JP3391716B2 - 経皮吸収促進剤 - Google Patents
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Description
3,8−ジオールと3−l−メントキシプロパン−1,
2−ジオールを配合して成る経皮吸収促進剤およびこれ
に1,3−ブチレングリコールをさらに配合して成る経
皮吸収促進剤、並びにこれらの経皮吸収促進剤を含有す
る医薬外用製剤に関する。
カリ属植物中に含まれている物質であり、それ自体蚊に
対する忌避効果を有することが知られている。例えば、
特公平3−80,138号公報、特開平2−250,8
02号公報などには、p−メンタン−3,8−ジオール
或いはその誘導体を有効成分とする有害生物の忌避剤が
開示されている。また、特開平5−294,828号公
報、特開平6−40,875号公報などには、p−メン
タン−3,8−ジオールを使用した忌避効果の持続性に
優れた皮膚外用剤組成物が開示されており、後者におい
ては、p−メンタン−3,8−ジオールと抗炎症剤とを
配合した場合には、忌避効果の持続性が高まることが開
示されている。
は、経口や注射による投与の欠点を克服すべく幾つかの
利点を有している。例えば、経皮投与の場合には、皮膚
面の毛細血管から薬物を直接吸収することができるの
で、肝臓での初回通過効果を回避できることや副作用の
軽減が図れることなどが挙げられる。
適した皮膚透過性を有しているわけではなく、経皮吸収
システムの応用には皮膚透過性、皮膚適合性及び臨床に
おける必要性などを考慮する必要がある。また、薬物の
皮膚透過を促進することを目的とした所謂経皮吸収促進
作用を有する物質との組み合わせを考慮することも、薬
物の効果を発揮させるために必要な条件でもある。
としては種々のものが公知となっており、使用に供され
ている。例えば、経皮吸収促進剤の皮膚に対する安全性
の研究で、硝酸イソソルビド水懸濁液からの皮膚透過性
においてはモノテルペン類であるl−メントール、テル
ピネオール又は1,8−シネオールを含有させると著し
く増大するとの報告がある(フレグランス・ジャーナ
ル,34頁,1996−4)。また、薬剤学,vol.
56,No.3(1996)やDDS(DrugDel
ivery System),vol.12,No.2
(1997)には、l−メントール或いは3−l−メン
トキシプロパン−1,2−ジオールをインドメタシンと
配合した場合、これらの物質がインドメタシンの経皮か
らの吸収を促進させる効果がある旨の報告がある。
果があることが既に認められているが、ハッカ特有の冷
涼な香味を有すると同時にハッカ臭の強い物質でもあ
る。また、3−l−メントキシプロパン1,2−ジオー
ルはl−メントールと同じp−メンタン構造から成り、
l−メントールの水酸基にグリセリンがエーテル結合し
た無色無臭の粘稠性の液体物質であるが、皮膚透過促進
効果の点ではl−メントールに比べると若干弱い。しか
し、l−メントールや3−l−メントキシプロパン1,
2−ジオールは基剤に対する選択性が低く、親水性基剤
ばかりでなく親油性基剤にも使用することができること
から、外用製剤としての応用処方範囲も広く有用性が高
い物質である。
メントール及び3−l−メントキシプロパン−1,2−
ジオールは共にp−メンタン構造を有しているが、医薬
外用製剤の調製においてl−メントールを使用する場合
には強いハッカ臭を抑制する必要があり、このために製
造時の操作手順が煩雑化することが考えられる。また、
製品中に独特のハッカ臭が残存することにより使用者に
敬遠されるという問題も残される。
2−ジオールはl−メントールと異なり、無臭であるこ
とから臭いの点では問題は解消されるが、皮膚透過促進
作用においては未だ十分満足できるものとは言い難い。
属植物中から抽出・採取され、蚊などに対する忌避効果
を有するp−メンタン−3,8−ジオールが、l−メン
トールや3−l−メントキシプロパン−1,2−ジオー
ルと同じp−メンタン構造を有していることに着目し鋭
意検討を重ねた結果、p−メンタン−3,8−ジオール
に経皮吸収促進作用があるという知見を得、本発明を完
