JP2001233764A

JP2001233764A - Ｎ−置換−ｏ−トルイジン誘導体からなる鎮痒剤

Info

Publication number: JP2001233764A
Application number: JP2000044961A
Authority: JP
Inventors: Yukio Kojima; 幸夫小嶋; Hideyuki Mizuma; 秀行水間; Michiyori Sakai; 美智順境
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2000-02-22
Filing date: 2000-02-22
Publication date: 2001-08-28

Abstract

(57)【要約】【課題】顕著な鎮痒（止痒）効果を有する化合物を有
効成分とする鎮痒剤と,その鎮痒剤を含有する外用製剤
を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ_１は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ_２
は炭素数１〜８のアルキル基を意味する）で示されるＮ
−置換−ｏ−トルイジン誘導体から選ばれる少なくとも
１種の化合物からなる鎮痒剤と、それを含有する外用製
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ−置換−ｏ−ト
ルイジン誘導体からなる鎮痒剤とそれを含有する外用製
剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来より、痒みの治療薬（鎮痒剤）とし
て、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミ
ンなどの抗ヒスタミン剤、デキサメタゾン、ベタメタゾ
ンなどのステロイド剤、およびクロタミトンなどが、外
用剤あるいは経口剤などの剤形で使用されている。痒み
には、局所性掻痒と全身性掻痒とがあり、その原因ある
いは原疾患は、気候、特殊物質、昆虫類による刺咬、内
臓疾患、ウイルスによる感染症、精神的要因、皮脂欠乏
など多くの原因が挙げられるが、原因不明な場合も少な
くなく、痒みの発症のメカニズムについても未だ完全に
解明されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】前述したステロイド剤
や抗ヒスタミン剤等は、場合により予期せぬ副作用など
も懸念され使用上において問題がある。また、クロタミ
トンの類縁化合物については、特開平７−１１２９６０
号公報により薬物溶解剤、再公表特許ＷＯ９６／１１０
２２号公報により薬物溶解剤及び吸収促進剤として知ら
れているものの、鎮痒作用については全く研究がなされ
ていない。本発明は、このような状況に鑑みて、クロタ
ミトンの類縁化合物の鎮痒作用効果について研究し、顕
著な鎮痒（止痒）効果を有する鎮痒剤を見出し、それを
有効成分とする鎮痒剤を提供することを課題とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）で示されるＮ−置換−ｏ−トルイジン誘導体が特
に優れた鎮痒作用を有することを見いだし、本発明を完
成した。すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ_１は炭素数１〜４の低級アルキ
ル基を、Ｒ_２は炭素数１〜８のアルキル基を意味する）
で示されるＮ−置換−ｏ−トルイジン誘導体から選ばれ
る少なくとも１種の化合物からなる鎮痒剤と、その鎮痒
剤を含有することを特徴とする外用製剤である。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下、本発明について詳しく説明
する。前記一般式（Ｉ）における「アルキル基」とは、
飽和アルキル基を意味するものであり、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキサン、
ヘプタン、オクタンの直鎖状または分岐状のアルキル基
を意味する。

【０００８】一般式（Ｉ）の化合物のうち、特に、Ｎ−
アセチル−Ｎ−ｏ−トルイジン（以下、「アセタミト
ン」と略記する）、Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチル−ｏ
−トルイジン（以下、「プロパミトン」と略記する）、
Ｎ−ブタノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン（以下、
「ブタミトン」と略記する）が好ましく、鎮痒作用が優
れており、中でもアセタミトンは特に優れている。

【０００９】一般式（Ｉ）で示されるＮ−置換−ｏ−ト
ルイジン誘導体は、アミド骨格を有する化合物であり、
公知の化合物である。特開平２−１１５０９号公報に
は、同化合物の育毛化粧料の配合剤としての使用例が記
載されているが、鎮痒作用を有することについては記載
も示唆もなく、全く知られていない。すなわち、Ｎ−置
換−ｏ−トルイジン誘導体が鎮痒剤として優れた性能を
有することは、本発明者により初めて見い出された知見
である。

【００１０】なお、本発明において、一般式（Ｉ）で示
されるＮ−置換−ｏ−トルイジン誘導体は、公知のいず
れの製造方法によっても製造することができ、たとえ
ば、特開平７−１１２９６０号公報に記載の方法に準じ
て得ることができる。

【００１１】本発明の外用製剤におけるＮ−置換−ｏ−
トルイジン誘導体の含有量は、製剤の全重量に対し、
０．０１〜２０重量％で用いられることが好ましく、よ
り好ましくは０．１〜１８重量％、特に好ましくは０．
５〜１５重量％で用いられる。この含有量が０．０１重
量％未満では、鎮痒剤としての効果が十分に発揮できな
い。一方、２０重量％を超えて用いても、止痒作用効果
においては影響がないが、製剤処方する上で基剤に対す
る相溶性等の影響が見られ製剤上問題がある。なお、本
明細書において、「製剤の全重量」とは、テープ剤、パ
ップ剤のように、支持体上に有効成分を含む基剤成分を
展延してなる製剤の場合においては、当該支持体や剥離
被覆物の重量を除いた重量を意味するものとする。

