплечье (см. Н. Аксйе, КопхерЕ ипб Аи£Ьаи 1гапкбегта1ег Шегареибксйег 8уйете, 8Οι\\όιζ. Випбксй. Меб. Ргах., 74, 1985, с. 3).
Необходимым условием для проявления действующим веществом своего действия при его трансдермальном введении является его диффузия сквозь эпидермис и поступление в кровоток в достаточном количестве. При этом эпидермис образует барьер, который значительно затрудняет проникновение сквозь него действующего вещества, поскольку, с одной стороны, соответствующее действующее вещество должно последовательно проходить через гидрофильные, липофильные и затем вновь гидрофильные слои, а с другой стороны, малое содержание воды в роговом слое эпидермиса препятствует диффузии сквозь него действующих веществ.
Необходимое для обеспечения системного действия, а также для проявления большинством применяемых наружно действующих веществ своего действия их проникновение сквозь роговой слой происходит при неповрежденной коже через эпидермис (межклеточно или чресклеточно) и через поры (трансгландулярно или трансфолликулярно) (см. К. Катае1 и др., Месйашктеп ЕгапккШапег Векогрбоп - Рйагтако1одъс11е ипб Ьюсбетйсбе Акрек1е, Агепе1т.-ЕогксЬ. Эгид Век., 39, 1989, с. 1487).
- 1 008686
С терминологической точки зрения понятие впитывание действующего вещества необходимо отличать от понятия проникновение действующего вещества: термин впитывание означает прохождение действующего вещества в кожу, а термин проникновение означает прохождение действующего вещества насквозь через кожу с его попаданием в кровяное русло. В соответствии с этим для системного введения действующих веществ через систему кровообращения требуется их проникновение через кожу.
Для трансдермального введения были разработаны содержащие действующие вещества пластыри, с помощью которых действующие вещества могут попадать в системный кровоток. При этом действующее вещество, диффундируя в подкожную ткань и попадая из нее в кровеносные сосуды, может системно проявлять свою эффективность.
Однако существенный недостаток, присущий содержащим действующие вещества пластырям, состоит в том, что на все время введения действующего вещества пациенту приходиться мириться с их ощутимым и заметным присутствием на коже. Помимо этого покровная или защитная пленка пластыря создает все условия для окклюзии. Обусловленное этим набухание кожи может привести к изменению условий диффузии сквозь нее действующего вещества. Поэтому у пластырей большинства типов содержащееся в них действующее вещество не полностью выделяется в кожу. Кроме того, удаление пластыря иногда причиняет пациенту боль, поскольку волосы, образующие волосяной покров тела, прилипая к липким поверхностям пластыря, при его снятии выдергиваются вместе с их корнями из кожи. Еще один недостаток пластырей для трансдермального введения действующих веществ состоит в применении в них контактных клеев, которые часто вызывают у пациентов аллергические реакции и кожные раздражения. Помимо этого повторяющееся наклеивание и отрывание содержащих действующие вещества пластырей при многократном их применении на одних и тех же участках кожи со временем может привести к ее покраснению и раздражению.
Существенный недостаток содержащих действующие вещества пластырей состоит также в ограниченной площади поверхности их контакта с кожей.
Поскольку, однако, для эффективности многих действующих веществ требуется сравнительно высокая их концентрация в плазме, которой можно достичь лишь при введении действующего вещества через кожу на большом по площади участке ее поверхности, содержащие действующие вещества пластыри быстро достигают предела своих возможностей. Сказанное относится прежде всего к действующим веществам с неоптимальной характеристикой их проникновения через кожу, что можно компенсировать только за счет их контакта с кожей по поверхности, соответственно, большой площади. В общем случае можно исходить из того, что пластыри размером более 50 см2 лишь условно пригодны к применению. Таким образом, с учетом ограниченных размеров, соответственно ограниченной площади содержащих действующие вещества пластырей они могут использоваться для введения в организм только высокоэффективных действующих веществ, которые способны проявлять свое действие при их концентрации в плазме в диапазоне нг/мл. Более подробную информацию в этом отношении можно найти, например, у К.Н. Ваиег и др., Ьс11гЬис11 бет рйагтахсиОзсйсп Тсс1то1ощс. изд-во ^ззеизсйаГШсйе УсгкщздсзсПзсйай тЬН 81ийдай, 6-е изд., 1999.
В качестве альтернативы содержащим действующие вещества пластырям были разработаны содержащие действующие вещества гели, которые при их нанесении на кожу за короткое время высыхают на ее поверхности. Высыхание нанесенных на кожу гелей происходит в результате испарения из них растворителя, однако, в зависимости от типа применяемого растворителя можно также добиться того, чтобы по меньшей мере некоторая его часть сразу же после нанесения геля на кожу избирательно проникала в нее из геля.
Характерная особенность содержащих действующие вещества гелей с полимерной матрицей состоит в том, что после высыхания геля на поверхности кожи остается тонкая пленка из полимерной матрицы с внедренными в нее действующим веществом и другими нелетучими компонентами геля. В сухом состоянии полимерная матрица контролирует диффузию действующего вещества сквозь кожу и таким путем регулирует его поступление в организм на протяжении более длительного промежутка времени. Контролируемое таким путем, регулируемое во времени и непрерывное поступление действующего вещества в систему кровоснабжения целесообразно прежде всего при применении гормонов и их производных, и поэтому такие гели пригодны для введения с их помощью в организм именно подобных действующих веществ. Трансдермальное ведение в организм этих действующих веществ позволяет не только миновать желудочно-кишечный тракт, но и избежать нежелательного первичного метаболизма.
Варьирование количества геля и площади поверхности, на которую он наносится, позволяет эффективно регулировать дозировку действующего вещества. Таким путем можно увеличивать длительность действия действующих веществ с коротким периодом полувыведения. В случае действующих веществ с более узким спектром лечебного действия подобная возможность позволяет уменьшить вызываемые ими побочные явления и одновременно с этим часто позволяет улучшить соблюдение пациентом режима и схемы лечения.
Содержащие действующие вещества гели представляют собой типичные однофазные системы. При этом речь идет о полутвердых системах, в которых жидкости застудневают (затвердевают) в присутствии образующих структурную сетку геля веществ. Гели в зависимости от того, является ли образующей гель
- 2 008686 жидкостью вода или масло, подразделяются на гидрогели и олеогели. Гидрогели образуются в результате затвердевания водного раствора действующего вещества в присутствии преимущественно макромолекулярных гидрофильных веществ. В качестве образующих структурную сетку геля веществ помимо органических полимеров могут также использоваться неорганические вещества, такие, например, как бентонит и высокодисперсный диоксид кремния. Олеогели образуются в результате затвердевания масел в присутствии образующих структурную сетку геля веществ.
Гидрогели отличаются от мазей помимо прочего тем, что мази представляют собой составы, не содержащие водную фазу. От кремов гидрогели отличаются тем, что они не содержат липидную фазу. Более подробную информацию об отличии гидрогелей от других полутвердых лекарственных форм можно найти, например, у К.Н. Ваиег и др., ЬейгЬисй бег рНагтахеиЩсНеп Тсс1то1ощс. изд-во ^188еп8сйай11сйе Уег1ад8де8е118сйай тЬН 81ийдаг1, 6-е изд., 1999.
Преимущество гелей перед содержащими действующие вещества пластырями состоит в том, что после высыхания геля на коже остается лишь тонкая пленка из его компонентов, которые не могут мгновенно испариться, соответственно проникнуть в кожу. В результате высыхания геля между его остатком и наружным слоем кожи возникает очень тесный или плотный контакт, поскольку текучий гель способен проникать даже в поры и в мельчайшие неровности на коже, что при применении содержащих действующие вещества пластырей возможно обеспечить лишь с трудом. Остающаяся на коже после высыхания геля пленка благодаря ее эластичности и благодаря ее прилипанию к коже по всей площади поверхности контакта с ней способна без каких-либо проблем растягиваться или деформироваться вместе с кожей при совершении пациентом движений, оставаясь постоянно в одном и том же месте.
В отличие от этого при применении содержащих действующие вещества пластырей подобные деформации кожи часто приводят к нежелательному смещению вбок поверхности контакта между пластырем и наружным слоем кожи. Всасывание же действующего вещества через кожу при применении содержащего его геля практически не ощущается пациентом, который помимо этого не испытывает также никакого чувства дискомфорта, поскольку гель в отличие от пластыря никоим образом не стесняет его телодвижений. Кроме того, гели можно наносить на большие по площади участки кожи, что позволяет также трансдермально вводить в организм даже те действующие вещества, которые не пригодны для их введения в организм с помощью соответствующих пластырей. В этом состоит существенное преимущество гелей перед пластырями. Тонкую пленку, остающуюся на коже после высыхания геля, можно по завершении процесса выделения из нее действующего вещества просто смыть водой. Однако присущая многим гидрогелям проблема также состоит в том, что они вызывают раздражение кожи, хотя обычно и в меньшей степени, чем пластыри для трансдермального введения действующих веществ, прежде всего из-за содержания в таких гелях добавляемого в них в значительных количествах для улучшения их способности проникать через кожу этанола (около 70% в применяемых в настоящее время гидрогелях). Высокое содержание этанола в гидрогелях необходимо для придания им высокой способности проникать через кожу, однако, является причиной раздражения кожи.
Содержащие действующие вещества гели наряду с их хорошей переносимостью пациентами и высокой способностью проникать через кожу должны также обладать целым набором определенных физических свойств. Так, в частности, гели должны иметь такую консистенцию, при которой их можно было бы без затруднений наносить на кожу и при которой они в то же время имели бы достаточную стойкость, обеспечивающую сохранение структурной сетки геля, но не препятствующую испарению летучих компонентов, соответственно их проникновению в кожу и через нее. Обычно количество геля, которое требуется наносить на кожу за один раз, составляет от 1 до 5 мл. Из уровня техники известны гели на основе полиакриловой кислоты, которые при контакте с кожей сразу же частично разжижаются. Обусловлено это недостаточной стойкостью таких гелей к электролитам. Этот эффект из-за наличия солей в гидролипидной пленке на коже приводит к быстрому соскальзыванию, соответственно стеканию таких продуктов с кожи. Особые проблемы возникают также в том случае, когда на влажной поверхности кожи в высокой концентрации присутствуют выделяемые вследствие кожного дыхания соли. Наличие таких отрицательных свойств у подобных гелей, проявляющихся при их нанесении на кожу и контакте с ней, нежелательно прежде всего с учетом того факта, что при трансдермальном введении в организм высокоэффективных стероидных гормонов необходимо целенаправленное их применение на строго определенном участке кожи. При этом наряду с эффективностью определенную роль играет и надежность применения таких гелей (риск загрязнения).
Из уровня техники известно также применение в качестве гидрогелеобразователей производных целлюлозы, недостаток которых по сравнению с гелями на основе полиакриловой кислоты состоит в отсутствии у них сенсорных свойств, а также в том, что после их высыхания на коже остается большее количество гелеобразователя. Высокой концентрацией в таких гелях гелеобразователя, необходимой для образования их структурной сетки и в 2-3 раза превышающей концентрацию, в которой требуется применять полиакрилаты, обусловлен так называемый эффект ластика (сморщивание), возникающий на коже после их применения. Образование на коже подобных остатков гидрогеля после его высыхания также нежелательно с учетом его применения в целях трансдермального введения в организм действующих веществ.
- 3 008686
В И8 6010716 описана фармацевтическая композиция для трансдермального введения в организм действующих веществ, которая содержит полимерную матрицу, которая после ее высыхания образует на поверхности кожи гибкую пленку. Образующий такую полимерную матрицу материал выбран из целлюлозных полимеров, соответственно сополимеров целлюлозы или сополимеров винилпирролидона и винилацетата.
К физическим и химическим свойствам действующих веществ, которые предполагается трансдермально вводить в организм в лечебных целях с помощью гелей, предъявляются различные требования. Так, в частности, их молекулярная масса не должна превышать 1000 г/моль. Помимо этого действующее вещество должно быть растворимо в липидах, но вместе с тем должно обладать и определенной растворимостью в водных средах. С фармакологической точки зрения наиболее предпочтительными действующими веществами, которые с учетом их физических и химических свойств принципиально пригодны для их трансдермального введения в организм, являются стероиды. При этом речь идет, главным образом, о стероидах, обладающих андрогенным действием (андрогенах).
