KR20130098175A - 경피 흡수 촉진제 및 이의 피부 외용제 - Google Patents

경피 흡수 촉진제 및 이의 피부 외용제 Download PDF

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야스코 오바타
고조 다카야마
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다카사고 고료 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 피부 자극이 적고 약리 활성 성분의 경피 흡수를 촉진하는 물질을 제공한다. 본 발명은 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 유효 성분으로서 포함하는 경피 흡수 촉진제; 및 향정신 성분, 항염증 성분, 진통 성분, 해열 성분, 미백 성분 또는 육모 촉진 성분과 같은 약리 활성 성분을 상기 경피 흡수 촉진제와 함께 포함하는 피부 외용제에 관한 것이다.

Description

경피 흡수 촉진제 및 이의 피부 외용제{TRANSDERMAL ABSORPTION PROMOTER, AND EXTERNAL SKIN FORMULATION THEREOF}
본 발명은 약리 활성 성분을 경피 투여하기 위한 경피 흡수 촉진제, 및 상기 경피 흡수 촉진제를 포함하는 피부 외용제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 이는 경피 흡수성 및 안정성이 모두 우수하고, 표적 부위에 또는 순환계를 통해 전신 전체에 소정 약리 활성 성분을 빠르게 전달 가능하게 하며, 이에 따라 다양한 질병의 치료에 유효한 경피 흡수 촉진제 및 피부 외용제에 관한 것이다.
최근, 약제의 투여 방법으로서, 약물이 이의 치료 효과를 장기간에 걸쳐 발휘할 수 있도록 소정 약물을 피부를 통해 전신에 전달하는 경피 치료 시스템(TTS)이 개발되어 왔다. 예컨대, 후두염을 치료하기 위한 니트로글리세린 및 이소소르비드 니트레이트, 고혈압을 치료하기 위한 클로니딘, 폐경기 질환을 치료하기 위한 에스트라디올 등이 이미 실제로 TTS에 적용되고 있다. 그러나, 경구 투여 또는 주입 방법에 비해, 약물의 경피 투여는, 약물의 약리 활성 성분이 상당히 낮은 수준으로 흡수된다는 단점이 있다. 이 문제는 약리 활성 성분이 수용성일 경우 특히 심각해진다. 따라서, 약물의 경피 흡수에 대한 장벽으로서 작용하는 각질층에 작용하여 피부의 장벽 기능을 낮춰서 약물의 경피 흡수성을 증대시킬 수 있는 경피 흡수 촉진제를 개발하려는 시도들이 예전부터 이루어져 왔다.
이들 경피 흡수 촉진제의 공지된 예는 디메틸 설폭시드 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매(특허 문헌 1), 음이온성 또는 양쪽성 계면활성제(특허 문헌 2 및 3) 및 1-도데실아자시클로헵탄-2-온(AZONE)(특허 문헌 4)을 포함한다. 또한, 1-카르본, 멘톤 및 피페리톤과 같은 테르펜 케톤(특허 문헌 5) 및 d-리모넨(특허 문헌 6)을 비롯한 테르펜 화합물이 공지되어 있다. 또한, l-멘톨(특허 문헌 7), p-멘탄-3,8-디올 및 3-l-멘톡시-1,2-디올(특허 문헌 8 및 9) 및 N-치환-p-멘탄-3-카르복사미드(특허 문헌 10)와 같은 p-멘탄 유도체가 공지되어 있다.
또한, 글리콜, 올레산과 같은 지방산, 이소프로필 미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트와 같은 지방산 에스테르 등이 보고되어 있다.
인용 리스트
특허 문헌
특허 문헌 1 미국 특허 제3,551,554호
특허 문헌 2 JP-A-51-32724
특허 문헌 3 JP-A-52-83914
특허 문헌 4 JP-A-52-1035
특허 문헌 5 JP-A-2-193932
특허 문헌 6 JP-A-2-207024
특허 문헌 7 JP-A-4-217926
특허 문헌 8 JP-A-2000-143475
특허 문헌 9 JP-A-2000-143543
특허 문헌 10 JP-A-2001-58961
발명의 개요
기술적 문제
그러나, 특허 문헌 1 내지 10에 기재된 경피 흡수 촉진제는 여전히 3가지 관점에서, 즉 경피 흡수 촉진 효과, 안전성(예컨대 피부 자극 없음) 및 사용성(예컨대 강렬한 냄새 가짐)에서 여전히 불충분하다. 따라서, 안전하고 사용성이 양호하며 우수한 효과를 발휘하는 경피 흡수 촉진제의 개발이 요구되어 왔다.
상기 논의된 바와 같은 피부 외용제에서 발생하는 문제에 대해 주의를 기울여 이루어진 본 발명의 목적은 경피 흡수 촉진 효과가 우수하고 안전성이 높으며 사용성이 양호한 경피 흡수 촉진제, 및 이를 포함하는 피부 외용제를 제공하는 것이다.
상기 설명한 바와 같은 소정 특성을 갖는 경피 흡수 촉진제를 개발하기 위해 예의 연구한 결과, 본 발명자들은 이소풀레골(isopulegol), 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올이 약물의 경피 흡수를 현저히 촉진함을 발견하였다. 이들은 p-멘탄 유도체이며, 냉감 효과를 갖는 물질 또는 리프레쉬 효과를 갖는 물질로서 공지되어 있다. 예컨대, 이소풀레골은 냉감 효과를 갖는 물질로서 공지되어 있고(JP-A-6-65023), 2-(멘톡시)에탄올은 냉감 효과 및 냉감 지속 효과를 갖는 물질로서 공지되어 있으며(JP-A-2005-343915), 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올은 편안한 냉감 또는 리프레쉬감을 부여하는 물질로서 공지되어 있다(JP-A-7-82200). 그러나, 이들 물질이 이러한 현저한 경피 흡수 촉진 효과를 가짐이 밝혀진 적은 없었다. 또한, 이들 물질을 약리 활성 성분의 경피 흡수를 위한 경피 흡수 촉진제로서 사용하려고 시도된 적이 없었다. 즉, 이러한 시도는 본 발명자들에 의해 최초로 이루어졌으며, 본 발명자들은 이들이 종래에 공지된 p-멘탄 유도체에 비해 우수한 효과를 가짐을 발견하였다.
본 발명은 하기를 포함한다.
[1] 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 유효 성분으로서 포함하는 경피 흡수 촉진제.