【００１２】なお、本発明の鎮痒剤を含む外用製剤は、
本発明の鎮痒剤の効果が損なわれない限り、他の薬効を
有する各種成分を適宜選択して含有させてもよく、例え
ば副腎皮質ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、抗真菌剤、
局所麻酔剤、クロタミトン、あるいは消炎鎮痛剤などと
併用することができる。

【００１３】その場合、副腎皮質ステロイド剤として
は、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサ
メタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸プレドニゾロン、
酪酸クロベタゾン、フルオシノロンアセトニドなどを例
示することができる。抗ヒスタミン剤としては、塩酸ジ
フェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩
酸イソチペンジル、メキタジン、塩酸プロメタジン、塩
酸シプロヘプタジン、塩酸イプロヘプチンなどを例示す
ることができる。抗真菌剤としては、硝酸ミコナゾ−
ル、塩酸クロコナゾ−ル、硝酸イソコナゾ−ル、硝酸エ
コナゾ−ル、硝酸オキシコナゾ−ル、硝酸スルコナゾ−
ル、ラノコナゾ−ル、塩酸テルビナフィン、塩酸アモロ
フィン、ビフォナゾ−ル、トルナフテ−ト、クロトリマ
ゾ−ル、塩酸ブテナフィンなどを例示することができ
る。局所麻酔剤としては、塩酸ジブカイン、リドカイ
ン、塩酸リドカインなどを例示することができる。ま
た、消炎鎮痛剤としては、ｌ−メント−ル、ｄｌ−メン
ト−ル、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウ
ム、インドメタシン、ケトプロフェン、ジクロフェナク
ナトリウム、フルルビプロフェン、フェルビナク、ピロ
キシカムなどを例示することができる。その他、外用鎮
痒製剤に配合され得る公知の各種成分を広く使用するこ
とができる。

【００１４】本発明の外用製剤の剤型は特に制限はな
く、従来より外用製剤として使用されている剤型であれ
ば、いずれの剤型にすることもできる。それらの剤型と
しては、例えば、パップ剤、テープ剤、軟膏剤、ゲル
剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、ス
プレー剤、リザーバー型パッチ剤、リニメント剤、エア
ゾール剤等が例示され、これらに限定されない。

【００１５】最初に、本発明の外用製剤のうち、パップ
剤とテープ剤を例に挙げて説明する。（パップ剤）パップ剤については、本発明のＮ−置換−
ｏ−トルイジン誘導体からなる薬物０．０１〜２０重量
％と、その基剤成分として、経時安定性、薬物放出性、
経皮吸収性、皮膚安全性を考慮して、例えば水溶性高分
子、多価アルコールと水を配合した親水性基剤が用いら
れる。

【００１６】この親水性基剤に用いられる水溶性高分子
としては、ゼラチン、カゼイン、プルラン、デキストラ
ン、アルギン酸ナトリウム、可溶性デンプン、カルボキ
シデンプン、デキストリン、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、
ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸
ナトリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニル
ポリマー、ポリビニルエーテル、メトキシエチレン無水
マレイン酸共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビ
ニルアセトアミドとアクリル酸および／またはアクリル
酸塩との共重合体等が例示され、これらの中から１種ま
たは２種以上を便宜選択して使用することができる。水
溶性高分子の配合量は、製剤の全重量の１〜３０重量％
とすることが好ましく、より好ましくは１〜２０重量
％、特に好ましくは１〜１５重量％である。水溶性高分
子の上記配合量が１重量％より少ないと粘度が低くな
り、保型性が保てず、３０重量％より多いと粘度が高く
なり、練合時や塗工時の作業性が低下する。

【００１７】多価アルコールとしては、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコ
ール、ポリプロピレングリコール、１，３−ブチレング
リコール、１，４−ブチレングリコール、イソブチレン
グリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール
等が例示され、これらの中から１種または必要に応じて
２種以上を適宜選択して使用することができる。多価ア
ルコールの配合量は、製剤の全重量の１０〜９０重量％
とすることが好ましく、より好ましくは１０〜７０重量
％、特に好ましくは２０〜６０重量％である。多価アル
コールの配合量が１０重量％より少ないと保湿効果が不
足し、９０重量％より多いと水溶性高分子の溶解性に影
響を及ぼす。

【００１８】水の配合量は、製剤の全重量の１０〜９０
重量％とすることが好ましく、より好ましくは２０〜８
０重量％である。水は水溶性高分子を溶解させ、増粘
性、凝集性、保型性を引き出すために必要である。