К действующим веществам в целях доведения их концентрации в плазме до достаточного для проявления ими своего действия уровня часто требуется добавлять способствующие их проникновению через кожу вещества (так называемые активаторы чрескожного всасывания). На пригодность для применения в подобных целях исследовались многие активаторы чрескожного всасывания, которые описаны, например, у Е.А. §шйй и др., Регси1аиеои5 РеиейаНои Еийаисегк, изд-во СК.С Ргекк, 1995.
Различные композиции для трансдермального введения в организм стероидных гормонов и, в частности, определенных андрогенов (прежде всего тестостерона) известны из уровня техники и описаны, например, в АО 96/08255, АО 97/03698, АО 97/43989, АО 98/37871, АО 99/13812, АО 00/71133, АО 02/066018, а также у А.А. Ме1к1е и др., 1. С1ш. Еибосгш. & Ме1аЬ., 74, 1992, с. 623. Общим для всех описанных в указанных публикациях композиций для трансдермального введения является то, что стероидный гормон вводится в организм в сочетании по меньшей мере с одним активатором чрескожного всасывания, только при наличии которого вообще можно обеспечить проникновение действующего вещества через кожу. В качестве примера известных, описанных в литературе активаторов чрескожного всасывания, которые могут использоваться в сочетании с тестостероном, можно назвать жирные кислоты, эфиры жирных кислот и одноатомных спиртов, моноэфиры жирных кислот и многоатомных спиртов, жирные спирты и терпены.
Между содержащими действующие вещества пластырями и содержащими действующие вещества гелями имеется столь существенное различие, что не представляется возможным однозначно сказать, можно ли использовать пригодный для содержащего действующее вещество пластыря активатор чрескожного всасывания и для содержащего действующее вещество геля. Связано это помимо прочего с тем, что содержащие действующие вещества гели высыхают после их нанесения на кожу, тогда как высыханию содержащих действующие вещества пластырей обычно препятствует их непроницаемый для растворителей тыльный слой.
Содержащие действующие вещества пластыри иногда имеют внутри них застудневший сердцевинный слой с внедренными в него действующим веществом и некоторыми вспомогательными веществами. В этом отношении можно сослаться, например, на публикацию ЕР-А 208395. Однако подобные застудневшие сердцевинные слои содержащих действующие вещества пластырей по своим свойствам не сопоставимы по описанным выше причинам с содержащими действующие вещества гелями, которые предназначены для нанесения на кожу.
В настоящее время на практике используются только те содержащие действующие вещества гели, которые в больших количествах содержат этанол (70 мас.% и более), поскольку считается, что при меньших количествах этанола невозможно обеспечить требуемую скорость их проникновения через кожу. Хотя гели с меньшим содержанием в них этанола и описаны в литературе, однако, они из-за их низкой скорости проникновения через кожу не находят практического применения. По этим причинам приходиться мириться с проблемами, связанными с высоким содержанием в гелях этанола, такими как покраснения, припухлости и длительное повреждение, а также трещины кожи. Согласно уровню техники исходят из того, что низкомолекулярные алкиловые спирты, такие, например, как этанол, повышают текучесть жидкостей в роговом слое эпидермиса или экстрагируют липиды из рогового слоя эпидермиса и тем самым способствуют проникновению действующего вещества через кожу.
В ЕР-А 811381 описан гель, содержащий эстроген и/или прогестин, линейный алифатический первичный спирт с 11-19 атомами углерода, моноалкиловый эфир диэтиленгликоля, спирт с 2-4 атомами углерода, гликоль, воду, полимер или сополимер акриловой кислоты и третичный амин. Однако существенный недостаток, присущий подобным гелям, состоит в их не вполне удовлетворительных для многих действующих веществ свойствах проникновения через кожу. В принципе свойства таких композиций, которыми определяется их способность проникать через кожу, можно улучшить, снизив содержание в них воды и увеличив содержание спирта, однако, в этом случае неизбежно ухудшается их переносимость кожей.
Еще одна проблема, с которой также приходится сталкиваться при применении трансдермальных гелей, состоит в том, что фармацевтические композиции в виде гидрогелей часто растекаются после их
- 4 008686 нанесения на кожу, в результате чего разрушается необходимая для контролируемой отдачи действующего вещества структурная сетка геля, а возможное стекание по каплям продукта не только отрицательно сказывается на соблюдении пациентом режима и схемы лечения, но и повышает вероятность загрязнения гелем не предназначенных для этого поверхностей, соответственно окружающих предметов. Эта проблема возникает даже при нанесении геля на кожу, находящуюся в нормальном состоянии. В наибольшей же степени подобная проблема проявляется при нанесении гидрогелей на потную кожу, в связи с чем при применении известных, имеющихся в продаже гелей кожу перед нанесением на нее геля требуется тщательно очищать. Предпочтительно, однако, гидрогель должен сохранять свои свойства и при его нанесении на кожу, с поверхности которой пот удален не полностью.
Лечение трансдермальными гелями часто предполагает длительное их применение, прежде всего при введении в организм стероидов. Успех подобного лечения наряду с эффективным введением в организм действующего вещества (высокой скоростью его проникновения через кожу) в решающей степени зависит и от соблюдения пациентом режима и схемы лечения. Прерывание пациентом курса лечения или нерегулярное лечение по той причине, что применение геля рассматривается пациентом как сложная и трудоемкая процедура (например, из-за необходимости тщательно очищать поверхность кожи перед нанесением на нее геля или из-за возможности испачкать гелем одежду) либо вызывает проблемы, обусловленные его непереносимостью кожей, либо ставит под вопрос успех всего лечения.
Для лечения трансдермальными гелями они предпочтительно должны обладать не только высокой, но и максимально постоянной скоростью их проникновения через кожу для поддержания концентрации действующего вещества в крови по возможности на постоянном уровне на протяжении более длительного промежутка времени.
Исходя из вышеизложенного, существует потребность в фармацевтических композициях, которые были бы пригодны для трансдермального введения в организм в их составе действующих веществ и обладали бы преимуществами перед известными из уровня техники композициями, прежде всего потребность в гидрогелях для трансдермального введения в организм в их составе действующих веществ (так называемых трансдермальных гелей), которые обладали бы хорошей переносимостью в сочетании с исключительно высокими свойствами, которыми определяется их способность проникать через кожу.
Согласно изобретению в нем предлагается гидрогель, отличительные особенности которого представлены в формуле изобретения и который обладает хорошей переносимостью в сочетании с исключительно высокой способностью проникать через кожу. В предпочтительном варианте такой гидрогель допускает даже возможность его нанесения на кожу, на поверхности которой явно присутствует гидролипидная пленка, без опасности его быстрого растекания и стекания по каплям.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что применение фармацевтической композиции в виде гидрогеля, который содержит диэфир угольной кислоты, С2-С4алкиловый спирт, действующее вещество и полимерную матрицу, позволяет эффективно избежать раздражения кожи и других побочных явлений. Одновременно с этим при применении подобных композиций удается достичь исключительно хороших результатов по чрескожному введению в их составе самых различных действующих веществ.
Фармацевтические композиции, содержащие диэфир угольной кислоты, прежде всего пропиленкарбонат, известны из уровня техники.
В ЭДО 98/10742 описана однофазная безводная композиция для местного применения, которая содержит пропиленкарбонат, по меньшей мере один спирт, гликоль, глицерин и терапевтически или косметически эффективный ингредиент. Такая композиция является полностью безводной, и действующие вещества могут быстро впитываться из нее в кожу. Однако проникновение действующих веществ через кожу из такой композиции не предусмотрено.
В ЭДО 00/41702 описана композиция для наружного применения, которая содержит 21алкоксистероид, пропиленкарбонат и полиоксиэтилен/отвержденное касторовое масло. Такая композиция пригодна для местного применения стероидов в целях лечения ими кожных болезней, таких, например, как хроническая или острая экзема, атопический дерматит, контактный дерматит и псориаз.
В 1Р 59070612 описана застудневшая мазевая основа, которая содержит карбоксивиниловый полимер, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этанол. Такая мазевая основа может содержать изопропиладипат для интенсификации впитывания действующего вещества в кожу. Однако и в этом случае не должно происходить проникновения действующего вещества через кожу.
В 1Р 9194396 описана композиция, которая содержит противогистаминное средство, полимер на основе аминоакрилата, растворимый в кислоте полимер и короткоцепной сложный или простой эфир, имеющий в общей сложности от 4 до 20 атомов углерода, такой, например, как изопропилмиристат, моно-н-бутиловый эфир триацетинэтиленгликоля или пропиленкарбонат. Такая композиция может использоваться в качестве матрицы для пластыря.
В И8 3924004 описана композиция для местного применения, которая содержит насыщенный жирный спирт с 16-24 атомами углерода, пропиленкарбонат, гликоль, поверхностно-активное вещество, пластификатор и воду. Такая композиция может использоваться для местного применения действующих веществ всех типов, прежде всего подавляющих воспалительные процессы кортикостероидов. Стабиль
- 5 008686 ность подобной композиции улучшается при отсутствии в ней воды.
В ЕР-А 319555 описана обладающая трансдермальным терапевтическим действием фармацевтическая композиция, которую можно в виде спрея наносить на кожу. Такая композиция содержит полимерную жидкую матрицу, которая при отверждении превращается в гибкую пленку, действующее вещество, регулирующий высвобождение действующего вещества растворитель, в котором действующее вещество растворимо, по меньшей мере, частично, и испаряющийся с поверхности кожи растворитель матрицы. В качестве регулирующего высвобождение действующего вещества растворителя используется сорбитанмакроголлаурат, и/или парафин, и/или имеющие среднюю длину цепи ди-, и/или триглицериды жирных кислот, и/или пропиленкарбонат. Такая композиция является безводной.
Ни в одной из указанных выше публикаций не описана фармацевтическая композиция в виде гидрогеля, который содержит диэфир угольной кислоты, С2-С4алкиловый спирт, действующее вещество и полимерную матрицу. Применение диэфиров угольной кислоты (например, пропиленкарбоната) в качестве активаторов чрескожного всасывания действующих веществ в составе фармацевтических композиций в виде гидрогелей, которые содержат полимерную матрицу и С2-С4алкиловый спирт, в уровне техники еще не было описано.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что применение диэфира угольной кислоты в качестве активатора чрескожного всасывания действующего вещества позволяет поддерживать содержание С2-С4алкилового спирта в композиции на сравнительно низком уровне, не оказывая при этом отрицательного влияния на характеристику проникновения действующего вещества через кожу. Наличие диэфира угольной кислоты в составе содержащей его композиции имеет особое значение, поскольку сразу же после нанесения фармацевтической композиции на кожу содержащиеся в ней вода и С2С4алкиловый спирт практически полностью испаряются, соответственно впитываются в кожу, тогда как обладающей худшей улетучиваемостью диэфир угольной кислоты остается вместе с действующим веществом в полимерной матрице и тем самым оказывает решающее влияние на его фармакокинетические свойства.
Согласно изобретению было установлено, что диэфиры угольной кислоты обладают особо хорошей переносимостью кожей и химической стабильностью, обычно не вызывают аллергических реакций и хорошо взаимодействуют, соответственно совместимы с содержащимися в фармацевтической композиции дополнительными ингредиентами, прежде всего с содержащейся в гидрогеле водой и С2С4алкиловым спиртом. Массовое соотношение между диэфиром угольной кислоты, содержащейся в композиции водой и С2-С4алкиловым спиртом можно подбирать с таким расчетом, чтобы минимизировать количество С2-С4алкилового спирта и риск вызываемых им побочных действий, но чтобы вместе с тем достигалась высокая эффективность проникновения действующего вещества через кожу.
Если используемый в составе предлагаемой в изобретении композиции диэфир угольной кислоты представляет собой хиральное соединение, то оно предпочтительно должно быть представлено в виде рацемата. Вместе с тем, однако, предлагаемая в изобретении композиция может также содержать диэфир угольной кислоты в форме, обогащенной одним из его возможных энантиомеров, соответственно диастереомеров.
