JP3528909B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、美白成分とｐ−メ
ンタン−３，８−ジオールを含有する皮膚外用剤に関
し、更に詳細には、アルブチン、コウジ酸から選ばれる
美白成分の皮膚からの吸収を促進させることを目的とし
てｐ−メンタン−３，８−ジオールを配合してなる皮膚
外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来から、皮膚の色素沈着や日焼けによ
るシミ、ソバカスを防ぐことを目的に美白作用を有する
物質を有効成分として配合した美白化粧品が提案されて
いる。例えば、プラセンタエキスやビタミンＣ誘導体な
どを有効成分とする美白化粧品や、これら有効成分の期
待効果を高めるために保湿成分としての植物エキスやα
−ヒドロキシ酸（乳酸、グリコール酸など）などを配合
した美白化粧品などが提案されている。

【０００３】また、皮膚の色素沈着の原因となるメラニ
ンの生合成メカニズムにチロシナーゼが関与していると
の知見に基づき、チロシナーゼ活性抑制作用を有するア
ルブチンやコウジ酸などを有効成分とする美白化粧料な
ども提案されている。

【０００４】しかし、メラニンの生合成は表皮の最も深
いところである基底層に存在する色素細胞（メラノサイ
ト）で行われることが知られており、ヒト皮膚の表面を
形成している角質層は体外からの異物の侵入を防御する
障壁としての生理的機能を有しているため、美白成分に
一般的に当該分野において使用されている化粧品基剤を
混ぜて皮膚に塗布するだけでは角質層を通過して基底層
に達する量は微量であり、効果の発現を期待することは
難しい。そのために、医薬品や化粧品などの分野におい
ては、有効成分の皮膚からの吸収を促進するために各種
の経皮吸収促進剤が提案され、使用に供されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、美白成分と公
知の経皮吸収促進剤との組み合わせにおける最適な選択
が難しいことや、皮膚外用剤としての効果や安全性など
の点でも未だ十分なものとは言い難い。更に、美白成分
の皮膚からの吸収はそのもの自体においても若干認めら
れ、より高い美白効果を期待して製剤中の美白成分含有
量を高めることも考えられるが、安全性や経済性の点で
望ましいものではない。

【０００６】そこで本発明における課題は、美白成分の
経皮吸収性に優れ、美白効果の高い、安全性に優れた皮
膚外用剤を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、先にユー
カリ属植物中から抽出、採取され、蚊などに対する忌避
効果を有するｐ−メンタン−３，８−ジオールに経皮吸
収促進作用があるとの知見を得たが、このものは皮膚に
対する安全性が高く、化粧品基剤として使用されている
ことから、更に鋭意検討を重ねた結果、美白成分に当該
化合物を配合することにより、美白成分の経皮吸収を促
進することを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明は、アルブチン、コウジ酸か
ら選ばれる美白成分とｐ−メンタン−３，８−ジオール
を含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供するもの
である。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明において使用されるｐ−メ
ンタン−３，８−ジオールは、無色、無臭の粘稠性物質
であり、（＋）−シス−ｐ−メンタン−３，８−ジオー
ル、（−）−シス−ｐ−メンタン−３，８−ジオール、
（＋）−トランス−ｐ−メンタン−３，８−ジオール、
（−）−トランス−ｐ−メンタン−３，８−ジオールの
４種類の異性体を有している。当該物質は、通常はシス
体とトランス体の混合物として存在しており、本発明に
おいては該混合物のまま使用することができるが、上記
異性体を適宜選択し、使用に供することもできる。

【００１０】当該ｐ−メンタン−３，８−ジオールは、
皮膚に対する刺激がなく、安全性に優れた物質であり、
美白成分との併用においては美白成分の皮膚への吸収を
促進する効果を有する。

【００１１】本発明においてｐ−メンタン−３，８−ジ
オールと併用される美白成分は、アルブチン、コウジ酸
から選ばれる。

【００１２】本発明の皮膚外用剤においては、美白成分
とｐ−メンタン−３，８−ジオールを５：９５〜９５：
５（重量比）の割合で配合することができる。また、ｐ
−メンタン−３，８−ジオールは経皮吸収を促進するた
めの助剤として基剤中に配合することもでき、この場合
の配合量は使用目的や製剤特性などにより異なるが、皮
膚外用剤全体に対して通常０．０１〜２０重量％、好ま
しくは０．１〜１０重量％の範囲で配合し、使用され
る。配合量が０．０１重量％未満では経皮吸収促進効果
が十分ではなく、２０重量％を超えると製剤安定性が悪
くなり好ましくない。