【００１９】さらに、基剤成分として、前記必須成分に
加え、必要に応じて架橋剤を加えることができる。架橋
剤としては多価金属化合物を用いることができ、具体的
には水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、水酸化カ
ルシウム、塩化カルシウム、硫酸アルミニウム、硫酸ア
ルミニウムアンモニウム、硫酸アルミニウムカリウム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアル
ミニウムアミノアセテート等が例示される。また、その
他の架橋剤として、分子中に少なくとも２個以上のエポ
キシ基を有する化合物、具体的にはエチレングリコール
ジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリ
シジルエーテル、プロピレングリコールジグリシジルエ
ーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテ
ル、ポリテトラメチレングリコールジグリシジルエーテ
ル、グリセロールポリグリシジルエーテル、ポリグリセ
ロールポリグリシジルエーテル、ソルビトールポリグリ
シジルエーテル、ソルビタンポリグリシジルエーテル、
ペンタエリスリトールポリグリシジルエーテル、レゾル
シンジグリシジルエーテル、ネオペンチルグリコールジ
グリシジルエーテル、１，６−ヘキサンジオールジグリ
シジルエーテル等が例示される。これらの架橋剤は、１
種または２種以上を適宜配合することができる。

【００２０】また、パップ剤には、その他の成分とし
て、カオリン、酸化亜鉛、二酸化チタン、タルク、ベン
トナイト、合成ケイ酸アルミニウム等の充填剤、チモー
ル、メチルパラベン、エチルパラベン等の防腐剤、アス
コルビン酸、ステアリン酸エステル、ジブチルヒドロキ
シトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ピロ亜硫酸
ナトリウム、没食子酸エステル、ビタミンＥ、ビタミン
Ｅ酢酸エステル、エデト酸二ナトリウム等の抗酸化剤、
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、ｐ−ア
ミノ安息香酸エチル、２−（２−ヒドロキシ−５−メチ
ルフェニル）ベンゾトリアゾール、サリチル酸グリコー
ル、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル等の紫外線
吸収剤、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸
エステル、デカグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリ
コール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル等の乳化剤などを、１種または２種以上適宜配合
することもできる。

【００２１】パップ剤の支持体としては、薬物の放出に
影響がない素材を選定することが重要であり、薬物との
相互作用、吸着がない支持体を用いることが望ましい。
そのような支持体の例としては、ポリエチレン、ポリプ
ロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、
ポリウレタン等のフィルムまたはシート、あるいはこれ
らの多孔体、発泡体、布、不織布とのラミネート品が挙
げられ、これらを適宜選択して用いることができる。ま
た、剥離被覆物としてはポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリエステル、またはこれらをシリコーンで離型処
理したものや剥離紙等を用いることができる。

【００２２】次に、このパップ剤の製造法の一例を挙げ
て説明するが、これに限定されず、公知のいずれの製造
法によっても製造することができる。例えば、（Ａ）Ｎ
−置換−ｏ−トルイジン誘導体の薬物を加える。必要に
応じて抗酸化剤、紫外線吸収剤、防腐剤、抗菌剤等を加
えてもよい。（Ｂ）水溶性高分子を多価アルコール、水
に混合、分散、溶解し、均一な練合物とする。次いで
（Ａ）を（Ｂ）に加え、（Ａ）を均一に分散させて支持
体に直接展延するか、もしくは一旦剥離処理の施されて
いる紙あるいはフィルムに展延し、その後使用する支持
体に圧着転写して製造することもできる。なお、この製
造法における各基剤成分、薬物またはその他の成分を配
合する順序は、ほんの一例であり、これらに限定される
ものではない。

【００２３】（テープ剤）テープ剤の粘着性基剤は、皮
膚安全性、薬物放出性、皮膚への付着性等を考慮した上
で、公知のものから適時選択することができる。好まし
い粘着剤としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、
シリコーン系粘着剤等が例示される。アクリル系粘着剤
としては、特に、アルキル基の炭素数４〜１８の（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルの単独重合体または共
重合体、あるいは上記（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルとその他の官能性モノマーとの共重合体が好適に用
いられる。

【００２４】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、
アクリル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸
−２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アク
リル酸デシル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウ
リル、アクリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メ
タクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸
イソブチル、メタクリル酸−２−エチルヘキシル、メタ
クリル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリ
ル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸
ステアリル等が例示される。

【００２５】上記官能性モノマーとしては、水酸基を有
するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー、アミ
ド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノマー、ピ
ロリドン環を有するモノマー等が例示される。水酸基を
有するモノマーとしては、２−ヒドロキシエチル（メ
タ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリ
レート等のヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート等
が例示される。カルボキシル基を有するモノマーとして
は、アクリル酸、メタクリル酸等のα，β−不飽和カル
ボン酸：マレイン酸ブチル等のマレイン酸モノアルキル
エステル：マレイン酸：フマル酸：クロトン酸等が例示
される。また、無水マレイン酸もマレイン酸と同様に共
重合成分となる。アミド基を有するモノマーとしては、
アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジエチルア
クリルアミド等のアルキル（メタ）アクリルアミド：Ｎ
−ブトキシメチルアクリルアミド、Ｎ−エトキシメチル
アクリルアミド等のＮ−アルコキシメチル（メタ）アク
リルアミド、ジアセトンアクリルアミド等が例示され
る。アミノ基を有するモノマーとしては、ジメチルアミ
ノエチルアクリレート等が例示される。ピロリドン環を
有するモノマーとしてＮ−ビニル−２−ピロリドン等が
例示される。