Молекулярная масса диэфира угольной кислоты предпочтительно должна составлять менее 750 г/моль, преимущественно менее 500 г/моль, прежде всего менее 250 г/моль. Диэфир угольной кислоты предпочтительно должен содержать не более 12, преимущественно не более 10, особенно предпочтительно не более 7, прежде всего не более 5, атомов углерода.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения диэфир угольной кислоты представляет собой соединение общей формулы (I)
в которой либо В1 и К2 независимо друг от друга обозначают С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С4-С6циклоалкил, С1-С6гетероциклоалкил, фенил, С1-С6гетероарил, фенил-С1-С4алкил или С2С10гетероарилалкил, где каждая из алкильных, алкенильных и алкинильных групп необязательно может быть прервана одним-тремя атомами кислорода и/или атомами серы, либо К1 и В2 независимо друг от друга имеют одно из вышеуказанных значений и соединены между собой углерод-углеродной связью. Если В1 и В2 соединены между собой углерод-углеродной связью, то соединение общей формулы (I) представляет собой циклический диэфир угольной кислоты. С1-С6гетероциклоалкильные, С1С6гетероарильные и С2-С10гетероарилалкильные группы могут содержать в гетероцикле от 1 до 4 гетероатомов, независимо друг от друга выбранных из Ν, О и 8.
К предпочтительным остаткам В1 и В2 (в которых алкильные группы необязательно прерваны одним-тремя атомами кислорода и/или атомами серы) относятся следующие:
С1-С6алкил: -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН(СН3)СН2СН3,
-СН2СН(СНз)СНз, -С(СНз)з, -СН2ОСН3, -СН28СН3, -СН2СН2ОСН3, -СН2СН28СН3, -СН2СН2ОСН2СН3, -СН2СН28СН2СН3 и -СН2СН2ОСН2СН2ОСН2СН3,
С2-С6алкенил: -СН=СН2, -СН2С11 С1Р. -СН2С11 СНСН;. -СН(СНз)СН=СН и -СН=С(СНз)2,
- 6 008686
С2-С6алкинил: -С СН. -СН2С СН и -СН2СССНз.
С4-С6циклоалкил: -циклопентил и -циклогексил.
С1-С6гетероциклоалкил: -пиперидил. -морфолинил. -тетрагидропиранил и -фуранил.
С1-С6-гетероарил: -пиридил. -пирролил и -имидазолил.
фенил-С1-С4алкил: -СН2-фенил. -СН2СН2-фенил. -СН2СН2О-фенил. -СН2СН2ОСН2-фенил и
-СШСШОСШСЩО-фенил.
С2-С10гетероарилалкил: -СН2-пиридил. -СН2СН2-пиридил. -СН2СН2ОСН2-пиридил. -СН2СН2имидазолил. -СН2СН2О-имидазолил и -СН2СН2ОСН2-имидазолил.
В качестве предпочтительных остатков В1 и В2. которые соединены между собой углеродуглеродной связью. можно назвать следующие двухвалентные группы: -СН2СН2-. -СН=СН-.
-СН(СНз)СН2-. -СН(ОСНз)СН2-. -СН(ОСН2СНз)СН2-. -СН(СНз)СН(СНз)-. -СН(ОСНз)СН(ОСНз)-.
-СН2СН2СН2-. -СН(СНз)СН2СН2-. -СН2СН(СНз)СН2-. -СН(СНз)СН2СН(СНз)- и -СН2СН2ОСН2СН2-.
В наиболее предпочтительном варианте диэфир угольной кислоты в качестве активатора чрескожного всасывания представляет собой соединение общей формулы (II)
в которой индекс т обозначает число от 1 до з. а Вз представляет собой водород или С1-С4алкил.
Особенно предпочтительно использовать согласно изобретению диэфир угольной кислоты общей формулы (II). в которой индекс т равен 1. а Вз представляет собой либо метил (пропиленкарбонат). либо водород (этиленкарбонат).
Пропиленкарбонат [(±)-4-метил-1.з-диоксолан-2-он] имеет молекулярную массу 102 г/моль и температуру кипения 242°С. Он может существовать в двух энантиомерных формах. В принципе предлагаемая в изобретении композиция может содержать пропиленкарбонат в форме чистого В-энантиомера или 8-энантиомера либо в форме. обогащенной одним из двух энантиомеров. Согласно изобретению предлагаемая в нем композиция предпочтительно должна содержать пропиленкарбонат в виде рацемата.
В предпочтительном варианте на массовую долю диэфира угольной кислоты в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции должно приходиться от 1.0 до 40.0 мас.%. более предпочтительно от 2.5 до з0.0 мас.%. наиболее предпочтительно от 5.0 до 20.0 мас.%. прежде всего от 7.5 до 12.5 мас.%.
Диэфиры угольной кислоты известны из уровня техники. Их можно получать. например. взаимодействием спиртов с фосгеном или его производными. В промышленном масштабе пропиленкарбонат можно получать. например. взаимодействием 1.2-пропиленгликоля с фосгеном. Диэфиры угольной кислоты в большом количестве имеются в продаже.
Согласно изобретению предлагаемая в нем композиция предпочтительно содержит С2-С4алкиловый спирт. выбранный из группы. включающей этанол. н-пропанол и изопропанол. Наиболее предпочтителен при этом этанол.
В предпочтительном варианте на массовую долю С2-С4алкилового спирта в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции должно приходиться от 25.0 до 70.0 мас.%. более предпочтительно от з0.0 до 65.0 мас.%. наиболее предпочтительно от з0.0 до 60.0 мас.%. прежде всего от 40.0 до 60.0 мас.%.
В одном из предпочтительных вариантов относительное массовое соотношение между диэфиром угольной кислоты и С2-С4алкиловым спиртом должно составлять от 0.01 до 1.50. более предпочтительно от 0.08 до 0.80. прежде всего от 0.10 до 0.з0.
В наиболее предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит этанол в сочетании с этиленкарбонатом или пропиленкарбонатом. при этом особенно предпочтительна комбинация этанола с пропиленкарбонатом.
Предлагаемая в изобретении композиция в принципе пригодна для трансдермального введения в организм в ее составе самых разнообразных действующих веществ. однако. наиболее предпочтительно включать в ее состав стероиды в качестве действующего вещества.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества соединение общей формулы (III)
- 7 008686 в которой К4 обозначает водород, фтор, хлор, С1-С3алкил или необязательно ацетилированную гидроксильную группу, К5, К6, К7, К8, К9, К10 и К11 независимо друг от друга обозначают водород или С1С3алкил, прерывистые линии независимо друг от друга обозначают необязательную связь и А и В независимо друг от друга обозначают карбонильную группу или группу
в которой X обозначает гидроксильную группу или ее эфир, образованный с карбоновой кислотой с 1-8 атомами углерода, а Υ обозначает водород или С1-С3алкил. Согласно изобретению предпочтительны соединения общей формулы (III), в которой К7, К8 и К9 обозначают водород. Соединения общей формулы (III) известны из уровня техники. В этом отношении можно сослаться, например, на следующие публикации: ΌΕ 1182229; υδ 3341557; υδ 4000273; АО 99/26962; АО 02/48169; Н111 и др., О1сбопату о£ 81ето1бк, изд-во Сйартап апб На11, 1991; Е1екег & Е1екег, 81ето1бе, изд-во УСН АешНеип. 1961; ЕЕ. Опйш и др., Абак о£ 81ето1б 8бис1иге, изд-во Р1епит РиЬ. Согр., 1984; О.А.А. МПпе, Акйда1е НапбЬоок о£ Епбосппе Адеп1к апб 81ето1бк, изд-во Ак1ща1е РиЬйкЫпд Сотрапу, 2000.
В особенно предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества соединение общей формулы (IV)
в которой X обозначает гидроксильную группу или ее эфир, образованный с карбоновой кислотой с 1-4 атомами углерода, К4 обозначает водород, фтор или гидроксильную группу, К5 и К6 независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил, а прерывистая линия обозначает необязательную связь.
Соединения общей формулы (IV) представляют собой производные 19-норандрогена, т.е. метильная группа, которая обычно содержится у находящегося в положении 19 атома углерода, заменена на водород. Подобные стероиды часто отличаются особой фармакологической эффективностью.
Соединения общей формулы (III), соответственно (IV), могут быть представлены в чистом виде либо в виде смеси нескольких стереоизомеров. Предпочтительны соединения общей формулы (III), соответственно (IV), в виде практически чистых стереоизомеров, т.е. значения ее (энатиомерный избыток), соответственно бе (диастереомерный избыток) предпочтительно превышают 90%, более предпочтительно превышают 95%, прежде всего превышают 99%.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемая в нем композиция содержит в качестве действующего вещества соединение общей формулы (V)
в которой К4 обозначает фтор или водород, а X обозначает гидроксильную группу или ее уксуснокислый эфир. В особенно предпочтительном варианте X обозначает гидроксильную группу.
Соединение, в котором К4 обозначает водород, а X обозначает гидроксильную группу, представляет собой 7а-метил-19-нортестостерон (сокращенно ΜΕΝΤ). Соединение, в котором К обозначает водород, а остаток X обозначает уксуснокислый эфир гидроксильной группы, представляет собой соответствующий ацетат (сокращенно МЕЭТАс). Соединение, в котором К4 обозначает фтор, а X обозначает гидроксильную группу, представляет собой 7а-метил-11в-фтор-19-нортестостерон (сокращенно еЕ-ΜΕΝΤ). Соединение, в котором К4 обозначает фтор, а остаток X обозначает уксусно-кислый эфир гидроксильной группы, представляет собой соответствующий ацетат (сокращенно еЕ-МЕКГАс).
Такие соединения известны из уровня техники и описаны у 8ипбатат и др. в Аппа1к ш Мебюше, 25, 1993, с. 199, а также в АО 2002/59139 А1.
В предпочтительном варианте на массовую долю соединения общей формулы (III), (IV), соответственно (V), в фармацевтической композиции приходится от 0,001 до 10,0 мас.%, более предпочтительно от 0,01 до 5,0 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,1 до 2,5 мас.%, прежде всего от 0,5 до 1,0 мас.%.
Относительное массовое соотношение между соединениями общей формулы (III), (IV) или (V) и диэфиром угольной кислоты предпочтительно должно составлять от 0,0001 до 10, более предпочтительно от 0,005 до 1, прежде всего от 0,05 до 0,1.
В одном из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемая в нем фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества соединение общей формулы
- 8 008686 (V), в качестве С2-С4алкилового спирта - этанол, а в качестве диэфира угольной кислоты - этиленкарбонат или пропиленкарбонат, при этом особенно предпочтительна комбинация из соединения еР-ΜΕΝΤ с этанолом и пропиленкарбонатом.
В другом предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества комбинацию из двух или более соединений общих формул (III), (IV) и (V).
Равным образом предлагаемая в изобретении композиция может содержать в качестве действующего вещества одно или несколько действующих веществ, отличных от соединений формул (III), (IV) и (V). В качестве примера подобных действующих веществ можно назвать андрогены, антиандрогены, ингибиторы 5а-редуктазы, модуляторы эстрогенных рецепторов, эстрогены, антиэстрогены, гестагены, антигестагены, действующие на матку вещества, антагонисты м-холинорецепторов, простагландины, соответственно их производные и/или никотин.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества комбинацию из одного или нескольких действующих веществ общей формулы (III), (IV) или (V) и одного или нескольких действующих веществ, отличных от соединений формул (III), (IV) и (V). В качестве примеров подобных действующих веществ, отличных от соединений формул (III), (IV) и (V), можно назвать андрогены, антиандрогены, ингибиторы 5а-редуктазы, модуляторы эстрогенных рецепторов, эстрогены, антиэстрогены, гестагены, антигестагены, действующие на матку вещества, антагонисты м-холинорецепторов, простагландины, соответственно их производные и/или никотин.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества один или несколько андрогенов. В качестве их примеров можно назвать соединения ΜΕΝΤ, ΜΕΝΤΛο, еР-ΜΕΝΤ, еΡ-ΜΕNΤΑс, тестостерон, тестостеронпропионат, тестостеронундеканоат, тестостеронэнантат, местеролон, нандролондеканоат, клостеболацетат или метенолонацетат.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества один или несколько антиандрогенов, таких, например, как ципротеронацетат, флутамид или бикалутамид.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества один или несколько ингибиторов 5а-редуктазы, таких, например, как финастерид или 17а-эстрадиол.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества один или несколько избирательно действующих модуляторов эстрогенных рецепторов, таких, например, как ралоксифен.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества один или несколько эстрогенов, таких, например, как эстрадиол, эстрадиолвалерат или эстриол.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества один или несколько конъюгированных эстрогенов, эстрогенсульфаматов или антиэстрогенов, таких, например, как кломифен или таксол, или частичных антиэстрогенов, таких, например, как ралоксифен.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества один или несколько гестагенов, таких, например, как прогестерон, гидроксипрогестеронкапронат, мегестролацетат, медроксипрогестеронацетат, хлормадинонацетат, ципротеронацетат, медрогестон, дидрогестерон, норэтистерон, норэтистеронацетат, норэтистеронэнантат, левоноргестрел, гестоден, этоногестрел, диеногест, даназол, норгестимат, линестренол, дезогестрел или дроспиренон.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества один или несколько антигестагенов, таких, например, как мифепристон или мезопрогестин.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества один или несколько действующих на матку веществ, таких, например, как окситоцин.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества один или несколько антагонистов м-холинорецепторов, таких, например, как скополамин.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества один или несколько простагландинов, соответственно их производных, таких, например, как алпростадил, гемепрост, динопростон, сулпростон, динопрост, латанопрост или мисопростол.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве действующего вещества никотин.