[2] [1]에 있어서, 멘톨, 멘톤, 캠퍼, 풀레골(pulegol), 시네올, 3-멘톡시프로판-1,2-디올, N-알킬-p-멘탄-3-카르복사미드, 3-멘톡시-2-메틸프로판-1,2-디올, p-멘탄-3,8-디올, 3-멘톡시프로판-1-올, 4-l-멘톡시부탄-1-올(3-히드록시부탄산멘틸), 3-히드록시부탄산멘틸, 1-(2-히드록시-4-메틸-시클로헥실)에타논, 락트산멘틸, 멘톨 글리세롤 케탈, N-메틸-2,2-이소프로필메틸-3-메틸부탄아미드, 글리옥실산멘틸, 숙신산멘틸, 글루타르산멘틸, 페퍼민트 오일, 스피아민트 오일, 유칼립투스 오일 및 민트 오일로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 더 포함하는 경피 흡수 촉진제.
[3] [1] 또는 [2]에 있어서, 바닐릴 에틸 에테르, 바닐릴 프로필 에테르, 바닐린 프로필렌 글리콜 아세탈, 에틸 바닐린 프로필렌 글리콜 아세탈, 캡사이신, 진저롤, 바닐릴 부틸 에테르, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-페닐-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(3',4'-디히드록시-페닐)-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(2'-히드록시-3'-메톡시-페닐)-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(4'-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(3',4'-메틸렌디옥시-페닐)-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(3'-메톡시-4'-히드록시페닐)-1,3-디옥솔란, 고추기름, 고추 올레오레진, 노닐산 바닐릴아미드, 잠부(jambu) 올레오레진, 산초(Japanese pepper) 추출물, 산쇼올(sanshool)-I, 산쇼올-II, 산쇼아미드(sanshoamide), 검정 후추 추출물, 캬비신(chavicine), 피페린 및 스피란톨(spilantol)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 온감 물질(warming substance)을 더 포함하는 경피 흡수 촉진제.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 경피 흡수 촉진제를 0.01∼50 질량% 포함하는 피부 외용제.
[5] [4]에 있어서, 향정신 성분, 항염증 성분, 진통 성분, 해열 성분, 미백 성분 및 육모 촉진 성분으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 약리 활성 성분을 포함하는 피부 외용제.
[6] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 경피 흡수 촉진제를 유효 성분으로 사용하는 것을 포함하는, 향정신 성분, 항염증 성분, 진통 성분, 해열 성분, 미백 성분 및 육모 촉진 성분으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 약리 활성 성분의 경피 투과성을 촉진/제어하는 방법.
[7] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 경피 흡수 촉진제를 유효 성분으로서 사용하는 것을 포함하는, 냉감 효과의 제어 방법.
[8] 경피 흡수 촉진에 사용하기 위한, 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상.
본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제 및 피부 외용제를 사용함으로써, 이에 함유된 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올에 의해 약물의 경피 흡수가 현저히 증대된다. 또한, 본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제 및 피부 외용제는 냄새가 적고 안전성이 높으며, 예컨대 피부 자극이 없으며, 소정의 리프레쉬감 및 온감을 부여할 수 있게 된다. 즉, 본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제를 포함하는 피부 외용제는 다양한 질병의 치료에 매우 유용한데, 왜냐하면 이는 안전성 및 사용성이 우수하여 표적 부위에 또는 순환계를 통해 전신 전체에 소정 약물 또는 약리 활성 성분을 빠르게 전달 가능하게 하기 때문이다.
구체예의 설명
본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제 및 피부 외용제에 사용되는 이소풀레골은 이의 라세미 형태 또는 이의 광학 이성체 형태일 수 있다. 이의 바람직한 광학 이성체로서, l-(-)-이소풀레골을 예시할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 2-(멘톡시)에탄올은 이의 라세미 형태 또는 이의 광학 이성체 형태일 수 있다. 이의 바람직한 광학 이성체로서, 2-(l-멘톡시)에탄올을 예시할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올은 이의 라세미 형태 또는 이의 광학 이성체일 수 있다. 이의 바람직한 광학 이성체로서, 2-메틸-3-(l-멘톡시)프로판-1,2-디올을 예시할 수 있다.
이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올 중 어느 하나, 또는 이의 2 이상의 조합을 사용할 수 있다.
이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올에 추가하여, 다른 냉감 효과를 갖는 물질 또는 리프레쉬 효과를 갖는 물질을 사용하여 경피 흡수 촉진 효과가 증대되고 소정의 리프레쉬감 및 온감이 부여된 경피 흡수 촉진제를 제조할 수 있다.
이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올에 추가하여 사용되는 이러한 냉감 효과를 갖는 물질 또는 리프레쉬감을 갖는 물질로서, 종래 공지 또는 주지의 냉감 물질 또는 리프레쉬 물질을 비롯한 임의의 물질을 특별한 제한 없이 사용할 수 있다. 이의 예는 멘톨, 멘톤, 캠퍼, 풀레골, 시네올, 민트 오일, 3-멘톡시프로판-1,2-디올, N-알킬-p-멘탄-3-카르복사미드, 3-멘톡시-2-메틸프로판-1,2-디올, p-멘탄-3,8-디올, 3-멘톡시프로판-1-올, 4-l-멘톡시부탄-1-올(3-히드록시부탄산멘틸), 3-히드록시부탄산멘틸, 1-(2-히드록시-4-메틸-시클로헥실)에타논, 락트산멘틸, 멘톨 글리세롤 케탈, N-메틸-2,2-이소프로필메틸-3-메틸부탄아미드, 글리옥실산멘틸, 숙신산멘틸, 글루타르산멘틸, 페퍼민트 오일, 스피아민트 오일, 유칼립투스 오일 및 민트 오일을 포함한다. 이들 물질 중 하나 또는 이의 2 이상의 조합을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 본 발명의 이점을 손상시키지 않는 한, 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올, 및 다른 냉감 효과를 갖는 물질 또는 리프레쉬 효과를 갖는 물질을 임의의 비율로 사용할 수 있다. 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올에 추가하여 사용되는 냉감 효과를 갖는 물질 또는 리프레쉬 효과를 갖는 물질을 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올의 양보다 0.001 내지 10 배, 바람직하게는 0.01 내지 5 배 많은 양으로 블렌드하는 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명에서, 추가 성분으로서, 온감 물질을 사용하여 경피 흡수 촉진 효과가 증대되고 소정의 온감 또는 리프레쉬감이 부여된 경피 흡수 촉진제를 제조할 수도 있다.