【００２６】ゴム系粘着剤としては、天然ゴム、合成イ
ソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテ
ル、ポリウレタン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、
スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン
共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共
重合体等が例示される。シリコーン系粘着剤としては、
ポリオルガノシロキサン、ポリジメチルシロキサンを主
成分とするものが使用される。

【００２７】テープ剤に配合される粘着付与剤として
は、ロジン系のものとしてロジンおよび水添、不均化、
重合またはエステル化されたロジン誘導体、α−ピネ
ン、β−ピネン等のテルペン樹脂、テルペン−フェノー
ル樹脂、脂肪族系、芳香族系、脂環族系、共重合系の石
油樹脂さらにアルキル−フェニル樹脂、キシレン樹脂等
が例示される。

【００２８】テープ剤に配合される軟化剤は、ベースポ
リマーを可塑化、軟化させ、テープ剤の皮膚への適度な
付着性を維持させるものであり、ポリブテン、ポリイソ
ブチレン、流動パラフィン、イソプロピルミリスチレー
ト等の高級脂肪酸エステル類、シリコンオイルやアーモ
ンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカ
セイ油等の植物油が例示される。

【００２９】テープ剤の支持体としては、薬物の放出に
影響を与えないものが望ましく、伸縮性または非伸縮性
のものが好適に用いられる。例えば、合成樹脂膜として
ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチ
レン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエス
テル、ナイロン、ポリウレタン等のフィルムまたはシー
ト、あるいはこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、紙、
布および不織布等から適宜選択して用いられる。

【００３０】テープ剤は、従来公知の製造法によって容
易に製造できる。合成ゴム系のテープ剤の場合を、例に
挙げて説明すると、ニ−ダ−、ミキサ−等の混合機を用
い、１２０〜１６０℃で粘着性基剤と軟化剤および粘着
付与剤を加熱混合し、次いでＮ−置換−ｏ−トルイジン
誘導体を添加混合し直接ポリプロピレンまたはポリエス
テルフィルムに展延するか、あるいは一旦、離型処理の
施された紙、もしくはフィルムに展延した後、所望の支
持体を覆い、圧着転写させてもよい。

【００３１】合成ゴム系のテープ剤のベースポリマーと
しては、皮膚安全性、薬物放出性、皮膚への付着性等を
考慮して公知のものより適宜選択できるが、例えば非ス
テロイド消炎鎮痛薬の放出特性を考慮すると、特に極性
の低いスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体が好ましく、具体的にはカリフレックスＴＲ−１１０
７、ＴＲ−１１１１、ＴＲ−１１１２、ＴＲ−１１１７
（商品名：シェル化学株式会社製）、ソルプレン４２８
（商品名：フィリップペトロリアル株式会社製）等が挙
げられる。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロ
ック共重合体以外を、他のポリマー、例えば、ポリイソ
ブチレン等と併用して用いてもよい。ポリイソブチレン
としては、ビスタネックス（商品名：エクソン化学株式
会社製）が好適に使用できる。

【００３２】合成ゴム系のテープ剤に配合される軟化剤
は、ベースポリマーである上記スチレン−イソプレン−
スチレンブロック共重合体を可塑化、軟化させ、テープ
剤の皮膚への適度な付着性を維持させるものである。こ
の軟化剤としては、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ
油、パーシック油、ラッカセイ油、流動パラフィン等が
例示される。その配合比は、スチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体１００重量部に対して１５０〜
３５０重量部とすることが好ましい。

【００３３】また、Ｎ−置換−ｏ−トルイジン誘導体、
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘
着付与剤および軟化剤の製剤総量中の好ましい配合割合
は、次の通りである。すなわち、Ｎ−置換ーｏートルイ
ジン誘導体０．０１〜２０重量％、スチレン−イソプレ
ン−スチレンブロック共重合体５〜４０重量％、ロジン
エステル誘導体５〜７０重量％、軟化剤１０〜７５重量
％の割合とすることが好ましい。

【００３４】アクリル系テープ剤の場合について説明す
ると、粘着性基剤、薬物および吸収促進剤、さらに必要
に応じて各種配合剤を適度な溶媒に溶解ないし分散さ
せ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直接塗
布、乾燥し、厚み３０〜２００μｍの貼付層を形成す
る。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に
塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に密着させて
もよい。この製造法に用いられる溶剤は、粘着性基剤、
薬物等の配合成分の全てに相溶性のある有機溶媒であれ
ば特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼンお
よびキシレン等の芳香族炭化水素類、並びに四塩炭素、
クロロホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化炭化水
素類が挙げられる。

【００３５】次に、その他の外用製剤である軟膏剤、ゲ
ル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、ローション剤、
リザーバー型パッチ、リニメント剤、エアゾール剤の配
合処方例について簡単に説明する。