Предпочтительна также комбинация из двух или более указанных выше действующих веществ.
Дозировка, в которой необходимо применять андрогены, антиандрогены, ингибиторы 5αредуктазы, модуляторы эстрогенных рецепторов, эстрогены, антиэстрогены, гестагены, антигестагены, действующие на матку вещества, антагонисты м-холинорецепторов, простагландины, соответственно их производные и никотин, известна специалистам в данной области. В этом отношении можно сослаться,
- 9 008686 например, на публикацию МийсЫег, Аг/пеппН1е1\\'1гкипдеп - ЬеЬгЬиск бег Ркагтако1од1е ипб Тох1ко1од1е, 2001, и Гойк и др., АПдетете ипб 8рехле11е Ркагтакокдю ипб Тох1ко1од1е, изд-во ΒΙ ^ккепксйайкуег1ад, 6-е изд., 1992.
В предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит комбинацию из нескольких действующих веществ, выбранных из группы, включающей андрогены, и/или антиандрогены, и/или ингибиторы 5а-редуктазы, и/или модуляторы эстрогенных рецепторов, и/или эстрогены, и/или антиэстрогены, и/или гестагены, и/или антигестагены, и/или действующие на матку вещества, и/или антагонисты м-холинорецепторов, и/или простагландины, соответственно их производные, и/или никотин, и/или соединения общей формулы (III), (IV) и/или (V).
Предлагаемая в изобретении композиция предпочтительно содержит другие ингредиенты в качестве вспомогательных веществ.
В предпочтительном варианте композиция содержит в качестве вспомогательных веществ циклометикон и/или изопропилмиристат. В гидрогеле циклометикон и изопропилмиристат обеспечивают его хорошее распространение по поверхности кожи и уход за ней. В предпочтительном варианте композиция содержит в качестве вспомогательного вещества глицерин. Глицерин служит для композиции и кожи влагоудерживающим средством.
В предпочтительном варианте композиция содержит в качестве вспомогательных веществ циклометикон, изопропилмиристат и глицерин.
Водный компонент композиции и вспомогательные вещества улучшают в их сочетании переносимость композиции кожей. Важное значение при этом имеют концентрация обеспечивающих уход за кожей вспомогательных веществ (циклометикона и изопропилмиристата), а также летучесть циклометикона, поскольку при применении композиции она практически не должна оставлять на коже никаких остатков, которые при контакте кожи пациента с другим человеком могли бы испачкать его.
В качестве других вспомогательных веществ предлагаемая в изобретении композиция может содержать полиэтиленгликоль и/или летучие кремнийорганические масла, такие, например, как гексаметилциклотрисилоксан, октаметилциклотетрасилоксан и/или декаметилциклопентасилоксан. В качестве вспомогательных веществ наряду с водой и С2-С4алкиловым спиртом можно также использовать, например, такие растворители, как бензиловый спирт, диметилформамид или диметилсульфоксид.
Предпочтительны также многоатомные спирты, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль или гексиленгликоль. Во избежание высыхания композиции к ней наряду с глицерином или вместо него можно добавлять сорбит, маннит, полиэтиленгликоль и/или полипропиленгликоль, соответственно сополимер этиленгликоля и пропиленгликоля. Глицерин зарекомендовал себя как наиболее пригодный для применения в этих целях. Помимо этого фармацевтическая композиция может содержать, например, красители, пахучие вещества, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, бактерициды, фунгициды, комплексообразователи, циклодекстрины, электролиты и/или улучшающие вязкость добавки. Подобные вспомогательные вещества известны специалистам в данной области. Дополнительную информацию о вспомогательных веществах можно найти, например, у Г1еб1ег в Ьех1коп бег НПййоГГе, изд-во ЕСи Ан1епбогГ. 4-е изд., 1996, а также в Ниптик §1иб1епаи8даЬе, изд-во бе Стиу1ет, 7-е изд., 1993.
Вспомогательные вещества улучшают переносимость композиции кожей. Относительное содержание вспомогательных веществ в фармацевтической композиции составляет предпочтительно от 0,001 до 15,0 мас.%, более предпочтительно от 0,01 до 10,0 мас.%, преимущественно от 0,5 до 5,0 мас.%, прежде всего от 1,0 до 4,0 мас.%. Наиболее предпочтительна композиция, содержащая циклометикон в количестве от 1,0 до 2,0 мас.%, и/или изопропилмиристат в количестве от 0,3 до 0,8 мас.%, и/или глицерин в количестве от 0,5 до 1,5 мас.%.
Предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция представляет собой гидрогель. Содержание воды в таком гидрогеле составляет предпочтительно от 5,0 до 90,0 мас.%, более предпочтительно от 10,0 до 70,0 мас.%, преимущественно от 20,0 до 50,0 мас.%, прежде всего от 25,0 до 40,0 мас.%.
Относительное массовое соотношение между С2-С4алкиловым спиртом и водой составляет предпочтительно от 0,1 до 10,0, более предпочтительно от 0,5 до 5,0, преимущественно от 1,0 до 3,0, прежде всего от 1,8 до 2,2.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемая в нем фармацевтическая композиция содержит в качестве диэфира угольной кислоты либо пропиленкарбонат, либо этиленкарбонат, а в качестве С2-С4алкилового спирта - этанол. В этом случае фармацевтическая композиция содержит предпочтительно от 29,0 до 73,0 мас.% этанола и от 5,0 до 50,0 мас.% воды, более предпочтительно от 34,0 до 68,0 мас.% этанола и от 10,0 до 45,0 мас.% воды, преимущественно от 39,0 до 63,0 мас.% этанола и от 15,0 до 40,0 мас.% воды, наиболее предпочтительно от 44,0 до 58,0 мас.% этанола и от 20,0 до 35,0 мас.% воды, прежде всего от 54,8 до 57,5 мас.% этанола и от 27,2 до 30,8 мас.% воды.
Величину рН предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции предпочтительно устанавливать на значение в пределах от 4,5 до 7,5, более предпочтительно от 5,0 до 7,0, прежде всего от 5,5 до 6,5. Для применения в этих целях пригодны буферные вещества, такие, например, как трис(гидроксиметил)аминометан, триэтаноламин, или основания, такие, например, как диизопропиламин или гидроксид калия. Специалистам в данной области известны и другие пригодные для применения в по
- 10 008686 добных целях буферные вещества и основания. Дополнительную информацию в этом отношении можно найти, например, у Е1еб1ег в Ьех1коп бег НПГкйоГГе, изд-во ЕСИ Аи1епбогГ, 4-е изд., 1996, а также в Нипши8 81иб1епаи8даЬе, изд-во бе 6гиу1ег, 7-е изд., 1993.
Предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция содержит далее полимерную матрицу. Такая полимерная матрица содержит по меньшей мере одно образующее структурную сетку геля вещество и необязательно один или несколько загустителей, наличие которых позволяет улучшить реологические свойства композиции. Структурная сетка геля позволяет существенно улучшить соблюдение пациентом режима и схемы лечения, в чем состоит особое премущество предлагаемых в изобретении композиций. Наличие у геля сбалансированных свойств, обеспечиваемых благодаря его предлагаемому в изобретении составу, имеет исключительно важное значение. Обычно для достижения требуемого терапевтического эффекта пациент должен непрерывно применять предлагаемую в изобретении композицию, что, однако, не создает никаких трудностей прежде всего благодаря простоте многократного нанесения гидрогеля на кожу.
Приемлемые образующие структурную сетку геля вещества известны из уровня техники. Согласно изобретению полимерная матрица предпочтительно содержит в качестве образующего структурную сетку геля вещества акриловый полимер. Такой акриловый полимер может представлять собой гомополимер или сополимер.
Если акриловый полимер представляет собой гомополимер, то он предпочтительно получен из С1С30алкилового эфира акриловой кислоты или С1-С30алкилового эфира метакриловой кислоты.
Если же акриловый полимер представляет собой сополимер, то он предпочтительно получен из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, С1-С30алкилового эфира акриловой кислоты или С1С30алкилового эфира метакриловой кислоты в сочетании с одним или несколькими виниловыми мономерами. Виниловый мономер или виниловые мономеры также может(-гут) представлять собой акриловую кислоту, метакриловую кислоту, С1-С30алкиловый эфир акриловой кислоты или С1-С30алкиловый эфир метакриловой кислоты, однако, в другом варианте в сополимере может содержаться, например, стирол, этилен, пропилен, винилхлорид, винилиденхлорид, тетрафторэтилен, винилацетат, виниловый эфир или винилпирролидон.
В качестве акриловых полимеров предпочтительны прежде всего гомополимеры или сополимеры, получаемые полимеризацией акриловой кислоты, метакриловой кислоты, С1-С30алкилового эфира акриловой кислоты и/или С1-С30алкилового эфира метакриловой кислоты.
Содержащиеся в предлагаемой в изобретении композиции акриловые полимеры могут быть несшитыми или сшитыми. В одном из предпочтительных вариантов предлагаемая в изобретении композиция содержит сшитый акриловый полимер.
Если акриловый полимер представляет собой несшитый полимер, то среднемассовая молекулярная масса М„ акрилового полимера предпочтительно должна лежать в пределах от 50000 до 2500000 г/моль, более предпочтительно в пределах от 100000 до 2000000 г/моль, прежде всего в пределах от 500000 до 1500000 г/моль.
В наиболее предпочтительном варианте предлагаемая в изобретении композиция содержит в качестве образующих структурную сетку геля веществ акриловые полимеры, которые представляют собой сополимеры и получены из смеси акриловой кислоты и ее С10-С30алкиловых эфиров. В наиболее предпочтительном варианте такие сополимеры подвергнуты сшиванию, например, аллилпентаэритритом. Подобные сшитые полимеры известны из уровня техники. Так, например, полимер, построенный из акрилатных и С10-С30алкилакрилатных звеньев, имеется в продаже под наименованием Реши1еп® ТКТ. При этом речь идет о сшитом полимере, построенном из акрилатных и С10-С30алкилакрилатных звеньев. Общую химическую структуру полимера Реши1еп ТК1 в упрощенном виде можно представить следующей формулой:
С°2Н ЫСОА»М где к=10-30.
В предпочтительном варианте на массовую долю образующего структурную сетку геля вещества в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции должно приходиться от 0,001 до 20,0 мас.%, более предпочтительно от 0,005 до 10,0 мас.%, преимущественно от 0,01 до 5,0 мас.%, прежде всего от 0,5 до 1,0 мас.%.
Помимо образующего структурную сетку геля вещества полимерная матрица предлагаемой в изобретении композиции может содержать другие полимеры. Они могут служить загустителями. В предпочтительном варианте осуществления изобретения предлагаемая в нем композиция содержит в качестве загустителя полиакриловую кислоту. В качестве примера коммерчески доступной полиакриловой кислоты можно назвать полиакриловую кислоту, выпускаемую под наименованием СагЬоро1®. Наиболее предпочтительно согласно изобретению использовать полиакриловую кислоту СагЬоро1® 980.