【００１３】本発明の皮膚外用剤には、美白成分、経皮
吸収促進剤であるｐ−メンタン−３，８−ジオールの他
に、一般的に医薬品、医薬部外品、化粧料などに配合さ
れる基剤などの成分を使用することができる。それらの
成分としては、例えば、油脂類、ワックス類、界面活性
剤、保湿剤、酸化防止剤、有機酸類、アルカリ類、顔
料、染料、防腐防黴剤、樹脂、ｐＨ調整剤、紫外線吸収
剤、キレート剤、増粘剤、アルコール、水、香料などを
挙げることができる。

【００１４】本発明の美白成分とｐ−メンタン−３，８
−ジオールを含有する皮膚外用剤は、軟膏剤、クリーム
剤、スプレー剤、ローション剤、ゲル剤、ゾル剤、エア
ロゾル剤、パップ剤、テープ剤などの剤形として、使用
目的、使用形態など所望により適宜選択し、調製するこ
とができる。

【００１５】また、本発明の目的を達成する範囲で、各
種皮膚外用剤の使用目的、製剤特性及び使用形態に応じ
て、一般的に皮膚外用剤の調製に際して使用される基剤
や担体などを適宜選択し、適用することができる。

【００１６】

【発明の効果】本発明に係わる美白成分とｐ−メンタン
−３，８−ジオールを含有して成る皮膚外用剤は、美白
成分の皮膚からの吸収効率を高め、且つ安全性が高い製
剤である。また、美白成分の皮膚からの吸収を効率的に
促進することから、美白成分の使用量を低減することが
できるとともに、保湿効果をも期待できる優れた皮膚外
用剤である。

【００１７】

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明するが、その要旨を越えない限り、以下の実施
例によって何ら限定されるものではない。

【００１８】実施例１ 〔目的〕 アルブチン（ナカライテスク（株）製）、コウジ酸（ナ
カライテスク（株）製）に、それぞれｐ−メンタン−
３，８−ジオール（ＭＤＭ）を配合してこれらの皮膚か
らの透過率を検討した。なお、ＭＤＭはトランス体とシ
ス体の混合物を用いた。

【００１９】〔方 法〕 （１）試料の処方 下記の処方に従い、アルブチン、コウジ酸にＭＤＭを配
合し、エタノールで溶解後、水を加えて試料として調製
した。調製された試料は、実験直前まで３７℃に保っ
た。なお対照としてはアルブチン、コウジ酸にＭＤＭを
配合しないものを用いた。

【００２０】

【表１】 アルブチン試料調製 アルブチン 対照側 水 （ml） ６．０ ６．０ エタノール（ml） ４．０ ４．０ アルブチン（mg） １００．０ １００．０ ＭＤＭ （mg） ３００．０ ０

【００２１】

【表２】 コウジ酸試料調製 コウジ酸 対照側 水 （ml） ６．０ ６．０ エタノール（ml） ４．０ ４．０ コウジ酸 （mg） １００．０ １００．０ ＭＤＭ （mg） ３００．０ ０

【００２２】（２）皮膚透過試験法 試験方法は、藤井ら（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，２０（３），２４９、１９９７及びＤｒｕｇ Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ １２（２），１２７，
１９９７）の方法に準じて行った。即ち、−８０℃に冷
凍保存されたＹｕｃａｔａｎ Ｍｉｃｒｏｐｉｇ皮膚
（５ヵ月齢雌性、日本チャールスリバー（株））を室温
で３０分間解凍し、皮膚についた余分な脂肪を取り除い
た後、約２cm四方に切断し、透過試験に用いた。

【００２３】透過試験には、レセプター相側にｐＨ７．
１のリン酸緩衝液を満たした改良Ｆｒａｎｚ型拡散セル
（有効面積１．１cm² 、レセプター相１６ml、（株）い
わしや製）を用い、レセプター相側をマグネチックスタ
ーラーで攪拌し、３７℃に保った。ドナー側に試料液
０．５mlを入れ、試料液の揮発を防ぐためにガラス玉で
閉塞状態とした。所定の時間にサンプリングを行い、同
量の緩衝液を補充した。分取したレセプター相は高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し、透過した
被検物量を算出した。なお、透過試験は３０時間まで行
った。

【００２４】 （３）ＨＰＬＣ測定条件 機器名：ＬＣモジュール１（日本ウォーターズ（株）製） カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ１２０Ｔ ４．６mm×１５０mm（東ソ（株）） 移動相：アルブチンの測定 メタノール：０．１％リン酸＝ ３：９７ コウジ酸の測定 メタノール：０．１％リン酸＝ ５：９５ 流 速：１ml／分