【００３６】（軟膏剤）軟膏剤は、本発明のＮ−置換−
ｏ−トルイジン誘導体の薬物と、ミリスチン酸等の高級
脂肪酸またはそのエステル、鯨ロウ等のロウ類、ポリオ
キシエチレン等の界面活性剤、親水ワセリン等の炭化水
素類を少なくとも配合してなるものである。軟膏剤の製
剤処方の例を挙げると、高級脂肪酸またはそのエステル
５〜１５重量％、界面活性剤１〜１０重量％、及びＮ−
置換−ｏ−トルイジン誘導体０．０１〜２０重量％を室
温または加温下で混合し、ロウ類４〜１０重量％、炭化
水素５０〜９０重量％を加え、加温または加熱融解し、
５０〜１００℃に保ち、全成分が透明溶解液になった
後、ホモミキサーで均一に混和する。その後、撹拌しな
がら室温まで下げることによって軟膏剤を得ることがで
きる。

【００３７】（ゲル剤）ゲル剤は、本発明のＮ−置換−
ｏ−トルイジン誘導体の薬物と、エタノール等の低級ア
ルコール、水、カルボキシビニル重合体等のゲル化剤、
トリエタノールアミン等の中和剤を少なくとも配合して
なるものである。このゲル剤の製剤処方の例を挙げる
と、水５５重量％以下にゲル化剤０．５〜５重量％を加
えて膨張させる。一方、Ｎ−置換−ｏ−トルイジン誘導
体０．０１〜２０重量％、グリコール類４０重量％以下
と低級アルコール６０重量％以下の混合物に溶解する。
これら両者を混合し、さらに中和剤を加えてｐＨ４〜７
となるように調整することにより、ゲル化剤を得ること
ができる。

【００３８】（クリーム剤）クリーム剤は、本発明のＮ
−置換−ｏ−トルイジン誘導体の薬物に、ミリスチン酸
エステル等の高級脂肪酸エステル、水、流動パラフィン
等の炭化水素類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル
類等の乳化剤を少なくとも配合してなるものである。ク
リーム剤の配合処方の例を挙げると、Ｎ−置換−ｏ−ト
ルイジン誘導体０．０１〜２０重量％、高級脂肪酸エス
テル１〜３０重量％、水、炭化水素類１０〜３０重量
％、乳化剤１〜１０重量％を適量加え、混合、撹拌する
ことにより得ることができる。

【００３９】（ゲル状クリーム剤）ゲル状クリーム剤
は、ゲル剤とクリーム剤の中間の性質を有するものであ
り、上記したクリーム剤の各成分に加えて、カルボキシ
ビニル重合体等のゲル化剤とジイソプロパノールアミン
等の中和剤を配合し、ｐＨ４〜８、好ましくは５〜６．
５に調整することにより製造することができる。このゲ
ル状クリーム剤の配合処方の例を挙げると、本発明のＮ
−置換−ｏ−トルイジン誘導体の薬物０．０１〜２０重
量％、高級脂肪酸エステル２５重量％以下と低級アルコ
ール４０重量％以下の混合物に溶解し、さらに乳化剤５
重量％以下を加える。一方、水にゲル化剤０．５〜５重
量％を加えて膨張させる。次に、両者を混合しホモミキ
サーで均一に乳化させ、乳化後、中和剤を添加し、ｐＨ
を４〜８に調整して得ることができる。

【００４０】（ローション剤）ローション剤は、本発明
のＮ−置換−ｏ−トルイジン誘導体の薬物に、エタノー
ル等の低級アルコール、水および／またはグリコール類
を少なくとも配合するものである。このローション剤の
配合処方の例を挙げると、本発明のＮ−置換−ｏ−トル
イジン誘導体、低級アルコール、水および／またはグリ
コール類を適量加えて混合、撹拌することにより得るこ
とができる。

【００４１】（リザーバー型パッチ）リザーバー型パッ
チは、少なくとも、（１）裏打ち材層、（２）薬剤貯蔵
層、（３）薬剤放出層、及び（４）感圧接着剤層からな
る。上記（２）薬剤貯蔵層は、本発明のＮ−置換−ｏ−
トルイジン誘導体の薬物に、（ａ）少なくともグリコー
ル類、低級アルコール、水、水溶性高分子、（ｂ）少な
くとも脂肪族アルコールおよび多価アルコール、および
（ｃ）少なくともパラフィン類、シリコン類、のいずれ
かを配合してなる基剤である。

【００４２】（リニメント剤）リニメント剤は、本発明
のＮ−置換−ｏ−トルイジン誘導体の薬物に、エタノー
ル、ポリエチレングリコール等のアルコール、水、アジ
ピン酸、セバシン酸等の脂肪酸エステルを少なくとも配
合してなるものである。リニメント剤の配合処方例を挙
げると、本発明のＮ−置換−ｏ−トルイジン誘導体０．
０１〜２０重量％、アルコール１０〜７０重量％、水５
５重量％以下、脂肪酸エステル６０重量％以下を混合、
撹拌することにより得ることができる。

【００４３】（エアゾール剤）エアゾール剤は、本発明
のＮ−置換−ｏ−トルイジン誘導体の薬物に、低級アル
コール、水、ジメチルエーテルおよび／または液化石油
ガスを少なくとも配合してなり、所望によりカンフル、
α−トコフェノール、メントール等の薬効補助剤、ある
いはヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、カルボキシ
ビニルポリマ−などのゲル化剤、あるいはＰＨ調整剤を
配合してなるものである。エアゾール剤の具体的な製剤
処方例を挙げると、本発明のＮ−置換−ｏ−トルイジン
誘導体０．０１〜２０重量％、低級アルコール、水を配
合し、エアゾール容器に充填し、さらに噴射剤としてジ
メチルエーテルおよび／または液化石油ガスを圧入する
ことにより得ることができる。