В предпочтительном варианте на массовую долю полиакриловой кислоты в фармацевтической
- 11 008686 композиции должно приходиться от 0 до 5,0 мас.%, более предпочтительно от 0,01 до 2,5 мас.%, преимущественно от 0,1 до 1,0 мас.%, прежде всего от 0,3 до 0,5 мас.%. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения предлагаемая в нем композиция не содержит полиакриловую кислоту.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимерная матрица наряду с образующим структурную сетку геля веществом содержит в качестве загустителя производное целлюлозы, которое, однако, в принципе можно и не использовать.
В качестве предпочтительных производных целлюлозы можно назвать метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, пропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетобутират целлюлозы, ацетопропионат целлюлозы, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и фталат метилгидроксипропилцеллюлозы либо их смеси. Наиболее предпочтительны этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, прежде всего этилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, а наиболее предпочтительна гидроксипропилцеллюлоза.
Согласно изобретению предпочтительные производные целлюлозы представляют собой соединения, имеющие структурные фрагменты общей формулы (VI)
в которой К12, К13, К14, К15, К16 и К17 независимо друг от друга обозначают водород или линейный либо разветвленный С1-С61алкильный остаток, углеродная цепь которого может быть прервана 1-20 атомами кислорода и который необязательно может быть замещен 1 или 2 гидроксильными группами, карбоксильными группами либо ацилоксигруппами, которые необязательно дериватизированы из С1С7карбоновой кислоты или С1-С7 дикарбоновой кислоты. В предпочтительном варианте К12, К13, К14, К15, К16 и К17 независимо друг от друга обозначают водород или линейный либо разветвленный С1С19алкильный остаток, углеродная цепь которого может быть прервана 1-6 атомами кислорода и который необязательно может быть замещен 1 или 2 гидроксильными группами.
Отдельные структурные фрагменты общей формулы (VI) могут быть различным образом замещены в одном и том же производном целлюлозы. Так, например, в одном из структурных фрагментов К12, К13, К14, К15 и К16 могут представлять собой -СН2СН3, а К17 может представлять собой -Н, тогда как в другом структурном фрагменте К13, К14, К15, К16 и К17 могут представлять собой -СН2СН3, а К12 может представлять собой -Н.
Предпочтительные согласно изобретению производные целлюлозы предпочтительно имеют высокую степень замещения по гидроксильным группам целлюлозы. Степень замещения, выраженная в виде мольного замещения (МЗ), предпочтительно должна составлять от 2,0 до 6,0, более предпочтительно от 3,0 до 6,0, наиболее предпочтительно от 3,0 до 5,0, прежде всего от 3,4 до 4,4.
К числу наиболее предпочтительных заместителей К12, К13, К14, К15, К16 и К17 относятся -Н, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СЩ, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СЩ, -СН2СН2ОН, -СН2СН(СН3)ОН, -[СН2СН(СН3)О]хН, -СН2СН(СН3)ОСН3 и -[СН2СН(СН3)О]хСН3, где х в каждом случае может обозначать число от 2 до 20, предпочтительно от 2 до 6, прежде всего 2, 3 или 4.
Предпочтительными структурными фрагментами общей формулы (VI) согласно изобретению являются структурные фрагменты гидроксипропилцеллюлозы, т.е. остатки К12, К13, К14, К15, К16 и К17 предпочтительно независимо друг от друга обозначают -Н, -СН2СН(СН3)ОН или -[СН2СН(СН3)О]хН, где х в каждом случае может обозначать число от 2 до 20, предпочтительно от 2 до 6. Гидроксипропилцеллюлозу можно получать взаимодействием образованных с щелочными металлами солей целлюлозы с пропиленоксидом с последующей нейтрализацией алкоксигрупп. Если при таком взаимодействии одна из гидроксильных групп целлюлозы не реагирует с пропиленоксидом, то К12, К13, К14, К15, К16, соответственно К17, представляет собой -Н. Если при таком взаимодействии одна из гидроксильных групп целлюлозы реагирует с одним эквивалентом пропиленоксида, то К12, К13, К14, К15, К16, соответственно К17, представляет собой -СН2СН(СН3)ОН. Если при таком взаимодействии одна из гидроксильных групп целлюлозы реагирует с одним эквивалентом пропиленоксида, а образующийся в результате алкоксид реагирует с другими эквивалентами пропиленоксида, то К12, К13, К14, К15, К16, соответственно К17, представляет собой -[СН2СН(СН3)О]хН. Теоретически индекс х при этом может представлять собой любое число в зависимости от того, какое количество эквивалентов пропиленоксида олигомеризуется. В предпочтительном варианте индекс х обозначает число от 2 до 20, более предпочтительно от 2 до 6, прежде всего 2, 3 или 4.
В особенно предпочтительном варианте К12, К13, К14, К15, К16 и К17 независимо друг от друга обозначают -Н, -СН2СН(СН3)ОН, -[СН2СН(СН3)О]2Н или -[СН2СН(СН3)О]3Н.
- 12 008686
Наиболее предпочтительны согласно изобретению метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и прежде всего гидроксипропилцеллюлоза, в каждом случае с мольным замещением (МЗ) от 3,0 до 6,0, более предпочтительно от 3,0 до 5,0, прежде всего от 3,4 до 4,4.
Предпочтительные производные целлюлозы известны специалистам в данной области. Этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза имеются в продаже, например, под наименованиями К1исе1®, К1исе1® ЕХЕ (Ациа1ои®). Ьисе1® НЕ и Ту1ориг® МН 1000. Наиболее предпочтительным производным целлюлозы является согласно изобретению К1исе1® НЕ. Дополнительную информацию в этом отношении можно найти, например, у Е1еб1ег в Ьех1кои бег Нй£551о££е, изд-во ЕСИ Аи1еибог£, 1996, 4-е изд., а также у Нииишк §1иб1еиаи5даЬе, изд-во бе Сгцу1ег, 1993, 7-е изд. Дополнительную информацию о гидроксипропилцеллюлозе типа К1исе1® можно найти в Негси1ек, Асци-бои К1исе1® - Рйук1са1 аиб Сйеш1са1 РгорегПек, Ргоби&крехблкайои, Негси1ек 1исогрога1еб 2001.
Среднемассовая молекулярная масса М„ производного целлюлозы предпочтительно должна лежать в пределах от 50000 до 2000000 г/моль, более предпочтительно в пределах от 300000 до 1500000 г/моль, преимущественно в пределах от 750000 до 1250000 г/моль, прежде всего в пределах от 850000 до 1150000 г/моль.
Вязкость по Брукфилду производного целлюлозы в воде при 25°С в концентрации 1% предпочтительно должна составлять от 1000 до 4000 мПа-с, более предпочтительно от 1275 до 3500 мПа-с, прежде всего от 1500 до 3000 мПа-с. Для измерения вязкости используют вискозиметр Брукфилда, модель ЬУЕ, с
4-мя вращающимися стержнями и 4-мя скоростями, позволяющий измерять вязкость в пределах от 0 до 100000 мПа-с.
В предпочтительном варианте на массовую долю производного целлюлозы в фармацевтической композиции должно приходиться от 0 до 5,0 мас.%, более предпочтительно от 0,01 до 2,5 мас.%, преимущественно от 0,1 до 1,5 мас.%, прежде всего от 0,3 до 1,0 мас.%.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимерная матрица наряду с акриловым полимером в качестве образующего структурную сетку геля вещества содержит в качестве загустителя либо полиакриловую кислоту, либо производное целлюлозы. Наиболее предпочтительна комбинация из акрилового полимера в качестве образующего структурную сетку геля вещества с гидроксипропилцеллюлозой в качестве загустителя.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции могут содержать жирные кислоты с более чем 12 атомами углерода либо их эфиры, соответственно дериватизированные из этих жирных кислот жирные спирты или первичные амины, и/или С1-С18алкиловые эфиры моно-, ди-, три- или тетраэтиленгликоля, прежде всего моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, и/или терпены. Однако все эти соединения не являются обязательными компонентами предлагаемых в изобретении фармацевтических композиций, и поэтому предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции в предпочтительном варианте не содержат ни одно из таких соединений.
В одном из особенно предпочтительных вариантов фармацевтическая композиция содержит следующие компоненты в следующих массовых количествах.
Таблица 1
Компонент Содержание Гмас.%]
Соединение еГ-ΜΕΝΤ 0,01-5,0
Сшитый полимер, построенный из акрилатных и Сю-Сзоалкилакрилатных звеньев 0,1-1,5
Полиакриловая кислота 0-1,0
Производное целлюлозы 0-2,0
Пропиленкарбонат 5,0-20,0
Глицерин, 86% 0,01-5,0
Циклометикон 0,01-5,0
Изопропилмиристат 0,01-5,0
Очищенная вода 20,0-50,0
Этанол 30,0-60,0
Трис-(гидроксиметил)аминометан до рН 5-7
Предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции пригодны для применения в качестве медикамента. Конкретное действующее вещество, которое должно вводиться в организм с помощью таких фармацевтических композиций, определяется конкретными показаниями к их применению. Так, например, предлагаемые в изобретении композиции, содержащие стероиды, могут использоваться для профилактики и/или лечения различных состояний, для которых характерен дефицит стероидных гормонов. В качестве примера при этом можно назвать андрогенную заместительную терапию, контрацепцию, первичный и вторичный гипогонадизм, дисфункцию яичка, алопецию, старение, уменьшение костного вещества, атрофию мышц, эректильную дисфункцию, доброкачественную гипертрофию предстательной железы и рак предстательной железы. Предлагаемые в изобретении композиции, содержащие соедине
- 13 008686 ние ΜΕΝΤ, сЕ-МЕЫТ, МЕЫТАс или сЕ-МЕЫТАс, пригодны прежде всего для терапии, соответственно профилактики первичного и вторичного гипогонадизма. Информацию о фармакологических и биологических особенностях андрогенов, а также об особенностях их клинического применения можно найти в МШзсЫст Аг/иатбкШйкиидси - ЬсНгЬисй бег Р1агтако1од1с ииб Тох1ко1одк, 2001, у 8. Вказш и др., Р1агтасо1оду, Вк1оду, аиб С11шса1 АррНсайоиз оГ Аибгодсиз: Сиггси! 81а1из аиб Еи1игс РгозрссРз, изд-во 1оки \УПсу & 8оиз, 1-е изд., 1996, у С1. Сйа^изкаид, Аибгодсиз аиб Аибгодси ВессрЮг: Мсскашзтз, Еиисйоиз, аиб С1шка1 Аррйсабоиз, изд-во К1и\\'сг Асабетк РиЬйзксгз, 2002, и у М. СаггиШетз, Аибгодси Бейскису 1и Шс Адшд Ма1с, изд-во СВС Ргезз-РагШеиои РиЬЕзксгз, 1-е изд., 2002.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции предназначены для системного введения в организм с их помощью действующего вещества путем их нанесения на локальный участок кожи. Такие композиции можно наносить на кожу, намазывая на нее либо рукой, либо пригодным для этой цели вспомогательным средством, например шпателем, или же их можно также наносить на кожу, распыляя на нее в виде спрея.
Настоящее изобретение относится также к применению диэфира угольной кислоты для улучшения трансдермального проникновения действующего вещества в составе фармацевтической композиции в виде гидрогеля, которая в предпочтительном варианте содержит также С2-С4алкиловый спирт, предпочтительно этанол, и полимерную матрицу. Предпочтительные компоненты фармацевтической композиции (т.е. действующие вещества, С2-С4алкиловые спирты, диэфиры угольной кислоты, полимерная матрица, вспомогательные вещества, буферные вещества и т.д.), а также предпочтительные количественные соотношения между ними в фармацевтической композиции рассмотрены выше при описании предшествующих вариантов осуществления изобретения. В соответствии с этим изобретение относится к применению диэфира угольной кислоты, предпочтительно соединения общей формулы (I), более предпочтительно соединения общей формулы (II), прежде всего пропиленкарбоната, для улучшения трансдермального проникновения одного или нескольких действующих веществ в составе фармацевтической композиции в виде гидрогеля, который предпочтительно содержит полимерную матрицу и С2-С4алкиловый спирт и предпочтительно имеет рассмотренные выше особенности.