온감 물질로서, 종래 공지 또는 주지의 온감 물질을 비롯한 온감 효과를 갖는 임의의 물질을 특별한 제한 없이 사용할 수 있다. 이의 예는 바닐릴 에틸 에테르, 바닐릴 프로필 에테르, 바닐린 프로필렌 글리콜 아세탈, 에틸 바닐린 프로필렌 글리콜 아세탈, 캡사이신, 진저롤, 바닐릴 부틸 에테르, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-페닐-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(3',4'-디히드록시-페닐)-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(2'-히드록시-3'-메톡시-페닐)-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(4'-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(3',4'-메틸렌디옥시-페닐)-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(3'-메톡시-4'-히드록시페닐)-1,3-디옥솔란, 고추기름, 고추 올레오레진, 노닐산 바닐릴아미드, 잠부 올레오레진, 산초 추출물, 산쇼올-I, 산쇼올-II, 산쇼아미드, 검정 후추 추출물, 캬비신, 피페린 및 스피란톨을 포함한다. 이들 물질 중 하나 또는 이의 2 이상의 조합을 사용할 수 있다.
본 발명에서, 본 발명의 이점을 손상시키지 않는 한, 온감 물질은 임의의 비율로 사용할 수 있다. 일반적으로, 온감 물질은 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올의 양보다 0.0001 내지 10 배, 바람직하게는 0.001 내지 5 배 많은 양으로 사용된다.
본 발명에 따른 피부 외용제에 사용되는 약리 활성 성분은 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올과 병용하여 경피 흡수 촉진 효과를 달성할 수 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 즉, 적절한 약리 활성 성분은 종래 공지 약물로부터 선택할 수 있다. 이러한 약리 활성 성분의 예는 의약 성분, 예컨대 프레드니솔론, 덱사메타손, 히드로코르티손, 플루오시놀론 아세토나이드, 베타메타손 발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트 및 프레드니솔론 숙시네이트와 같은 스테로이드계 항염증 약물, 인도메타신, 디클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 플루페남산, 케토롤락, 플루르비프로펜, 펠비낙, 수프로펜, 프라노프로펜, 티아프로펜 및 록소프로펜과 같은 비스테로이드계 항염증제 및 이의 에스테르 유도체, 트라닐라스트, 아젤라스틴, 케토티펜, 이부딜라스트, 옥사토마이드 및 에메다스틴과 같은 항알러지 약물, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 프로메타진 및 트리펠레나민과 같은 항히스타민 약물, 클로르프로마진, 니트라제팜, 디아제팜, 페노바르비탈 및 레세르핀과 같은 중추 신경계 약물, 플루복사민, 파록세틴 세르트랄린, 밀나시프란, 벤라팍신, 둘록세신, 네파조돈, 아미트립틸린 염산염 및 이미프라민 염산염과 같은 항정신 약물, 인슐린, 테스토스테론, 노르에티스테론, 메틸테스토스테론, 프로게스테론 및 에스트라디올과 같은 호르몬 약물, 클로니딘, 레세르핀 및 구아네티딘 설페이트와 같은 항고혈압 약물, 디기톡신 및 디곡신과 같은 강심제, 프로프라놀롤 염산염, 프로카인아미드 염산염, 아즈말린, 핀돌롤 및 툴로부테롤 염산염과 같은 항부정맥 약물, 니트로글리세린, 이소소르비드 니트레이트, 파파베린 염산염 및 니페디핀과 같은 관혈관 확장제, 리도카인, 벤조카인, 프로카인 염산염 및 테트라카인과 같은 국소 마취제, 모르핀, 아스피린, 코데인, 아세트아닐리드, 아미노피린 및 안티피린과 같은 진통 약물, 인도메타신, 살리실산, 글리콜 살리실레이트, 아세트아미노펜, 디클로페낙 나트륨, 이부프로펜, 술린닥, 나프록센, 케토프로펜, 플루페나민산, 이부페낙, 펜부펜, 알클로페낙, 페닐부타존, 메페남산, 벤다작, 피록시캄, 플루르비프로펜, 펜타조신, 부프레노르핀 염산염 및 부토르판올 타르트레이트와 같은 해열 약물, 에페리손, 티자니딘, 톨페리손, 이나페리손 및 프리디놀 메실레이트와 같은 골격근 이완제, 아세토페닐아민, 니트로푸라존, 펜타마이산, 나프티오메이트, 미코나졸, 오모코나졸, 클로트리마졸, 부테나핀 염산염 및 비포나졸과 같은 항진균 약물, 5-플루오로우라실, 부설판, 악티노마이신, 블레오마이신 및 미토마이신과 같은 항악성 종양 약물, 테롤리딘 염산염 및 옥시부티닌 염산염과 같은 배뇨 장애 약물, 니트라제팜 및 메프로바메이트와 같은 항간질 약물, 클로르족사존 및 레보도파와 같은 항파킨슨병 약물, 리바스티그민과 같은 알츠하이머형 치매 약물, 온단세트론 및 그라니세트론과 같은 항구토 약물, 니코틴과 같은 금연 보조 약물, 및 또한 비타민, 프로스타글란딘 등; 아르부틴, 랍덴산, 코지산, 엘라그산, 아스코르브산, 아스코르빈 유도체, 락트산, 글리콜산 및 타르타르산과 같은 미백 성분; 및 미녹시딜, 피나스테라이드, 이소프로필 메틸페놀, 은행나무 추출물, 염화카르프로늄, 디펜히드라민 염산염, 폴리고눔(Polygonum) 뿌리, 글리시리진산(글리시리진산디칼륨), 디알킬모노아민 유도체, 생강 분말, 생강, 세파란틴, 천궁(cnidium rhizome), 자주쓴풀(swertia), 인삼 뇌두(panax rhizome), 인삼, 고추 팅크, 히노키티올, 플라센타 추출물 및 펜타데칸산 글리세리드와 같은 육모 촉진 성분 포함한다. 물론, 본 발명은 이들 성분에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 피부 외용제 중 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올의 함량은 제제의 총량에 대해 0.01 내지 50 질량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 질량%, 더더욱 바람직하게는 0.5 내지 10 질량% 범위이다. 이의 함량이 0.01 질량% 미만일 경우, 경피 흡수 촉진 효과를 완전히 발휘할 수 없다. 함량이 50 질량%를 초과하는 경우, 일부 경우, 효과를 더 이상 개선시킬 수 없고, 제제가 불안정해진다. 본 발명에 따른 피부 외용제는 연고, 크림, 겔, 겔형 크림, 로션, 스프레이, 습포제, 테입, 리저버형(reservoir type) 패치 등과 같은 외용제에 통상적으로 사용되는 임의의 제형으로 제제화할 수 있다.