【００４４】本発明の外用製剤には、薬理学上許容され
る各種添加剤、例えば安定化剤、抗酸化剤、香料、充填
剤、紫外線吸収剤、防腐剤、抗菌剤、あるいは吸収促進
剤などを適宜添加することができる。

【００４５】なお、本発明のＮ−置換−ｏ−トルイジン
誘導体からなる鎮痒剤は、体重、年齢、症状の程度、原
因疾患、性別などの多くの要因によって異なるが、成人
１日あたり、１ｍｇ〜３０００ｍｇ程度を、一回または
数回に分けて投与することが好ましい。

【００４６】

【実施例】以下、実施例および試験例を示し、本発明を
さらに具体的に説明する。（実施例１）ローション剤（重量％）エタノール６０．０精製水３０．０プロピレングリコール３．０Ｌ−メント−ル２．０Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン５．０上記の各成分を撹拌混合し、ローション剤を調製した。

【００４７】（実施例２）リニメント剤（重量％）エタノ−ル８５．０リドカイン２．０グリチルリチン酸ジカルシウム０．５エチルセルロ−ス０．２ブチルヒドロキシトルエン０．３Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン７．０精製水残量上記の各成分を撹拌混合し、リニメント剤を調製した。

【００４８】（実施例３）クリーム剤（重量％）流動パラフィン１２．０中鎖脂肪酸トリグリセライド６．０モノステアリン酸ポリエチレングリコール４．０カルボキシビニルポリマー１．０ジイソプロパノールアミン０．４メチルパラベン０．１Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン８．０精製水残量上記の各成分を撹拌混合し、クリーム剤を調製した。

【００４９】（実施例４）クリ−ム剤（重量％）プロピレングリコ−ル１２．０ポリソルベ−ト６０５．０リドカイン２．０グリセリンモノステアレ−ト２３．０アジピン酸ジイソプロピル２．０尿素２．８ブチルヒドロキシトルエン０．２Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１０．０塩酸ブテナフィン１．０精製水残量上記の各成分を撹拌混合し、クリ−ム剤を調製した。

【００５０】（実施例５）軟膏剤（重量％）白色ワセリン３８．０セタノ−ル１２．０セスキオレイン酸ソルビタン５．０サラシミツロウ５．０メチルパラベン０．３Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１０．０精製水残量上記の各成分を撹拌混合し、軟膏剤を調製した。

【００５１】（実施例６）軟膏剤（重量％）白色ワセリン２５．８モノステアリン酸グリセリン１．０ステアリ−ルアルコ−ル２０．０プロピレングリコ−ル１２．０ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４．０モノステアリン酸グリセリン１．０メチルパラベン０．２Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン５．０精製水残量上記各成分を撹拌混合し、軟膏剤を調製した。

【００５２】（実施例７）軟膏剤（重量％）ミリスチン酸イソプロピル５．０セタノ−ル６．０流動パラフィン５．０モノステアリン酸グリセリド１０．０ポリオキシエチレンセチルエ−テル３．０プロピルパラベン０．３Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１０．０精製水残量上記各成分を撹拌混合し、軟膏剤を調整した。

【００５３】（実施例８）ゲル剤（重量％）エタノ−ル３５．０カルボキシビニルポリマ− １．２ジイソプロパノ−ルアミン０．３Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン５．０精製水残量上記各成分を撹拌混合し、ゲル剤を得た。

【００５４】（実施例９）ゲル剤（重量％）ポリエチレングリコ−ル３００１３．０カルボキシビニルポリマ− ０．５エチルアルコ−ル４６．０ジイソプロパノ−ルアミン０．５ブチルヒドロキシトルエン０．１Ｌ−メント−ル２．０リドカイン２．０Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１５．０精製水残量上記各成分を撹拌混合し、ゲル剤を得た。

【００５５】（実施例１０）パップ剤（重量％）Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１．０精製水６０．０ゼラチン７．０カオリン１．０グリセリン２５．０ポリアクリル酸ナトリウム２．０ポリビニルアルコール３．０水酸化アルミニウム１．０上記成分を溶解、撹拌し、均一な練合物を得た。この練
合物を、展延機を用いてポリプロピレン不織布上に厚さ
約１ｍｍに塗布した後、ポリプロピレンフィルムにて覆
い、所定の大きさに切断し、パップ剤とした。

【００５６】（実施例１１）パップ剤（重量％）Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン３．０精製水７０．０ゼラチン３．０酸化チタン１．０グリセリン１８．０ポリアクリル酸ナトリウム３．０カルボキシメチルセルロース１．０エチレングリコールジグリシジルエーテル１．０上記成分を溶解、撹拌し、均一な練合物を得た。この練
合物を、展延機を用いてポリエステル不織布上に厚さ約
０．５ｍｍに塗布した後、ポリエチレンフィルムにて覆
い、所定の大きさに切断し、パップ剤とした。