Согласно изобретению неожиданно было установлено также, что у фармацевтической композиции в виде гидрогеля, которая содержит акриловый полимер в сочетании с производным целлюлозы, отсутствует проблема разрушения структурной сетки геля и его растекания при его нанесении на влажную от пота кожу (стойкая к поту композиция). Для достижения этого эффекта наличие диэфира угольной кислоты в композиции не требуется.
Согласно изобретению подобная фармацевтическая композиция (стойкая к поту композиция) содержит акриловый полимер в сочетании с производным целлюлозы.
В качестве производного целлюлозы подобная фармацевтическая композиция (стойкая к поту композиция) в предпочтительном варианте содержит производное целлюлозы, которое описано выше, прежде всего соединение, выбранное из группы, включающей этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Более предпочтительны при этом этилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, а наиболее предпочтительна гидроксипропилцеллюлоза. Степень мольного замещения производного целлюлозы предпочтительно должна составлять от 2 до 6, более предпочтительно от 3 до 6, прежде всего от 3 до 5, например от 3,4 до 4,4.
В качестве акрилового полимера подобная фармацевтическая композиция (стойкая к поту композиция) в предпочтительном варианте содержит акриловый полимер, который описан выше, прежде всего гомополимер или сополимер, полученный из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, С1С30алкилового эфира акриловой кислоты и/или С1-С30алкилового эфира метакриловой кислоты. Наиболее предпочтителен сополимер, полученный из смеси акриловой кислоты и ее С10-С30алкиловых эфиров. Особенно предпочтителен сшитый полимер, построенный из акрилатных и С10-С30алкилакрилатных звеньев.
Относительное массовое соотношение между акриловым полимером и производным целлюлозы в фармацевтической композиции (стойкой к поту композиции) составляет предпочтительно от 0,1 до 10,0, более предпочтительно от 0,2 до 5,0, преимущественно от 0,5 до 2,0, прежде всего от 0,75 до 1,75.
Суммарно на долю акрилового полимера и производного целлюлозы в фармацевтической композиции (стойкой к поту композиции) предпочтительно должно приходиться от 0,01 до 20,0 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 10,0 мас.%, преимущественно от 0,3 до 5,0 мас.%, прежде всего от 1,0 до 2,0 мас.%.
В одном из предпочтительных вариантов фармацевтическая композиция (стойкая к поту композиция) содержит 0,5-1,0 мас.% сшитого полимера, построенного из акрилатных и С10-С30алкилакрилатных звеньев, в сочетании с 0,2-0,8 мас.% гидроксипропилцеллюлозы.
Предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция (стойкая к поту композиция) предпочтительно представляет собой гидрогель. Содержание воды в таком гидрогеле предпочтительно должно составлять от 5,0 до 90,0 мас.%, более предпочтительно от 10,0 до 70,0 мас.%, преимущественно от 20,0 до 50,0 мас.%, прежде всего от 25,0 до 40,0 мас.%.
Фармацевтическая композиция (стойкая к поту композиция) предпочтительно содержит С2
- 14 008686
С4алкиловый спирт, наиболее предпочтительно этанол. В этом случае фармацевтическая композиция (стойкая к поту композиция) предпочтительно содержит от 29,0 до 73,0 мас.% этанола и от 5,0 до 50,0 мас.% воды, более предпочтительно от 34,0 до 68,0 мас.% этанола и от 10,0 до 45,0 мас.% воды, преимущественно от 39,0 до 63,0 мас.% этанола и от 15,0 до 40,0 мас.% воды, наиболее предпочтительно от 44,0 до 58,0 мас.% этанола и от 20,0 до 35,0 мас.% воды, прежде всего от 54,8 до 57,5 мас.% этанола и от 27,2 до 30,8 мас.% воды.
Фармацевтическая композиция (стойкая к поту композиция) наряду с акриловым полимером и производным целлюлозы содержит по меньшей мере одно действующее вещество и необязательно другие ингредиенты, такие, например, как средства по уходу за кожей, вспомогательные вещества, растворители, активаторы чрескожного всасывания и т. д. Действующее вещество, необязательные другие ингредиенты и данные об их предпочтительном процентном содержании в композиции указаны выше.
В соответствии с этим фармацевтическая композиция (стойкая к поту композиция) в виде гидрогеля в предпочтительном варианте содержит, как указано выше, действующее вещество, и/или диэфир угольной кислоты, и/или С2-С4алкиловый спирт, и/или полимерную матрицу. Данные о предпочтительном процентном массовом содержании отдельных компонентов в композиции и об относительном массовом соотношении между ними, равно как и предпочтительные действующие вещества, предпочтительные диэфиры угольной кислоты и предпочтительные С2-С4алкиловые спирты указаны выше.
Вместо диэфира угольной кислоты либо в дополнение к нему фармацевтическая композиция (стойкая к поту композиция) может содержать активатор чрескожного всасывания, выбранный из группы, включающей:
(I) эфиры алифатических жирных кислот, содержащие от 10 до 30 атомов углерода и необязательно замещенные 1-2 гидроксильными группами, карбоксильными группами или С1-С4ацилоксигруппами, (II) полученные из алифатических жирных кислот спирты, содержащие от 10 до 30 атомов углерода и необязательно замещенные 1-2 гидроксильными группами, карбоксильными группами или С1С4ацилоксигруппами, и (III) соединение общей формулы (VII)
НО-(СН2СН2-О)п-В18 (VII), в которой В18 обозначает С1-С12алкил, С1-С12алкенил, С1-С12алканоил или С1-С12алкеноил, а индекс п обозначает число от 1 до 10.
В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция (стойкая к поту композиция) содержит соединение общей формулы (VII), в которой В18 обозначает С1-С4алкил, а индекс п обозначает число от 1 до 3.
К наиболее предпочтительным соединениям общей формулы (VII) относятся следующие: НОСН2СН2О-СН3, НО-СН2СН2О-СН2СН3, НО-СН2СН2О-СН2СН2СН3, НО-СН2СН2О-СН2СН2СН2СН3, НО(СН2СН2О)2-СН3, НО-(СН2СН2О)2-СН2СН3, НО-(СН2СН2О)2-СН2СН2СН3, НО-(СН2СН2О)2СН2СН2СН2СН3, НО-(СН2СН2О)3-СН3, НО-(СН2СН2О)3-СН2СН3, НО-(СН2СН2О)3-СН2СН2СН3, НО(СН2СН2О)3-СН2СН2СН2СН3, НО-(СН2СН2О)4-СН3, НО-(СН2СН2О)4-СН2СН3, НО-(СН2СН2О)4СН2СН2СН3 и НО-(СН2СН2О)4-СН2СН2СН2СН3.
Особенно предпочтительна прежде всего фармацевтическая композиция (стойкая к поту композиция), которая содержит соединение общей формулы (VII), в которой В18 обозначает этил, а индекс п обозначает 2, т. е. моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.
Ниже изобретение более подробно рассмотрено на примерах.
Пример 1.
Обычным методом приготавливали две предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции (тип А и Б). Компоненты этих композиций представлены ниже в табл. 2.
Таблица 2
Компонент Количество [мас.%]
Тип А Тип Б
Пропиленкарбонат 10,0 10,0
Этанол 55,0 55,0
Очищенная вода около 30 около 30
Соединение еР-ΜΕΝΤ 0,8 0,8
Сшитый полимер, построенный из акрилатных и Сю-Сзоалкилакрилатных звеньев (Рети1еп ТК,1) 0,8 0,8
Полиакриловая кислота - 0,4
Гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1 Нр) 0,35 -
Глицерин, 86% 1,0 1,0
Циклометикон 1,5 1,5
Изопропилмиристат 0,5 0,5
Трис-(гидроксиметил [аминометан до рН 5,8 до рН 5,8
- 15 008686
Пример 2 (предпочтительный вариант).
В этом примере приготавливали фармацевтическую композицию (стойкую к поту композицию, тип В) в виде гидрогеля, содержавшую акриловый полимер в сочетании с производным целлюлозы и не содержавшую действующего вещества. Компоненты такой композиции представлены ниже в табл. 3.
Таблица 3
Компонент Количество [мас.%]
Тип В
Пропиленкарбонат 10,0
Этанол 55,0
Очищенная вода около 30
Сшитый полимер, построенный из акрилатных и С ю-Сзо^лкилакрилатных звеньев (Реши1еп® ТВ-1) 0,8
Гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1® НЕ) 0,35
Глицерин, 86% 1,0
Циклометикон 1,5
Изопропилмиристат 0,5
Трис-(гидроксиметил)аминометан (трометамин) до рН 5,8
Композицию приготавливали следующим способом. Полимер Рети1еп® ТВ-1 и гидроксипропилцеллюлозу (К1исе1® НТ) помещали в 96%-ный этанол для набухания. Далее добавляли пропиленкарбонат и перемешивали. Затем добавляли изопропилмиристат и вновь перемешивали. Гелеобразователь и набухающее вещество начинали набухать в смеси растворителей. Всю смесь загружали через воронку в состоящую из смесителя/гомогенизатора систему (Весот1х В^ 2,5) (путем всасывания в Весот1х В^ 2,5) и кратковременно перемешивали при 20 об./мин. После этого гомогенизировали в течение 1 мин при 2000-3500 об./мин (например, в гомогенизаторе роторно-статорного типа). Таким путем получили гомогенный, прозрачный гель без агломератов, набухание которого еще не завершилось. Затем несколькими отдельными порциями в виде однородной, не имеющей свилей смеси добавляли (путем всасывания в систему) 86%-ный глицерин и все количество очищенной воды, что сопровождалось дополнительным явным набуханием геля. Смесь перемешивали до тех пор (около 5 мин), пока гель не приобрел четко заметную прозрачность. С добавлением каждой следующей порции смеси воды и глицерина более явно образовывалась структурная сетка геля, который одновременно с этим становился все более прозрачным. Частота вращения составляла при этом 50 об./мин. После этого в смесь при перемешивании вводили циклометикон. Для равномерного распределения смеси воды и глицерина, а также циклометикона после его введения в смесь ее дополнительно гомогенизировали в течение 1 мин при 4000 об./мин. Затем для нейтрализации при перемешивании при 50 об./мин 3-мя отдельными порциями добавляли 10%-ный водный раствор трометамина. При этом гель при дальнейшем образовании его структуры приобретал еще большую, четко заметную прозрачность. После добавления раствора трометамина смесь еще раз гомогенизировали в течение 2 мин при 2700 об./мин.
Пример 3.
В серии опытов исследовали 3 различные фармацевтические композиции в виде гидрогелей на их переносимость кожей. Композиции имели следующий состав.
Сравнительная композиция 1 (СК1) (пример согласно публикации ЕР-А 817621): этанол 70,2%, этилгексилэтилгексаноат 20%, цетеарилоктаноат 1%, гидроксипропилцеллюлоза 1,5%, вода 3,6%.
Сравнительная композиция 2 (СК2) (андрогель (имеющийся в продаже продукт)): 68,9%-ный этанол, изопропилмиристат, полиакриловая кислота, вода, №ЮН.
Предлагаемая в изобретении композиция 3 (ПИК3) (приготовлена способом, описанным в примере 2): этанол 45%, пропиленкарбонат 10%, ПЭГ 400 2,0%, акриловый полимер 0,6%, глицерин 4,0%, вода 37,25%, диизопропиламин с.|.5.
Локальную переносимость композиций исследовали на кроликах после однократного в день нанесения композиций на здоровую, неповрежденную кожу из расчета по 0,25 г на одно место обработки на протяжении 2-х недель (всего каждую из композиций наносили по 14 раз). Испытание проводили согласно ЕМЕА СшбеИпе (СРМР/8\УР/2145/00). Эксперименты проводили на 6 самцах (новозеландские белые кролики/обычн.).
В качестве отрицательного контроля служила водопроводная вода, а в качестве положительного контроля - тестогель/андрогель. Композиции оставляли на коже на 4 ч. Остатки композиций удаляли тепловатой водой. Реакцию кожи оценивали и анализировали в конце каждого промежутка времени, в течение которого гидрогель оставался на коже, перед удалением его остатка. В день последней обработки (день 15) животных умерщвляли и производили вскрытие. Отбор проб, а также гистологическое исследование выполняли согласно рекомендациям 8ОР ТХ МЕ № 382.4.
Полученные результаты в графическом виде представлены на фиг. 1, где по оси X указано число симптомов, а по оси Υ указаны композиции.