본 발명에 따른 피부 외용제는 경피 흡수 촉진제로서 적당량의 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올을 제제에 블렌딩함으로써 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올이 기제에 용이하게 용해되지 않을 경우, 용해도를 개선시키기 위해 용매를 임의로 사용할 수 있다. 그 다음, 습포제 및 테입의 형태의 본 발명의 피부 외용제를 더 상세히 설명한다. 예컨대 습포제에서, 경시 안정성, 방출성, 경시 흡수성 및 피부에 대한 안전성을 고려하면서 수용성 폴리머, 다가 알콜 및 물을 사용하여 제조된 친수성 기재를 이용하는 것이 바람직하다.
친수성 기제에 사용되는 수용성 폴리머로서, 젤라틴, 카제인, 풀룰란, 덱스트란, 알긴산나트륨, 가용성 전분, 카르복시 전분, 덱스트린, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시 비닐 폴리머, 폴리비닐 에테르, 메톡시에틸렌-말레산 무수물 공중합체, 이소부틸렌-말레산 무수물 공중합체, N-비닐 아세트아미드, N-비닐 아세트아미드-아크릴산 및/또는 아크릴레이트 공중합체 등에서 1종 이상을 적절히 선택할 수 있다. 이 경우, 수용성 폴리머의 함량은 전체 제제에 대해 바람직하게는 1 내지 30 질량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 질량%, 더더욱 바람직하게는 1 내지 15 질량% 범위이다. 이의 함량이 1 질량% 미만일 경우, 점성이 너무 낮아져서 제제가 이의 형상을 유지하지 못할 수 있다. 이의 함량이 30 질량%를 초과하는 경우, 점성이 너무 높아져서 혼련 및 코팅에서의 취급 특성이 저하할 수 있다.
다가 알콜로서, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-부틸렌 글리콜, 이소부틸렌 글리콜, 글리세린, 디글리세린, 소르비톨 등에서 1종 이상을 적절히 선택할 수 있다. 다가 알콜의 함량은 바람직하게는 5 내지 90 질량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 70 질량%, 더더욱 바람직하게는 20 내지 60 질량% 범위이다. 이의 함량이 5 질량% 미만일 경우, 부족한 보습 효과가 얻어질 수 있다. 이의 함량이 90 질량%를 초과하는 것은 수용성 폴리머의 용해도에 영향을 미칠 수 있다. 물의 함량은 바람직하게는 10 내지 90 질량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 80 질량% 범위이다. 물은 바람직하게는 증점성, 응집 및 형상 유지성을 유도하기 위해 수용성 폴리머를 용해시키는 데에 사용된다.
상기 논의된 필수 필요 성분 외에, 필요할 경우 가교제를 사용할 수 있다. 가교제의 예는 수산화알루미늄, 염화알루미늄, 수산화칼슘, 염화칼슘, 황산알루미늄, 황산알루미늄암모늄, 황산알루미늄칼륨, 메타규산알루민산마그네슘 및 디히드록시알루미늄 아미노아세테이트와 같은 다가 금속 화합물; 에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 폴리프로필렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 폴리테트라메틸렌 글리콜 디글리시딜 에테르, 글리세롤 폴리글리시딜 에테르, 폴리글리세롤 폴리글리시딜 에테르, 소르비톨 폴리글리시딜 에테르, 소르비탄 폴리글리시딜 에테르, 트리메틸올프로판 폴리글리시딜 에테르, 펜타에리스리톨 폴리글리시딜 에테르, 레조르신 디글리시딜 에테르, 네오펜틸글리콜 디글리시딜 에테르 및 1,6-헥산디올 디글리시딜 에테르와 같은, 분자 중에 2 이상의 에폭시기를 갖는 화합물을 포함한다. 이들 가교제 중 하나 또는 이의 2 이상의 조합을 적절히 사용할 수 있다.
또한, 카올린, 산화아연, 산화티탄, 탈크, 벤토나이트 및 합성 규산알루미늄과 같은 충전제, 티몰, 메틸파라벤 및 에틸파라벤과 같은 보존제, 아스코르브산, 스테아르산 에스테르, 디부틸 히드록시톨루엔, 부틸 히드록시아니솔, 갈산 에스테르, 비타민 E, 비타민 E 아세테이트 및 디나트륨 에데테이트와 같은 산화 방지제, 2-히드록시-4-메톡시벤조페논, 에틸 p-아미노벤조에이트, 2-(2-히드록시-5-메틸페닐)벤조트리아졸, 살리실산글리콜, 살리실산메틸 및 살리실산페닐과 같은 UV 흡수제, 및 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 데카글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르와 같은 유화제에서 선택되는 1종 이상의 성분을 첨가할 수 있다.
이 습포제의 지지체로서, 약리 활성 성분의 방출에 영향을 미치지 않는 재료를 선택하는 것이 중요하다. 즉, 약리 활성 성분과 상호 반응하지도 않고 이를 흡착하지도 않는 지지체를 사용하는 것이 필수적으로 요구된다. 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 염화폴리비닐, 폴리에스테르, 나일론 및 폴리우레탄과 같은 필름 또는 시트, 이의 다공체 및 발포체, 직물, 부직포, 및 필름 또는 시트와 다공체, 발포체, 직물 또는 부직포와의 적층체를 사용할 수 있다. 박리 피복물로서, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 및 이들을 실리콘으로 이형 처리한 것, 박리지 등을 사용할 수 있다.
다음으로, 습포제의 제조 방법을 더욱 상세히 설명한다. 본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제를 포함하는 습포제는 종래 공지의 제조 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 예컨대, 수용성 폴리머를 다가 알콜 및 물과 혼합하고, 분산 및 용해시켜 균질한 혼련물을 얻는다. 필요할 경우, 안정화제, 산화 방지제, UV 흡수제, 유화제, 보존제, 방부제, 향료 등을 거기에 첨가한다. 다음으로, 약리 활성 성분 및 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올을 거기에 첨가하고, 균질하게 분산시킨다. 그 다음, 이렇게 얻은 분산액을 지지체 위에 직접 스프레딩한다. 대안적으로, 분산액을 이형 처리된 종이 또는 필름 위에 일단 스프레딩한 후 지지체 위에 압착 전사할 수도 있다. 상기 설명한 제조 방법에서, 기제, 약리 활성 성분 및 다른 성분의 첨가 순서는 단지 예로서 예시한 것이다. 즉, 본 발명은 이 순서에 제한되지 않는다.