【００２５】（４）被検物の検出 ウオーターズ４８６チューナブルＵＶ／可視吸光度検出
器を用い、アルブチンは２８５ｎｍ、コウジ酸は２７０
ｎｍで測定した。 （５）データ処理 クロマトパックＣＲ−３Ａ（島津製作所（株）製）を用
い、被検物のそれぞれのピーク面積から別に検量線を作
成し、計算により濃度を求めた。

【００２６】（６）経皮吸収促進効果の判定 ｐ−メンタン−３，８−ジオールによる吸収促進効果の
評価は、一定時間後のレセプター相内のそれぞれの被検
物の累積透過量をＹＭＰ皮膚１cm² 当たりで求め、吸収
促進剤であるｐ−メンタン−３，８−ジオールの有無で
の倍率を次の式により求めることにより行った。

【数１】吸収促進効果＝サンプル側の被検物の累積透過
量／対照側の被検物の累積透過量

【００２７】〔結 果〕 （１）結果は表３の通りである。

【００２８】

【表３】 経皮吸収促進効果 経過時間 ２４時間 ３０時間 対 照 １．０ １．０ アルブチン ２．５ １．７ コウジ酸 ４．１ ２．７ 上表からも明らかなように、アルブチン、コウジ酸とも
にｐ−メンタン−３，８−ジオールを配合することによ
り、対照に比べて高い透過量を示した。

【００２９】実施例２ モルモット紫外線誘導色素斑に対する消退効果 （方法）一群５匹の褐色モルモットの背毛部を丁寧に剃
毛した後、剃毛部に２．５cm² の開口部２個を設けた遮
光板を当て、そこにＵＶＢ領域の紫外線を３００mj／cm
² の強度で１日１回三日間連続照射した。紫外線の照射
終了直後より、照射部位に１日朝晩２回、２８日間エタ
ノールに溶解した試料５０μｌずつを連続塗布すること
による色素斑消退量を表４に記載の日毎に調べた。

【００３０】試料としてはモルモット三群を用い、第一
群にはモルモットの正中線を挟んで左側にコウジ酸５重
量％溶液の単独塗布を行い、その右側にコウジ酸５重量
％にｐ−メンタン−３，８−ジオール（ＭＤＭ）０．５
重量％加えた溶液を塗布した。第二群には同様に左側に
コウジ酸３重量％溶液の単独塗布を行い、その右側にコ
ウジ酸３重量％にｐ−メンタン−３，８−ジオール（Ｍ
ＤＭ）０．５重量％加えた溶液を塗布した。更に、第三
群には左側にｐ−メンタン−３，８−ジオール０．５重
量％溶液を塗布し、その右側には対照としてエタノール
単独を塗布した。

【００３１】活性の評価は、それぞれの塗布部位を色素
計（ミノルタカメラ（株）、ＣＲ２００ｂ）で測定を行
い、試料塗布開始直前の試料塗布部のＬ₀ から得られた
試料塗布後のＬ_X 値（経時変化値）を差し引いたΔＬ値
を求めることにより行った。なお、ΔＬ値は以下の式に
より求められるが、数値の小さい方が皮膚色が白くなっ
ていることを示す。

【００３２】

【数２】ΔＬ＝Ｌ₀ −Ｌ_X Ｌ₀ ：試料塗布前の被検部位（試料塗布部位）のＬ値 Ｌ_X ：試料塗布７日、１４日、２１日及び２８日後の被
検部位（試料塗布部位）のＬ値

【００３３】（結果）結果を表４に示した。

【表４】

【００３４】表４に見られる通り、サンプル番号１及び
２とサンプル番号３及び４はそれぞれコウジ酸５重量％
及び３重量％の単独塗布と、それに対応するコウジ酸に
ｐ−メンタン−３，８−ジオール０．５重量％を加えて
塗布した結果であるが、混合物を塗布した場合の方が、
コウジ酸単独塗布に比較してΔＬ値が低く、明らかに優
れた色素斑の消退作用が認められた。また、サンプル番
号５及び６はｐ−メンタン−３，８−ジオール０．５重
量％の単独塗布とエタノールのみを塗布した場合の比較
であるが、ｐ−メンタン−３，８−ジオール自体には色
素斑の消退作用が認められなかった。なお、ΔＬ値の違
いはそれぞれの群間差によるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｘ (56)参考文献 特開 平６−40875（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−294828（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−149622（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−310553（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−200622（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アルブチン、コウジ酸から選ばれる美白
   成分とｐ−メンタン−３，８−ジオールを含有すること
   を特徴とする皮膚外用剤。
2. 【請求項２】 美白成分とｐ−メンタン−３，８−ジオ
   ールとの割合が、重量比で５：９５〜９５：５である請
   求項1記載の皮膚外用剤。
3. 【請求項３】 ｐ−メンタン−３，８−ジオールを０．
   ０１〜２０重量％含有する請求項1記載の皮膚外用剤。