【００５７】（実施例１２）パップ剤（重量％）Ｎ−ブタノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン５．０エチルパラベン０．２精製水４２．３メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体５．０合成ケイ酸アルミニウム３．０グリセリン３８．５ポリアクリル酸２．０ポリビニルアルコール２．５水酸化カルシウム１．５上記成分を溶解、撹拌し、均一な練合物を得た。この練
合物を、展延機を用いてポリウレタンフィルム上に厚さ
約１ｍｍに塗布した後、ポリエステルフィルムにて覆
い、所定の大きさに切断し、パップ剤とした。

【００５８】（実施例１３）パップ剤（重量％）Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１０．０精製水５７．０Ｎ−ビニルアセトアミド５．０グリセリン２２．５ポリアクリル酸３．０カルボキシメチルセルロース１．０メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５上記成分を溶解、撹拌し、均一な練合物を得た。この練
合物を展延機を用いてポリエステルの不織布上に厚さ約
１ｍｍに塗布した後、ポリエステルフィルムにて覆い、
所定の大きさに切断してパップ剤とした。

【００５９】（実施例１４）テープ剤（重量％）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２３．５ポリイソブチレン４．０ロジンエステル１５．０流動パラフィン５０．０Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン７．５上記各成分を加熱撹拌したものを支持体上に延展し、テ
ープ剤を調製した。

【００６０】（実施例１５）テープ剤（重量％）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２５．０流動パラフィン６０．０脂環族飽和炭化水素樹脂５．０Ｎ−ブタノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１０．０上記各成分をニーダーにより混合後、直接ＰＢＴ織布に
展延し、上部からライナーで覆いテープ剤を調製した。

【００６１】（実施例１６）テープ剤（重量％）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２３．０流動パラフィン４３．５ポリイソブチレン７．０ロジンエステル２１．５Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン５．０上記各成分をミキサーにより混合し、予め剥離処理の施
されたプラスチックフィルム上に展延し、上部よりＰＥ
Ｔ織布で覆い、圧着転写しテープ剤を調製した。

【００６２】（実施例１７）テープ剤（重量％）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２５．０流動パラフィン２３．０ポリイソブチレン１７．０ロジンエステル２０．０Ｎ−ブタノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１５．０上記各成分をニーダーにて混合し、予め剥離処理の施さ
れたプラスチックフィルム上に展延し、上部からポリプ
ロピレン不織布で覆い、圧着転写し、テープ剤を調製し
た。

【００６３】（実施例１８）テープ剤（重量％）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２３．０流動パラフィン６５．０ロジンエステル７．０Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン５．０実施例１０と同様の方法により、テープ剤を調製した。

【００６４】（実施例１９）テープ剤（重量％）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２１．０流動パラフィン５０．０ロジンエステル２１．０Ｎ−ブタノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン８．０上記各成分をニーダーにて混合し、予め剥離処理の施さ
れたプラスチックフィルム上に展延し、上部よりポリプ
ロピレン織布で覆い圧着転写し、テープ剤を調製した。

【００６５】（実施例２０）テープ剤（重量％）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２５．０ポリイソブチレン８．０流動パラフィン４３．０ロジンエステル１４．０Ｎ−ブタノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１０．０上記処方をニーダーにて混合し、予め剥離処理の施され
たプラスチックフィルム上に展延し、上部よりＰＢＴ不
織布で覆い圧着転写し、テープ剤を調製した。

【００６６】（実施例２１）テープ剤（重量％）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１６．０ポリイソブチレン１３．０流動パラフィン３８．０ロジンエステル２６．０Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン７．０上記各成分をニーダーにて混合し、予め剥離処理の施さ
れたプラスチックフィルム上に展延し、上部よりポリプ
ロピレン織布で覆い圧着転写し、テープ剤を調製した。

【００６７】（実施例２２）テープ剤（重量％）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体３０．０流動パラフィン５２．０ロジンエステル７．０Ｎ−プロパノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１１．０上記各成分をニーダーにて混合し、予め剥離処理の施さ
れたプラスチックフィルム上に展延し、上部からＰＥＴ
フィルムで覆い圧着転写し、テープ剤を調製した。

【００６８】（実施例２３）テープ剤（重量％）アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤８８．０（商品名ＮＩＳＳＥＴＵＰＥ−３００）（固形分として）Ｎ−ブタノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン１２．０上記各成分を混合したものを支持体上に延展し、溶剤を
蒸発させることで、テープ剤を調製した。

【００６９】（実施例２４）テープ剤（重量％）シリコーン粘着剤９２．０（商品名ＢＩＯ−ＰＳＡＸ７−２９２０）（固形分として）Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン８．０上記各成分を混合したものを支持体上に延展し、溶剤を
蒸発させることで、テープ剤を調製した。

【００７０】（実施例２５）エアゾ−ル剤（重量％）変性アルコ−ル５８．０カルボキシビニルポリマ−（カ−ボポ−ル）１．０トリエタノ−ルアミン１．０Ｌ−メント−ル１．０Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン３．０精製水残量上記各成分からなる原液を調製し、原液と噴射剤の割合
を、原液７０．０重量％に対し、ジメチルエ−テル３
０．０重量％として、エアゾ−ル剤を調製した。

【００７１】（試験例１）試験方法被験物質として用いるＮ−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−
トルイジン（アセタミトン）、Ｎ−プロパノイル−Ｎ−
エチル−ｏ−トルイジン（プロパミトン）及びＮ−ブタ
ノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン（ブタミトン）に
ついては、小川香料株式会社より入手したものを使用し
た。また、溶媒として用いるオリ−ブ油は和光純薬工業
株式会社、ヒスタミンリリーサーとして用いるＣｏｍｐ
ｏｕｎｄ４８／８０はシグマ社（ＳＩＧＭＡ社）より購
入したものを使用した。上記各被験物質は、用時に２０
ｍｌの褐色メスフラスコを用いてオリ−ブ油により、被
験物質が１０％（Ｗ／Ｖ）の濃度になるように調製し
た。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０投与液は、これら１．
０ｍｇに対して２ｍｌの割合の生理食塩水（大塚製薬株
式会社）に溶解し、調製した。なお、試験動物について
は、５週齢の雄性ｄｄＹ系マウス２６．７〜３１．９ｇ
を使用した。実験前処理として、被験物質投与前日にマ
ウスの背部（約５ｃｍ２）を電気バリカンを用いて毛刈
り処理した。

【００７２】被験物質の投与方法については、予め除毛
したマウスの背部に、上記の１０％（Ｗ／Ｖ）濃度の被
験物質を０．１ｍｌ／ｂｏｄｙで１回塗布し、その６０
分後に上記のＣｏｍｐｏｕｎｄ４８／８０（５０μｇ／
ｂｏｄｙ）を含む生理食塩水０．１ｍｌを同部位に皮下
投与した。なお、被験物質塗布後は、動物番号を記載し
たポリカ−ボネ−ト製ゲ−ジに１匹ずつ収容した。マウ
スの掻痒行動の判定はマウスが後肢で注射部位を引っ掻
く行動を指標とし、注射５分後より１５分間の総回数を
算出した。引っ掻き回数の結果は平均値±標準偏差で表
記した。解析方法としては、各群の引っ掻き回数につい
てｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓの検定を行った後、対
照群を基準としたＳｔｅｅｌ検定を行った。いずれもＰ
＜０．０１、Ｐ＜０．０５を有意とした。

【００７３】試験結果としては、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ４８
／８０の皮下投与によりマウスの引っ掻き行動が惹起さ
れ、溶媒投与群では７１．５±４６．４回であった。一
方、被験物質投与群では、アセタミトン投与群の回数が
最も少なく、６．５±５．６（Ｐ＜０．０１）、次いで
プロパミトン投与群の２５．９±１３．７（Ｐ＜０．０
５）、ブタミトン投与群の３５．０±１７．８であっ
た。これらの引っ掻き回数に対する各被験物質の平均抑
制率は、アセタミトン９１％、プロパミトン６４％、ブ
タミトン５１％であり、顕著な抑制作用が認められた。
このことより本発明のｏ−トルイジン誘導体は鎮痒剤と
して有用であることが判明した。

【００７４】

【発明の効果】本発明の鎮痒剤は、人及び動物の全身性
および局所性の痒みに対して有効である。すなわち、本
発明の鎮痒剤は、皮膚掻痒症、汗も、しもやけ、虫ささ
れ、湿疹、肛門掻痒症、膣カンジダ症、トリコモナス
症、神経症に伴う痒み、老人性掻痒症、蕁麻疹、アトピ
−性皮膚炎およびウイルス感染症などに起因する種々の
皮膚疾患に伴う痒みに対する治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者境美智順茨城県つくば市観音台１丁目25番11号久光製薬株式会社筑波研究所内Ｆターム(参考） 4C206 GA01 GA02 GA03 GA31 MA01 MA04 MA33 MA37 MA48 MA52 MA83 NA14 ZA89

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ_１は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｒ_２
は炭素数１〜８のアルキル基を意味する）で示されるＮ
−置換−ｏ−トルイジン誘導体から選ばれる少なくとも
１種の化合物からなる鎮痒剤。
【請求項２】Ｎ−置換−ｏ−トルイジン誘導体が、Ｎ
−アセチル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジン、Ｎ−プロパ
ノイル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジンまたはＮ−ブタノ
イル−Ｎ−エチル−ｏ−トルイジンであることを特徴と
する請求項１記載の鎮痒剤。
【請求項３】請求項１または２に記載の鎮痒剤を含有
することを特徴とする外用製剤。
【請求項４】製剤の全重量における前記鎮痒剤の含有
量が、０．１〜２０重量％であることを特徴とする請求
項３記載の外用製剤。
【請求項５】剤型が、パップ剤、テープ剤、軟膏剤、
ゲル剤、クリーム剤、ゲル状クリーム剤、ローション
剤、スプレー剤、リザーバー型パッチ剤、リニメント剤
またはエアゾール剤である請求項３または４に記載の外
用製剤。