- 16 008686
Результаты сравнительных экспериментов свидетельствуют о том, что предлагаемая в изобретении композиция превосходит остальные композиции, известные из уровня техники. Согласно результатам, полученным для сравнительных композиций 1 и 2 (СК1 и СК2), применение гелей с высоким содержанием этанола сопровождается явно выраженными побочными эффектами. При этом обращает на себя внимание тот факт, что такие побочные эффекты обусловлены не только этанолом, а со всей очевидностью зависят и от типа применяемого активатора чрескожного всасывания. При содержании этанола, равном 70 мас.%, применение имеющегося в продаже продукта (андрогеля) сопровождается значительно меньшими побочными эффектами, чем применение сравнительной композиции 1 (СК1) с этилгексилэтилгексаноатом в качестве активатора чрескожного всасывания (ср. продукт согласно ЕР-А 817621).
Пример 4.
В этом примере стойкость гелей на основе полиакриловой кислоты (например, СагЬоро1®) к электролитам сравнивали со стойкостью гелей на основе комбинации из гидроксипропилцеллюлозы и полимера Рети1еп® ΤΚ-1 (стойкая к поту композиция) к электролитам путем определения реологических свойств этих гелей.
Методика проведения эксперимента моделирует стойкость к поту описанных выше гелей на коже. С этой целью к каждой из композиций добавляли определенные электролитические составы и определяли ее реологические свойства. Стойкость к электролитам определяли, сравнивая между собой образец без электролита и образец с добавленным к нему электролитом.
К композициям добавляли 0,01% кристаллического Ν;·ιΟ1 и соль растворяли в композициях путем их умеренного перемешивания. Сразу же после этого выполняли реологические измерения. В качестве измерительной аппаратуры использовали ротационный вискозиметр КС 20 фирмы ΕιίΓορΙινδίοδ с термостатом на эффекте Пельтье. Температура, при которой проводили измерения, составляла 25°С, а заданное значение касательного напряжения (τ) составляло 150 Па. Для измерений использовали измерительный конус С50-1.
1. Андрогель на основе полиакриловой кислоты (СагЬоро1®) (имеющийся в продаже продукт).
2. Предлагаемый в изобретении наполнитель на основе гидроксипропилцеллюлозы (К1исе1® НЕ) и полимера Рети1еп ΤΚ-1, гидрогель из примера 2.
Предел текучести андрогеля снижался в результате добавления к нему электролита до величины, равной примерно 17% от исходного значения. Предел же текучести предлагаемой в изобретении композиции на основе гидроксипропилцеллюлозы/полимера Рети1еп® ΤΚ-1 уменьшался лишь до величины, равной примерно 89% от исходного значения.
Таблица 4
Образец Предел текучести (Па) Остаточный предел текучести (в процентах от исходного значения)
Андрогель без электролита 15,3
Андрогель с 0,01% ЧаС1 2,5 16,7
Предлагаемый в изобретении наполнитель без электролита 22,9
Предлагаемый в изобретении наполнитель с 0,01% ИаС1 20,3 89,5
Полученные в этом эксперименте результаты свидетельствуют о наличии у предлагаемого в изобретении геля на основе гидроксипропилцеллюлозы/полимера Рети1еп® ΤΚ-1 значительно более высокой стойкости к электролитам. Подобные результаты коррелируют с данными, полученными опытным путем при практическом применении геля. Предлагаемая в изобретении композиция при ее нанесении на кожу не растекается по ней и не стекает с нее. Имеющийся же в продаже продукт андрогель при его нанесении на кожу растекается по ней и стекает с нее, что обусловлено существенным снижением его предела текучести под воздействием электролитов.
Пример 5.
В этом примере сравнивали чрескожное проникновение действующего вещества еЕ-ΜΕΝΤ в составе предлагаемой в изобретении композиции, содержащей 55 мас.% этанола и 10 мас.% пропиленкарбоната и полученной согласно описанному выше примеру 2, и в составе композиции, которая по своему составу примерно соответствовала имеющемуся в продаже продукту андрогелю.
Для экспериментов использовали диффузионную ячейку Франца (см. Τ.Ε Егапх, Шуей. ОегтаЮЕ 64, 1975, с. 191). Эта модель состоит из диффузионной ячейки, которую можно разделить на донорное отделение и акцепторное отделение. В такой системе кожа играет роль барьера между этими отделениями. При этом кожу помещают между отделениями таким образом, чтобы ее дермальная сторона контактировала с омывающим ее раствором, находящимся в акцепторном отделении. Акцепторное отделение диффузионной ячейки соединено с ЖХВР-системой, что позволяет в автоматическом режиме анализировать аликвотные количества раствора.
- 17 008686
Конкретный состав исследовавшегося предлагаемого в изобретении гидрогеля приведен ниже в табл. 5.
Таблица 5
Компонент Содержание [мас.%1
Пропиленкарбонат 10,0
Этанол 55,0
Очищенная вода -29,0
Соединение еГ-ΜΕΝΤ 0,8
Сшитый полимер, построенный из акрилатных и Сю-Сздалкилакрнлатных звеньев (Ретн1еп ТК-1) 0,8
(Ж) Метилцеллюлоза (Ту1ориг МН 1000, выпускается фирмой С1апап1) 0,5
Глицерин, 86% 1,0
Циклометикон 1,5
Изопропилмиристат 0,5
Трнс-(гидроксиметил)аминометан до рН 5,8
В исследованиях использовали кожу бесшерстных (голых) мышей (линии НкбСрЬ ИМШ-пи/пи,
Наг1ап В1О8егу1се, г. Вальсроде).
Раствор в акцепторном отделении имел следующий состав:
Хлорид калия 0,4 г
Дигидрофосфат калия 0,06 г
Хлорид натрия 7,27 г
Дигидрат гидрофосфата натрия 0,06 г
Х-2-Гидроксиэтилпиперазин-Х'-2-этансульфоновая кислота (НЕРЕ8) 5,96 г
Сульфат гентамицина 0,05 г γ-Циклодекстрин 5,0 г
Очищенная вода До 1000 г
При проведении экспериментов на поверхность эпидермальной стороны кожи (45 см2) с помощью шприца наносили аликвотные количества образца, равные 250 мкл. Кончиками пальцев, защищенных перчатками, образцы слегка растирали по поверхности кожи. Через 5 мин после нанесения геля часть кожи помещали в диффузионную ячейку. Раствор в акцепторном отделении диффузионной ячейки Франца непрерывно гомогенизировали. Доступная для проникновения геля площадь кожи составляла 1,5 см2. Через заданные интервалы времени (3, 6, 9, 12, 15 и 18 ч) отбирали аликвотные количества раствора, находящегося в акцепторном отделении диффузионной ячейки, инжектировали их в ЖХВР-систему и анализировали в автоматическом режиме. Содержание соединения еЕ-ΜΕΝΤ в пробах количественно оценивали с помощью стандартных растворов, которые параллельно анализировали посредством ЖХВР в тех же условиях.
ЖХВР:
колонка: Vе^ιеx с предварительной колонкой, М.1с1ео511 - 100 С18, 5 мкм, 125x3 мм, подвижная фаза: ацетонитрил/вода (в соотношении 39:61), скорость потока: 0,700 мл/мин, температура: 40°С, инжектируемый объем: 200 мкл, длина волны обнаружения: 244 нм, время удерживания соединения еЕ-ΜΕΝΤ: 4,8 мин.
Результаты этих экспериментов в графическом виде представлены на фиг. 2 (трансдермальный гель № 09\У-140 является сравнительным, а трансдермальный гель № 09^-141 соответствует настоящему изобретению).
Экспериментально полученные данные подтверждают, что предлагаемая в изобретении композиция (гель № 09\У-141) не только обладает улучшенной переносимостью кожей и улучшенными свойствами при нанесении на кожу, но и обеспечивает очень высокую эффективность проникновения через кожу действующего вещества, вводимого в организм трансдермально.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция в виде гидрогеля, содержащая диэфир угольной кислоты, С2С4алкиловый спирт, по меньшей мере одно действующее вещество и полимерную матрицу.
  2. 2. Композиция по π. 1, отличающаяся тем, что диэфир угольной кислоты представляет собой соединение общей формулы (I) (I), в которой либо (I) В1 и В2 независимо друг от друга обозначают С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С4С6циклоалкил, С1-С6-гетероциклоалкил, фенил, С1-С6гетероарил, фенил-С1-С4алкил или С2-С10гетероарилалкил, где каждая из алкильных, алкенильных и алкинильных групп необязательно может быть прервана 1-3 атомами кислорода и/или атомами серы, либо (II) В1 и В2 независимо друг от друга имеют одно из указанных выше значений и соединены между собой углерод-углеродной связью.
  3. 3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что диэфир угольной кислоты представляет собой соединение общей формулы (II)
    А в которой индекс ш обозначает число от 1 до 3, а В3 представляет собой водород или С1-С4алкил.
  4. 4. Композиция по п.З, отличающаяся тем, что ш обозначает 1, а В3 представляет собой метил.
  5. 5. Композиция по одному из пп.1-4, отличающаяся тем, что С2-С4алкиловый спирт представляет собой этанол.
  6. 6. Композиция по одному из пи. 1-5, отличающаяся тем, что действующее вещество представляет собой стероид.
  7. 7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что стероид представляет собой андроген.
  8. 8. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что стероид представляет собой соединение общей формулы (III) (II),
    С1-С3алкил или необязательно ацетилированную гидронезависимо друг от друга обозначают водород или С1в которой В4 обозначает водород, фтор, хлор, ксильную группу, В5, В6, В7, В8, В9, В10 и В11
    С3алкил, прерывистые линии независимо друг от друга обозначают необязательную связь и А и В независимо друг от друга обозначают карбонильную группу или группу
    X Υ \ / в которой X обозначает гидроксильную группу или ее эфир, образованный с карбоновой кислотой с 1-8 атомами углерода, а Υ обозначает водород или С1-С3алкил.
  9. 9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что В7, В8 и В9 обозначают водород.
  10. 10. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что стероид представляет собой соединение общей формулы (IV) (IV), в которой X обозначает гидроксильную группу или ее эфир, образованный с карбоновой кислотой с 1-4 атомами углерода, В4 обозначает водород, фтор или гидроксильную группу, В5 и В6 независимо друг от друга обозначают водород, метил или этил, а прерывистая линия обозначает необязательную связь.
  11. 11. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что стероид представляет собой соединение общей формулы (V)
    - 19008686 в которой К4 обозначает фтор или водород, а X обозначает гидроксильную группу или ее уксуснокислый эфир.
  12. 12. Композиция по π. 11, отличающаяся тем, что X представляет собой гидроксильную группу.
  13. 13. Композиция по одному из пп.6-12, отличающаяся тем, что стероид присутствует в сочетании по меньшей мере с одним другим действующим веществом.
  14. 14. Композиция по одному из пи. 1-13, отличающаяся тем, что полимерная матрица содержит акриловый полимер.
  15. 15. Композиция по и. 14, отличающаяся тем, что акриловый полимер представляет собой сшитый полимер, построенный из акрилатных и Сю-Сз0алкилакрилатных звеньев.
  16. 16. Композиция по одному из пи. 1-15, отличающаяся тем, что полимерная матрица содержит производное целлюлозы.
  17. 17. Композиция по одному из пп.1-16, отличающаяся тем, что она содержит соединение еГ-ΜΕΝΤ в количестве от 0,01 до 5,0 мас.%, сшитый полимер, построенный из акрилатных и СщСзоалкилакрилатных звеньев, в количестве от 0,1 до 1,5 мас.%, полиакриловую кислоту в количестве от 0 до 1,0 мас.%, производное целлюлозы в количестве от 0 до 2,0 мас.%, пропиленкарбонат в количестве от 5,0 до 20,0 мас.%, глицерин в количестве от 0,01 до 5,0 мас.%, циклометикон в количестве от 0,01 до 5,0 мас.%, изопропилмиристат в количестве от 0,01 до 5,0 мас.%, очищенную воду в количестве от 20,0 до 50,0 мас.%, этанол в количестве от 30,0 до 60,0 мас.% и трис-(гидроксиметил)аминометан в количестве, необходимом для доведения значения рН до 5-7.
  18. 18. Применение гидрогеля по одному из пи.6-17 для получения медикамента, предназначенного для лечения состояний, для которых характерен дефицит стероидных гормонов.