테입의 감압 접착 기제로서, 피부에 대한 안전성, 약리 활성 성분의 박리 특성, 피부에 대한 점착성 등을 고려하여 종래 공지된 것들로부터 재료를 선택할 수 있다. 바람직한 감압 접착제로서, 아크릴계 감압 접착제, 고무계 감압 접착제, 실리콘계 감압 접착제 등을 예시할 수 있다. 아크릴계 감압 접착제로서, 탄소 원자 4 내지 18 개의 알킬 메타크릴레이트의 단독 중합체 또는 공중합체, 또는 상기한 알킬 메타크릴레이트아 다른 작용성 모노머의 공중합체를 적절히 사용할 수 있다.
고무계 감압 접착제의 예는 천연 고무, 합성 이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐 에테르, 폴리우레탄, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 등을 포함한다.
실리콘계 감압 접착제로서, 폴리오르가노실록산 또는 폴리디메틸실록산을 주성분으로서 포함하는 것들을 사용할 수 있다. 점착 부여제의 예는 수소화, 불균질화, 중합 또는 에스테르화 로진 유도체와 같은 로진계 성분; α-피넨 및 β-피넨과 같은 테르펜 수지; 테르펜-페놀 수지; 지방족, 방향족, 지환족 및 공중합 석유 수지, 알킬페닐 수지; 크실렌 수지 등을 포함한다.
연화제는 베이스 폴리머를 가소화/연화시키고, 피부에 대한 적당한 부착성을 유지시킨다. 연화제의 예는 폴리부텐, 폴리이소부틸렌, 액상 파라핀, 고급 지방산 에스테르, 예컨대 미리스트산이소프로필, 실리콘 오일 및 식물성 오일, 예컨대 아몬드유, 올리브유, 동백나무유, 퍼식유(persic oil) 및 낙화생유를 포함한다.
테입의 경우, 지지체로서, 약리 활성 성분의 박리에 영향을 미치지 않는 재료를 사용하는 것이 바람직하다. 신축성 지지체 및 비신축성 지지체를 모두 사용할 수 있다. 예컨대, 지지체는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 염화폴리비닐, 폴리에스테르, 나일론, 폴리우레탄 등과 같은 합성 수지의 필름 또는 시트 또는 이들의 적층체, 이의 다공성 필름 또는 발포체, 종이, 직물, 부직포 등에서 선택할 수 있다. 테입은 종래 공지의 제조 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 예컨대, 합성 고무계 테입은 감압 접착 기제, 연화제 및 점착 부여제를 혼련기 또는 믹서와 같은 혼합기에서 120 내지 160℃에서 가열 및 혼합한 후, 약리 활성 성분 및 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올을 첨가하고, 폴리프로필렌 또는 폴리에스테르 필름 상에 직접 결과로 나온 혼합물을 스프레딩하여 제조할 수 있다. 대안적으로, 혼합물을 이형 처리된 종이 또는 필름 위에 일단 스프레딩한 후, 지지체로 피복하여 지지체 상에 혼합물을 압착 전사할 수도 있다.
아크릴계 테입은 감압 접착 기제, 약물 및 흡수 촉진제를 임의로 다른 배합 성분과 함께 적절한 용매에 용해 또는 분산시키고, 얻어진 용액 또는 분산액을 지지체 상에 직접 도포한 후, 건조시켜 두께가 30 내지 200 ㎛인 적층층을 형성시켜 제조할 수 있다. 대안적으로, 용액 또는 분산액을 보호용 박리지 상에 도포하고 건조시킬 수 있으며, 그 다음 얻어진 접착제층을 지지체와 밀착시킨다. 상기 제조 방법에 사용되는 용매는, 감압 접착 기제 및 약물과 같은 배합 성분 모두와 상용성이 있는 한, 특별히 제한되지 않는다. 용매의 예는 톨루엔, 벤젠 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 아세트산에틸과 같은 에스테르, 및 사염화탄소, 클로로포름 및 염화메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소를 포함한다.
다음으로, 연고, 겔, 크림, 겔형 크림, 로션, 리저버형 패치, 리니먼트(liniment) 및 에어로졸과 같은 다른 유형의 피부 외용제를 간단히 예시한다. 연고는 약리 활성 성분 및 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올을 적어도 미리스트산 또는 이의 에스테르와 같은 고급 지방산, 고래 왁스와 같은 왁스, 폴리옥시에틸렌과 같은 계면활성제, 및 친수성 바셀린과 같은 탄화수소와 함께 포함한다. 예컨대, 연고는 실온 또는 가온 하에서 5 내지 15 질량%의 고급 지방산 또는 이의 에스테르, 1 내지 10 질량%의 계면 활성제, 0.5 내지 10 질량%의 약리 활성 성분 및 0.1 내지 20 질량%의 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올을 혼합하고, 4 내지 10 질량%의 왁스 및 50 내지 90 질량%의 탄화수소를 첨가하고, 가온 또는 가열 하에 이를 용융시키고, 용융된 혼합물을 50 내지 100℃에서 유지하고, 모든 성분이 투명해지고 용융된 후, 호모믹서에서 이를 균질하게 혼합하여 제조된다. 이어서, 혼합물을 교반 하에 실온으로 냉각시켜 연고를 얻는다.
겔은 약리 활성 성분 및 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올을 적어도 저급 알콜, 예컨대 에탄올, 물, 겔화제, 예컨대 카르복시 비닐 폴리머 및 중화제, 예컨대 트리에탄올아민과 함께 포함한다. 겔은 예컨대 0.5 내지 5 질량%의 겔화제를 55 질량% 이하의 물에 첨가하고, 겔화제를 팽윤시켜 제조된다. 별도로, 0.5 내지 10 질량%의 약리 활성 성분 및 0.1 내지 20 질량%의 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올을 40 질량% 이하의 글리콜 및 60 질량% 이하의 저급 알콜의 혼합물에 용해시킨다. 양쪽 혼합물을 합하고, 추가의 중화제를 거기에 첨가하여 pH 값을 4 내지 7로 조정한다. 이에 따라, 겔화 제제가 얻어진다.
크림은 약리 활성 성분 및 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올을 적어도 고급 지방산, 예컨대 미리스테이트, 물, 탄화수소, 예컨대 액상 파라핀 및 유화제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르와 함께 포함한다. 크림은 약리 활성 성분, 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올, 고급 지방산 에스테르, 물, 탄화수소 및 유화제를 각각 적당량 혼합하고 교반하여 얻어진다.
겔과 크림 사이의 중간 성질을 갖는 겔형 크림은 상기 기재된 바의 크림의 개별 성분을 겔화제, 예컨대 카르복시 비닐 폴리머 및 중화제, 예컨대 디이소프로판올아민과 함께 혼합하고, pH를 4 내지 8, 바람직하게는 5 내지 6.5로 조정하여 얻어진다. 겔형 크림은 예컨대 0.5 내지 10 질량%의 약리 활성 성분 및 0.1 내지 20 질량%의 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올을 25 질량% 이하의 고급 지방산 에스테르 및 40 질량% 이하의 저급 알콜의 혼합물에 용해시켜 제조된다. 또한, 5 질량% 이하의 유화제를 거기에 첨가한다. 별도로, 0.5 내지 5 질량%의 겔화제를 물에 첨가하고 팽윤시킨다. 다음으로, 양쪽 혼합물을 호모믹서에서 균질하게 유화시킨 후, 중화제를 첨가하여 4 내지 8의 pH 값을 얻는다.
로션은 약리 활성 성분 및 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올을 적어도 저급 알콜, 예컨대 에탄올, 물 및/또는 글리콜과 함께 포함한다. 로션은 상기 언급한 약리 활성 성분, 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올, 저급 알콜, 물 및/또는 글리콜을 각각 적당량 혼합하고 교반하여 제조된다.
리저버형 패치는 적어도 라이너층(1), 약물 저장층(2), 약물 방출층(3) 및 감압 접착제층(4)을 포함한다. 약물 저장층(2)은 약리 활성 성분 및 N-모노 또는 디 치환된 p-멘탄-3-카르복사미드, 및 (a) 적어도 글리콜, 저급 알콜, 물 및 수용성 폴리머, 또는 (b) 적어도 지방족 알콜 및 다가 알콜, 또는 (c) 적어도 파라핀 및 실리콘을 포함하는 기제를 포함한다.
본 발명에 따른 이들 피부 외용제는, 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 한, 안정화제, 산화 방지제, 향료, 충전제, 다른 경피 흡수 촉진제 등과 같은 다양한 약리적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제를 유효 성분으로서 사용하여, 향정신 성분, 항염증 성분, 진통 성분, 해열 성분, 미백 성분 및 육모 촉진 성분에서 선택되는 약리 활성 성분의 경피 투과성을 촉진/제어하는 방법은, 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올이 배합되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 즉, 통상적으로 사용되는 방법을 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제를 유효 성분으로서 사용하여 냉감 효과를 제어하는 방법은, 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올이 배합되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 즉, 통상적으로 사용되는 방법을 이용할 수 있다.
이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올, 즉, 본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제의 유효 성분은 멘톨과 같은 자극성 냉감 효과가 아닌 마일드한 냉감 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 약리 활성 성분의 경피 흡수를 촉진하기 위해 이들 성분의 효과를 이용함으로써 소정의 냉감 효과를 도출할 수 있다.
또한, 소정량의 상기 기재한 온감 물질을 함께 사용함으로써, 리프레쉬감 뿐 아니라 우수한 온감 효과도 도출할 수 있다.
실시예
본 발명의 추가로 예시하기 위해, 하기 실시예를 제공한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 제한되지 않음을 이해해야 한다.
시험예 1: 파록세틴의 경피 흡수 촉진 효과의 평가
(1) 샘플의 제조
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 및 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 정제수에 첨가하고, 밤새 방치하여 기제를 팽윤시켰다. 별도로, 주제(파록세틴) 및 다양한 시험 샘플을 이소프로판올(IPA)에 용해시키고, 상기 제조된 기제에 균질하게 혼합하였다. 각각의 혼합물을 밤새 냉암소에서 방치하여 히드로겔을 얻었다. 대조로서, 정제수를 시험 샘플에 대한 대체물로서 사용하였다.
성분 질량%
파록세틴 1
이소프로판올(IPA) 20
시험 샘플 2
히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 1
히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 1
정제수 75
시험 샘플
[샘플 1] IPG: 이소풀레골
[샘플 2] 38D: p-멘탄-3,8-디올
[샘플 3] CA1: 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올
[샘플 4] CA5: 2-(멘톡시)에탄올
[샘플 5] CA10: 3-(l-멘톡시)프로판-1,2-디올
[샘플 6] d-리모넨
[샘플 7] l-멘톨
(2) 피부 투과성 시험
헤어리스(hairless) 마우스로부터 적출된 피부 견본을 종형 확산 셀에, 피부 각질층측이 도너측이, 그리고 피부 기저막측이 리시버측이 되도록 장착하였다. 리시버측에 인산 완충 생리 식염액(PBS 용액)(pH 7.4)을 16 ml 첨가하였다. 셀을 37℃ 수욕에서 가열하였다. 가열 시작 30 분 후, 37℃로 가열된 1.0 g의 히드로겔을 무침 주사기를 이용하여 도너측에 적용하였다. 리시버액을 특정 시간 간격으로 1 ml 채취하였다. 리시버측에, PBS 용액을 1 ml 첨가하여 채취 부분을 보충하였다.
이렇게 채취된 리시버액을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정하여, 투과된 파록세틴의 양을 계산하였다.
(3) HPLC에 대한 측정 조건
장치: Elite LaChrom System(Hitachi Ltd. 제조)
컬럼: YMS-Pack ODS-A 4.6 mm x 150 mm(YMC Co., Ltd. 제조)
용리액: 인산 완충액(pH 3.5)/아세토니트릴=35/65(V/V)
유속: 1.0 mL/min
측정 파장: 235 nm
(4) 결과
하기 표 2는 각 샘플액의 단위 시간 및 단위 면적(유량)당 경피 흡수량 및 경피 흡수 속도[지체 시간(lagtime)]를 나타낸다.
Figure pct00001
표 2는, 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올이 다른 물질보다 더 높은 경피 흡수 속도(더 짧은 지체 시간) 및 단위 시간 및 단위 면적(유량)당 더 큰 경피 흡수량을 나타냄을 시사한다.
시험예 2: 안티피린의 경피 흡수 촉진 효과의 평가
(1) 샘플의 제조
하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 및 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 정제수에 첨가하고, 밤새 방치하여 기제를 팽윤시켰다. 별도로, 주제(안티피린) 및 다양한 냉감 물질을 이소프로판올(IPA)에 용해시키고, 상기 제조된 기제에 균질하게 혼합하였다. 각각의 혼합물을 밤새 냉암소에 방치하여 히드로겔을 얻었다.
성분 질량%
안티피린 2
이소프로판올(IPA) 20
시험 샘플 2
히드록시에틸셀룰로오스(HEC) 1
히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 1
정제수 74
시험 샘플
[샘플 1] IPG: 이소풀레골
[샘플 2] 38D: p-멘탄-3,8-디올
[샘플 3] CA1: 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올
[샘플 4] CA5: 2-(멘톡시)에탄올
[샘플 5] CA10: 3-(l-멘톡시)프로판-1,2-디올
[샘플 6] d-리모넨
[샘플 7] l-멘톨
(2) 피부 투과성 시험
투과된 안티피린의 양을 시험예 1에서의 (2) 피부 투과성 시험 및 (3) HPLC에 대한 측정 조건에서와 동일한 방식으로 계산하였다.
(3) 결과
하기 표 4는 각 샘플액의 단위 시간 및 단위 면적(유량)당 경피 흡수량 및 경피 흡수 속도(지체 시간)를 나타낸다.
Figure pct00002
표 4는, 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올이 l-멘톨을 제외한 물질보다 더 높은 경피 흡수 속도(더 짧은 지체 시간) 및 단위 시간 및 면적(유량)당 더 큰 경피 흡수량을 나타냄을 시사한다.
처방예
다음으로, 본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제를 포함하는 의약품, 화장품 등의 처방예를 하기에 예시한다.
실시예 1: 로션
에탄올:정제수(1:1 질량 혼합물) 91.5 질량%
프로필렌 글리콜 5.0 질량%
이소풀레골 3.0 질량%
알부틴(arbutin) 0.5 질량%
상기 성분을 교반 하에 함께 혼합하여 알부틴 함유 로션을 얻었다.
실시예 2: 크림
액상 파라핀 10.0 질량%
중쇄 지방산 트리글리세리드 5.0 질량%
폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트 3.0 질량%
글리세롤 5.0 질량%
카르복시 비닐 폴리머 1.0 질량%
디이소프로판올아민 0.4 질량%
메틸 파라옥시벤조에이트 0.2 질량%
랍덴산(labdenoic acid) 1.0 질량%
이소풀레골 0.5 질량%
2-(멘톡시)에탄올 0.5 질량%
정제수 잔량
상기 성분을 교반 하에 함께 혼합하여 랍덴산 함유 크림을 얻었다.
실시예 3: 연고
백색 바세린 76.0 질량%
글리세롤 모노스테아레이트 10.0 질량%
우지 10.0 질량%
실리콘 오일 1.0 질량%
이소풀레골 2.0 질량%
파라옥세틴 1.0 질량%
상기 성분을 교반 하에 함께 혼합하여 파라옥세틴 함유 연고를 얻었다.
실시예 4: 겔
카르복시 비닐 폴리머 1.5 질량%
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 질량%
에탄올 17.0 질량%
정제수 35.3 질량%
프로필렌 글리콜 30.0 질량%
탄산프로필렌 10.0 질량%
트리에탄올아민 0.2 질량%
2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올 3.0 질량%
인도메타신 1.0 질량%
상기 성분을 교반 하에 함께 혼합하여 인도메타신 함유 겔을 얻었다.
실시예 5: 습포제
젤라틴 5.0 질량%
소르비톨 10.0 질량%
카르복시메틸셀룰로오스 3.5 질량%
글리세롤 25.0 질량%
카올린 7.0 질량%
폴리아크릴산나트륨 3.0 질량%
이소풀레골 2.0 질량%
디클로페낙 나트륨 1.0 질량%
정제수 43.5 질량%
상기 성분을 가열 하에 함께 혼합하여 페이스트를 얻었다. 페이스트를 기포(support fabric) 위에 스프레딩하여 디클로페낙 나트륨 함유 습포제를 얻었다.
실시예 6: 테입
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 21.0 질량%
(Kaliflex TR-1107R)
폴리이소부틸렌(VistanexR) 5.0 질량%
로진 에스테르 유도체(KE-311R) 14.0 질량%
액상 파라핀 57.0 질량%
이소풀레골 1.5 질량%
3-멘톡시프로판-1,2-디올 0.5 질량%
펠비낙 1.0 질량%
상기 성분을 교반 하에 함께 가열하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 지지체 위에 스프레딩하여 펠비낙 함유 테입을 얻었다.
실시예 7: 테입
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 20.0 질량%
(Kaliflex TR-1111R)
폴리이소부틸렌(VistanexR) 12.0 질량%
액상 파라핀 30.0 질량%
로진 에스테르 유도체(Foral 105R) 30.0 질량%
2-(멘톡시)에탄올 6.0 질량%
p-멘탄-3,8-디올 1.0 질량%
록소프로펜 나트륨 1.0 질량%
상기 성분을 교반 하에 함께 가열하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 지지체 위에 스프레딩하여 록소프로펜 함유 테입을 얻었다.
실시예 8: 리저버형 패치
(1) 라이너층: 알루미늄 적층 폴리에스테르 필름
(2) 약물 저장층: 하기 겔 조성물 4 g을 봉입함
파록세틴 3.0 질량%
이소풀레골 4.0 질량%
2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올 1.0 질량%
스테아릴 알콜 10.0 질량%
세틸 알콜 10.0 질량%
베헤닐 알콜 10.0 질량%
프로필렌 글리콜 22.0 질량%
1,3-부틸렌 글리콜 35.0 질량%
라우릴 알콜 5.0 질량%
(3) 약물 방출층: 코트란(Coatlan)
(4) 감압 접착제층: 실리콘계 감압 접착제(지지체 주변부)
상기 요소 (1) 내지 (4)로 구성된 리저버형 패치를, 박리 라이너를 감압 접착제면에 접촉시켜 적층체를 얻음으로써 제조하였다.
실시예 9: 테입
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 21.0 질량%
(Kaliflex TR-1107R)
폴리이소부틸렌(VistanexR) 5.0 질량%
로진 에스테르 유도체(KE-311R) 14.0 질량%
액상 파라핀 54.5 질량%
멘톨 1.0 질량%
2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올 1.5 질량%
펠비낙 3.0 질량%
상기 성분을 교반 하에 함께 가열하였다. 이렇게 얻어진 혼합물을 지지체 위에 스프레딩하여 펠비낙 함유 테입을 얻었다.
실시예 10: 겔
카르복시 비닐 폴리머 1.5 질량%
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 질량%
에탄올 17.0 질량%
정제수 35.3 질량%
프로필렌 글리콜 30.0 질량%
탄산프로필렌 10.0 질량%
트리에탄올아민 0.2 질량%
2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올 3.0 질량%
펠비낙 5.0 질량%
상기 성분을 교반 하에 함께 혼합하여 펠비낙 함유 겔을 얻었다.
실시예 11: 겔
카르복시 비닐 폴리머 1.5 질량%
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 질량%
에탄올 17.0 질량%
정제수 35.3 질량%
프로필렌 글리콜 30.0 질량%
탄산프로필렌 10.0 질량%
트리에탄올아민 0.2 질량%
2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올 1.0 질량%
노닐산 바닐릴 아미드 1.0 질량%
스피란톨 1.0 질량%
펠비낙 1.0 질량%
상기 성분을 교반 하에 함께 혼합하여 펠비낙 함유 겔을 얻었다.
실시예 12: 겔
카르복시 비닐 폴리머 1.5 질량%
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 질량%
에탄올 17.0 질량%
정제수 35.3 질량%
프로필렌 글리콜 30.0 질량%
탄산프로필렌 10.0 질량%
트리에탄올아민 0.2 질량%
2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올 1.0 질량%
이소풀레골 1.0 질량%
멘톨 1.0 질량%
펠비낙 1.0 질량%
상기 성분을 교반 하에 함께 혼합하여 펠비낙 함유 겔을 얻었다.
비교예 1: 겔
카르복시 비닐 폴리머 1.5 질량%
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 질량%
에탄올 17.0 질량%
정제수 35.3 질량%
프로필렌 글리콜 30.0 질량%
탄산프로필렌 10.0 질량%
트리에탄올아민 0.2 질량%
멘톨 3.0 질량%
펠비낙 1.0 질량%
상기 성분을 교반 하에 함께 혼합하여 펠비낙 함유 겔을 얻었다.
감각 평가 시험
실시예 12 및 비교예 1에서 제조된 2 g의 각각의 펠비낙 함유 겔을 건강한 패널(10인의 패널)의 양팔의 팔 영역에 균일하게 도포하고, 이들의 리프레쉬감 및 약물 효능을 평가하였다.
초기 단계(도포 5 분 후)에서, 10인의 패널 중 6인이, 비교예 1에서 제조된 겔의 리프레쉬감 및 약물 효능이 실시예 12에서 제조된 겔보다 약간 강하다고 평가하였다. 그러나, 도포 10 분 후 10인의 패널 중 7인, 및 도포 30 분 후 10인의 패널 중 9인이 실시예 12에서 제조된 겔의 리프레쉬감 및 약물 효능이 비교예 1에서 제조된 겔보다 더 우수하다고 평가하였다. 또한, 10인의 패널 중 4인이 비교예 1에서 제조된 겔의 경우 자극감을 느낀다고 평가한 반면, 실시예 12에서 제조된 겔의 경우 모든 패널이 자극감을 느끼지 않는다고 평가하였다.
본 발명을 상세히 그리고 이의 특정 구체예를 참조하여 설명하였지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한 다양한 변화 및 변형을 이에 가할 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.
본원은 그 전체 내용을 본 명세서에서 참고로 인용하는, 2010년 6월 16일 출원된 일본 특허 출원 제2010-137349호를 기초로 한다.
산업상 이용 가능성
본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제 및 피부 외용제를 사용함으로써, 이에 함유된 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 또는 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올에 의해 약물의 경피 흡수가 현저히 증대된다. 또한, 본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제 및 피부 외용제는 냄새가 적고 안전성이 높으며, 예컨대 피부 자극이 없다. 즉, 본 발명에 따른 경피 흡수 촉진제를 포함하는 피부 외용제는 다양한 질병의 치료에 매우 유용한데, 왜냐하면 이는 안전성 및 사용성이 우수하여 표적 부위에 또는 순환계를 거쳐 전신 전체에 소정 약물을 빠르게 전달 가능하게 하기 때문이다.

Claims (8)

  1. 이소풀레골(isopulegol), 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 유효 성분으로서 포함하는 경피 흡수 촉진제.
  2. 제1항에 있어서, 멘톨, 멘톤, 캠퍼, 풀레골(pulegol), 시네올, 3-멘톡시프로판-1,2-디올, N-알킬-p-멘탄-3-카르복사미드, 3-멘톡시-2-메틸프로판-1,2-디올, p-멘탄-3,8-디올, 3-멘톡시프로판-1-올, 4-l-멘톡시부탄-1-올(3-히드록시부탄산멘틸), 3-히드록시부탄산멘틸, 1-(2-히드록시-4-메틸-시클로헥실)에타논, 락트산멘틸, 멘톨 글리세롤 케탈, N-메틸-2,2-이소프로필메틸-3-메틸부탄아미드, 글리옥실산멘틸, 숙신산멘틸, 글루타르산멘틸, 페퍼민트 오일, 스피아민트 오일, 유칼립투스 오일 및 민트 오일로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 더 포함하는 경피 흡수 촉진제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 바닐릴 에틸 에테르, 바닐릴 프로필 에테르, 바닐린 프로필렌 글리콜 아세탈, 에틸 바닐린 프로필렌 글리콜 아세탈, 캡사이신, 진저롤, 바닐릴 부틸 에테르, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-페닐-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(3',4'-디히드록시-페닐)-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(2'-히드록시-3'-메톡시-페닐)-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(4'-메톡시페닐)-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(3',4'-메틸렌디옥시-페닐)-1,3-디옥솔란, 4-(l-멘톡시-메틸)-2-(3'-메톡시-4'-히드록시페닐)-1,3-디옥솔란, 고추기름, 고추 올레오레진, 노닐산 바닐릴아미드, 잠부(jambu) 올레오레진, 산초(Japanese pepper) 추출물, 산쇼올(sanshool)-I, 산쇼올-II, 산쇼아미드(sanshoamide), 검정 후추 추출물, 캬비신(chavicine), 피페린 및 스피란톨(spilantol)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 온감 물질(warming substance)을 더 포함하는 경피 흡수 촉진제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 경피 흡수 촉진제를 0.01∼50 질량% 포함하는 피부 외용제.
  5. 제4항에 있어서, 향정신 성분, 항염증 성분, 진통 성분, 해열 성분, 미백 성분 및 육모 촉진 성분으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 약리 활성 성분을 포함하는 피부 외용제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 경피 흡수 촉진제를 유효 성분으로 사용하는 것을 포함하는, 향정신 성분, 항염증 성분, 진통 성분, 해열 성분, 미백 성분 및 육모 촉진 성분으로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상의 약리 활성 성분의 경피 투과성을 촉진/제어하는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 경피 흡수 촉진제를 유효 성분으로서 사용하는 것을 포함하는, 냉감 효과의 제어 방법.
  8. 경피 흡수 촉진에 사용하기 위한, 이소풀레골, 2-(멘톡시)에탄올 및 2-메틸-3-(멘톡시)프로판-1,2-디올로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상.
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