成するに至った。
8−ジオールと3−l−メントキシプロパン−1,2−
ジオールを配合して成る経皮吸収促進剤及びこのものと
1,3−ブチレングリコールを配合して成る経皮吸収促
進剤、並びにこれらの経皮吸収促進剤を含有する医薬外
用製剤を提供するものである。
3,8−ジオールは、無色、無臭の粘稠性物質であり、
(+)−シス−p−メンタン−3,8−ジオール、
(−)−シス−p−メンタン−3,8−ジオール、
(+)−トランス−p−メンタン−3,8−ジオール、
(−)−トランス−p−メンタン−3,8−ジオールの
4種類の異性体を有している。当該物質は、通常はシス
体とトランス体の混合物として存在しており、本発明に
おいては該混合物のまま使用することができるが、上記
異性体も適宜選択し、使用に供することもできる。
メントキシプロパン−1,2−ジオールは市販のものが
使用され、容易に入手可能である。
方する際にエタノールや1,3−ブチレングリコールな
どの溶剤を使用するが、安全性の面から低刺激性である
1,3−ブチレングリコールを使用することが望まし
い。
薬物を含有した医薬外用製剤において、当該薬物の経皮
からの吸収を促進するための助剤として基剤中に配合さ
れ使用されるが、使用目的や製剤特性(剤形)などによ
り使用量を適宜増減する必要がある。
と3−l−メントキシプロパン−1,2−ジオールを配
合して成る経皮吸収促進剤を使用する場合には、使用薬
物や適用剤形などにより変化し得るが、医薬外用製剤全
体に対して0.1〜50重量%、好ましくは1〜10重
量%配合することができる。即ち、0.1重量%未満で
は薬物を皮膚から十分に吸収させることができず、ま
た、50重量%を超えると薬物吸収を著しく早めたり、
吸収速度にばらつきを生ぜしめたりするので好ましくな
い。
ルと3−l−メントキシプロパン−1,2−ジオールの
配合比率は、通常は1:99〜99:1(重量比)、好
ましくは10:90〜90:10(重量比)で使用され
る。
用製剤を調製する際に、当該分野で通常使用される薬効
成分以外の他の賦形剤、添加剤などの助剤や担体を適宜
選択し、組み合わせて使用することができる。
と3−l−メントキシプロパン−1,2−ジオールを配
合して成る経皮吸収促進製剤は、経皮投与可能な薬物と
適宜組み合わせて使用することができ、これらの薬物と
しては特に制限されることなく、例えば、非ステロイド
系抗炎症剤であるインドメタシン、フェニルブタゾン、
ナプロキセン、イブプロフェン、或いは解熱・鎮痛剤で
あるアンチピリンなどの薬物を挙げることができる。
用製剤の形態としては、医薬上使用可能なものであれば
特に制限されることなく、例えば、溶液剤、軟膏剤、ク
リーム剤、スプレー剤、ローション剤、ゲル剤、ゾル
剤、エアロゾル剤、パップ剤、テープ剤などを挙げるこ
とができる。
的に説明するが、その要旨を越えない限り、以下の実施
例によって何ら限定されるものではない。
物であるアンチピリン(ANP)を用いて、p−メンタ
ン−3,8−ジオール(MDM:トランス体とシス体の
混合物)の経皮吸収促進作用を、l−メントール(L
M)、3−l−メントキシプロパン−1,2−ジオール
(MPD)及び対照を用いて比較検討した。
ANPおよびそれぞれ3種類の経皮吸収促進剤を配合
し、エタノールで溶解後、水を加えて試料として調製し
た。調製された試料は、実験直前まで37℃に保った。
pig皮膚〔5ヵ月齢雌性、日本チャールスリバー
(株)〕を室温で30分間解凍し、皮膚についた余分な
脂肪を取り除いた後、約2cm四方に切断し、透過試験に
用いた。透過試験には、レセプター相側にpH7.1の
リン酸緩衝液を満たした改良Franz型拡散セル(有
効面積1.1cm2 、レセプター相16ml)を用い、レセ
プター相側をスターヘッドマグネットにより600rp
mで攪拌し、37°に保った。ドナー側に試料液0.5
mlを入れ、試料液の揮発を防ぐためにガラス玉で閉塞状
態とした。所定の時間にサンプリングを行い、同量の緩
衝液を補充した。分取したレセプター相は液体高速クロ
マトグラフィー(HPLC)で測定し、透過した薬物量
を算出した。なお、透過試験は30乃至48時間まで行
った。
製〕 カラム:TSK−GEL ODS120T 4.6mm×150
mm〔東ソ(株)〕 移動相:IM及び促進剤の測定 メタノール:0.1%リン
酸=75:25 ANP及び促進剤の測定 メタノール:0.1%リン酸=3
0:70 流速:1.0ml/分
用い、IMは264nm、ANPは245nmで測定し
た。
い、IM又はANPそれぞれのピーク面積から別に検量
線を作成し、計算により濃度を求めた。
からも明らかな通り、MDMはLMほどではないが、M
PDより高い皮膚透過促進効果が認められた。また、M
DMは親油性薬物であるIMの皮膚透過を促進した。
からも明らかな通り、MDMはLM、MPDほどではな
いが皮膚透過促進効果が認められた。また、MDMは親
水性薬物であるANPの皮膚透過を促進した。
−メンタン−3,8−ジオール(MDM:トランス体と
シス体の混合物)の経皮吸収促進作用を、l−メントー
ル(LM)及び対照を用いて比較検討した。なお、試料
の処方は表3に示した通り、参考例1の方法(1)の試
料の処方において、エタノールの代わりに1,3−ブチ
レングリコール(表中、1,3−BGと記す)を使用し
たほかは、全て参考例1と同じ条件で実験を行った。
らも明らかな通り、MDMはLMほどではないが高い皮
膚透過促進効果が認められた。また、MDMは親油性薬
物であるIMの皮膚透過を促進した。
−メンタン−3,8−ジオール(MDM:トランス体と
シス体の混合物)単独、p−メンタン−3,8−ジオー
ル(MDM:トランス体とシス体の混合物)と3−l−
メントキシプロパン−1,2−ジオール(MPD)を
1:1(重量比)で配合した場合の皮膚透過試験を、対
照(経皮吸収促進剤を含有しない試料)及び3−l−メ
ントキシプロパン−1,2−ジオール(MPD)単独を
用いて比較検討した。なお、試料の処方は表4に示した
通りで、参考例1の方法(1)の試料の処方において、
エタノールの代わりに1,3−ブチレングリコール(表
4中、1,3−BG)を使用したほかは、全て参考例1
と同じ条件で実験を行った。
らも明らかな通り、MDMはMPDよりも高い皮膚透過
促進効果が認められた。また、MDMとMPDを併用し
た場合には、MDM及びMPD各単独よりも更に高い皮
膚透過促進効果が認められた。
l−メントキシ−1,2−プロパンジオールを併用する
ことにより、それらの成分の単独使用時に比べてインド
メタシン等の薬物の皮膚透過促進効果に優れていること
が認められた。また、同じp−メンタン骨格を有するl
−メントールと比べると、l−メントール特有のハッカ
臭などの臭いがなく、医薬外用製剤を調製する際に臭い
隠蔽のための煩雑な操作手順を必要とせず、より経済的
に調製することができる。
膚透過試験の結果を示すグラフである。
膚透過試験の結果を示すグラフである。
示すグラフである。
示すグラフである。
Claims (6)
- 【請求項1】 p−メンタン−3,8−ジオールと3−
l−メントキシプロパン−1,2−ジオールを配合して
成る経皮吸収促進剤。 - 【請求項2】 p−メンタン−3,8−ジオールと3−
l−メントキシプロパン−1,2−ジオールを配合して
成る経皮吸収促進剤を含有する医薬外用製剤。 - 【請求項3】 p−メンタン−3,8−ジオール、3−
l−メントキシプロパン−1,2−ジオール及び1,3
−ブチレングリコールを配合して成る経皮吸収促進剤。 - 【請求項4】 p−メンタン−3,8−ジオール、3−
l−メントキシプロパン−1,2−ジオール及び1,3
−ブチレングリコールを配合して成る経皮吸収促進剤を
含有する医薬外用製剤。 - 【請求項5】 p−メンタン−3,8−ジオールと3−
l−メントキシプロパン−1,2−ジオールの配合比率
が1:99〜99:1(重量比)である請求項1または
3記載の経皮吸収促進剤。 - 【請求項6】 p−メンタン−3,8−ジオールと3−
l−メントキシプロパン−1,2−ジオールを0.1〜
50重量%含有して成る請求項2または4記載の医薬外
用製剤。
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