  19. 19. Применение по и. 18, отличающееся тем, что оно предназначено для профилактики и/или лечения первичного и вторичного гипогонадизма.
  20. 20. Применение гидрогеля по одному из пп.6-17 для контрацепции.
  21. 21. Применение диэфира угольной кислоты для улучшения трансдермального проникновения лекарственного вещества в составе гидрогеля.
  22. 22. Применение по п.21, отличающееся тем, что гидрогель представляет собой гидрогель по одному из пи. 1-17.
    СК1
    СК
    ПИК □ Покраснение, очень незначительное □ Покраснение, незначительное □ Покраснение, умеренное □ Припухлость, очень незначительная
    ПИ Припухлость, незначительная □ Припухлость, умеренная □ Уплотнения
EA200501583A 2003-04-28 2004-04-21 Фармацевтическая композиция в виде гидрогеля для трансдермального введения в организм действующих веществ EA008686B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03008856 2003-04-28
PCT/EP2004/004224 WO2004096191A1 (de) 2003-04-28 2004-04-21 Pharmazeutische zusammensetzung in form eines hydrogels zur transdermalen verabreichung von wirkstoffen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501583A1 EA200501583A1 (ru) 2006-06-30
EA008686B1 true EA008686B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=33395772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501583A EA008686B1 (ru) 2003-04-28 2004-04-21 Фармацевтическая композиция в виде гидрогеля для трансдермального введения в организм действующих веществ

Country Status (33)

Country Link
EP (2) EP1875905B1 (ru)
JP (2) JP4829102B2 (ru)
KR (1) KR101093999B1 (ru)
CN (1) CN1780610B (ru)
AR (1) AR044113A1 (ru)
AT (2) ATE385786T1 (ru)
AU (1) AU2004233572B2 (ru)
BR (1) BRPI0409918A (ru)
CA (1) CA2523734C (ru)
CL (1) CL2004000884A1 (ru)
CO (1) CO5640075A2 (ru)
CR (1) CR8059A (ru)
CY (1) CY1108069T1 (ru)
DE (2) DE502004011164D1 (ru)
DK (1) DK1617827T3 (ru)
EA (1) EA008686B1 (ru)
EC (1) ECSP056186A (ru)
ES (2) ES2345458T3 (ru)
HK (1) HK1087633A1 (ru)
HR (1) HRP20080178T3 (ru)
JO (1) JO2492B1 (ru)
MX (1) MXPA05011541A (ru)
NO (1) NO20055601L (ru)
NZ (2) NZ543264A (ru)
PE (1) PE20050461A1 (ru)
PL (1) PL1617827T3 (ru)
PT (1) PT1617827E (ru)
RS (1) RS51307B (ru)
SI (1) SI1617827T1 (ru)
TW (1) TWI343259B (ru)
UA (1) UA83036C2 (ru)
WO (1) WO2004096191A1 (ru)
ZA (1) ZA200509549B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0506141D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Transphase Ltd A topical compostion and its uses
GB0506139D0 (en) * 2005-03-24 2005-05-04 Transphase Ltd A transdermal topical composition and its uses
DE102005015128B4 (de) * 2005-03-31 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Wafer enthaltend Steroidhormone
DE102005035879A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-01 Paul Hartmann Ag Hydrogel
SE536091C2 (sv) * 2011-04-14 2013-04-30 Pep Tonic Medical Ab Farmaceutisk komposition innehållande oxytocin eller fragment eller varianter därav och åtminstone en icke-jonisk cellulosaeter
JP5934781B2 (ja) * 2011-04-25 2016-06-15 パーク、ジュン−ヒョン 脱毛防止及び発毛促進用外用剤組成物
FR2976808B1 (fr) * 2011-06-22 2013-06-28 Urgo Lab Composition filmogene et son utilisation pour le traitement de l'herpes
US9855211B2 (en) * 2013-02-28 2018-01-02 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
DE102018213754A1 (de) * 2018-08-15 2020-02-20 Henkel Ag & Co. Kgaa "Tris(hydroxymethyl-)aminomethan oder seine Salze als Wirkstoff zur Reduzierung der Schweißsekretion“

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2518879A1 (fr) * 1981-12-30 1983-07-01 Besins Jean Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique
WO1988009185A1 (en) * 1987-05-27 1988-12-01 Kurt Burghart Transdermal therapeutically effective pharmaceutical dressing and device for applying it
EP0573133A1 (de) * 1988-10-27 1993-12-08 Schering Aktiengesellschaft Mittel zur transdermalen Applikation das Gestoden enthält
WO1993025168A1 (en) * 1992-06-11 1993-12-23 Theratech, Inc. The use of glycerin in moderating transdermal drug delivery
EP0811381A1 (en) * 1996-06-06 1997-12-10 Permatec N.V. A novel composition for transdermal administration of an estrogen, a progestin or a mixture thereof

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341557A (en) 1961-06-05 1967-09-12 Upjohn Co 7-methyltestosterones
DE1182229B (de) 1960-11-16 1964-11-26 Upjohn Co Verfahren zur Herstellung von 7-Methylsteroiden
US3924004A (en) 1971-11-24 1975-12-02 Syntex Corp Fatty alcohol-propylene carbonate-glycol solvent cream vehicle
US4000273A (en) 1973-11-01 1976-12-28 Richardson-Merrell Inc. Method for the control of fertility
JPS5540604A (en) * 1978-09-14 1980-03-22 Mitsui Toatsu Chem Inc Improved local topicum
JPS5970612A (ja) 1982-10-13 1984-04-21 Nippon Redarii Kk ゲル軟膏基剤
US5460620A (en) * 1992-07-31 1995-10-24 Creative Products Resource, Inc. Method of applying in-tandem applicator pads for transdermal delivery of a therapeutic agent
AU3723695A (en) 1994-09-14 1996-03-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal device for delivery of levonorgestrel
FR2732223B1 (fr) 1995-03-30 1997-06-13 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour administration transdermique
DE19526864A1 (de) 1995-07-22 1997-01-23 Labtec Gmbh Hormonpflaster
JPH09194396A (ja) 1996-01-17 1997-07-29 Pola Chem Ind Inc 貼付剤用マトリックス
US5733565A (en) 1996-02-23 1998-03-31 The Population Council, Center For Biomedical Research Male contraceptive implant
KR970064620A (ko) * 1996-03-05 1997-10-13 임성기 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물
US5736128A (en) * 1996-05-14 1998-04-07 Isp Investments Inc. Cosmetic composition for rejuvenation of skin without skin irritation
EP0954260A1 (en) 1996-05-22 1999-11-10 Diversified Pharmaceuticals, Inc. Compositions, methods and devices for the transdermal delivery of drugs
US5993787A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations
US6767902B2 (en) 1997-09-17 2004-07-27 The Population Council, Inc. Androgen as a male contraceptive and non-contraceptive androgen replacement
US20020012694A1 (en) 1997-09-17 2002-01-31 Alfred J. Moo-Young Transdermal administration of ment
ID27260A (id) 1998-06-19 2001-03-22 Akzo Nobel Nv Turunan testosteron
FR2781666B1 (fr) * 1998-07-30 2000-09-08 Oreal Composition cosmetique solide et ses utilisations
JP2935113B1 (ja) * 1998-09-24 1999-08-16 小林製薬株式会社 インドメタシン経皮吸収剤
WO2000041702A1 (fr) 1999-01-13 2000-07-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation steroide externe
JP2000264899A (ja) * 1999-01-13 2000-09-26 Taisho Pharmaceut Co Ltd ステロイド外用剤
JP2001139451A (ja) * 1999-11-17 2001-05-22 Lion Corp ジェル状化粧料
AU2002229663A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Akzo Nobel N.V. 14(15)-unsaturated 15- and/or 16- substituted androgens with mixed androgen-progestational activity profile
DE10104327A1 (de) * 2001-01-24 2002-07-25 Schering Ag 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10107663B4 (de) 2001-02-19 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2518879A1 (fr) * 1981-12-30 1983-07-01 Besins Jean Medicament a base d'oestradiol pour le traitement de la pathologie menopausique
WO1988009185A1 (en) * 1987-05-27 1988-12-01 Kurt Burghart Transdermal therapeutically effective pharmaceutical dressing and device for applying it
EP0573133A1 (de) * 1988-10-27 1993-12-08 Schering Aktiengesellschaft Mittel zur transdermalen Applikation das Gestoden enthält
WO1993025168A1 (en) * 1992-06-11 1993-12-23 Theratech, Inc. The use of glycerin in moderating transdermal drug delivery
EP0811381A1 (en) * 1996-06-06 1997-12-10 Permatec N.V. A novel composition for transdermal administration of an estrogen, a progestin or a mixture thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PEPPAS N.A. ET AL.: "Hydrogels in pharmaceutical formulations" EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V., AMSTERDAM, NL, Bd. 50, Nr. 1, 3 Juli 2000 (2000-07-03), Seiten 27-46, XP004257178, ISSN: 0939-6411, das ganze Dokument *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1875905B1 (de) 2010-05-12
CR8059A (es) 2006-05-29
CN1780610A (zh) 2006-05-31
JP2010241824A (ja) 2010-10-28
EP1617827A1 (de) 2006-01-25
CO5640075A2 (es) 2006-05-31
WO2004096191A1 (de) 2004-11-11
NO20055601D0 (no) 2005-11-25
EA200501583A1 (ru) 2006-06-30
HRP20080178T3 (en) 2008-05-31
JP2006524653A (ja) 2006-11-02
CA2523734A1 (en) 2004-11-11
NZ543264A (en) 2010-03-26
ECSP056186A (es) 2006-04-19
KR20060007403A (ko) 2006-01-24
AU2004233572B2 (en) 2010-07-15
DK1617827T3 (da) 2008-06-02
RS51307B (sr) 2010-12-31
AU2004233572A1 (en) 2004-11-11
DE502004011164D1 (de) 2010-06-24
CA2523734C (en) 2009-12-22
TW200524644A (en) 2005-08-01
CN1780610B (zh) 2010-06-09
CY1108069T1 (el) 2014-02-12
CL2004000884A1 (es) 2005-03-11
NO20055601L (no) 2006-01-26
BRPI0409918A (pt) 2006-04-25
RS20050809A (en) 2007-09-21
JO2492B1 (en) 2009-10-05
NZ583760A (en) 2011-10-28
KR101093999B1 (ko) 2011-12-15
PL1617827T3 (pl) 2008-07-31
PE20050461A1 (es) 2005-08-13
HK1087633A1 (en) 2006-10-20
EP1875905A2 (de) 2008-01-09
PT1617827E (pt) 2008-04-30
EP1617827B1 (de) 2008-02-13
AR044113A1 (es) 2005-08-24
ATE385786T1 (de) 2008-03-15
MXPA05011541A (es) 2006-05-31
JP4829102B2 (ja) 2011-12-07
EP1875905A3 (de) 2008-06-25
ES2300763T3 (es) 2008-06-16
TWI343259B (en) 2011-06-11
DE502004006196D1 (de) 2008-03-27
ZA200509549B (en) 2007-02-28
ATE467412T1 (de) 2010-05-15
ES2345458T3 (es) 2010-09-23
UA83036C2 (ru) 2008-06-10
SI1617827T1 (sl) 2008-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2685313T3 (es) Composiciones farmacéuticas transdérmicas que comprenden agentes activos
JP2930623B2 (ja) 医薬活性剤の経皮デリバリー用組成物
US20110027369A1 (en) Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients
JP2010241824A (ja) 活性成分の経皮的投与のためのヒドロゲルの形態の医薬組成物
PT96059B (pt) Sistema de camada unica para a administracao de um medicamento por via transdermica
EA019760B1 (ru) Система трансдермальной доставки, способ трансдермального введения и способ изготовления системы трансдермальной доставки
JP2005519985A (ja) 医薬組成物
CA2731501C (en) Transdermal pharmaceutical compositions comprising danazol
JP5189093B2 (ja) 過剰瘢痕化の治療および予防
JPH04247027A (ja) 高放出性鎮痒貼付剤
EA011160B1 (ru) Композиция для трансдермальной доставки гормонов без необходимости использования агентов, усиливающих проникновение, и ее применения
Al-Jarsha et al. A Review on Film Forming Drug Delivery Systems
TW200404001A (en) Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU